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HK1219875A1 - 富含稀有气体的液体及其制备和使用方法 - Google Patents

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HK1219875A1
HK1219875A1 HK16107885.5A HK16107885A HK1219875A1 HK 1219875 A1 HK1219875 A1 HK 1219875A1 HK 16107885 A HK16107885 A HK 16107885A HK 1219875 A1 HK1219875 A1 HK 1219875A1
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德克萨斯州大学系统董事会
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Description

富含稀有气体的液体及其制备和使用方法
本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/788,808和于2013年10月11日提交的美国临时专利申请号61/889,901的权益，这两篇临时专利申请以全文引用的方式并入本文中。
本发明是在政府支持下根据国家卫生研究所授予的授权号NS067454、HL074002以及HL059586进行。政府享有本发明的某些权利。
发明背景
1.发明领域
本发明总体上涉及分子生物学、医学以及营养药学领域。更具体地，其涉及用于经口递送诸如氙气或氩气的惰性气体组合物以治疗和预防疾病的方法。
2.相关领域描述
氙气(Xe)和氩气(Ar)均是多型细胞保护气体，其具有包括以下的独特优点：快速扩散穿过生物屏障，诸如血脑屏障(BBB)；以及归因于其低血液-气体分配系数而完全穿过细胞膜。在动物模型中，以连续气体吸入形式给出的Xe具有被证实的有效神经保护和心肌保护作用。Xe通过改变参与神经元缺血耐受性的分子防止发生氧和葡萄糖剥夺(OGD)并且防止发生缺氧/缺血。Xe有助于诱导包括脑衍生神经营养因子(BDNF)和诸如Bcl2等促存活蛋白的若干促存活基因的转录，其促成细胞对缺血性损伤的耐受性。Xe通过调节单核细胞中的诸如TNF-α和IL-6等炎性细胞因子与人类免疫系统相互作用。Xe有助于缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和其它蛋白质的持续释放。所有这些途径均在器官保护中均有所牵涉。
当前用于气体递送的方法涉及吸入和施用气体供体。然而，Xe或Ar吸入实际上在许多情况下不能给出，因为吸入所需的高Xe或Ar浓度限制了为细胞存活所必需的吸入氧的分数。此外，存在发展呈每天使用形式的患者连续吸入策略的困难。极大地需要改善的递送Xe或Ar的方法。
发明概述
本发明的实施方案总体上涉及治疗方法、药物以及营养保健品(词语“营养”和“药物”的合成词，其为具有包括预防和治疗疾病的健康和医疗益处的食物或食物产品)。更具体地，其涉及主要经口递送惰性气体组合物至胃肠道(GI)的方法，所述惰性气体组合物包含稀有气体，诸如氦气、氖气、氩气、氪气以及/或者氙气。此类气体可作为用于预防和/或治疗包括但不限于以下的心脏和脑部疾病的方法的一部分来递送：动脉粥样硬化相关缺血性心脏病、中风和其它神经元退行性病状，诸如痴呆(例如阿尔茨海默病)。在某些方面中，包含稀有气体的组合物使得炎症的一种或多种标记物减少或良好状态总体改善。
在第一实施方案中，提供一种具有增强浓度的包封的稀有气体(例如气体可被包封以实现指定浓度)的液体(或半液体，例如糊剂或凝胶)制剂。稀有气体可选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或其混合物。如本文所用，包封的稀有气体可以溶解于脂质中并且乳化、包封于脂质体制剂中和/或包封于水溶性分子(例如环糊精)中的气体形式提供。一般来说，与在等量水(不存在密封)以及相同温度和压力下可实现相比，此类密封允许组合物实现更高气体含量。在优选方面中，组合物被调配成用于经口递送。
在某一实施方案中，提供一种营养保健(诸如饮料)组合物，其包含大体上水性的组分和溶解的稀有气体，其中稀有气体的一部分被包封以增强水溶性。在一些方面中，包封的稀有气体可包封于在组合物中乳化的脂质中，诸如脂质体或脂质相中。在其它方面中，稀有气体(例如Xe、Ar、Kr、Ne或He)是包封于水溶性分子(诸如水溶性聚合物)中。在其它方面中，稀有气体是包封于α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其混合物中。可用于稀有气 体密封的其它分子详述如下。
在另一个实施方案中，本发明提供单份营养保健组合物，其包括但不限于饮料、凝胶、糊剂、片剂以及胶囊。例如，组合物可包含约1、2、3、4、5或10至约15、20、25、30、35、40、45或50ml的组合物。在其它方面中，组合物可包含约10、15、25、30、35、40、45或50至约100、150、200、250、300、350、400、450或500ml的组合物(例如大体上水性的组合物)。在一些方面中，实施方案的组合物包含0.01至15g或约0.1至200mg的溶解的稀有气体(或两种或更多种此类气体的混合物)，其中稀有气体的一部分被包封以增强水溶性。如上文所详述，稀有气体可包封或溶解于(乳化)脂质组分、脂质体或水溶性分子中。例如，在一些方面中，稀有气体(例如Xe)是包封于诸如环糊精等水溶性聚合物中。在某些方面中，制剂中的溶解的稀有气体(例如Xe)的量为约0.1mg至10g、0.1至1,000mg、0.1至500mg、0.5至100mg、1至100mg、1至50mg、1至25mg或1至10mg。同样地，可调节制剂中的液体组分的体积以在单份中提供最佳量的稀有气体。例如，单份饮料可包含约1至10ml、10至25ml、25至50ml、50至500ml、50至300ml、100至300ml或200至400ml之间的总体积。如本文中进一步详述，在某些优选实施方案中，此类单份营养保健品是提供于不透气密封容器中，诸如瓶子、罐子或箔或聚合物包装中。同样地，在一些方面中，提供包含4、6、8、12、24或更多份单份组合物(诸如饮料)各自包含单独密封的容器中的单份营养保健饮料的包装。
如上文所详述，实施方案的某些方面涉及包含稀有气体(例如Xe)的组合物，所述稀有气体的至少一部分包封于环糊精(CD)(例如β-环糊精)中。在一些情况下，用于根据实施方案的用途的环糊精将包括进一步增强水溶性的亲水性基团。例如，在某些方面中，CD是羟丙基-CD，诸如羟丙基-β-环糊精。组合物可包含例如约0.01至约5.0mg/ml；约0.05至约2.0mg/ml；约0.1至约1.5mg/ml或约0.1至约1.0mg/ml的CD。在一些具体方面中，组合物包含0.1至约1.0mg/ml的羟丙基β-CD。在其它方面中，组合物包含在组合物中每0.5mg环糊精(例如在标准温度-压力下)约0.1至约5.0ml；约0.1至约4.0；约0.1至约3.8；约0.1至约2.0；约0.1至约1.0ml；或0.5至 约1.0ml的稀有气体(例如Xe)。具体地，组合物可包含每0.5mgβ-环糊精(例如羟丙基β-CD)约0.1至约5.0ml；约0.1至约4.0；约0.1至约3.8；约0.1至约2.0；约0.1至约1.0ml；或0.5至约1.0ml的Xe。在一个非常具体方面中，组合物包含每0.5mgCD分子(例如每毫升水)多达约3.8ml的Xe。
可根据实施方案使用的其它环糊精分子(取决于所需溶解性而呈油或水组合物形式)包括但不限于甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机二甲基化-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、乙酰基化二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、羟基丁烯基-β-环糊精、2,3-二羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、葡糖醛酸基-葡糖基-β-环糊精、烷基化β-环糊精、2,6-二-O-乙基-β-环糊精、2,3,6-三-O-乙基-β-环糊精、酰基化β-环糊精、2,3,6-三-O-酰基(C2-C18)-β-环糊精、2,3,6-三-O-丁酰基-β-环糊精、2,3,6-三-O-戊酰基-β-环糊精、2,3,6-三-O-辛基-β-环糊精、O-羧甲基-O-乙基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、磺丁基醚基-β-环糊精或磺丁基醚基-β-环糊精。
本文证实的方法可提供呈液体形式的极高浓度的稀有气体。然而，在一些情况下，实施方案的液体或半液体(包括例如饮料)可包含相对中等量的稀有气体，诸如Xe。例如，此类饮料可包含的溶解Xe浓度(当在密封容器中时)为约1.0至约5,000μg/ml、约10至约1,000μg/ml、约100至约800μg/ml、约1.0至约100μg/ml、5.0至约50μg/ml、约10至约100μg/ml或约10至约50μg/ml。例如，在标准温度和压力下溶解于水中的Xe可的浓度可以为约600μg/ml。在另一个方面中，所提供的饮料具有高浓度的Xe，诸如约1mg/ml至约100mg/ml、1mg/ml至约50mg/ml、约1mg/ml至约30mg/ml或约10mg/ml至约50mg/ml。在一些方面中，提供包含约10mg/ml至约15、20、25、30、35、40、45或50mg/mlXe的Xe水平的饮料(例如包含加压和/或包封的Xe的饮料)。例如，包含包封Xe的环糊精(羟丙基β-CD)的制剂当在3atm和4℃下调配然后来到标准环境温度和压力(SATP))时可具有约22.4mg/ml的Xe浓度。
在一些方面中，本文的方法和组合物涉及以液体或半液体形式(例如作 为饮料)提供的氩气。例如，此类组合物可包含的溶解Ar浓度(当在密封容器中时)为约1.0至约1,000μg/ml、约10至约500μg/ml、约20至约500μg/ml、约30至约250μg/ml、约40至约200μg/ml、约50至约100μg/ml或约40至约75μg/ml。例如，在标准温度和压力下溶解于水中的Ar的浓度可以为约55μg/ml。在另一个方面中，所提供的饮料具有高浓度的Ar(诸如包封于聚合物或油中的Ar)，诸如约0.01μg/ml至约1mg/ml、0.1μg/ml至约1mg/ml、约1μg/ml至约500μg/ml、约10μg/ml至约500μg/ml、约100μg/ml至约500μg/ml或约200μg/ml至约500μg/ml。例如，包含油包封Ar的制剂在SATP下的Ar浓度可以为约165μg/ml。
在另一个方面中，实施方案的组合物的特征在于稀有气体含量(在标准环境温度和压力下；SATP)是至少约0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.1mM、1.2mM、1.3mM、1.4mM、1.5mM、1.6mM、1.7mM、1.8mM、1.9mM或2.0mM。在一些方面中，稀有气体是呈至少4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0mM的浓度。因此，在一些方面中，组合物包含的稀有气体含量在SATP下在约5.0与50mM、5.0与25mM、5.0与20.0mM、5.0与15mM或5.0与10mM之间。在其它方面中，组合物包含的氙气含量在SATP下大于约5.0mM，诸如在约5.0与50mM、5.0与25mM、5.0与20.0mM、5.0与15mM或5.0与10mM之间。在其它方面中，组合物包含的Ar的浓度大于0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.1mM、1.2mM、1.3mM、1.4mM、1.5mM、1.6mM、1.7mM、1.8mM、1.9mM或2.0mM。例如，组合物可包含在SATP下约1.0与10mM、1.5与10mM、1.5与10mM、2.0与10mM或2.0与5mM之间的Ar。
在其它方面中，实施方案的组合物是由与水性组分(例如水)含量相比的稀有气体含量来定义。例如，组合物所包含的稀有气体与水性组分比率可在约1:20与4:1；约1:10与4:1；约1:9与4:1；约1:2与4:1；1:1与4:1；约1.5:1与4:1；约1:20与1:1；约1:10与1:1；或约2:1与3:1(体积:体积)之间。在一些方面中，稀有气体与水性组分比率大于1:10；1:9；或1:5。在某些方面中，稀有气体与水性组分比率大于1:1或大于2:1。因此，在一些具体方面中，组合物包含的Xe与水比率在约1:2与4:1；1:1与4:1或1.5:1 与4:1或2:1与3:1(体积:体积)之间，诸如比率大于约2:1。
在某些实施方案中，实施方案的组合物(诸如饮料组合物)进一步包含其它组分，诸如防腐剂、调味剂、染料、维生素、抗氧化剂、植物或微生物提取物、盐(电解质、甘油、钠、钾以及氯化物)、乙醇、脂质、油或其混合物。因此，在一些方面中，实施方案的饮料或其它形式被进一步定义为草本植物、维生素或提供能量的营养保健组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物或营养保健组合物，其包含含有诸如稀有气体(例如氙气或氩气)的可溶气体的脂质(诸如食用油组分)。用于此类组合物的油的实例包括但不限于亚麻籽油、菜籽油、大豆油、核桃油、鱼油、红花油、葵花油、玉米油、棉籽油、花生油、棕榈油或橄榄油。在一个方面中，油可包含多不饱和脂肪酸(PUFA)，诸如包含至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多PUFA的油。在其它方面中，油包含ω-3脂肪酸，其可有助于实施方案的气体的生物摄取。在其它方面中，油组分是用氙气或氩气饱和或过饱和。
