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HK1223975A1 - 含纳米气泡的组合物及其用途 - Google Patents

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HK1223975A1
HK1223975A1 HK16112319.1A HK16112319A HK1223975A1 HK 1223975 A1 HK1223975 A1 HK 1223975A1 HK 16112319 A HK16112319 A HK 16112319A HK 1223975 A1 HK1223975 A1 HK 1223975A1
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HK
Hong Kong
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cells
water
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liquid
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HK16112319.1A
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亀井郎
亀井一郎
Original Assignee
水活力株式会社
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Publication date
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Description

含纳米气泡的组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种含纳米气泡的组合物及其用途。具体而言，涉及一种含有纳米气泡的、活化线粒体的组合物及其用途。
背景技术
作为采用微气泡、纳米气泡技术将气体溶解于液体中以促进培养细胞的增殖的方法，例如公开了专利文献1这样的方法。但是，在专利文献1中，使用何种大小、组成的微气泡、纳米气泡能促进何种种类的细胞增殖到何种程度等，均没有具体公开，从而谋求开发更实用的组合物、方法、装置。此外，进一步谋求有效的增殖促进方法。
作为采用微气泡、纳米气泡向饮料水中混入气体的产品，已知氢气水、氢气氧气水等(例如，专利文献2)。但是，这些饮料水的现状是，仅限于一部分人能够感到充分满足效果，不是很普遍。因此谋求能够确实感受到充分效果的微气泡、纳米气泡饮料水。此外，也谋求具有新功能的微气泡、纳米气泡饮料水。
另一方面，线粒体为产生能量的器官，据认为通过提高线粒体的活性，能够增加能量的产生，使身体更有活力。但是，活化线粒体的饮料水至今未被开发，从而谋求开发活化线粒体的饮料水。
此外，细胞在冷冻保存时，存在存活率降低、细胞被破坏使内含物泄漏、口感变差、风味变差的问题。因此，希望开发一种存活率高、风味良好的细胞保存液。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特愿2009-234683号公报
专利文献2：特愿2008-56741号公报
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明提供一种包含含有氢气、氧气、氮气的纳米气泡的组合物及其用途。
解决技术问题的技术手段
根据本说明书，提供以下发明。
(1)一种组合物，其包含作为有效成分的、含有0.45～0.55ppm氢气、10～12.5ppm氧气、7～8ppm氮气且粒径为30μm以下的微气泡及/或纳米气泡。其中，各气体的浓度为溶解气体与纳米气泡两者的总浓度。
(2)一种线粒体活化组合物，其含有(1)中的组合物作为有效成分。其中，线粒体活化组合物与线粒体活化剂意思相同。
(3)一种细胞增殖促进剂，其含有(1)或(2)中的组合物作为有效成分。在此情况下，细胞增殖促进剂可以含有(1)及(2)两者的组合物。
(4)一种细胞保存液，其含有(1)～(3)中的任一种组合物或剂作为有效成分。其中，剂意为(3)中的细胞增殖促进剂。但是，在(2)中的线粒体活化组合物被改称为线粒体活化剂时，线粒体活化剂也包含于剂中。此外，“任一种”是指“至少任意一种”之意，不是“仅任意一种”之意。因此，含有(1)～(3)中两种以上或3种以上的组合物或剂的细胞保存液也包含在技术范围中。以下也相同，“任一种”是指“(至少)任意一种”之意。
(5)一种冷冻保存液，其含有(1)～(4)中的任一种组合物、剂或液作为有效成分。其中，剂与(4)意思相同，液意为(4)的细胞保存液。
(6)一种饮食(日语：)，其含有(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液。其中，除了(4)中的细胞保存液，液还包含(5)中的冷冻保存液。
