HK40060666A - Method of synthesis - Google Patents

Claims (17)

1. Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung der Formel III,

   wobei jedes ^xH unabhängig ausgewählt ist aus Protium und Deuterium,

   n ausgewählt ist aus 0, 1, 2, 3 oder 4,

   R¹ unabhängig ausgewählt ist aus -R³, -OR³, -O(CO)R³, -F, -Cl, -Br oder -I, und

   R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl;

   wobei das Verfahren eine Phase 1, Phase 2 und optional Phase 3 umfasst: wobei Phase 1 umfasst:

   (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit zwei oder mehr Kopplungsmitteln, um eine aktivierte Verbindung herzustellen, wobei die zwei oder mehr Kopplungsmittel umfassen:

   a) ein Carbodiimid, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diisopropylcarbodiimid (DIC) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC) besteht; und

   b) ein additives Kopplungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die aus 1-Hydroxybenzotriazol, Hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxy-7-aza-1H-benzotriazol, Ethyl-2-cyano-2-(hydroximino)acetat und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin besteht;

   (ii) Umsetzen der aktivierten Verbindung mit einem Amin der Formel (R²)₂NH, um eine Verbindung der Formel II herzustellen;

   und wobei Phase 2 Umsetzen der Verbindung der Formel II mit LiAlH₄ und/oder LiAlD₄, unter Verwendung eines Verhältnisses von LiAlH₄ und/oder LiAlD₄:Verbindung der Formel II von 0,5:1 bis 2:1, umfasst, um eine Verbindung der Formel III herzustellen;

   und optional wobei Phase 3 Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einem sauren Reagens umfasst, um ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz der Verbindung der Formel III herzustellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Carbodiimid N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.HCl ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das additive Kopplungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus 1-Hydroxybenzotriazol, Hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, 1-Hydroxy-7-aza-1H-benzotriazol, Ethyl-2-cyano-2-(hydroximino)acetat und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin besteht, bevorzugt wobei das additive Kopplungsmittel 1-Hydroxybenzotriazol ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das additive Kopplungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus 1-Hydroxybenzotriazol, Hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin und 1-Hydroxy-7-aza-1H-benzotriazol besteht.
5. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei ein Verhältnis von Kopplungsmittel:Verbindung der Formel I und additives Kopplungsmittel:Verbindung der Formel I von 1:1 bis 1,5:1 verwendet wird.
6. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Phase 1 ferner Isolieren einer Verbindung der Formel II umfasst.
7. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Amin Dimethylamin ist.
8. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei ein Verhältnis von LiAlH₄ und/oder LiAlD₄:Verbindung der Formel II von 0,9:1 bis 2:1 oder ein Verhältnis von 0,5:1 bis 1:1 verwendet wird.
9. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R¹ Methoxy oder Acetoxy ist.
10. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei mindestens ein ^xH Deuterium ist.
11. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Verbindung der Formel III mit einer Reinheit zwischen 99 % und 100 % laut HPLC hergestellt wird; und/oder wobei die Verbindung der Formel III laut HPLC zwei oder weniger Verunreinigungspeaks umfasst und/oder laut HPLC kein Verunreinigungspeak größer als 0,2 % ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei n 0 oder 1 ist.
13. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Phase 1 in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Dichlormethan (DCM), Aceton, Isopropylalkohol (IPA), 2-Methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) und Ethylacetat (EtOAc) besteht.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Dichlormethan (DCM), Aceton und Isopropylalkohol (IPA) besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Lösungsmittel Dichlormethan (DCM) ist.
16. Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Verfahren eine Phase 3 umfasst und das saure Reagens Fumarsäure ist.
17. Kit, das zum Zubereiten einer Verbindung der Formel III geeignet ist, wobei das Kit Folgendes umfasst:

    (A) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon,

    (B) zwei oder mehr Kopplungsmittel, umfassend:

    a. ein Carbodiimid, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diisopropylcarbodiimid (DIC) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC) besteht, und

    b. ein additives Kopplungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die aus 1-Hydroxybenzotriazol, Hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxy-7-aza-1H-benzotriazol, Ethyl-2-cyano-2-(hydroximino)acetat und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin besteht,

    (C) ein Amin mit der Formel (R²)₂NH,

    (D) LiAlH₄ und/oder LiAlD₄, wobei das Verhältnis von LiAlH₄ und/oder LiAlD₄:Verbindung der Formel II von 0,5:1 bis 2:1, und

    (E) optional ein saures Reagens, das zur Herstellung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Verbindung der Formel III geeignet ist;

    wobei die Verbindungen der Formeln I und III wie in Anspruch 1 definiert sind.