在另一个实施方案中，油气组合物可进一步包含于乳液中。例如，乳液可包含(a)25体积％至50体积％、60体积％、70体积％、80体积％、90体积％、95体积％或更多油(油包含可溶性氙气或氩气)，以及(b)1体积％、2体积％、3体积％、5体积％、10体积％、20体积％或30体积％至约75体积％或85体积％水溶液。在一些方面中，水溶液包括水(例如泉水)、果汁、蔬菜汁或其它营养保健饮料。在一些方面中，组合物可进一步包含磷脂、洗涤剂或蛋白质组分。在一些方面中，组合物进一步包含磷脂、洗涤剂、调味剂、染料、乳化剂、共乳化剂以及/或者蛋白质组分。例如，洗涤剂可以是植物表面活性剂、合成洗涤剂或胆汁酸。在某些方面中，洗涤剂是石胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、鹅脱氧胆酸或胆酸。用于根据实施方案的使用的磷脂的实例包括但不限于蛋磷酸胆碱(蛋PC)、大豆PC、DPPC或DOPC。可包括的蛋白质是例如乳蛋白、乳清分离蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸钾、卵白蛋白、(糙)米蛋白、水解牛肉蛋白分离物、豌豆蛋白分离物、大麻蛋白或牛血清白蛋白。
如上文所详述，在某些方面中，提供包含可溶性与不溶性被捕获的或游离的气体并且可呈液体或半液体形式的油组合物。可包括于此类组合物中的气体包括但不限于稀有气体(例如He、Ar、Kr、Ne或Xe)、CO2、一氧化氮、异氟烷以及七氟烷(servoflurane)。在优选实施方案中，脂质油组合物包含可溶性氙气或氩气(并且在一些情况下，还包含不溶性或游离Xe或Ar或其它稀有气体)。在一些方面中，组合物包含低氧或氮含量，或者基本上不含这些气体。在一些方面中，油组合物是用气体半饱和或饱和。在其它方面中，脂质油可以是用气体过饱和(例如当暴露于大气时使得气体从油中冒泡出来)。在一些方面中，实施方案的脂质油组合物可包含每毫升油约10与500mg之间(例如每毫升油约10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg与约150、200、250、300、350、400、450或500mg之间)的氙气。例如，在SATP下油可包含每毫升油约0.1至约50；约0.1至约20或约1至约15mg的Xe。
在某些具体方面中，实施方案的组合物可包含(a)25体积％至50体积％油(例如橄榄油或其它所需脂质)(油包含可溶性氙气或氩气)；(b)50体积％至75体积％水溶液；(c)10-30mg/ml的磷脂(例如蛋磷酸胆碱)；(d)10-50mg/ml的蛋白质(例如BSA)；以及(e)1-5mg/ml的洗涤剂(例如石胆酸)。在一些方面中，组合物可进一步包含防腐剂、调味剂、维生素、抗氧化剂或植物提取物。
在一些方面中，包含稀有气体的组合物可包含于任何尺寸或形状的不透气容器中。在一些情况下，容器可以是加压(例如用诸如氙气或氩气的稀有气体加压)的。在一些方面中，此类容器可包含单份或单位剂量的组合物(例如呈糊剂、凝胶、丸剂、片剂或胶囊形式)。在其它情况下，容器可包含多剂量(例如多剂量瓶或隔间化容器)。在此后一种情况下，可能优选的是容器被加压并且包含用于释放组合物而不会将全部内容暴露于大气中的单向阀。在其它方面中，此类容器可包含过量气体(例如氩气或氙气)，其在组合物剂量被释放时维持容器中的压力。此类系统描述于例如美国专利公布号20030177784中，所述专利以引用的方式并入本文中。在一些情况下，容器包括箔或类似不可渗透材料，诸如聚合物，使得容器可容易地通过有效分 配液体或半液体来进行加压。
在另一个实施方案中，本公开提供一种包含于不透气容器中的单位剂量的实施方案的组合物。在某些方面中，容器可以是膏状物、凝胶、丸状物、片状物或胶囊。在另一个方面中，容器可以是瓶子。例如，容器可封闭1-5ml；5-25ml；25-100ml；125-300ml；355-500ml；500ml至1升或更多的组合物，诸如实施方案的乳液。
在一些其它实施方案中，提供一种改善受试者的健康或良好状态的方法，其包括向受试者施用(或为受试者提供)根据实施方案的组合物。例如，可为受试者提供足以减少至少一种炎症标记物的水平或心血管风险(例如血压)的量的实施方案的稀有气体组合物。例如，在一些情况下，稀有气体组合物是以口服液体或半液体制剂的形式施用，以提供等效于每天约0.1至200mgXe之间的日剂量。在另一个实例中，Xe日剂量可在每天约1至100mg、1至50mg、1至25mg或1至10mgXe之间。在另一个实例中，稀有气体组合物是以口服制剂形式施用，以提供等效于每天约0.1至5gXe之间的日剂量。例如，Xe的日剂量可在每天约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0与1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0克Xe之间。在另一个实施方案中，方法包括以每天每千克约0.1与10；0.1与5；0.5与5；1.0与3.0；或2.0与3.0mg(Xe)之间的剂量施用口服Xe组合物。在其它方面中，实施方案的方法包括施用(或向受试者提供)一定剂量的稀有气体(例如Xe)，以实现10μm与500μm之间、10μm与100μm之间、10μm与50μm之间的初始最大血液浓度或至少50或100μm的初始最大血液浓度。例如，在一些方面中，此类剂量的实施方案的组合物是每天、每两天或每周施用。
在另一个实施方案中，本公开提供一种在受试者中提供神经或心血管保护的方法，其包括经口施用有效量的根据实施方案中的任一者的组合物。在某些方面中，受试者(例如人类受试者)具有阿尔茨海默氏病、血栓性中风、缺血性中风或心脏肥大，或处于这些风险之中。在一些方面中，所述方法进一步包括每天向受试者施用约25-300ml(70-1,350mg，例如100-1,200 mg、200-1000mg、500-1000mg或800-1,200mg)。组合物可每周、每天、一天两次、一天三次、每六小时、每三小时或每小时施用。同样地，组合物可施用历时一周、两周、一个月或一年的时间。在一些方面中，所述方法是用于治疗或预防神经疾病或神经损伤(诸如阿尔茨海默氏病或血栓性或缺血性中风)的方法。在其它方面中，提供用于治疗或预防心脏肥大或提供针对心肌缺血的保护的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供一种降低受试者的β-淀粉样蛋白水平的方法，其包括向受试者施用有效量的氙气或氩气。在某些方面中，氙气或氩气是以根据实施方案中的任一者的组合物的形式经口施用。在其它方面中，氙气或氩气或其它稀有气体是通过吸入或注射(例如包含于脂质体中)来施用。
在一个相关实施方案中，本公开提供一种治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的进展的方法，其包括向受试者施用有效量的氙气或氩气或其它稀有气体。在某些方面中，氙气或氩气是经口施用。在其它方面中，氙气或氩气或其它稀有气体(例如He、Ne或Kr)是通过吸入或注射来施用。在一些方面中，受试者是处于发生阿尔茨海默氏病的风险之中的受试者，诸如具有或被诊断具有阿尔茨海默氏病遗传倾向的受试者。
在另一个实施方案中，本公开提供一种制备用于经口施用氙气或氩气的组合物的方法，其包括(a)通过将食用油与气体混合来将氙气或氩气溶解于油中，以制备包含可溶性氙气或氩气的食用油。在一些方面中，所述方法进一步包括(b)使包含可溶气体的食用油在水溶液(例如包含洗涤剂或其它乳化剂的溶液)中乳化，以制备包含可溶性氙气或氩气的乳液。在一些方面中，油和气体是在约1atm与6atm，2atm与6atm或2atm与4atm之间的压力和约0℃与37℃或0℃与25℃之间的温度下混合。在某些方面中，将氙气或氩气溶解于食用油中包括将油用氙气或氩气饱和或过饱和。在一些方面中，所述方法进一步包括将油或乳液装瓶或捕获于不透气容器(例如瓶子、胶囊或丸状物)中。例如，容器可以是加压的，诸如在2-6atm下加压的容器。在某些方面中，方法的步骤(a)-(b)可在氙气或氩气或其它稀有气 体气氛(例如He、Ne或Kr)下进行。
在另一个实施方案中，提供一种制备包含稀有气体的大体上水性的组合物的方法，其包括：(a)将稀有气体(或稀有气体的混合物)与水溶性包封分子(例如水溶性聚合物)一起温育；并且(b)将包封的稀有气体暴露于水溶液以制备包含包封的稀有气体的水性组合物。在一些方面中，步骤(a)是在约2atm与10atm之间的压力(例如约2atm与8atm、2atm与5atm、2atm与4atm之间的压力或约3atm的压力)下在例如约25℃或4℃与-180℃之间的温度下进行(例如至少1、2、3、4或更多个小时的时间)，以制备的包封稀有气体。在某些方面中，步骤(a)的温育是在约0℃与-150℃、-20℃与-150℃、-20℃与-100℃、-40℃与-100℃之间的温度下或在约-80℃的温度下进行，并且持续至少8小时、12小时、24小时、48小时的时间或持续8小时至三天。在一些情况下，步骤(b)包括在约2atm与10atm之间的压力(例如约2atm与8atm、2atm与5atm、2atm与4atm之间的压力或约3atm的压力)下例如在约20℃与1℃之间的温度下将包封的稀有气体暴露于水溶液。例如，步骤(b)可进行历时至少1、2、3、4或更多个小时的时间。在其它方面中，步骤(b)的暴露是在约2atm与8atm、2atm与5atm、2atm与4atm之间的压力下或在约3atm的压力下进行。在一些方面中，步骤(b)的暴露是在约15℃与1℃、10℃与1℃、8℃与2℃、6℃与2℃之间的温度下或在约4℃的温度下进行。在其它方面中，步骤(b)的暴露持续至少8小时、12小时、24小时、48小时的时间或持续8小时至三天。在其它方面中，步骤(b)的暴露包括使包封的稀有气体暴露于通过用稀有气体或稀有气体的混合物饱和而构成的水溶液。例如，溶液可通过包括以下的方法用稀有气体饱和：(i)获得脱气水溶液；和(ii)使脱气水溶液在约2atm与10atm之间的压力和约20℃与1℃之间的温度下暴露于稀有气体至少4小时，以制备用稀有气体饱和的水溶液。
在另一个实施方案中，本公开提供一种用于在受试者中提供神经或心血管保护的组合物，所述组合物包含用诸如氙气或氩气的稀有气体饱和的食用油。
在实施方案的一个特定方面中，提供一种以大体上水性的组合物形式递送稀有气体的方法，其包括由可操作地偶接至稀有气体罐(例如Xe气罐)的龙头供应啤酒、苹果汁、苏打水或其它碳酸饮料，使得稀有气体用于维持水龙头压力并且其因而溶解至饮料(例如啤酒)中，从而由龙头加以分配。
如本文说明书所用，“一个”或“一种”可意指一个(种)或多个(种)。如本文在权利要求书中所用，当与词语“包含”结合使用时，词语“一个”或“一种””可意指一个(种)或多于一个(种)。
除非明确指示仅指替代方案或替代方案是互斥的，否则在权利要求书中使用术语“或”用于意指“和/或”，虽然本公开支持仅指替代方案的定义以及“和/或”。如本文所用“另一个(种)”可意指至少第二个(种)或更多个(种)。
在本申请通篇中，术语“约”用于指示一个值包括装置、用于测定所述值的方法的误差的固有变差，或研究对象之中存在的变差。
由以下详细描述本发明的其它目标、特征以及优点将变得显而易见。然而，应了解，详细描述和特定实例虽然指示本发明的优选实施方案，却是仅通过说明来给出，因为由此详细描述在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说将变得显而易见。
附图简述
以下各图构成本说明书的一部分并且被包括以进一步证实本发明的某些方面。参考这些图中的一个或多个结合本文所呈现的对特定实施方案的详细描述可更好地理解本发明。
图1.用于评估C57BL/6J野生型(WT)和载脂蛋白-E(ApoE)敲除(KO)小鼠响应于富Xe溶液预处理的心脏生长不足和功能的超声心动图测量。图1A.舒张时的心室间隔(IVS:d)(mm)。图1B.舒张时的左心室后壁直径(LVPW:d)(mm)。图1C.舒张时的左心室(LV)体积(LVVol；d)(μl)。*p<0.05，**p<0.01，KO/KO6w分别与WT/WT6w相比；#p<0.05，KO对照/媒介物与KO6w相比；§p<0.05，§§p<0.01，§§§p<0.001，KO氙气与KO媒 介物相比。WT＝野生型小鼠；KO＝ApoE敲除小鼠。
图2.超声心动图测量，其是关于射血分数％(EF％)(图2A)，缩短分数％(FS％)(图2B)，以及心输出量(ml/min)(图2C)。*p<0.05，**p<0.01，KO/KO6w分别与WT/WT6w相比；#p<0.05，KO对照/媒介物与KO6w相比；§p<0.05，§§p<0.01，§§§p<0.001，KO氙气与KO媒介物相比。
图3.野生型(WT)和Apo-E敲除(KO)小鼠中的心脏质量形态的变化。图3A.校正的LV质量(mg)。图3B.心脏重量(HW)与体重(BW)的比率(mg/g)。WT-6w(n＝5)：第6周以常规膳食饲喂的WT小鼠。KO-6w(n＝4)：第6周以常规膳食饲喂的KO小鼠。KO-6w对照(n＝5)：第6周以高脂肪膳食饲喂并且通过PBS灌胃施药的KO小鼠。KO-6w媒介物(n＝7)：第6周以高脂肪膳食和媒介物饲喂的KO。KO-6w氙气(n＝6)：第6周以高脂肪膳食饲喂并且施用富氙气溶液的KO。*p<0.05，KO/KO6w分别与WT/WT6w相比；§p<0.05，KO6w氙气与KO6w媒介物相比。
图4.野生型和Apo-E敲除小鼠响应于富Xe溶液预处理在心脏功能方面的心肌图形变化。WT(n＝9)：在基线处以常规膳食饲喂的野生型小鼠；KO(n＝25)：在基线处以常规膳食饲喂的ApoE-KO小鼠。WT-6w(n＝5)：第6周以常规膳食饲喂的WT小鼠。KO-6w(n＝5)：第6周以常规膳食饲喂的KO小鼠。KO-6w对照(n＝4)：第6周以高脂肪膳食饲喂并且通过PBS灌胃施药的KO小鼠。KO-6w媒介物(n＝7)：第6周以高脂肪膳食和媒介物饲喂的KO。KO-6w氙气(n＝6)：第6周以高脂肪膳食饲喂并且施用富氙气溶液的KO。