(7)一种饮食(日语：飲食物)，其通过使用经(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液处理的原材料制备而成。
(8)一种活化线粒体的方法，其使用(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液。
(9)一种促进细胞增殖的方法，其使用(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液。
(10)一种保存细胞的方法，其使用(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液。
(11)一种冷冻保存的方法，其使用(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液。
(12)一种饮食的制造方法，其包括以下工序：使用(1)～(5)中的任一种组合物、剂或液对饮食或其原材料进行处理。
(13)一种细胞培养用培养基，其通过使用(1)的组合物配制而成。
(14)一种植物水耕栽培用溶液，其通过使用(1)的组合物配制而成。
(15)一种使动物细胞增殖的方法，其使用(13)中的培养基。
(16)(15)中的使动物细胞增殖的方法，其中，动物细胞为免疫细胞。
(17)一种动脉硬化症的预防及治疗剂，其以(1)或(2)所述的组合物、或(3)所述的细胞增殖促进剂作为有效成分。
(18)一种糖尿病的预防及治疗剂，其以(1)或(2)所述的组合物、或(3)所述的细胞增殖促进剂作为有效成分。
(19)一种注射液，其含有(1)或(2)所述的组合物。
发明效果
根据本发明的组合物，能够获得下述效果：活化线粒体，促进细胞增殖，减少在细胞保存、冷冻保存时对细胞的损害。
附图说明
图1为表示本发明组合物的细胞培养的增殖促进效果的图；
图2为表示本发明组合物的抗氧化作用的图；
图3为表示对于各种药剂的ATP产生量的影响的图；
图4为表示摄取本发明组合物前后的GPT变化的图；
图5为表示摄取本发明组合物前后的HEL生成速度的图；
图6为表示摄取本发明组合物前后的STAS变化的图；
图7为表示本发明组合物的ES细胞的细胞培养的增殖促进效果的图；
图8为表示经FACS解析的淋巴细胞中各细胞分布比例的图；
图9为将对照区设为1，以比例表示添加了本发明MCP时的T细胞、B细胞、NK细胞的增殖促进效果的图；
图10为表示本发明组合物的免疫细胞的增殖促进效果的图；
图11为表示本发明组合物的免疫细胞的增殖促进效果的图；
图12为表示本发明组合物的免疫细胞的增殖促进效果的图；
图13为表示本发明组合物的免疫细胞的增殖促进效果的图；
图14为表示本发明组合物对于动脉硬化症的效果的图；
图15为表示本发明组合物对于动脉硬化症的效果的图；
图16为表示本发明组合物对于II型糖尿病的效果的图；
图17为表示MCP摄取后的血液检查结果的图；
图18为表示本发明组合物的成纤维细胞的增殖促进效果的图；
图19为表示本发明组合物的炎症治愈效果的图；
具体实施方式
本发明提供一种组合物，其包含作为有效成分的、含有0.45～0.55ppm氢气、10～12.5ppm氧气、7～8ppm氮气且粒径为30μm以下的微气泡及/或纳米气泡。该组合物用于线粒体活化、促进细胞增殖、细胞保存、细胞冷冻保存、饮食、注射液的配制等。
本发明的组合物中所含气体的优选浓度为0.1～3.0ppm氢气、5～20ppm氧气、3～20ppm氮气，更优选为0.3～1.0ppm氢气、7～15ppm氧气、4～15ppm氮气，进一步优选为0.4～0.6ppm氢气、9～13ppm氧气、5～10ppm氮气，特别优选为0.45～0.55ppm氢气，10～12.5ppm氧气，7～8ppm氮气。此外，这些浓度在各自浓度下具有相应的效果，因此只要在此范围内，无论从哪里划分，都具有本发明的效果。此外，ppm意为partpermillion(百万分之一)，表示溶解气体的浓度。
本发明的组合物中所含气体的粒径优选为大于0、30μm以下，更优选为20μm以下，进一步优选为10μm以下，更进一步优选为1μm以下，特别优选为100μm以下，最优选为30nm以下。
在植物的水耕栽培等中，除了纳米气泡之外，可以通过使用微气泡的气体提高增殖效率。在此情况下，作为微气泡的大小，优选为1～100μm，更优选为5～80μm，进一步优选为10～70μm，特别优选为15～60μm，最优选为20～50μm。他们并非指所有微气泡或纳米气泡均包含于此大小中，只要微气泡或纳米气泡全体的60％以上为此大小即可。
含有本发明的纳米气泡的组合物通过使氢气、氧气、氮气气体纳米气泡化并混入水中(例如，超纯水)来制备。气体的纯度没有特别限制，在用于饮料水等的情况下，优选使用高纯度气体。
纳米气泡例如可通过对导入液体中的气体进行剪切破坏及细微化等而产生，正在开发各种纳米气泡发生装置。本发明中的纳米气泡发生装置只要是通常的纳米气泡发生装置即可不加特别限制地使用，例如，可使用纳米气泡发生装置BUVITAS(注册商标，株式会社Ligaric社制)或纳米气泡发生装置NANOACQUA(注册商标，株式会社TechCorporation制)等。
