HK40060666A - Method of synthesis - Google Patents

Claims (17)

1. Procédé de synthèse d'un composé de formule III,

   dans lequel chaque ^xH est indépendamment choisi entre protium et deutérium,

   n est choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4,

   R¹ est indépendamment choisi parmi -R³, -OR³, -O(CO)R³, -F, -Cl, -Br ou -I, et

   R² et R³ sont indépendamment choisis dans C₁-C₄alkyle ;

   le procédé comprenant l'étape 1, l'étape 2, et éventuellement l'étape 3 : dans lequel l'étape 1 comprend :

   (i) la réaction d'un composé de formule I avec deux agents de couplage ou plus pour produire un composé activé, les deux agents de couplage ou plus comprenant :

   a) un carbodiimide choisi dans le groupe constitué par diisopropylcarbodiimide (DIC) et N-(3-Diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC) ; et

   b) un agent de couplage additif choisi dans le groupe constitué par 1-hydroxybenzotriazole, hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxy-7-aza-1H-benzotriazole, éthyl 2-cyano-2-(hydroximino)acétate et 4-(N,N-Diméthylamino)pyridine ;

   (ii) la réaction du composé activé avec une amine ayant la formule (R²)₂NH pour produire un composé de formule II ;

   et dans lequel l'étape 2 comprend la réaction du composé de formule II avec LiAlH₄ et/ou LiAlD₄, en utilisant un rapport LiAlH₄ et/ou LiAlD₄:composé de Formule II de 0,5:1 à 2:1 pour produire un composé de Formule III ;

   et éventuellement dans lequel l'étape 3 comprend la réaction du composé de formule III avec un réactif acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule III.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le carbodiimide est N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide.HCl.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans lequel l'agent de couplage additif est choisi dans le groupe constitué par 1-hydroxybenzotriazole, hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, 1-hydroxy-7-aza-1H-benzotriazole, éthyl 2-cyano-2-(hydroximino)acétate et 4-(N,N-Diméthylamino)pyridine, dans lequel l'agent de couplage additif est préférablement 1-hydroxybenzotriazole.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel l'agent de couplage additif est choisi dans le groupe constitué par 1-hydroxybenzotriazole, hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, et 1-hydroxy-7-aza-1H-benzotriazole.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel un rapport agent de couplage:composé de formule I et agent de couplage additif:composé de formule I de 1:1 à 1,5:1 est utilisé.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel l'étape 1 comprend en outre l'isolation d'un composé de formule II.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'amine est diméthylamine.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel un rapport LiAlH₄ et/ou LiAlD₄: composé de formule II de 0,9:1 à 2:1, ou un rapport de 0,5:1 à 1:1 est utilisé.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R¹ est méthoxy ou acétoxy.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel au moins un ^xH est deutérium.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule III est produit à une pureté entre 99 % et 100 % par HPLC ; et/ou dans lequel le composé de Formule III comprend deux pics d'impureté par HPLC ou moins et/ou aucun pic d'impureté n'est supérieur à 0,2 % par HPLC.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel n est 0 ou 1.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape 1 est réalisée dans un solvant choisi dans le groupe constitué par dichlorométhane (DCM), acétone, alcool isopropylique (IPA), 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF) et acétate d'éthyle (EtOAc).
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le solvant est choisi dans le groupe constitué par dichlorométhane (DCM), acétone, et alcool isopropylique (IPA).
15. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le solvant est dichlorométhane (DCM).
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le procédé comprend l'étape 3, et le réactif acide est l'acide fumarique.
17. Kit approprié pour la préparation d'un composé de formule III, le kit comprenant :

    (A) un composé, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule I

    (B) deux agents de couplage ou plus comprenant :

    a. un carbodiimide choisi dans le groupe constitué par diisopropylcarbodiimide (DIC) et N-(3-Diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC) ; et

    b. un agent de couplage additif choisi dans le groupe constitué par 1-hydroxybenzotriazole, hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, N- hydroxysuccinimide, 1-hydroxy-7-aza-1H-benzotriazole, éthyl 2-cyano-2- (hydroximino)acétate et 4-(N,N-Diméthylamino)pyridine,

    (C) une amine ayant la formule (R²)₂NH,

    (D) LiAlH₄ et/ou LiAlD₄, le rapport LiAlH₄ et/ou LiAlD₄:composé de Formule II étant de 0,5:1 à 2:1 et

    (E) éventuellement un réactif acide approprié pour la production d'un selpharmaceutiquement acceptable du composé de formule III ;

    les composés des formules I et III étant tels que définis selon la revendication 1.