图5.响应于富Xe溶液预处理的心脏(图5A)和脑(图5B)中的脑衍生神经营养因子(BDNF)的水平。WT-6w(n＝4)：第6周以常规膳食饲喂的WT小鼠。KO-6w(n＝5)：第6周以常规膳食饲喂的KO小鼠。KO-6w媒介物(n＝7)：在第6周以高脂肪膳食饲喂并且通过溶液灌胃施药的KO。KO-6w氙气(n＝6)：在第6周以高脂肪膳食饲喂并且通过氙气灌胃施药的KO。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，KO6w/媒介物/氙气分别与WT6w相比；#p<0.05， KO6w媒介物与KO6w相比；§p<0.05，KO6w氙气与媒介物相比。
图6.响应于富Xe溶液预处理的血液(图6A)和脑(图6B)中的β-淀粉样蛋白的水平。WT-6w(n＝5)：第6周以常规膳食饲喂的WT小鼠。KO-6w(n＝4)：第6周以常规膳食饲喂的KO小鼠。KO-6w对照(n＝5)：第6周以高脂肪膳食饲喂并且通过PBS灌胃施药的KO小鼠。KO-6w媒介物(n＝7)：第6周以高脂肪膳食和媒介物饲喂的KO。KO-6w氙气(n＝6)：第6周以高脂肪膳食饲喂并且施用富氙气溶液的KO。*p<0.05，KO6w媒介物与WT6w相比；§§p<0.01，KO6w氙气与媒介物相比。
图7.用于增加脑对缺血性损伤的耐受性的富氙气溶液。图7A.梗塞面积。图7B.梗塞体积百分比。图7C.肢体放置。图7D.栅格行走。
图8.示例性小鼠实验方案的实例。
图9.大鼠实验方案的实例。
图10.初始氙气锁定实验。(A)显示用于锁定Xe的CD的结构的示意图。(B)显示α-CD、β-CD以及γ-CD与Xe原子相比的物理性质的示意图。(C)图形示出了用于确定压力对Xe包封于CD中的影响的研究的结果。(D)图形示出了温度对Xe包封于CD中的影响。
图11.上部图片示出了用于使用CD锁定来制备Xe增强水的示例性方案。下部图片是显示使用所指示的方法实现的每5ml水溶解的Xe的体积的图形。
图12.对用Xe水处理的小鼠的超声心动图测量。图形示出了关于以下的超声心动图测量的结果：(1)第6周以常规膳食饲喂的WT小鼠(WT-6w，n＝5)；(2)以高脂肪膳食和普通水对照饲喂的ApoE敲除小鼠(KO6w对照，n＝13)；(3)以仅含环糊精的水饲喂的媒介物对照小鼠(KO6w媒介物，n＝5)；或(4)在处理6周之后以富Xe水饲喂的ApoE敲除小鼠(KO6w氙气，n＝5)。图形示出了心室间隔(IVS)体积、左心室(LV)射血分数(EF)百分比、左心室后壁厚度(LVPW)、LV缩短分数(FS)百分比、LV体积以及心输出量(CO)的 测量结果。
图13.Xe对缺血性应力的影响。左侧图片中的图形示出了用于测量对照小鼠与Xe处理动物中的CKMB肌酸激酶(CKMB)水平的研究的结果。右侧图片中的图形示出了用于测量对照小鼠与Xe处理动物中的肌钙蛋白表达水平的研究的结果(平均值±SE，n＝5，§p<0.01)。
图14.富Xe水使脑和血液中β-淀粉样蛋白的表达降低。图形示出了在处理6周之后在血浆(左侧图片)或脑(右侧图片)中所见的β-淀粉样蛋白的量。WT6w(n＝10)指示在第6周以常规膳食饲喂的小鼠；KO-6w(n＝5)指示在第6周以常规膳食饲喂的ApoE敲除小鼠；KO-6w媒介物(n＝7)指示在第6周以高脂肪膳食和含环糊精的水饲喂的ApoE敲除小鼠；KO-6w氙气(n＝6)指示在第6周以高脂肪膳食和富Xe水饲喂的ApoE敲除小鼠。*p<0.05，KO6w媒介物与WT6w相比；§§p<0.01，KO6w氙气与媒介物相比。
发明详述
诸如氙气(Xe)和氩气(Ar)的稀有气体是有吸引力的的，因为它们可在低剂量下改善健康和良好状态并且如果以更高剂量给出也是潜在的治疗剂。然而，在试图向人类施用此类气体时存在广泛范围的困难。具体地，可通过吸入施用的气体的量是一个非常严重的限制。同样地，因为这些气体是化学中性的和非极性的，所以调配至其它递送媒介物中已经被证实是一项非常困难的挑战。
本文公开富含诸如Xe或Ar等稀有气体的溶液，用于经口递送至人类和在一些情况下所关注的其它动物。在一些方面中，这些溶液使用包括但不限于来自已知食物的油(诸如可食用油(例如富ω-3油))的脂质作为载体介质以为此类稀有气体提供增加的溶解性。或者或另外，水溶液可并有包封于聚合物(例如环糊精包括：α-环糊精：6-元糖环分子，β-环糊精：7元糖环分子，以及γ-环糊精：8元糖环分子以及各种衍生物)中的稀有气体。环糊精的衍生物包括但不限于甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机二甲基化-β-环糊精、三甲基-β-环糊精；乙酰基化二甲基-β- 环糊精：2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精；羟基丁烯基-β-环糊精：2,3-二羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精；葡糖基-β-环糊精；麦芽糖基-β-环糊精；葡糖醛酸基-葡糖基-β-环糊精；2，可与脂质/油组合的疏水性CD：烷基化β-环糊精、2,6-二-O-乙基-β-环糊精、2,3,6-三-O-乙基-β-环糊精；酰基化β-环糊精：2,3,6-三-O-酰基(C2-C18)-β-环糊精、2,3,6-三-O-丁酰基-β-环糊精、2,3,6-三-O-戊酰基-β-环糊精、2,3,6-三-O-辛基-β-环糊精、O-羧甲基-O-乙基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐；磺丁基醚基-β-环糊精；以及磺丁基醚基-β-环糊精。本文的研究证实两种类型的溶液均能够在基于水溶液的体系中提供显著水平的稀有气体。在经口递送后，这些溶液在脑和心脏组织中具有预防作用。例如，Xe溶液显示增加组织对缺血性损害的耐受性并且提供心脏保护作用。在针对心脏病的模型系统中，所述组合物不仅能够具有心脏功能的直接正面作用标志(参见例如图12)，而且还能够降低缺乏Apo-E的小鼠的总体血压(结果显示于表2中)。此外，这些溶液还在关于阿尔茨海默氏病的模型系统中展示生物学显著(治疗)作用。具体地，基于Xe的组合物显示有效降低所处理动物的血液与脑组织中的β-淀粉样蛋白负荷(图14)。因此，提供了包含可用于为受试者提供心血管和神经保护作用的有效量的溶解或捕获的Ar或Xe的组合物。
本文所公开的稀有气体组合物和治疗方法提供用于增加良好状态以及用于治疗和预防广泛范围的慢性疾病的新途径。重要地，本文所提供的组合物已显示在特定剂量下提供有效的心脏保护和降血压作用，所述特定剂量可适合用于治疗心脏病患者或具有高中风风险的患者。同样地，所提供的稀有气体组合物显示能够降低身体组织中的淀粉样蛋白负荷，并且因此提供独特的治疗以治疗和预防阿尔茨海默氏病的发生。鉴于现已实现方便的水性制剂，有效量的无毒稀有气体现在可以通过口服制剂容易地递送。鉴于制剂的稳定性，可容易地分配多种剂量而无需复杂的包装、给药系统或甚至冷冻，其通过增加或提高在某些剂量下的某些生理参数(例如减轻炎症、降低应力、增加放松、降低血压、清除杂念)至在其它剂量下的治疗性/预防性(例如改善心脏和神经功能)来改善良好状态。因此，旨在用于主要经口递送的包括但不限于饮料的一系列组合物可用于气体递送，以提供有 效并且方便的营养保健品或治疗剂，所述营养保健品或治疗剂容易并入诸如膳食改变和运动等标准预防性治疗中。此外，因为容易递送和缺乏毒性制剂，在此所提供可能在没有或极少的医学专业人员管理的情况下进行施用。
I.药物和营养保健制剂
本文所提供的药物和营养保健组合物包含有效量的组织或细胞保护气体，诸如Xe或Ar，并且可包括溶解或分散于可接受的载体中的任选其它试剂，诸如其它气体。在一些方面中，此类可接受的载体包括被调配成将可溶性气体的含量增加或控制至所需水平的组分，诸如脂质，包括食用油或如上文详述的锁定分子。短语“含有”意指用稀有气体获得用于主要经口递送的溶液的溶解、乳化、悬浮、捕获以及其它类似手段。短语“可接受的载体”是指当视情况而定向诸如人类等动物施用(例如由其摄取)时不产生有害过敏反应或其它不良反应的分子实体和组合物。本文中详述了含有稀有气体的药物或营养保健组合物的制备。进一步添加活性或非活性成分至此类组合物中将是本领域技术人员根据本公开已知的，并且如以引用的方式并入本文中的Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990所例示。此外，对于动物(例如人类)施用，应了解，制剂应满足无菌、产热原性、一般安全性以及如FDA生物标准办公室(FDAOfficeofBiologicalStandards)所要求的纯度标准。
“可接受的载体”可包括如本领域一般技术人员将已知的任何和所有溶剂、分散介质、涂料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、像这类的材料以及其组合(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990,第1289-1329页，其以引用的方式并入本文中)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则涵盖其在治疗剂或药物组合物中的用途。一般来说，本发明实施方案的载体所有均包含基于油的组分，其包含溶解的稀有气体，诸如Ar或Xe。
在某些实施方案中，药物组合物可包含不同类型的载体，这取决于其是要以固体、液体还是气雾剂形式施用，以及对于诸如注射等施用途径来说其是否需要是无菌的。在某些实施方案中，如本领域一般技术人员将已知，本文所提供的药物组合物可静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、表面、瘤内、肌肉内、腹膜内、皮下、结膜下、血管内、经粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、表面、局部、吸入(例如气雾剂吸入)、注射、输注、连续输注、直接局部灌注浸泡靶细胞、通过导管、通过灌洗、以霜剂形式、以脂质组合物(例如脂质体)形式或通过其它方法或前述形式的任何组合来施用(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990，其以引用的方式并入本文中)。
在其它实施方案中，在本发明实施方案中可使用滴眼剂、鼻用溶液或喷雾、气雾剂或吸入剂。此类组合物通常被设计成与靶组织类型相容。在非限制性实例中，鼻用溶液通常是被设计成以滴剂或喷雾形式向鼻部通道施用的水溶液。鼻用溶液被制备成使得它们在许多方面类似于鼻内分泌部，使得正常纤毛作用得以维持。因此，在优选实施方案中，水性鼻用溶液通常是等渗的或稍经缓冲以维持约5.5至约6.5的pH值。此外，如果需要，制剂中可包括抗微生物防腐剂(类似于眼用制剂中所用的那些)、药物或适当的药物稳定剂。例如，各种商业鼻用制剂是已知的并且包括诸如抗生素或抗组织胺等药物。
适合用于其它施用模式的其它制剂包括栓剂。栓剂是各种重量和形状的固体剂型，通常是含药的，用于插入直肠、阴道或尿道。在插入后，栓剂软化，融化或溶解于腔体流体中。一般来说，对于栓剂，传统载体可包括例如聚二醇、甘油三酯或其组合。在某些实施方案中，栓剂可由含有例如约0.5％至约10％并且优选约1％至约2％范围内的活性成分的混合物形成。
无菌可注射溶液还可以通过按需要以所需量将活性化合物与以上所列举的各种其它成分一起并入适当的溶剂中随后过滤灭菌来制备。一般来说， 分散体是通过将各种灭菌活性成分并入含有基本分散介质和/或其它成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液、悬浮液或乳液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥或冷冻干燥技术，其产生来自先前其无菌过滤液体介质的活性成分加上任何其它所需成分的粉末。必要时液体介质应适当缓冲并且在注射之前首先用足够的生理盐水或葡萄糖使得液体稀释剂等渗。还涵盖用于直接注射的高度浓缩组合物的制备，其中使用DMSO作为溶剂被设想产生极其快速的穿透，从而向小的区域递送高浓度的活性剂。在特定实施方案中，可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用诸如以下的延迟吸收的试剂来产生：单硬脂酸铝、明胶或其组合。
组合物在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须针对诸如细菌和真菌等微生物的污染作用是保守的。在进行脂质体(例如包含气体的脂质体)的临床应用的情况下，治疗剂组合物的溶液可在与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂适当混合的水中制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇、其混合物中以及在油中制备。在一般储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。本发明的治疗剂组合物宜以呈液体溶液或悬浮液形式的可注射组合物形式施用；还可以制备适合于在注射之前溶解于或悬浮于液体中的固体形式。这些制剂还可以是乳化的。用于此类目的的典型组合物包含药学上可接受的载体。例如，组合物可含有每毫升磷酸盐缓冲盐水10mg、25mg、50mg或高达约100mg的人血清白蛋白。其它药学上可接受的载体包括水溶液、无毒赋形剂(包括盐)、防腐剂、缓冲剂等。