含有本发明的纳米气泡的组合物的形态没有特别的限制，典型的为水，能够用于饮料水、培养基配制用水、鱼类的生存容器的水、植物的淋洒用水等。
用于制备功能水(纳米气泡水)的机器的构成包含以下部件：氢气瓶、氧气瓶、氮气瓶或氮气气体发生装置、数控型调节器、臭氧水发生装置。纳米气泡发生装置、注水罐、各种过滤器组。
首先，使用1ppm左右的的臭氧水，对纳米气泡发生装置、注水罐、配管等进行杀菌清洗。在将淡水用作功能水的原水的情况下，所通过的过滤器的构成为以中空纤维膜过滤器、活性碳过滤器、中空纤维膜过滤器的顺序排列的组作为一个单元使用，在自来水为原水的情况下，通常使用两个单元。单元的数量可根据原水的杂质的程度进行适当增减。使通过了上述过滤单元的过滤水通过0.25μm～0.45μm的薄膜过滤器(根据目的可以是反浸透膜过滤器)，进一步过滤并注入注水罐中。
从各瓶中将浓度通过数控型调节器调整的气体送入纳米气泡发生装置，使各气体与纳米气泡在纳米气泡发生装置与注水罐之间循环的同时，在注水罐内的过滤水中容纳各气体至目标容纳量数值。在各种检测设备中，水中的气体以达到目标容纳量的状态从注水罐中通过0.25μm～0.45μm的薄膜过滤器而使用。
本发明提供一种活化线粒体的活化剂。可通过测定ATP产生量，以ATP产生量的增加来测定线粒体的活化。
在本说明书中，“线粒体活化”是指线粒体中的ATP产生量与对照区相比增高。对照区典型是指通常的水(超纯水)，但并不限于此，还指除了不含本发明的纳米气泡之外使用相同组成的组合物的实验区。通过使用本发明的组合物，在氧化应激负荷时，具有线粒体中的ATP产生量与对照区相比增高的效果。
根据本发明的组合物，可获得高的细胞增殖促进效果。例如，在使用本发明的组合物(水溶液)配制细胞培养用培养基来培养细胞的情况下，与使用通常的水(超纯水)的培养基相比，能够获得高的增殖促进效果。
例如，在iPS细胞(inducedpluripotentstemcells，诱导性多功能干细胞)的培养中，通过72小时培养，获得了使用通常的超纯水的培养基进行培养时的约2倍的增殖促进效果(图1)。该细胞增殖促进剂也可用于其它培养细胞，例如初代培养细胞、未分化细胞、造血细胞、成纤维细胞、永生化细胞、干细胞等可增殖的细胞中。此处，培养细胞没有特别的限制，但是指原代体细胞(日语：1次体細胞)、确立细胞株(日文：株化細胞)、永生化细胞、干细胞等可分裂的细胞。干细胞含有胚胎干细胞及成体干细胞，例如神经干细胞、肝脏干细胞、皮肤干细胞、生殖干细胞、iPS细胞等，但并不限于此。可增殖的细胞指具有增殖能力的细胞，包括原代体细胞的培养细胞、未分化细胞、祖细胞等。
能够用作制作培养细胞的原始材料的体细胞可以是来自于哺乳动物(例如，小鼠或人)的生殖细胞以外的任何细胞，例如可列举出角质化的上皮细胞(例如，角质化表皮细胞)、粘膜上皮细胞(例如，舌表层的上皮细胞)、外分泌腺上皮细胞(例如，乳腺细胞)、激素分泌细胞(例如，肾上腺髓质细胞)、代谢及储存用细胞(例如，肝细胞)、构成边界面的内腔上皮细胞(例如，I型肺胞细胞)、闭锁循环系的腔道上皮细胞(例如，血管内皮细胞)、具备具有搬运能力的纤毛的细胞(例如，气管上皮细胞)、细胞外基质分泌细胞(例如，成纤维细胞)、收缩性细胞(例如，平滑肌细胞)、血液与免疫系统的细胞(例如，T淋巴细胞)、涉及感觉的细胞(例如，杆状细胞)、植物性神经元(例如，胆碱能神经元)、感觉器与末梢神经元的支持细胞(例如，卫星细胞)、中枢神经系统的神经细胞与神经胶质细胞(例如，星状胶质细胞)、色素细胞(例如，视网膜色素上皮细胞)及它们的祖细胞(组织祖细胞)等。细胞分化的程度没有特别的限制，未分化的祖细胞(包括成体干细胞)及最终分化得到的成熟细胞均可同样地作为体细胞的来源使用。此处，作为未分化的祖细胞，例如可列举出神经干细胞、造血干细胞、间充质干细胞、牙髓干细胞等组织干细胞(成体干细胞)。
此外，通过使用本发明的组合物，能够获得促进植物细胞增殖的效果。使用本发明的组合物配制培养基或水耕栽培溶液，通过用于植物，能够获得增殖促进效果。特别是在水耕栽培中，通过同时加入本发明的组合物与空气的微气泡(大小为10nm～30nm)，地上部分干重、地上部分鲜重、地下部分干重、地下部分鲜重均增加了10～20％(参见实施例14、表7)。
根据本发明的组合物，能够以高度保持细胞活性的状态来保存细胞。例如，通过将鱼类在含有本发明组合物的水中饲养或保存，能够高度保持线粒体的活性，提供风味良好的食品。这被认为是由于因活化线粒体而增加了ATP的产生量，作为其分解产物的肌苷酸(IMP)等鲜味成分也增加的原因。即，根据本发明的组合物，能够提供鲜味增加的食品。
本发明的组合物可以直接添加于饮食中，也可以作为饮食的原料使用，或用于饮食或饮食原料的加工。此处，饮食没有被限制，意为人们食用的饮品及食物。例如，可列举出健康补充食品、低热量食品、减肥食品、面包、乳制品(例如脱脂奶、酸奶、布丁、豆浆等)、面(例如乌冬、中华面、馄饨、饺子皮、荞麦等)、点心(例如曲奇、日式点心、馒头、薯片、巧克力、卡仕达酱夹心饼干(custardcream)等)、饮料(例如汤、蔬菜饮料、减肥饮料、红茶、咖啡等)、甜点(例如蛋糕、慕斯等)、冷冻点心(例如果冻、冰激凌等)、配菜(例如鱼糜、蛋卷、炸鸡块等)、麦片、馅儿、调味汁、烤制食物、肉制品(例如香肠等)。