非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油以及可注射有机酯，诸如油酸乙酯。水性载体包括水、乙醇/水溶液、盐水溶液、肠胃外媒介物(诸如氯化钠)、林格氏右旋糖(Ringer'sdextrose)等。静脉内媒介物包括流体和营养素补充剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂以及惰性气体。药物组合物的各种组分的pH值和确切浓度是根据熟知参数进行调节。其它制剂适合用于经口施用。口服制剂包括诸如以下的典型赋形剂：药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。组合物通常将采取溶液或悬浮液的形式。
本发明实施方案的治疗剂组合物可包括经典药物制剂。根据本发明的治疗剂组合物的施用将通过任何常用途径来进行，只要通过所述途径可达到靶组织即可。在此情况下，静脉注射或输注可以是优选的。此类组合物通常将以包括生理学上可接受的载体、缓冲剂或其它赋形剂的药学上可接受的组合物形式施用。
口服制剂
在某些优选实施方案中，实施方案的组合物是经口施用施用，并且被调配成促进此类经口施用(例如作为饮料制剂)。因此，在一些实施方案中，组合物(诸如油包封气体或聚合物包封气体的乳液)可包括例如溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊(例如硬壳或软壳明胶胶囊)、持续释放制剂、颊内组合物、药片、酏剂、悬浮液、糖浆或其组合。口服组合物可直接食物或饮用产品(例如与果汁或酒一起)合并。用于经口施用的优选载体包括惰性稀释剂、可吸收可食用载体或其组合。在其它方面中，口服组合物可制备成糖浆或酏剂。糖浆或酏剂并且可包含例如至少一种活性剂、甜味剂、防腐剂、调味剂、染料、防腐剂或其组合。
在其它方面中，包含诸如Xe或Ar等溶解的稀有气体的组合物可被调配成用于经口施用的胶囊或片剂。在一些方面中，胶囊是大体上不透气的，并且优选地胶囊被调配成在受试者的胃肠道中溶解。
在某些优选实施方案中，口服组合物可包含一种或多种粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、调味剂以及其组合。在某些实施方案中，组合物可包含以下中的一种或多种：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶或其组合；赋形剂，诸如磷酸氢钙、甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或其组合；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸或其组合；润滑剂，诸如硬脂酸镁；甜味剂，诸如蔗糖、乳糖、糖精或其组合；调味剂，诸如薄荷油、冬青油、樱桃调味剂、桔子调味剂等；或前述各项的组合。当剂量单位形式是胶囊时，其除以上类型的材料之外还可含有载体，诸如液体载体。各种其它材料可以包衣形式存在 或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可包覆虫胶、糖或两种包衣。
组合物可包含各种抗氧化剂，以延迟一种或多种组分的氧化。另外，对微生物的作用的预防可通过防腐剂产生，所述防腐剂是诸如各种抗细菌和抗真菌剂，包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。
在组合物呈液体形式的实施方案中，载体可包括溶剂或分散介质，包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、脂质(例如甘油三酯、植物油、脂质体)以及其组合。适当的流动性可如下得以维持：例如通过使用涂层，诸如卵磷脂；通过分散于诸如液体多元醇或脂质等载体中而维持所需粒度；通过使用表面活性剂，诸如羟丙基纤维素；或此类方法的组合。在许多情况下，优选的将是包括等渗剂，诸如糖、氯化钠或其组合。
药物和营养保健制剂的其它组分
实施方案的口服稀有气体制剂可包含如本文以下详述的其它组分。预期可包括以重量:重量或体积:体积计占整个组合物的例如至少或至多约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、113％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的此类其它组分。在某些方面中，其它组分以重量:重量或体积:体积计占整个组合物的小于约20％、10％、5％或更少。
在一些实施方案中，微量营养素可包括诸如(但不限于)L-肉碱、胆碱、辅酶Q10、α-硫辛酸、ω-3-脂肪酸、胃蛋白酶、肌醇六磷酸酶、胰蛋白酶、 脂酶、蛋白酶、纤维素酶以及包含前述微量营养素中的至少一种的组合。
抗氧化剂可包括清除自由基的材料。在一些实施方案中，示例性抗氧化剂可包括柠檬酸、迷迭香油、维生素A、维生素E、维生素E磷酸酯、生育酚、二-α-生育酚磷酸酯、生育三醇、α硫辛酸、二氢硫辛酸、叶黄素、β隐黄质、番茄红素、黄体素、玉米黄质、虾青素、β-胡萝卜素、胡萝卜素、混合类胡萝卜素、多酚、类黄酮以及包含前述抗氧化剂中的至少一种的组合。
示例性营养素还可以包括氨基酸，诸如L-色氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-甲硫氨酸、2-氨基乙烷磺酸(氨基乙磺酸)以及L-肉碱；肌酸；葡糖醛酸内酯；肌醇；以及包含前述营养素中的至少一种的组合。
植物化学品(“植物营养素”)是植物衍生的化合物，其可提供对消费者的健康或良好状态的有益作用。植物化学品包括植物衍生的抗氧化剂、酚类化合物，包括单酚和多酚等。示例性植物化学品包括黄体素、番茄红素、胡萝卜素、花青素、辣椒素、类黄酮、羟基肉桂酸、异黄酮、异硫氰酸酯、单萜、查耳酮(chalcone)、香豆雌酚(coumestan)、二氢黄酮醇、类黄酮、黄烷醇、槲皮素、黄烷酮、黄酮(flavone)、黄烷-3-醇(儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯等)、黄酮(flavonal)(花青素、矢车菊素等)；酚酸；植物甾醇、皂苷、萜烯(类胡萝卜素)以及包含前述植物化学品中的至少一种的组合。
植物化学品可以大体上纯的或分离的形式或以天然植物提取物形式提供。含有一种或多种植物化学品的适合的植物提取物包括果皮提取物(葡萄、苹果、海棠果等)、绿茶提取物、白茶提取物、绿咖啡提取物以及包含前述提取物中的至少一种的组合。
各种草本植物、芳香植物或植物部分或其提取物也可以由于诸如调味或其潜在健康益处等各种原因包括于组合物中。示例性草本植物包括紫锥菊、白毛茛、金盏花、迷迭香、百里香、卡瓦胡椒(KavaKava)、芦荟、血根草、葡萄柚籽提取物、黑升麻、人参、瓜拉那、蔓越橘、银杏(GinkoBiloba)、 圣约翰草(St.John'sWort)、月见草油、育亨宾树皮(YohimbeBark)、绿茶、麻黄、玛卡(Maca)、越桔、其提取物以及包含前述草本植物中的至少一种的组合。包括于实施方案的组合物中的其它植物提取物包括但不限于来自以下的提取物或组分：阿萨伊(Acai)、螺旋藻、小球藻、小麦草、黑大豆、姜黄、野鼠尾草籽、椰子油、可可、越橘、植物蛋(Egg)、甜菜汁(BeatJuice)、芥菜芽、甘薯、红葡萄酒、鳄梨、蓝浆果、黑浆果、杏仁、绿茶、扁豆、黑豆以及真芦荟。例如，在一些方面中，实施方案的组合物包括选自以下的蛋白质来源：乳清蛋白浓缩物、酪蛋白酸钾、卵白蛋白、大豆分离物以及乳清分离物、(糙)米蛋白、水解牛肉蛋白分离物、豌豆蛋白分离物以及大麻蛋白。
在其它方面中，实施方案的组合物可包括利尿剂，诸如西瓜提取物或蒲公英叶提取物(例如4:1)。
在一些实施方案中，组合物如通过白利糖度(Brix)折射仪在20℃下测量的白利糖度测量值可以为约8.0至约9.5°Brix，尤其约8.5至约8.9°Brix。在另一个实施方案中，组合物的如通过白利糖度比重计在20℃下测量的白利糖度测量值为约7.5至约9.1°Brix，具体地说约7.9至约8.3°Brix。
电解质
预期本发明的组合物的各个方面中包括电解质。示例性电解质包括周期表第I族和第II族金属的盐，优选钠、钾、钙以及/或者镁的无机和有机盐。此类盐的实例包括但不限于乙酸钠、酸性柠檬酸钠、酸性磷酸钠、氨基水杨酸钠、碳酸氢钠、溴化钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸钠、水杨酸钠、硫酸钠(无水)、硫酸钠(芒硝)、乙酸钾、碳酸氢钾、溴化钾、氯化钾、柠檬酸钾、钾-D-葡糖酸盐、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾、乙酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、钙-D-葡糖酸盐、乳酸钙、乙酰丙酸钙、磷酸氢钙、氯化镁以及硫酸镁。在一个方面中，电解质是氯化钠、磷酸二氢钾以及硫酸镁，并且当存在于8盎司体积中时，分别是以约50mg至约500mg、约10mg至约200mg以及约10mg至约200mg的量被包括。在其它方面中，氯化 钠当存在于8盎司体积中时，是以约50mg至约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg范围内的量被包括，而硫酸镁和磷酸二氢钾当存在于8盎司体积中时，是以约10mg至约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或约200mg的量被包括。实施方案的组合物可同样包括甘油。
组合物的其它电解质和液体制剂提供于美国专利4,981,687、5,089,477、5,147,650、5,236,712以及5,238,684中，所述专利中的每一者以引用的方式并入本文中。
维生素和矿物质
预期实施方案的组合物的各个方面中包括维生素和/或矿物质。包括的维生素包括但不限于诸如以下的维生素和共维生素：维生素A(β-胡萝卜素)、胆碱、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素，维生素G)、维生素B3(烟酸、维生素P、维生素PP)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆胺或吡哆醛)、维生素B7(生物素、维生素H)、维生素B9(叶酸、叶酸盐、维生素M)、维生素B12(钴胺)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(麦角钙化醇或胆钙化醇)、维生素E(生育酚)以及维生素K(萘醌类)。可能包括的矿物包括但不限于钙(Ca)、氯(Cl-)、铬(Cr)、钴(Co)(作为维生素B12的一部分)、铜(Cu)、碘(I)、铁(Fe)、镁(Mg)、锰(Mn)、钼(Mo)、磷(P)、钾(K)、硒(Se)、钠(Na)以及锌(Zn)。
维生素A例如帮助形成和维持健康的牙齿、骨骼和软组织、粘膜以及皮肤。它也称为视黄醇，因为它产生为视网膜工作所必需的色素。其促进良好视觉，尤其在弱光中。β-胡萝卜素是维生素A的前体，其具有抗氧化剂性质，帮助身体处理称为自由基的不稳定化学品。
硫胺(B-1)帮助身体细胞将碳水化合物转化成能量。它还是心脏功能和健康的神经细胞(包括脑中的那些)所必需的。核黄素(B-2)与其它B族维生素一起工作以及对身体发育和红血细胞产生是重要的。类似于硫胺，它帮助从碳水化合物释放能量。烟酸(B-3)是帮助维持健康的皮肤和神经的B族 维生素。它还对食物转化成能量是重要的并且可具有降胆固醇作用。维生素B-6也称为吡哆醇并且帮助形成红血细胞和维持正常脑功能。它还帮助免疫系统中抗体的合成。像其它B维生素一样，维生素B-12对参与例如红血细胞形成的代谢作用是重要的。泛酸是食物代谢所必需的。它还是激素和胆固醇的合成所必需的。生物素是蛋白质和碳水化合物代谢以及激素和胆固醇的合成所必需的。叶酸盐(叶酸)在红血细胞的产生中与维生素B-12一起工作并且是DNA合成所必需的。
维生素C(还称为抗坏血酸)促成健康的牙齿和牙龈，帮助铁的吸收并且帮助维持正常结缔组织。它还促进伤口愈合并且是抗氧化剂。
维生素D促进身体对钙的吸收，它是正常发育以及维持健康的牙齿和骨骼所必需的。它还帮助维持足够的钙和磷血液水平，所述钙和磷是许多功能所必需的矿物质。
维生素E也称为生育酚并且是抗氧化剂。它在红血细胞的形成和维生素K的使用中也是重要的。
因此，需要将各种维生素类型并入本发明的组合物的各个方面。在一个实施方案中，维生素B1(硫胺)当存在于8盎司体积中时，是以约0.1mg至约5mg范围内的量被包括；维生素B2(核黄素)当存在于8盎司体积中时，是以约0.1mg至约5mg范围内的量被包括；维生素B3(烟酸)当存在于8盎司体积中时，是以约1mg至约50mg范围内的量被包括；维生素B5(泛酸)当存在于8盎司体积中时，是以约1mg至约50mg范围内的量被包括；维生素B6当存在于8盎司体积中时，是以约0.1mg至约5mg范围内的量被包括；并且维生素B12当存在于8盎司体积中时，是以约1μg到约50μg范围内的量被包括。在另一个实施方案中，维生素B1、B2以及B6当存在于8盎司体积中时，是以约0.1mg至约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的量被包括；维生素B3和B5当存在于8盎司体积中时，是以1mg至约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg的量被包括；并且维 生素B12当存在于8盎司体积中时，是以1μg至约10μg、约20μg、约30μg、约40μg或约50μg的量被包括。
在另一个实施方案中，提供本发明的一种组合物，其进一步包含维生素A，所述维生素A当存在于8盎司体积中时，是以约50IU至约1000IU范围内的量被包括。在一个方面中，维生素A当存在于8盎司体积中时，是以约50IU至约100IU、约200IU、约300IU、约400IU、约500IU、约600IU、约700IU、约800IU、约900IU或约1000IU的量被包括。