本发明的组合物还可以添加在饲料中使用。饲料并不受限制，意为除了人之外的动物，优选为鱼类、家畜、玩赏动物等的饮料及食物。此外也包括鱼饵。更优选为鱼类的生存容器、水槽、池等的水，牛、猪、羊、鸡、马、狗、猫等的饮料及食物。
此外，本发明的组合物可作为注射剂(包括滴剂)使用。例如，通过向宠物、家畜、实验动物及/或人等注射本发明的组合物，也能够作为免疫细胞的增殖促进作用、糖尿病、动脉硬化症、炎症等的预防及/或治疗药使用。此外，本发明的组合物可用于注射液的配制。
此外，本发明的组合物通过直接作为饮用水给人或动物饮用，也可以得到各种疾病例如免疫细胞的增殖促进作用、糖尿病、动脉硬化症、炎症等的预防、治疗效果。
以下通过实施例对本发明进行说明，但本发明的范围并不受任何所述实施例所限。
实施例
(实施例1)
iPS细胞培养基通过以下方式配制。向1L的蒸留水(DW)或本发明的组合物(APAS)中加入12.5g格拉斯哥极限必需培养基(Sigma，G6148)及2.75g碳酸氢钠(Sigma，S5761)，搅拌。在此溶液中，以形成下述最终浓度的方式添加各试剂：0.1mM的MEM非必需氨基酸溶液(Gibco，11140)与1mM的丙酮酸钠溶液(Sigma，S8636)、1％的胎牛血清(CCB，171012)、1％的青链霉素(Gibco，15140)、5.4％的Knockout血清替代物(Gibco，10828)、0.1mM的2-巯基乙醇(Wako，137-06862)、2000U/ml的白血病抑制因子(Millipore，ESG1107)。搅拌至均匀并溶解后，用0.45μm过滤器过滤灭菌，作为细胞维持培养基。
培养的结果如图1所示。其结果为，在使用本发明的组合物制作培养基的情况下与使用通常的超纯水制作培养基的情况下，使用本发明的组合物制作的培养基与对照的超纯水培养基相比，获得了约2倍的增殖量。
(实施例2)使用了小鼠血管内皮细胞株(MAEC)的抗氧化作用的研究
分别使用含有本发明的组合物的水、纳米气泡水(含空气的纳米气泡水)、氢气纳米气泡水(含有溶解气体、微气泡及纳米气泡的合计的70％以上的氢气的纳米气泡水)制作M199培养基(SIGMA)，加入10％牛胎血清、100IU/ml青霉素及100μl/ml链霉素，作为培养用培养基。在使用了各种水的培养基中对MAEC进行24小时培养后，更换为新鲜的培养基，进一步进行2小时培养。然后向各培养基中添加30μg/mL抗霉素，培养30分钟。作为对照，将用作溶剂的乙醇以与抗霉素溶液中所含用量等量的0.06v/v％的方式进行添加。已知抗霉素具有通过抑制线粒体的电子传递链、使细胞中产生ROS(活性氧簇，ReactiveOxygenSpecies)的作用。乙醇通常作为抗霉素的溶剂使用，因此为了了解该溶剂的影响，测试了仅加入不含抗霉素的乙醇的情况。为了得知所产生的ROS的量，将荧光强度作为指标，测算具有此荧光强度的细胞数量。具体而言，使用CM-H2DCFDA作为用于检测ROS的探针，通过流式细胞仪(VantageSE，BectonDickinson)检测来自各细胞的荧光强度。
ROS的检测结果如图2所示。图2的各图表示出了体现某荧光强度的细胞数，MFI的值表示平均荧光强度。在使用纳米气泡水(NB，上段)的培养基中对MAEC细胞进行培养的情况下，在无刺激时(左列)与仅添加了溶剂对照乙醇的情况(正中列)下，几乎未确认到平均荧光强度变化，在添加了具有ROS产生作用的抗霉素的情况(右列)下，平均荧光强度显著增强。与此相对的是，在使用含有本发明的组合物的水(O2·H2·N2NB，下段)进行培养的情况下，与使用纳米气泡水的培养基进行培养时相比，在无刺激及添加抗霉素的任一情况下都获得低的平均荧光强度。此外，在使用氢气纳米气泡水(H2NB，中段)的培养基进行培养时与使用含有本发明的组合物的水的培养基进行培养时相比，在无刺激的情况、仅添加乙醇的情况、添加了抗霉素的情况的全部情况中，使用含有本发明的组合物的水的培养基进行培养显示出低的平均荧光强度。由此结果确认了含有本发明的组合物的水的强抗氧化作用。
(实施例3)小鼠血管内皮细胞株(MAEC)中的氧化应激负荷时的ATP产生的研究
接着，为了确认ATP产生活性水对在MAEC中氧化应激负荷时下降的线粒体功能的作用，对细胞内ATP产生进行了研究。与上述实验相同，通过含有本发明的组合物的水、纳米气泡水、氢气纳米气泡水制作的培养用培养基，对MAEC细胞进行培养。通过使用了各种水的培养基对MAEC进行24小时培养后，将培养基更换为使用了各种水的新鲜培养基，进一步进行2小时培养。接着，向各培养基中添加50μg/ml抗霉素、0.06v/v％乙醇、500μmol/L过氧化氢。此外，作为抗氧化作用的对照，使用了作用于常规的活性氧簇的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)。抗氧化作用的对照用培养基使用通常的水制作。在此培养基中对MAEC细胞进行24小时培养，更换为使用了通常的水的新鲜培养基进一步进行2小时培养。接着，在抗霉素或过氧化氢水处理的30分钟前，以使最终浓度为5mmol/L的方式向培养基中添加NAC。然后，以荧光素酶活性为指标测定细胞内的ATP量的变化(ATPlite，PerkinElmer)。