在另一个实施方案中，提供实施方案的一种组合物，其进一步包含维生素C，所述维生素C当存在于8盎司体积中时，是以约10mg至约100mg范围内的量被包括。在一些方面中，维生素C当存在于8盎司体积中时，是以10mg至约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg的量被包括。
在另一个实施方案中，提供本发明的一种组合物，其进一步包含维生素E，所述维生素E当存在于8盎司体积中时，是以约1IU至约50IU范围内的量被包括。在一个方面中，维生素E当存在于8盎司体积中时，是以约1IU至约10IU、约20IU、约30IU、约40IU或约50IU的量被包括。
氨基酸
在另一个实施方案中，提供以上所提到的组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、肌酸、半胱氨酸、甘氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苏氨酸、脯氨酸、色氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸以及硒代半胱氨酸。例如，肌酸可以其各种形式供应，诸如一水合肌酸、肌酸镁螯合物或肌酸硝酸盐。
例如，谷氨酰胺当存在于8盎司体积中时，是以约5mg至约100mg的量或以约5mg至约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg的量被包括。
此外，预期本发明的组合物中包括半胱氨酸。例如，半胱氨酸当存在于8盎司体积中时，是以约10mg至约100mg范围内的量被包括。
碳水化合物
如以上所提到，预期在一些方面中在本发明的组合物中包括碳水化合物来源。示例性碳水化合物包括但不限于单糖、二糖、寡糖以及葡萄糖聚合物。还涵盖改性碳水化合物，诸如三氯蔗糖。在另一个方面中，制剂的碳水化合物衍生自柠檬酸。
调味剂
可将一种或多种调味剂添加至本发明的组合物中以增加其可口性。任何天然或合成调味剂均可用于本发明中。例如，一种或多种植物和/或果实调味剂可用于本文中。如本文所用，此类调味剂可以是合成或天然调味剂。
示例性果实调味剂包括异国和内酯酸调味剂，诸如百香果调味剂、芒果调味剂、菠萝调味剂、古朴阿苏调味剂(cupuacuflavor)、番石榴调味剂、可可调味剂、番木瓜调味剂、桃子调味剂以及杏子调味剂。除这些调味剂之外，可使用多种其它果实调味剂，诸如苹果调味剂、柑桔调味剂、葡萄调味剂、覆盆子调味剂、蔓越橘调味剂、樱桃调味剂、葡萄柚调味剂等。这些果实调味剂可衍生自天然来源，诸如果汁和调味油，或者可以替代地是合成制备的。
示例性植物调味剂包括例如茶叶(例如黑茶和绿茶)、真芦荟、瓜拉那、人参、银杏、山楂枝、木槿、蔷薇果、甘菊、薄荷、茴香、姜、甘草、莲籽、五味子、锯棕榈、拔葜、红花、圣约翰草、姜黄、小豆蔻、肉豆蔻、桂皮、布枯、肉桂、茉莉、山楂、菊花、荸荠、甘蔗、荔枝、竹笋、香草、咖啡等。
调味剂也可以包括各种调味剂的掺合物。如果需要，那么调味试剂中的调味剂可形成乳液滴，其然后分散于饮料组合物或浓缩物中。因为这些液滴的比重通常小于水，并且因此将形成分离相，可使用增重剂(其也可以 充当混浊剂)来保持乳液滴分散于饮料组合物或浓缩物中。此类增重剂的实例是溴化植物油(BVO)和树脂酯，特别是酯胶。关于增重剂和混浊剂在液体饮料中的用途的进一步描述参见L.F.Green,DevelopmentsinSoftDrinksTechnology,第1卷,AppliedSciencePublishersLtd.,第87-93页(1978)(以引用的方式并入本文中)。典型地，调味剂是常规地以浓缩物或提取物形式或以合成制备的调味酯、乙醇、醛、萜烯、等形式可获得的。
所用调味剂的量将视所用试剂和成品的所需强度而变化。量可由本领域技术人员容易地确定。一般来说，如果使用，那么调味剂应以约0.0001％至约0.5％的水平存在。
黄烷醇
黄烷醇是存在于多种植物(例如果实、植物以及花)中的天然物质。可用于本发明中的黄烷醇可通过本领域技术人员熟知的任何适合的方法提取自例如果实、蔬菜、绿茶或其它天然来源。黄烷醇可提取自单一植物或植物的混合物。含有黄烷醇的植物是本领域技术人员已知的。
本发明的组合物的各个方面中的黄烷醇的量可变化。然而，其中使用优选以组合物的重量计约0.001％至约5％的一种或多种黄烷醇。
知觉制剂
在一些方面中，组合物包括“知觉物”三叉神经刺激剂，其可改变例如饮料组合物的味道并且降低变味的感觉。知觉物包括“升温剂”，这些化合物提供温暧感；“冷却剂”，这些化合物提供冷却感；以及“麻刺剂”，这些化合物提供麻刺感、刺痛感或麻木感。知觉物可以是升温剂、冷却剂、麻刺剂或包含前述知觉物的中的至少一种的任何组合。
升温剂可选自已知向单个用户提供升温感觉信号的多种化合物。这些化合物特别是在口腔中提供温暧察觉感，并且往往增强对调味剂、甜味剂以及其它感观组分的察觉。适用升温剂包括具有至少一种可结合于口部受体的烯丙基乙烯基组分的升温剂。适合的升温剂的实例包括香草醇正丁醚 (TK-1000，由TakasagoPerfumeryCompanyLtd.,Tokyo,Japan供应)；香草醇正丙醚；香草醇异丙醚；香草醇异丁醚；香草醇n-氨基醚；香草醇异戊醚；香草醇正己醚；香草醇甲醚；香草醇乙醚；姜醇；姜烯酚；姜酮酚；姜油酮；辣椒素；二氢辣椒素；降二氢辣椒素；高辣椒素；高二氢辣椒素；乙醇；异丙醇；异戊醇；苯甲醇；甘油；氯仿；丁子香酚；肉桂油；肉桂醛；其磷酸酯衍生物等或包含前述升温知觉物中的至少一种的组合。
多种熟知冷却剂可用于本发明组合物中。示例性冷却剂包括薄荷醇、木糖醇、赤藓糖醇、薄荷烷、薄荷酮、乙酸薄荷酯、水杨酸薄荷酯、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3)、丁二酸薄荷酯、3,1-薄荷氧基丙烷1,2-二醇以及戊二酸酯等，或包含前述冷却知觉物中的至少一种的组合。
麻刺剂可用于饮料组合物中以为用户提供麻刺感、刺痛感或麻木感。示例性麻刺剂包括金钮扣油树脂或千日菊(花菊属)，其中活性成分是花菊醇；日本胡椒提取物(秦椒)，包括称为山椒素-I、山椒素-II以及山椒酰胺的成分；黑胡椒提取物(胡椒)，包括活性成分胡椒脂碱和胡椒碱；紫锥菊提取物；北花椒提取物；红胡椒油树脂；等，或包含前述麻刺感知觉物中的至少一种的组合。
知觉物可以按饮料组合物的总重量计约0.01至约10重量％、尤其约0.1至约5.0并且更尤其约1.0至约3.0重量％的量存在于诸如组合物(例如饮料组合物)的组合物中。
刺激剂
在一些方面中，实施方案的组合物包括刺激剂或提供能量水平增加的感觉的试剂。例如，组合物可包括咖啡因(无水)、绿茶提取物(野茶树(Camelliasinensis))(叶，例如45％EGCG)、蝴蝶亚仙人掌(Hoodiagordonii)、Advantra(酸橙(Citrusaurantium)，例如60％辛弗林生物碱)、L-氨基乙磺酸、人参粉末、葡糖醛酸内酯、腺苷、章鱼胺、L-肉碱、育亨宾、长春西汀、NADH、EvodiamineCinnulin肉桂皮提取物(阴香(cinnamonum burmannii))、巴拿巴叶提取物或[铬(呈二烟酸半胱氨酸铬形式)。
染色剂
少量的一种或多种染色剂可用于本发明的组合物中。优选使用FD&C染料(例如黄#5、蓝#2、红#40)和/或FD&C色淀。通过添加色淀至其它粉末成分中，所有粒子、特别是有色铁化合物完全并且均匀染色，并且获得均匀染色的饮料。可用于本发明中的优选色淀染料是FDA批准的色淀，诸如色淀红#40、黄#6、蓝#1等。另外，可使用FD&C染料或FD&C色淀染料与其它常规食物和食物染色剂组合的混合物。还可以使用核黄素和b-胡萝卜素。另外，可使用的其它天然染色剂包括例如果实、蔬菜以及/或者植物提取物，诸如葡萄、黑加仑、野樱梅、胡萝卜、甜菜根、红甘蓝以及木槿。
所用染色剂的量将视所用试剂和成品的所需强度而变化。量可由本领域技术人员容易地确定。一般来说，如果使用，那么染色剂应以按组合物的重量计约0.0001％至约0.5％、优选约0.001％至约0.1％并且最优选约0.004％至约0.1％的水平存在。
防腐剂
防腐剂可能需要或可能不需要用于本发明组合物中。可使用诸如无菌和/或清洁填充加工等技术来避免防腐剂。然而，一种或多种防腐剂可任选添加至本发明组合物中。优选防腐剂包括例如山梨酸盐、苯甲酸盐以及聚磷酸盐防腐剂(例如钠六偏聚磷酸钠)。
优选地，在本文中使用防腐剂时，使用一种或多种山梨酸盐或苯甲酸盐防腐剂(或其混合物)。适合用于本发明中的山梨酸盐和苯甲酸盐防腐剂包括山梨酸、苯甲酸以及其盐，包括(但不限于)山梨酸钙、山梨酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钙、苯甲酸钠、苯甲酸钾以及其混合物。
其中组合物包含防腐剂，防腐剂优选以按组合物的重量计约0.0005％至约0.5％、更优选约0.001％至约0.4％防腐剂、更优选约0.001％至约0.1％、 甚至更优选约0.001％至约0.05％并且最优选约0.003％至约0.03％防腐剂的水平被包括。在组合物包含一种或多种防腐剂的混合物时，此类防腐剂的总浓度优选维持在这些范围内。
酸化剂
如果需要，那么本发明组合物可任选包含一种或多种酸化剂。可使用一定量的酸化剂来维持组合物的pH值。在各个方面中，本发明的组合物的pH值为约2至约9、约2.5至约8.5、约3至约8、约03.5至约7.5、约4至约7、约4.5至约6.5或约5至约6。
可通过已知和常规方法(例如使用以上所提到的酸化剂中的一种或多种)调节组合物的酸性并且维持在必需范围内。典型地，以上所叙述范围内的酸性是用于抑制微生物的最大酸性与所需饮料调味剂的最佳酸性之间的平衡。
有机以及无机食用酸可用于调节饮料的pH值，并且可补充添加至充当本文中第二组分的一部分的酸中。酸可以其未解离形式或替代地以其相应盐形式(例如磷酸氢钾或磷酸氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠盐)存在。优选酸是可食用的有机酸，其包括柠檬酸、苹果酸、富马酸、己二酸、磷酸、葡糖酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、磷酸或其混合物。最优选的酸是柠檬酸和苹果酸。
酸化剂还可以充当用于稳定饮料组分的抗氧化剂。常用抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、EDTA(乙二胺四乙酸)以及其盐。
所用酸化剂的量将视所用试剂和成品的所需pH值而变化。量可由本领域技术人员容易地确定。一般来说，如果使用，那么酸化剂应以按组合物的重量计约0.0001％至约0.5％的水平存在。
抗氧化剂
在一些方面中，实施方案的组合物可进一步包含抗氧化剂。例如，抗 氧化剂可以是天然或合成的。适合的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸和其盐、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、阿诺克索默(anoxomer)、N-乙酰半胱氨酸、异硫氰酸苯甲酯、邻、间或对氨基苯甲酸(o是邻氨基苯甲酸、p是对氨基苯甲酸)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、咖啡酸、角黄素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-阿朴胡萝卜酸、鼠尾草酚、香芹酚、没食子酸鲸蜡酯、绿原酸、柠檬酸和其盐、丁香提取物、咖啡豆提取物、对羟苯丙烯酸、3,4-二羟基苯甲酸、N,N'-二苯基-对苯二胺(DPPD)、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂酰酯、2,6-二-叔丁基酚、没食子酸十二酯、依地酸(edeticacid)、鞣花酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、秦皮乙素、秦皮甲素、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉、没食子酸乙酯、乙基麦芽酚、乙二胺四乙酸(EDTA)、桉树提取物、丁香酚、阿魏酸(ferulicacid)、类黄酮(例如儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸盐(EGCG)、多酚表没食子儿茶素-3-没食子酸盐)、黄酮(例如芹菜素、白杨素、木犀草素)、黄酮醇(例如剃刀草素、杨梅黄素，达厄姆弗罗(daemfero))、黄烷酮、秦皮素、富马酸、没食子酸、龙胆提取物、葡糖酸、甘氨酸、愈创木脂、橙皮素，α-羟基苯甲基次膦酸、羟基肉桂酸、羟基戊二酸、氢醌、N-羟基丁二酸、羟基酪醇、羟基脲、乳酸和其盐、卵磷脂、卵磷脂柠檬酸盐；R-α-硫辛酸、黄体素、番茄红素、苹果酸、麦芽酚、5-甲氧基色胺、没食子酸甲酯、柠檬酸单甘油酯；柠檬酸单异丙酯；桑色素、β-萘黄酮、降二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸辛酯、草酸、柠檬酸棕榈酯、吩噻嗪、磷脂酰胆碱、磷酸、磷酸酯、植酸、植基泛色烯醇(phytylubichromel)、甘椒提取物、没食子酸丙酯、聚磷酸盐、槲皮素、反白藜芦醇米糠提取物、迷迭香提取物、迷迭香酸、鼠尾草提取物、芝麻酚、水飞蓟素、芥子酸、丁二酸、柠檬酸硬脂酰酯、丁香酸、酒石酸、麝香草酚、生育酚(即α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚以及δ-生育酚)、生育三醇(即α-生育三醇、β-生育三醇、γ-生育三醇以及δ-生育三醇)、酪醇、香草酸、2,6-二-叔丁基-4-羟甲基苯酚(即lonox100)、2,4-(三3',5'-二叔丁基-4'-羟基苯甲基)-均三甲苯(即lonox330)、2,4,5-三羟基丁酰苯、泛醌、叔丁基氢醌(TBHQ)、硫代二丙酸、三羟基丁酰苯、色胺、酪胺、尿酸、维生素K和衍生物、白藜芦醇、CoQ-10(辅酶Q10)、维生素C、维生 素E、β-胡萝卜素、其它相关类胡萝卜素、硒、锰、谷胱甘肽、硫辛酸、类黄酮、苯酚、多酚、植物雌激素、N-乙酰半胱氨酸、麦胚芽油、玉米黄质或其组合。优选抗氧化剂包括生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸以及迷迭香提取物。其它抗氧化剂或抗氧化剂组合的浓度可在约0.001重量％至约5重量％并且优选约0.01重量％至约1重量％范围内。