细胞内的ATP量的测定结果如图3所示。在使用了纳米气泡水(NB)的培养基中所培养的细胞中，确认到与无刺激的情况相比，ATP量在乙醇处理、抗霉素处理、过氧化氢处理的所有情况下降低。由此结果可知，乙醇、抗霉素及过氧化氢具有ATP产生活性的抑制效果。
在抗霉素处理中，确认到比过氧化氢处理更强的ATP产生活性的降低。在分别使用氢气纳米气泡水(H2NB)、含有本发明的组合物的水(O2·H2·N2NB)的培养基进行培养的细胞中，进行任一种处理的情况均确认到了ATP产生活性的增加。即，可以确认，氢气纳米气泡水与含有本发明的组合物的水使抗霉素等导致的ATP产生活性的抑制效果有了与抗氧化剂NAC相同程度或更大程度的降低。更进一步，在通过乙醇或过氧化氢进行处理的情况下，含本发明组合物的水与氢气纳米气泡水相比，ATP产生活性的抑制效果也显著降低。
(实施例3)人的饮用效果的研究
以明确人在饮用含本发明组合物的水的情况下对人体的效果为目的，实施了人的饮用实验。参加实验的人为40～69岁(平均年龄51.8岁)的4名男性和1名女性。各参加者的年龄与性别如表1所示。所有参加者均为健康状态。
[表1]
性别 年龄(岁)
1 男 40
2 男 69
3 男 50
4 女 47
5 男 53
各参加者每天饮用含本发明组合物的水1L，饮用4周，努力进行与平时相同的生活。参加者在饮用开始前采血，在饮用开始后第4周再度进行采血。在采血当日不饮用含本发明组合物的水。对肝脏疾病的指标GPT(谷丙转氨酶)、过氧化脂质标记HEL(乙酰赖氨酸)、以及作为水溶性总抗氧化物质而广为人知的STAS(血清总抗氧化状态(TotalAntioxidantStatus))进行检查。
(1)GPT
GPT是一种主要存在于肝脏中的酶。由于在肝细胞遭到破坏时会特异性地向血中泄漏，因此用作肝炎病毒或药物造成的肝脏疾病的指标。除此之外，人们还知道在肝脂肪中，GOT、GPT的值轻度异常的情况居多，肥胖导致的脂肪肝中，GPT比GOT稍高。GPT通过下述方式测定：使用SilicaLiquidALT试剂(关东化学株式会社制)，通过BioMajasesty(JCA-BM8060)(日本电子株式会社制)及OlympusAU5421型全自动生化分析仪(Olympus株式会社制)测定血清中的浓度。使采取的血液凝固，用离心分离分离回收血清。测定结果如图4箱线图所示。参照图4，在摄取含有本发明组合物的水之后，GPT的值与摄取前相比有明显减少(P＝0.042)。因此，通过饮用含有本发明组合物的水，可以确认到脂肪肝的改善倾向。
(2)HEL
HEL为在因活性氧簇导致的脂质的过氧化过程中，来源于脂质过氧化物(13-过氧化氢-十八碳二烯酸，13-HPODE)的稳定的初期产物，与以往所使用的4-HNE或MDA等醛类脂质过氧化标记不同，其为可捕捉脂质过氧化初期阶段的标记。HEL是使用己酰赖氨酸测定用ELISA试剂盒(KHL-700，日研Seil株式会社制)、通过全自动微孔板EIA分析装置AP960(协和Medics株式会社制)测定血清中的浓度。测定结果如图5箱线图所示。参照图5，HEL在饮用了ATP产生活性水之后有了显著减少(P＝0.028)。因此，含有本发明组合物的水表现出在人体中具有抑制脂质过氧化的效果。
(3)STAS
STAS为血清中的水溶性抗氧化物质，可测定对于氧化应激的综合性抗氧化能力。STAS是使用总抗氧化状态(NX2332，RANDOX社制)、通过7020型日立自动分析装置(株式会社日立High-Technologies制)对血清进行测定。测定结果如图6箱线图所示。参照图6，STAS在摄取后表现出显著低值(P＝0.042)。根据此结果可以推测，STAS由对水溶性的抗氧化物质进行综合性评价来看，在可以预期含有本发明组合物的水的氧化应激的消除效果的、羟基自由基或过氧化亚硝酸以外的活性氧簇的还原中，是含有本发明组合物的水在起作用。
(实施例4)
让2名实验对象(O、I)每天摄取500mL含有本发明组合物的水(APAS，O2·H2·N2NB水，也称作MCP)，摄取一个月，对摄取前后进行血液检查。
结果
·实验对象O
与在摄取含有本发明组合物的水之前的值相比较，在摄取后，在ALP(碱性磷酸酶)、ALT、γ-GTP的值上有改善。此外，在总胆固醇、LDL胆固醇、游离脂肪酸的值上也有改善。
·实验对象I
与在摄取含有本发明组合物的水之前的值相比较，在摄取后，在ALP(碱性磷酸酶)、ALT、γ-GTP的值上有改善。此外，在总胆固醇、LDL胆固醇、游离脂肪酸、甘油三酯的值上也有改善。
由2人的结果进行综合性判断可以认为，通过摄取含有本发明组合物的水，形成了对肝功能的改善，改善了脂质类的临床检查值。
[表2]
(实施例5)
关于ES细胞增殖率的体外实验