水
本发明的组合物可包含以组合物的重量计0％至约99.999％水。组合物可包含至少约4％水、至少约20％水、至少约40％水、至少约50％水、至少约75％水以及至少约80％水。以这些水平被包括的水包括所有添加的水和存在于组合组分(例如果汁)中的任何水。
在各个实施方案中，组合物是以1盎司体积、约2盎司、约3盎司、约4盎司、约5盎司、约6盎司、约7盎司、约8盎司、约9盎司、约10盎司、约12盎司、约14盎司、约16盎司、约18盎司、约20盎司、约22盎司、约24盎司、约30盎司或约40盎司体积提供或提供于所述体积的水中。在一个方面中，制剂的水组分是去矿物质水。
乙醇
在一些方面中，实施方案的饮料组合物包括诸如约1％至60％乙醇(ABV)或约1至40％乙醇(ABV)或约1％至20％乙醇(ABV)或约1％至10％乙醇(ABV)(以体积表示的乙醇，ABV)之间的乙醇。例如，组合物可包括蒸馏酒，例如伏特加、朗姆酒、威士忌酒、杜松子酒、波旁威士忌、黑麦威士忌或其它甜或不甜的蒸馏酒。在一些方面中，饮料可由相当大的量的啤酒、酒、苹果汁或麦芽酒组成。
海洋矿物质
在一些方面中，实施方案的组合物进一步包含海洋矿物质。海洋矿物质是大自然的常量矿物质、微量矿物质以及超痕量矿物质的理想平衡。它们以已知的最容易吸收并且可生物利用的形式存在。海洋矿物质水平几乎 与人类血清中所发现的矿物质水平相同并且处于与人类血液非常类似的pH值平衡中。海洋矿物质不含毒性重金属，诸如砷、镉、汞、铅、氡、钌以及铀。
例如，海盐主要由以下离子(按照以重量计丰度下降的顺序列出)组成：氯(Cl-)55.03％钠(Na+)30.59％硫酸根(SO4 2-)7.68％镁(Mg2+)3.68％钙(Ca2+)1.18％钾(K+)1.11％碳酸氢根(HCO3 -)0.41％溴(Br-)0.19％硼酸根(BO3 3-)0.08％锶(Sr2+)0.04％其它离子0.01％。海盐允许液体自由穿过身体膜，例如：肾脏的肾小球或血管壁。海盐是将植物碳水化合物适当分解成可用并且可吸收的营养素所必需的。
脂质组分
如以下进一步详述，实施方案的组合物可进一步包含单独的或作为油的一部分(诸如包含溶解的稀有气体的脂质组分)的脂质组分。包括于实施方案的组合物中的脂质包括但不限于ω-3脂肪酸，诸如α-亚麻酸(ALA，18:3)、二十碳五烯酸或EPA(20:5n-3)、二十二碳六烯酸或DHA(22:6n-3)；ω-6脂肪酸，诸如亚油酸或(LA，18:2)、ω-6脂肪酸、γ-亚麻酸或GLA(18:3n-6)、二高-γ-亚麻酸或DGLA(20:3n-6)或花生四烯酸或AA(20:4n-6)或ω-9脂肪酸。例如，多不饱和油可衍生自胡桃、芥花油、向日葵籽、芝麻籽、野鼠尾草籽、花生、花生酱、橄榄油、海草、沙丁鱼、大豆、金枪鱼、野生鲑鱼或全粒小麦，其中的任一者均可用于实施方案的组合物中。
II.稀有气体制剂的给药
并入实施方案的组合物的稀有气体的量取决于所用的特定制剂和其预期用途。组合物的有效量是基于诸如以下的预期目标来确定：提供神经或心血管保护作用或为受试者提供良好状态以及提高其良好状态(例如减轻炎症、降低应力以及/或者降低血压)。术语“单位剂量”或“剂量”是指适合用于受试者中的物理离散单位，各单位含有经计算产生所要效应的预定量的组合物。所要施用的组合物的量还将取决于施用频率以及单位剂量，取决于所需保护作用。
在某些实施方案中，向受试者提供的组合物的实际剂量可由物理和生理因素决定，诸如体重、健康状况、先前或同时的治疗剂干预、膳食以及施用途径。
营养保健品或治疗剂的有效剂量范围可例如由在动物研究中所确定的有效剂量推断得到。一般来说，人类等效剂量(HED)(mg/kg)可根据下式计算(参见例如Reagan-Shaw等人,FASEBJ.,22(3):659-661,2008，其以引用的方式并入本文中)：
HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)X(动物Km/人类Km)
转化中使用Km因子产生更准确的HED值，其是基于体表面积(BSA)而不是仅基于身体质量。人类和各种动物的Km值是熟知的。例如，平均60kg人类(BSA是1.6m2)的Km是37，而20kg儿童(BSA0.8m2)的Km将是25。一些相关动物模型的Km也是熟知的，包括：小鼠Km是3(假设重量是0.02kg并且BSA是0.007)；仓鼠Km是5(假设重量是0.08kg并且BSA是0.02)；大鼠Km是6(假设重量是0.15kg并且BSA是0.025)并且猴Km是12(假设重量是3kg并且BSA是0.24)。
例如，在小鼠系统中，有可能每天施用约200μl至5ml之间的用Xe饱和的经口摄取水溶液(即对于小鼠约0.12-3.0mg/天或约7.2至约180mg/kg/天)。因此，对于人类受试者来说，其将转化为约500μg/kg/天至约12.2mg/kg/天的剂量，或对于一般质量(60千克)的人类来说其将为约30至约732mg/天。
如上文所提到的，活性气体组分的精确量取决于特定制剂。尽管如此，所计算的HED剂量仍可提供关于可提供有益作用的给药的一般指导。对于本发明实施方案，考虑向一般受试者一天施用1-2次剂量，设想所要提供于单位剂量中的诸如氙气的气体的量将为约0.1至约200mg。例如，一瓶约6盎司冷水性Xe饮水(例如包含包封Xe的环糊精)可包含4克Xe，而在室温和1atm压力下2mlXe水溶液将包含1.2mgXe。一般来说，Xe的油制剂可包含为水(不存在包封系统)的约19倍的Xe。例如，在室温和1atm 下，可在诸如橄榄油等油中实现约12mgXe/ml的溶液。
III.稀有气体包封
油组分
实施方案的某些方面涉及包含诸如Ar或Xe等溶解的气体的油。在一些方面中，油是亚麻籽油、菜籽油、大豆油、核桃油、鱼油、红花油、葵花油、鳄梨油、椰子油、玉米油、棉籽油、花生油、棕榈油、橄榄油、墨西哥油(chiaoil)，蓝蓟油、磷虾油或植物油。在其它方面中，油是两种或更多种油的混合物。熟练技工应了解，油优选是可食用、基本上无毒的油。因此，在一些方面中，油是非石油基油，诸如动物或植物衍生的油。优选地，油包含高浓度的ω-3-脂肪酸、ω-6-脂肪酸以及/或者ω-9-脂肪酸(例如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸以及/或者亚麻酸)。在其它方面中，油是针对其多不饱和脂肪酸(PUFA)浓度进行选择，诸如油具有至少约5％、10％、20％或更多PUFA含量。
在某些方面中，实施方案的油组合物或乳液包含一种或多种磷脂组分。磷脂包括例如磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺甘油磷脂以及某些鞘脂。因此，本文所用的磷脂包括但不限于二油酰基磷脂酰胆碱(“DOPC”)、蛋磷脂酰胆碱(“EPC”)、二月桂酰基磷脂酰胆碱(“DLPC”)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(“DMPC”)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(“DPPC”)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(“DSPC”)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(“MPPC”)、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(“PMPC”)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(“PSPC”)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(“SPPC”)、二月桂酰基磷脂酰甘油(“DLPG”)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(“DMPG”)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(“DPPG”)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(“DSPG”)、二硬脂酰基鞘磷脂(“DSSP”)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(“DSPE”)、二油酰基磷脂酰甘油(“DOPG”)、二肉豆蔻酰基磷脂酸(“DMPA”)、二棕榈酰基磷脂酸(“DPPA”)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(“DMPE”)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“DPPE”)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(“DMPS”)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(“DPPS”)、脑磷脂 酰丝氨酸(“BPS”)、脑鞘磷脂(“BSP”)、二棕榈酰基鞘磷脂(“DPSP”)、二肉豆蔻基磷脂酰胆碱(“DMPC”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(“DAPC”)、1,2-二花生酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(“DBPC”)、1,2-双二十碳烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(“DEPC”)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(“DOPE”)、棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱(“POPC”)、棕榈酰油酰基磷脂酰乙醇胺(“POPE”)、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺以及二亚油酰基磷脂酰胆碱。
除稀有气体溶解于脂质组分中(例如用于乳化)之外，还预期此类气体可提供于包封于脂质体中的水性制剂中。气体的此类脂质体包封先前已得到证实，参见例如美国专利7,976,743，其以引用的方式并入本文中。
水溶性分子
如本文进一步详述，在某些方面中，稀有气体在水性组分中的溶解度因将气体包封于诸如聚合物等水溶性分子中而得到增加。一般来说，用于包封的分子将是可形成被配置成涵盖(在一部分处)稀有气体原子的具有增加的疏水性的袋状物的分子。此类包封分子从而使疏水性原子避开周围水性组分的极性环境，从而有效增加可溶解于水性组分中的稀有气体的含量。
例如，如本文所示，环糊精和其衍生物非常适合于包封稀有气体。在大Xe原子的情况下，使用β-环糊精来包封Xe(参见例如图10B)。理论上，本领域技术人员可增加环糊精或羟丙基-β-环糊精(hp-β-CD)或其它衍生物的浓度以增加所包括的Xe(即锁定Xe的分子)的量。对于慢性经口施用，环糊精的可接受安全剂量可以为约1,000mg/kg/天。hp-β-CD的溶解度例如是330mg/ml。这意味着可通过使用可溶性衍生物使环糊精浓度显著增加至约0.5mg/ml(参见实施例3和4)。这将能够使溶解气体浓度达到至少500mg/ml。预期用于气体包封的其它分子包括但不限于坚果壳分子(carcerand)或半坚果壳分子(hemicarcerand)(参见Saleh2007)、巨球蛋白、葫芦脲(参见US20030140787，其以引用的方式并入本文中)、杯芳烃(Adams等人,2008)、柱芳烃(Cao等人,2009)、卟啉、金属冠醚、冠醚、环三聚藜芦烯、crypotophene、折叠体、其它环糊精聚合物、倍半硅氧烷(Skelton等人,2013)、 特纳斯多孔聚合物(tenasporouspolymer)、多孔聚合物以及PorapakTM多孔聚合物(涉及以引用的方式并入本文中的前述引文)。用于包封的特定聚合物的选择将不仅取决于所要包封的稀有气体，而且取决于所要制备的制剂的特定类型(例如口服制剂)。
IV.实施例
以下实施例被包括以展示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现在本发明的实践中很好地起作用的技术，并且因此可视为构成其实践的优选模式。然而，本领域技术人员根据本公开应了解，可在所公开的特定实施方案中作出许多变化并且仍获得同样的或类似的结果，而不会背离本发明的精神和范围。
实施例1-实施例2的研究的方法
富Xe溶液的制备。富氙气溶液由橄榄油(或可用其它油制备，诸如亚麻籽油、菜籽油、大豆油、核桃油、鱼油等)、蛋磷酸胆碱(Avanti,polarlipid.Alabama,USA)、BSA(或其它蛋白质，诸如牛奶)以及石胆酸(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)组成。将包含25％油组分的溶液使用超声方法乳化并且通过在诸如磷脂(蛋PC、大豆PC、DPPC、DOPC等)等表面活性剂存在下制造乳液来进行稳定。通过在低温下加压使氙气(MathesonHouston,TX,USA)在油中饱和。