在使用DW或APAS配制的培养基(与实施例1的iPS细胞培养基相同的组成)中调查小鼠ES细胞的增殖时，将培养第3天的增殖率设定为1的情况下，若使用APAS配制培养基，则观察到约1.5倍的增殖率(图7)。
(实施例6)
关于MCP造成的免疫细胞(T细胞、B细胞、NK细胞)增殖促进的体内实验
添加至培养基的水的种类
实验A
(1)原水(MCP制备用原水)
(2)原水+气体(无过滤器过滤)
(3)原水+气体+0.22μm过滤器
大鼠的饲养方法：作为实验动物使用雄性SD大鼠(12周)。向大鼠给予水的方法以经口和腹腔内投与两种方式进行。腹腔内投与通过腹腔内注射进行。在经口投与中，使用通过0.22μm过滤器进行灭菌的MCP。另一方面，在对照组中，投与备置的DW。腹腔内投与是将MCP或培养用DW稀释为相对于10×PBS为1×来使用(1ml×2/日)。水的更换及注射按照每日早晚两次进行。
实验期间：对从实验开始第3天与第7天进行评价。对照组(n＝2)与试验组(n＝2)用于一次评价。
实验方法
进行大鼠的心脏采血(4ml)，将血液加入15ml管中，向此管中加入1/5倍量的HetaSep(800μl)，充分混合，进行培养(37℃,2小时以上)。然后，进行红细胞层的分离确认。2小时后，由于淋巴细胞成分凝固在管周边，红细胞成分凝固在管中央，因此此时通过移液器分离约2ml的淋巴细胞成分。接着，在15ml管中以2ml/试样回收淋巴细胞成分，进行离心(3,000rpm,8分钟,RT)。通过PBS(RT)调整至30μl/试样，在离心管(Eppendorftube)中以30μl/管进行分注，其余用作对照。向各管中加入IOTest(30μl)，进行移液(试样:IOTest＝1:1)。然后，以20分钟/RT进行抗体反应，用FACS缓冲液(1×)清洗，进行离心(3,000rpm,5分钟,RT)。除去上清后，在遮光下添加VersaLyse(500μl/管)，在RT下静置10分钟。然后，进行总细胞数计数及FACS的免疫细胞比例测算。
结果
FACS解析的结果如图8所示。此外，如图9所示，在MCP投与组中将DW投与组设为1进行比较时，确认到T细胞、B细胞、NK细胞全部增加。虽然没确认到各个细胞数的增加比例有太大差别，但是在这之中，B细胞的MCP投与组中的增加率大。通过本实施例，显示了本发明的MCP还可作为注射剂使用。
(实施例7)
在此实验中，(1)原水：用于制备MCP的原水、(2)MCP、(3)MCP+0.22μm过滤器：将MCP通过了0.22μm过滤器的三种水以经口投与及腹腔内注射(1ml×2/日，早、晚)向大鼠投与，对7天饲养后大鼠血液淋巴细胞中的各组分的量进行比较。
在试验开始7天后的观察中，所有个体均健康，未确认到因注射的过量投与造成的腹胀或腹泻的症状。
结果(第7天)：在显微镜下计算细胞数时，观测到在投与了(2)及(3)的情况下的淋巴细胞数的显著增加(图10)。由此，明确了MCP具有增加血中淋巴细胞数的作用。具体的总淋巴细胞数为：在(1)中为50.2×104个，在(2)中为161×104个，在(3)中为83×104个，将(1)设为1时的比例为：(2)中为3.21，(3)中为1.66。即，在投与MCP的情况下，淋巴细胞数的增加率为供实验的3个个体的平均值321％。在投与了三种水的情况下的淋巴细胞内的T细胞、B细胞、NK细胞的数量、及将(1)投与组中的细胞数设为1时的(2)投与组及(3)投与组中的各细胞数的比例示于图11及图12中。图12中T细胞、B细胞、NK细胞的数量的比例与通常的大鼠中的已知比例类似。根据图12，在MCP投与组中的与DW投与组进行比较的这三种细胞数的增加率中，B细胞的增加率与其他两种细胞的增加率相比较大。在淋巴细胞内的各细胞分级(日语：各細胞画分)中，以NK细胞数的(1)作为基准1的(2)及(3)中的比例如图12所示。根据图12，(2)中的NK细胞增加率为测算得到的3个个体的平均值348％。实验(1)与(2)的结果的比较研究：在所有试验中，在投与MCP的情况下，与投与不加气体的水(用于制备DW或MCP的原水)的情况相比，血液中的T细胞、B细胞、NK细胞均增加。这表示作为MCP的核心部分的气体具有淋巴细胞增殖促进作用。此外，在两实验中，各个细胞数的增加比例没显示出大的差别，但在其中体现出B细胞的增加率大的特征。
(实施例8)
实验B
(1)原水(用于制备MCP的原水)
(2)原水+气体+0.45μm过滤器
(3)原水+气体+0.22μm过滤器
在实验B中，在不通过过滤器的原水+气体的区中，观察到原水的3.21倍的总淋巴细胞数(图13)。这意味着增殖量变为了约3倍以上。与此相对的是，在用过滤器对原水+气体进行了过滤的培养基中，在用0.45μm过滤器过滤的培养基中确认到1.76倍的增殖量的增加，在用0.22μm过滤器过滤的培养基中确认到1.66倍的增殖量的增加。存在由于通过过滤器过滤、除去了微气泡从而导致了此结果的可能性。气体的直径为10nm～30nm。
(实施例9)
测定向T细胞、B细胞、NK细胞进行气体投与的影响。在没有过滤器的体系中，B细胞增殖最多，然后是NK细胞、T细胞(图9)。
(实施例10)
比较在原水+气体投与个体中的NK细胞数。其结果如图12所示。如图12所示，在没有过滤器的情况下，增殖了原水的约3.5倍。在有过滤器的情况下，0.45μm过滤器中显示了1.93倍的增殖，0.22μm过滤器中显示了1.64倍的增殖。
(实施例11)
对81岁女性双下肢闭塞性动脉硬化症的效果
其于日本平成23年春开始因伴随双膝骨坏死的变形性膝关节症去医院，于日本平成25年秋开始主要出现右下肢浮肿。于日本平成26年2月因右下肢血栓性血管炎住院，进行溶栓治疗。于日本平成26年3月开始每天饮用500ml线粒体水。
其结果为，确认到浮肿减轻，炎症改善。在作为动脉硬化指标的ABI值(踝部动脉压/肱动脉压比)的变化中，确认到线粒体水饮用后左侧的值的改善。在baPWV(作为评价动脉顺应性指标的肱踝间脉搏波传导速度)的发展中，在两侧确认到了改善(参照表3及图14～15)。
从3月份饮用线粒体水之前开始，合并用药中没有抗凝血制剂，从5月份开始进行抗血小板聚集剂的投与，因此，对于这次在2014年5月24日的baPWV的改善，认为受线粒体水的影响的可能性大。即，暗示了此病例的动脉硬化改善与线粒体水的效果有关。
[表3]
UT＝向上搏动时间msPWV＝脉搏波传导速度ABI＝踝部动脉收缩压/肱动脉收缩压
右踝UT 左踝UT 右baPWV 左baPWV 右ABI 左ABI
2013/5/24 192 185 1546 2425 0.91 1.08
2013/10/4 230 209 1719 2929 0.87 1.17
2014/5/1 181 131 1657 2780 0.92 0.98
2014/9/5 179 149 1325 2004 0.93 1.26
(实施例12)
实验对象：81岁女性II型糖尿病
于日本平成20年2月II型糖尿病发病。
进行了以内服药、生活指导为中心的治疗过程的诊治。
内服药为1.25mg磺酰制剂Daonil(一日3片，分3次，饭后)及0.2mg餐后高血糖改善剂Basen(一日3片，分3次，饭前)，内服。
确认到作为并发症的高脂血症、轻度肾功能低下。
对高脂血症，在睡前内服了10mg阿托伐他汀钙制剂。
线粒体水投与的效果
5月8日～5月16日、以及9月1日～6日，在入院后通过尿激酶静脉滴注进行溶栓治疗。包括上述时间直至现在，持续每日饮用500mL线粒体水。HbA1c(由红细胞中的向体内输送氧气为目的的血红蛋白与血液中的葡萄糖结合而成)的值发生从饮用前的2014/1/8的7.8至2014/9/1的5.8的巨大改善(表4及图16)。内服量相同，在4年中无变化。这被认为是由于线粒体水的影响使II型糖尿病得到改善。
[表4]
线粒体水饮用前后的HbA1c的历程
2014/1/8 7.8
2014/3/7 7.6
2014/5/8 6.9
2014/6/4 6.5
2014/9/1 5.8
(实施例13)
以明确人饮用情况下MCP带给身体的效果作为目的，实施人的MCP饮用试验。实验对象如下所述。
1.50岁男性，2.45岁男性，3.60岁女性，4.35岁女性，5.63岁女性，6.66岁男性，7.25岁女性
各参加者进行与以往不变的生活的同时，在4周内每天饮用MCP0.5～1.0L。参加者在饮用开始前采血，并在饮用开始后第4周及第8周再次采血。对白细胞、肝功能、脂质相关、糖尿病相关的各项目进行检查。其结果为，确认到肝功能、胆固醇值、甘油三酯值、糖尿病相关的数值等宽广范围的项目上数值的改善。数值的改善在异常值中显著，对于正常值，确认到向更理想数值的改善倾向，特别是确认到显著的数值改善的项目为胆固醇值，在所检查的几乎所有实验对象中确认到改善。此外，对于HDL值，在过去20年体检时从未到达过40的实验对象6的数值到达了45，因此，MCP可能有助于在目前没有特效药的HDL值的升高(表5)。
[表5]
(实施例14)
使用小松菜(Brassicarapavar.perviridis，わかみ)调查对植物的影响。
栽培期：2014年3月7日～2014年4月7日(32天)
方法：向容器中加入30L去氯水，使水耕栽培肥料TankmixF&B(表6，OATAgrio株式会社制)溶解。培养液在栽培期中调整为EC2.4，进行24小时通风(aeration)。
在聚氨酯上播种，在生长箱中进行10天的育苗后，向各容器中每个定植9株个体，进行3次(3个容器)重复试验。在定植3周后进行收获。
处理区：对照区、空气微气泡(MB)区、APAS+MB区
在培养中，从定植1周后开始每周3次，在空气MB区中对空气MB进行20分钟的产生，在APAS+MB区对MB化的气体也进行20分钟的产生(共计6次的处理)
调查项目：株高、最大叶片长、最大根长、地上部分鲜重、地下部分鲜重、地上部分干重、地下部分干重
结果如表7所示，对于株高、最大叶片长、最大根长、地上部分鲜重及地下部分干重，在处理区间未确认到显著性差异。但APAS+MB区的地上部分鲜重及地下部分鲜重与对照区及MB区相比较，有显著增加。在APAS+MB中确认到了促生长效果。
[表6]
TankmixF&B浓原液成分量(g/100L)
(根据OATAgrio株式会社HP的记载)
[表7]
*不同的英文字母表示在5％水平的显著性(Fisher最小显著差异法)