鼠实验设置。所有动物研究经位于休斯顿(Houston)的得克萨斯大学健康科学中心(TheUniversityofTexasHealthScienceCenter)的动物福利委员会(AnimalWelfareCommittee)批准。C57BL/6J野生型(WT)和载脂蛋白-E(ApoE)敲除(KO)小鼠是购自JacksonLaboratory(BarHarbor,ME,USA)，参见例如Meir等人,2004，其以引用的方式并入本文中。所用的对照WT小鼠是C57BL/6J，其与ApoEKO小鼠有着相同遗传背景。将六至八个月龄雄性WT和KO小鼠饲喂对照或高脂肪膳食(HarlanLaboratories,USA)，并且施用对照或富Xe溶液(200μl，一天一次)和富Xe饮水6周，因为饲喂高脂肪膳食的ApoEKO小鼠类型发生动脉粥样硬化病变。参见图8。
超声心动图测量和心电图图像(体内)。在以高脂肪膳食饲喂之前通过超声心动描记术获得基线测量。心脏形态和功能是使用装有30MHz微探针的Vevo770成像系统(VisualSonicsInc.,Ontario,Canada)通过连续M模式超声心动描记术来评估。M模式心室测量是在饲喂后6周时进行。获得心电图(ECG)数据。将回波数据(HR，心率；LVID，左心室内部尺寸；IVS，心室间隔；LVPW，左心室后壁；FS，缩短分数；SV，心搏量；EF，射血分数；CO，心输出量；LVVol，LV体积；校正的LV质量)用分析软件(VisualSonicsInc.,Ontario,Canada)分析。
蛋白质分析。将新鲜冻心脏和脑组织在碎冰上稍微解冻，以允许对心脏和脑进行解剖。将组织样品通过使用含有蛋白酶抑制剂(完全蛋白酶抑制剂混合物，Sigma)的最小体积的放射免设沉淀分析(RIPA)缓冲液(CellSignalingTechnology,Inc.,MA,USA)在冰上超声处理20秒2-3阵来均质化并且在4℃下在14,000xg下离心10min。移除上清液。使用布拉德福蛋白质分析(BradfordProteinAssay)(Bio-Rad,CA,USA)确定蛋白质浓度。
脑衍生的神经营养因子(BDNF)和β-淀粉样蛋白测量。除了心脏和脑提取物，将样品(诸如血浆)解冻并且在4℃下在12,000rpm下澄清10min，然后根据制造商的说明书针对β-淀粉样蛋白进行ELISA分析。BDNF和β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40)含量是通过使用BDNF夹心ELISA试剂盒(MilliporeCorporation,MA,USA)和小鼠/大鼠淀粉样蛋白β(1-40)高特异性ELISA分析试剂盒(IBLAmerican,Minneapolis,MN,USA)来测定。遵循说明书，将样品添加至预先涂布的96孔微量滴定板中在4℃下温育过夜。在洗涤之后，添加抗体并且温育。通过使用SpectroMax微板读数器(Bio-TekInstruments)在450nm下测量荧光。所有样品一式两份进行分析。
大鼠实验设置。将雄性斯普雷格-多利大鼠(Sprague-Dawleyrat)(260-280g，HarlanLaboratoriesInc.,Indianapolis,IN)随机分成两组(各组中n＝8)。一组通过胃管给予水，而另一组给予富氙气溶液。在两周之后，大鼠以双盲方式经历中部脑闭塞2小时。评估行为功能并且然后在处死之后，以双盲方式在脑损伤之后24小时评估梗塞体积。参见图9。
脑中动脉闭塞大鼠模型(MCAO)。通过使用管腔内缝合法闭塞右侧脑中动脉(MCA)2小时来诱发脑缺血。简单地说，将右侧颈总动脉(CCA)暴露在手术显微镜下。将颈外动脉接近于其远端结扎。分离颈内动脉(ICA)并且将其与相邻组织分离。将涂有聚L-赖氨酸(0.1％[wt/vol])和肝素(1000U/mL)的4-0单丝尼龙缝线(Ethicon,Somerville,NJ,USA)插入MCA腔中位于距离颈外动脉/颈总动脉分叉点18至20mm处2小时以引起缺血。一旦移除缝合线，就将颈外动脉结扎，从而允许血液通过颈总动脉再灌注至MCA中。在所有实验中，在缺血期间以及再灌注的第一个小时内监测体温并且借助于装有加热灯和加热垫的温度控制器(HarvardApparatus,Holliston,MA,USA)将其维持在37℃下。将聚乙烯导管引入右侧股动脉用于压力记录。脑血流量是借助于连接至标准激光多普勒监测器(PF5010LDPM单元和PF5001主单元；Perimed,Stockholm,Sweden)的PR407-1直针激光多普勒流量计探针(Perimed,Stockholm,Sweden)来监测。记录到在缺血半影区域(侧向2mm并且前囟点后部2mm)中的血流中断。
神经评估。在脑损伤之后24小时进行神经评估。所有行为测试是在安静并且灯光昏暗的房间里由关于处理组设盲的观察者进行。通过记录肢体放置、平衡木行走以及栅格行走能力来测试动物的运动功能和神经结果。
梗塞体积测量。在手术之后24小时进行神经评估之后，将动物处死并且收获脑。使用雅格波维茨脑切片机(Jacobowitzbrainslicer)，将2-mm厚冠状切片用2％TTC染色。将梗塞尺寸相对于整个脑体积归一化并且呈现为归一化梗塞体积(％)。
统计分析。使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism5.0处理数据。所有值均以平均值±S.E.M表示。两组中各自之间的比较是使用未配对双尾学生t测试来测定。多个组的分析是使用单因素ANOVA继之以图基事后多次比较测试(Tukey’sposthocmultiplecomparisontest)来进行。P值小于0.05被视为显著的。
实施例2-Xe施用研究
响应于氙气(Xe)暴露的心脏肥大抗性。为检验Xe活性对心脏病的影响，使用载脂蛋白E敲除(apoE-/-；或如本文所用的“KO”)小鼠模型。这是完全确立的动脉粥样硬化的模型，因为动物甚至在正常食物膳食基础上也将发生动脉粥样硬化损害，而高脂肪膳食显著加速这一过程(Meir等人,2004)。因此，所述模型先前已成功用于评估天然化合物与药物对动脉粥样硬化和心血管疾病的作用。
将动物分成5组(参见实验设置)。使用超声心动描记术来评估在基线处和在Xe暴露之后6周时的心脏尺寸和功能(图1和2；表1)。在Xe暴露6周后，用LV质量(校正的)确定WT和KO心脏的心脏尺寸并且针对体重归一化(mg/g)(图3A)。
正如所料，在6周时和基线处饲喂/不饲喂高脂肪膳食的ApoEKO小鼠中的LV质量分别相较于WT和6周之后的WT有所增加。与KO6w媒介物和KO6w对照组相比，在用Xe处理的KO小鼠(KO6wXe)中LV质量的增加被阻断。在KO6w对照和媒介物组中过度生长的心脏的存在被证实，因为针对体重归一化的心脏重量显著增加。与KO6w媒介物相比，响应于6周时的Xe暴露，在KO6wXe小鼠中观测到降低的心脏/身体重量(图3B)。
通过超声心动描记术测量WT和ApoE-KO心脏在基线处和在Xe暴露6周时在心脏舒张和收缩下的心室间隔(IVS)、LV后壁厚度(PW)、LV体积(V)以及LV内部尺寸(ID)(图1和表1)。与KO6w媒介物小鼠相比，并且相较于KO6w/对照小鼠，在KO6wXe小鼠中，响应于在6周时的Xe暴露，壁厚度增加明显被阻断(图1A和1B)。在KO/KO6w/对照/媒介物动物中心率(HR)分别与WT和WT6w相比有所增加。再次，这一增加在给予Xe的KO6w中被阻断(代表性M模式数据显示于图4A中)。总的来说，这些结果表明Xe活性抑制心脏肥大的进展。
响应于Xe暴露的改善的心脏功能和心肌缺血.。评估在基线处和Xe暴露之后6周时的心脏功能(图2)。在基线处和6周时，饲喂/不饲喂高脂肪膳食的KO小鼠的LV缩短分数(FS)、LV射血分数(EF)以及心输出量(CO)分别 与WT和WT6w相比有所降低。另一方面，响应于Xe暴露，KO6wXe心脏显著阻断了与KO6w媒介物相比在6周时间点处的这些降低(分别图2A-C)。
ECG数据显示KO/KO6w/对照/媒介物心脏的T波、ST段以及QRS复合波分别与WT/WT6w相比的变化，其与心肌缺血一致。然而，在6周时间点处在用Xe处理的KO6w中未发生这些变化。这些数据指示响应于Xe暴露的心肌缺血的改善并且表明Xe处理的心脏没有过度生长变化并且心肌缺血程度更低。这些变化还表明富氙气溶液在心脏病中的保护作用(图4B)并且表明Xe活性改善心脏功能并且防止发生心肌缺血。
在用Xe预处理的心脏和脑中的增加的BDNF表达。Xe预先处理在大鼠中通过调节基因和BDNF的合成而在中风中(Peng等人,CNSNeurosciTher；2013年10月；19(10):773-84)以及因新生大鼠窒息造成的脑损伤中(Ma等人,JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(2006),199-208)具有神经保护作用。先前的研究已显示BDNF在心脏中表达并且可参与心脏病的分子机制(Okada等人,2012)。为评估BDNF在Xe对心血管系统的活性中的可能的作用，在存在、不存在XE处理的情况下通过ELISA测量心脏和脑中的相对BDNF表达水平(图5)。如图5A中所示，与WT6w相比，在KO6w/对照/媒介物中相对BDNF水平增加。相较于KO6w，在KO6w媒介物中观测到BDNF水平进一步增加。响应于Xe暴露，心脏(KO6wXe)中的BDNF水平进一步增加。在脑中也观测到类似结果(图5B)。这些数据表明在心脏和脑中，BDNF可参与Xe介导的变化(Pagel等人,2010)。
用富氙气溶液预处理的血浆和脑中的β-淀粉样蛋白的水平。先前已报导Xe可参与脂质稳态，然而Xe对此类稳态的确切作用和效果并不清楚(Golden等人,2010；Jung等人,2011)。β-淀粉样蛋白是脑沉积物中与阿尔茨海默氏病相关的主要组分并且也与脂质稳态有关(Shankar等人,2008；Selkoe等人,2001)。为研究Xe活性是否可调节β-淀粉样蛋白水平，检验了以高脂肪膳食饲喂的ApoE-KO小鼠。具体地，通过ELISA检验处理和未处理的动物的血浆和脑中的β-淀粉样蛋白水平(图6)。如图6A中所示，与 WT6w动物相比，在用媒介物处理的KO6w动物中相对血浆β-淀粉样蛋白水平显著增加(并且在KO6w中增加，不过不显著)。这种增加在给予富Xe溶液的KO6w小鼠中明显减弱。在脑组织中也观测到类似结果(图6B)。重要地，这些数据证实施用富氙气溶液具有治疗脑沉积疾病的潜能。因此，此类溶液可用于减轻诸如阿尔茨海默氏病等淀粉样蛋白病的影响或延迟其进展。
用于增加脑对缺血性损伤的耐受性的富氙气溶液。对于这些研究，将大鼠分成两组，一组用水进行胃部递送而另一组用富氙气溶液进行胃部递送。在两周之后，大鼠经历中部脑闭塞2小时。在脑损伤之后24小时评估梗塞体积。给予富氙气溶液的大鼠产生尺寸比对照更小的梗塞(图7A和7B)。同样地，完成了指示神经功能的包括肢体放置(图7C)和栅格行走(图7D)的行为评估。用口服富Xe溶液预处理的组显示更佳的执行动作任务的能力。这些数据表明施用富氙气溶液增加脑对缺血性损伤的耐受性并且甚至在显著缺血性损伤之后，也可使得神经作用显著消除。
汇总。在此所呈现的研究证实了口服Xe递送对神经和心血管系统的有益作用。具体地，已证实Xe摄取在心血管疾病模型系统中是保护性的，其中广泛范围的疾病标记物可通过Xe处理而得到改善。同样地，已证实口服Xe具神经保护性。不仅经口递送的Xe能够显著防止发生缺血性损伤，而且Xe还显示使所处理的动物中的β淀粉样蛋白负荷降低，表明它可适合用于治疗或预防退行性神经疾病。重要地，数据还显示即使在口服递送系统(例如本文所描述的此类脂质系统)中也可递送充足量的Xe以为所处理的动物提供可测量的益处。
表1.超声心动图测量
*p<0.05，**p<0.01，KO/KO6w分别与WT/WT6w相比；#p<0.05，KO对照/媒介物与KO6w相比；§p<0.05，§§p<0.01，§§§p<0.001，KO氙气与KO媒介物相比。媒介物是用未加载氙气的环糊精锁定的分子水。
实施例3-实施例4的材料和方法
锁定分子封围的氙气的制备
将氙气封围至可溶性锁定分子(例如环糊精)中。为从笼子中移除可能的 残余分子，将锁定分子在40-80℃下在真空下烘焙过夜。为将氙气封围至锁定分子中，将氙气与锁定分子一起在密封小瓶中在2-10atm压力下在4至-180℃下温育过夜至3天。
纯氙气过饱和水的制备
将纯水在20-80毫巴真空下在室温下脱气过夜。通过用2-10atm氙气在4℃下将水加压过夜至3天来将氙气(99.999％医学级，MathesonHouston,TX,USA)再溶解至脱气水中。
富Xe水的制备
富Xe水由溶解于水中并且在水中用羟丙基-β-环糊精(hp-β-CD)锁定的Xe组成。为制备富Xe水，将氙气过饱和水(10ml)注入含有5mg锁定分子-氙气复合物的小瓶中(0.5mg/ml)。将所得混合物在2-10atm下在4℃下温育过夜至3天。
富氙气水所溶解的Xe的测量
为测量富Xe水中所溶解的Xe的量。将溶液升温至室温并且将富Xe水样品上的压力释放。然后，将溶液在具有硅酮橡胶密封件(ThermoScientific密封平顶的小瓶中(ThermoScientific,Hudson,NH,USA)升温至80℃持续2小时。在降至室温之后，将具有17号针的注射器通过硅酮橡胶密封件插入小瓶中。存在于顶部间隔中的释放的Xe气体形成压力，其将Xe气体推至注射器中。然后测量释放进入注射器的Xe的量。
动物
所有动物研究经位于休斯顿的得克萨斯健康科学中心的动物福利委员会批准。野生型(WT)和ApoE敲除(KO)转基因小鼠是购自JacksonLaboratory(BarHarbor,ME,USA)。所用的野生型对照小鼠是用于与具有相同遗传背景的ApoEKO小鼠相比较的C57BL/6J。将八至十一个月龄雄性和雌性WT和KO小鼠以高脂肪膳食(HarlanLaboratories,USA)饲喂并且施 用以CD锁定但不存在Xe的分子水(媒介物)或富Xe水，所述富Xe水包括用加载有Xe的CD锁定的分子水(每天0.2至10ml)持续6周。
超声心动图测量和心电图图像(体内).