*±后的数值表示标准误差(Fisher最小显著差异法)
(实施例15)
关于在添加了MCP的培养基中的成纤维细胞增殖促进作用的实验
培养基的配制
1.对照
在进行上述混合后，用0.45μm过滤器进行过滤灭菌。以每10ml或每50ml制备10％FBS(胎牛血清)，向培养基中添加10分之1容量。
2.1×MCP
将上述成分混合后，用过滤器进行过滤。将9ml上述溶液(DMEM(MCP)与1mlFBS混合，用于培养。
3.2×DMEM+MCP
将上述成分混合后，用过滤器进行过滤。之后用MCP稀释2倍。
复苏冷冻保存的小鼠胚胎成纤维(MEF)细胞，进行三次以上传代后用于本实验。使用由如上所述的终浓度为10％的FBS配制的DMEM(高糖(HighGlucose))进行培养。每3天进行一次培养基更换，在融合(confluent)时进行传代。
本实验首先在12孔板上，以1孔中包含1万MEF细胞的方式进行传代。在传代第二天，用PBS清洗MEF细胞一次，用DW及MCP，加入由终浓度为10％的FBS及青链霉素双抗溶液配制的DMEM(高糖)。将加入MCP的日子设为第0天，在第3天进行解析。从加入MCP开始每天更换培养基。
细胞数测定为，加入0.25％胰蛋白酶(trypsin)，通过台盼蓝(trypanblue)染色，仅对活细胞进行计数。
培养实验以2组进行，进行2天及8天的培养。从这2次实验的结果，暗示了MCP具有成纤维细胞增殖促进作用(图18)。其增殖率与向培养基加入DW的情况相比，为125～200％(表8)。
[表8]
在实验结果中确认到些许偏差，被认为是由于用于实验的细胞批次的不同，或是由于实验条件的波动所引起的。
成纤维细胞具有生成在上皮的胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸等的功能。此外，具有将胶原蛋白作为纤维束、形成真皮结构的作用。若大量照射紫外线促进老化，则无法生成具有规则性的纤维，产生皱纹或松弛等。具有成纤维细胞增殖功能的MCP有望表现出对上述皮肤老化的有效抑制效果。
(实施例16)
膝部犯有炎症的63岁女性持续了约2年的炎症，通过每日饮用500ml～1L的MCP，在第1个月炎症得到大幅改善。在第3个月炎症基本消失(图19)。作为饮用MCP的量，优选每天150ml以上，更优选300ml以上，进一步优选为500ml以上，更进一步优选为1L以上。每日所摄取的水分可以全是MCP。
(实施例17)
将MCP作为30天的饮用水让宠物每日饮用，如表9所示，确认到疾患指标数值的改善。
[表9]

Claims (19)

1.一种组合物，其包含作为有效成分的、含有0.45～0.55ppm氢气、10～12.5ppm氧气、7～8ppm氮气且粒径为30μm以下的微气泡及/或纳米气泡。
2.一种线粒体活化组合物，其含有权利要求1所述的组合物作为有效成分。
3.一种细胞增殖促进剂，其含有权利要求1或2所述的组合物作为有效成分。
4.一种细胞保存液，其含有权利要求1～3中任一项所述的组合物或剂作为有效成分。
5.一种冷冻保存液，其含有权利要求1～4中任一项所述的组合物、剂或液作为有效成分。
6.一种饮食，其含有权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液。
7.一种饮食，其通过使用经权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液处理的原材料而制造。
8.一种活化线粒体的方法，其使用权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液。
9.一种促进细胞增殖的方法，其使用权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液。
10.一种保存细胞的方法，其使用权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液。
11.一种冷冻保存的方法，其使用权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液。
12.一种饮食的制造方法，其包括以下工序：使用权利要求1～5中任一项所述的组合物、剂或液，对饮食或其原材料进行处理。
13.一种细胞培养用培养基，其通过使用权利要求1所述的组合物而配制。
14.一种植物水耕栽培用溶液，其通过使用权利要求1所述的组合物而配制。
15.一种使动物细胞增殖的方法，其使用权利要求13所述的培养基。
16.根据权利要求15所述的使动物细胞增殖的方法，其中，所述动物细胞为免疫细胞。
17.一种动脉硬化症的预防及治疗剂，其以权利要求1或2所述的组合物、或权利要求3所述的细胞增殖促进剂作为有效成分。
18.一种糖尿病的预防及治疗剂，其以权利要求1或2所述的组合物、或权利要求3所述的细胞增殖促进剂作为有效成分。
19.一种注射液，其含有权利要求1或2所述的组合物。
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