在以高脂肪膳食饲喂之前通过超声心动描记术获得基线测量。心脏形态和功能是使用装有30MHz微探针的Vevo770成像系统(VisualSonicsInc.,Ontario,Canada)通过连续M模式超声心动描记术来评估。M模式心室测量是在饲喂之后6周时进行。获得心电图(ECG)数据。将回波数据(HR，心率；LVID，左心室内部尺寸；IVS，心室间隔；LVPW，左心室后壁；FS，缩短分数；SV，心搏量；EF，射血分数；CO，心输出量；LVVol，LV体积；校正的LV质量)用分析软件(VisualSonicsInc.,Ontario,Canada)分析。
血压测量
小鼠血压是利用放置于小鼠尾部的用于阻挡血流的尾套非侵入性地监测。
蛋白质分析
将新鲜冻心脏和脑组织在碎冰上稍微解冻，以允许对心脏和脑进行解剖。将组织样品通过使用含有蛋白酶抑制剂(完全蛋白酶抑制剂混合物，Sigma)的最小体积的放射免设沉淀分析(RIPA)缓冲液(CellSignalingTechnology,Inc.MA.USA))在冰上超声处理20秒2-3阵来均质化并且在4℃下在14,000xg下离心10min。移除上清液。蛋白质浓度是通过使用布拉德福蛋白质分析(Bio-Rad,CA,USA)来测定。
β-淀粉样蛋白测量
脑与血液中的β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40)含量是使用小鼠/大鼠淀粉样蛋白β(1-40)高特异性ELISA分析试剂盒(IBLAmerican,Minneapolis,MN,USA)来测定。遵循说明书，将样品添加至预涂布的96孔微量滴定板中在4℃下温育过夜。在洗涤之后，添加抗体并且温育。通过使用SpectroMax微板读 数器(Bio-TekInstruments)在450nm下测量吸光度。所有样品一式两份进行分析。
心脏组织中心脏肌钙蛋白表达的蛋白质印迹分析
蛋白质印迹分析是如先前所描述(Yin,X,MolecularPharmacology)使用心脏肌钙蛋白I(cTnI)(CellSignalingTechnology,Inc.,Danvers,MA,USA)进行。对于免疫印迹分析，用SDS-PAGE(4-12％)梯度凝胶将样品溶解，并且转移至聚偏氟乙烯(PVDF)膜上。然后，将印迹在4℃下与一级抗体一起温育过夜并且用含有0.1％吐温20(Tween20)(TBST)的TBS洗涤三次，并且然后用二级抗体(LI-CORBiosciences,Lincoln,NE,USA)遵循制造商的说明书进行探测。免疫印迹的密度分析是用Odyssey红外成像器(LI-CORBiosciences)进行。
统计分析
使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism5.0处理数据。所有值以平均值±S.E.M表示。两个组之间的比较是使用未配对双尾学生t测试来测定。使用单因素ANOVA进行分析，当比较多个组时随后进行图基事后多次比较测试。P值小于0.05被视为显著的。
实施例4-使用Xe增强水的其它研究的结果
富Xe水中所溶解的氙气
环糊精(CD)是一种用于食物、药物以及化学工业中的多功能锁定分子。环糊精提供疏水性内部和亲水性外部。进行在此描述的研究以测定这些性质是否可用于增加诸如氙气的稀有气体的溶解度。
初始研究的数据证实氙气被包括至环糊精(hp-β-CD)中与压力(图10C)和温度(图10D)高度相关。如图10C中所示，增加的压力产生增加量的Xe包封。同样地，在低温下气态Xe的包封更有效(图10D)。例如，研究表明，在3atm、-80℃下，可将总共5ml氙气包封于hp-β-CD笼子中(每毫升使用 0.5mghp-β-CD)。
同样地，氙气在水中的溶解度与溶液的压力和温度高度相关。通过将脱气水与纯氙气在4℃、3atm下一起温育4小时至过夜，总共6.5ml氙气溶解至5ml水中。为制备富Xe水，将Xe饱和水与Xe-CD在3atm压力下在4℃下一起温育。在此使用3atm的压力，因为典型地，标准饮料容器可承受80-90psi(5.4-6.1atm)压力(即诸如Coca-ColaTM经典产品等典型软饮料罐在75℉下的内部压力是55psi(3.7atm))。如图11中所示，在作为介质的水存在下，19ml氙气被包括至锁定分子中并且溶解于水中(其中水的起始体积是5ml)。因此，所述制剂实现了每毫升CD-水溶液(在每毫升0.5mghp-β-CD的CD浓度下)22.4mgXe的总Xe含量。
富氙气水使心脏对缺血性应力的耐受性增加
为检验Xe活性对预防心脏病的作用，将小鼠分成4组，(1)以普通食物和水对照饲喂的野生型(WT)；(2)以高脂肪膳食和普通水对照饲喂的ApoE敲除小鼠；(3)以高脂肪膳食和媒介物对照(以含有环糊精但不含氙气的水饲喂)饲喂的ApoE敲除小鼠，以及(4)以高脂肪膳食和富Xe水(氙气加载至环糊精(即锁定氙气的分子)中)饲喂的ApoE敲除小鼠。使用超声心动描记术来评估在基线处和在饲喂之后6周时的心脏尺寸和功能。
在基线处和处理之后6周，在心脏舒张和收缩下通过超声心动描记术测量心室间隔(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)、左心室(LV)体积以及LV内部尺寸(ID)(图12)。高脂肪膳食引起心室壁厚度显著增加，这是ApoEKO动物的典型情况。然而，与只接受含环糊精的水的小鼠相比，在接受富Xe水处理6周的ApoEKO小鼠中未发生此病理变化(图12)。在饲喂高脂肪膳食并且用媒介物处理的ApoEKO小鼠中心率(HR)也增加。再次，用富Xe水处理防止此增加。这些结果表明，如以上研究所指示，口服富Xe水消耗抑制了心脏肥大的进展。此外，包封水制剂中的Xe的水平高得足以实现有益作用。
还评估了在基线处和施用富Xe水6周时的心脏功能(图12)。在基线处 和6周时，与WT和WT6w处理小鼠相比，在以高脂肪膳食饲喂的ApoEKO小鼠中LV缩短分数(FS)、(EF)以及心输出量(CO)降低。在接受富Xe水施用的ApoEKO小鼠(KO6wXe)中，与KO6w媒介物相比，在6周时间点处显著防止了小鼠的心脏发生这些降低(分别图12A-C)。
ECG数据显示KO/KO6w/对照/媒介物心脏的T波、ST段以及QRS复合波分别与WT/WT6w相比的变化，其与心肌缺血相符合。在6周时在接受富Xe水施用的ApoEKO小鼠的心脏(KO6wXe心脏)中未发生这些变化。这表明施用富Xe水减轻心肌缺血。
肌钙蛋白和CKMB(肌酸激酶)是心脏缺血的两种标记物。其它研究测量了心脏组织中的血浆CKMB水平和肌钙蛋白表达。这些研究显示在对照中两种标记物的水平增加，而在接受富Xe水施用的ApoEKO小鼠中降低(图13)。这些数据进一步证实富Xe水的消耗使心脏对缺血性应力的耐受性增加。
富氙气水稳定血压
对Xe处理小鼠的进一步分析表明每天经口施用富Xe饮用水持续6周使收缩压和舒张压显著降低(表2)，同时增加心脏收缩力。
表2:富Xe水稳定血压
*p<0.05，KO/KO6w与不饲喂高脂肪膳食的ApoE相比(基线)；§p<0.05，KO氙气与KO媒介物相比
富氙气水使脑组织与血液中的β-淀粉样蛋白减少
还进行研究以测定Xe-水施用对脑和血液中的β-淀粉样蛋白的影响(参见图14)。对于这些研究，使用关于阿尔茨海默氏病的充分表征的ApoE-KO小鼠模型系统。与对照小鼠相比，这些小鼠展现增加水平的血清和脑β-淀粉样蛋白水平。然而，历经六周的时间向小鼠施用Xe-水产生了降低水平的血清与脑β-淀粉样蛋白(实现水平类似于对照动物)。
***
本文所公开和要求的方法全部可根据本公开在不进行过度实验的情况下进行和执行。虽然已用优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是本领域技术人员将显而易知的是，可对本文所描述的方法和方法的步骤或步骤顺序加以变化，而不会背离本发明的概念、精神以及范围。更具体地说，显而易见的是，化学与生理相关的某些试剂可取代本文所描述的试剂，同时将实现相同或类似结果。所有此类对本领域技术人员显而易见的类似取代和改变被认为在如随附权利要求书界定的本发明精神、范围以及概念内。
参考文献
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Claims (117)

1.一种营养保健组合物，其包含：
(i)包含溶解的稀有气体的大体上水性的组分，所述稀有气体的一部分用水溶性聚合物包封；和/或
(ii)包含溶解的稀有气体的食用油组分。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述稀有气体是氦气、氖气、氩气、氪气或氙气。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述稀有气体是氙气。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含两种或更多种稀有气体的混合物。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括乳液。
6.如权利要求1所述的组合物，其中水溶性聚合物是环糊精。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述环糊精是γ-环糊精或β-环糊精。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述环糊精是β-环糊精。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含约0.1至约1.0mg/ml的环糊精分子。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述油包含多不饱和脂肪酸(PUFA)。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述油包含至少1％、5％、 10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的PUFA。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述油组分是用氙气或氩气饱和。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述食用油组分包含可溶性氙气。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述食用油基本上不含氧气。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述油包括芥花油、亚麻籽油、菜籽油、大豆油、核桃油、鱼油、红花油、野鼠尾草籽油、葵花油、芝麻籽油、海草油、玉米油、棉籽油、花生油、棕榈油、鳄梨油、椰子油或橄榄油。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述油包含ω-3脂肪酸。
17.如权利要求1所述的组合物，其被进一步定义为包含以下的乳液：
(a)25体积％至50体积％油，所述油是用稀有气体饱和；和
(b)30体积％至75体积％水溶液。
18.如权利要求1所述的组合物，其被进一步定义为包含以下的乳液：
(a)15体积％至75体积％油，所述油是用稀有气体饱和；和
(b)25体积％至85体积％水溶液。
19.如权利要求1所述的组合物，其中所述水溶液包括水、果汁、蔬菜汁或乙醇。
20.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含磷脂、洗涤剂或蛋白质组分。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述洗涤剂是植物表面活性剂、合成洗涤剂或胆汁酸。
22.如权利要求20所述的组合物，其中所述洗涤剂是石胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、鹅脱氧胆酸或胆酸。
23.如权利要求20所述的组合物，其中所述磷脂是蛋磷酸胆碱(蛋PC)、大豆PC、DPPC或DOPC。
24.如权利要求20所述的组合物，其中所述蛋白质是乳蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白分离物或牛血清白蛋白。
25.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含每毫升油约1与50g之间的氙气。
26.如权利要求1所述的组合物，其包含：
(a)15体积％至75体积％橄榄油，所述油是用氙气或氩气饱和；(b)25体积％至85体积％水溶液；以及磷脂、洗涤剂或蛋白质中的一种或多种。
27.如权利要求1所述的组合物，其包含：
(a)25体积％至50体积％橄榄油，所述油是用氙气或氩气饱和；
(b)50体积％至75体积％水溶液；
(c)10-30mg/ml磷酸胆碱；
(d)10-50mg/mlBSA；以及
(e)1-5mg/ml石胆酸。
28.如权利要求1所述的组合物，其包含：
(a)15体积％至75体积％橄榄油，所述油是用氙气或氩气饱和；
(b)25体积％至85体积％水溶液；
(c)10-30mg/ml磷酸胆碱；
(d)10-50mg/mlBSA；以及
(e)1-5mg/ml石胆酸。
29.如权利要求1所述的组合物，其被进一步定义为草本植物、维生素或提供能量的营养保健饮料。
30.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含防腐剂、调味剂、染料、维生素、抗氧化剂或植物提取物。
31.如权利要求1-30中任一项所述的组合物，所述组合物包含在不透气容器中。
32.如权利要求31所述的组合物，其中所述容器包含约1ml至2L的所述组合物。
33.如权利要求32所述的组合物，其中所述容器包含约1mg至20g、1mg至10g、1mg至1g、1至100mg、1至50mg、1至25mg或1至10mg的Xe。
34.如权利要求31所述的组合物，其中所述容器包括单向阀，所述单向阀用于释放所述组合物以供经口服用，而不会将全部内容暴露于大气中。
35.如权利要求32所述的组合物，其中所述容器是加压的。
36.如权利要求35所述的组合物，其中所述容器是用稀有气体加 压。
37.如权利要求35所述的组合物，其进一步包含CO2。
38.一种包含权利要求1-30中任一项所述的组合物的含于不透气容器中的如单份营养保健品，其位于不透气容器中。
39.如权利要求38所述的单份饮料，其中所述容器是瓶子。
40.如权利要求39所述的单份饮料，其中所述容器具有1ml至1.0lml所述组合物。
41.如权利要求38所述的单份饮料，其中所述稀有气体包括Xe。
42.如权利要求41所述的单份饮料，其具有约1mg至20g、1mg至10g、1mg至1g、1至100mg、1至50mg、1至25mg或1至10mg的Xe。
43.一种单份营养保健组合物，其包含约25至500ml大体上水性的组分和约0.1mg至20g溶解的稀有气体，其中所述稀有气体的一部分被包封以增强水溶性。
44.一种改善受试者的健康或良好状态的方法，其包括提供被调配成用于经口服用的包含溶解的稀有气体的液体或半液体组合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述液体组合物是用稀有气体饱和或过饱和的。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述稀有气体包括Xe。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述液体组合物是根据权利要求1-42中任一项所述的组合物。
48.一种在受试者中提供神经或心血管保护的方法，其包括经口施用有效量的包含溶解的稀有气体的组合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述受试者具有动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、血栓性中风、出血性中风、心脏衰竭或心脏肥大或处于患所述疾病的风险之中。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述受试者是人类。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述稀有气体包括Xe。
52.如权利要求51所述的方法，其包括每天向所述受试者施用约0.1mg至20g的Xe。
53.如权利要求52所述的方法，其包括每天向所述受试者施用约500mg至10g、500mg至5g、500mg至2g、1至100mg、1至50mg、1至25mg或1至10mg的Xe。
54.如权利要求48所述的方法，其中所述组合物是每周、每天、一天两次、一天三次、每六小时、每三小时或每小时施用。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述组合物是施用历时一周、两周、一个月或一年的时间。
56.如权利要求48所述的方法，其被进一步定义为用于治疗或预防神经疾病或神经损伤的方法。
57.如权利要求书56所述的方法，其中所述神经疾病是阿尔茨海默氏病。
58.如权利要求57所述的方法，其被进一步定义为降低所述受试者的β-淀粉样蛋白水平的方法。
59.如权利要求57所述的方法，其被进一步定义为用于治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的进展的方法。
60.如权利要求57所述的方法，其中所述受试者处于发生阿尔茨 海默氏病的风险之中。
61.如权利要求57所述的方法，其中所述受试者具有或被诊断为具有阿尔茨海默氏病遗传倾向。
62.如权利要求56所述的方法，其中所述神经损伤是血栓性或缺血性中风。
63.一种用于减少受试者炎症的标记物的方法，其包括经口施用有效量的溶解的稀有气体的组合物。
64.如权利要求48-63中任一项所述的方法，其中所述组合物包含已被包封以增强水溶性的稀有气体。
65.如权利要求48-63中任一项所述的方法，其中所述组合物包含：
(i)包含溶解的稀有气体的大体上水性的组分，所述稀有气体的一部分用水溶性聚合物包封；和/或
(ii)包含溶解的稀有气体的油组分。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述稀有气体是氦气、氖气、氩气、氪气或氙气。
67.如权利要求65所述的方法，其中所述稀有气体是氙气。
68.如权利要求65所述的方法，其中所述组合物包含两种或更多种稀有气体的混合物。
69.如权利要求65所述的方法，其中所述组合物包括乳液。
70.如权利要求65所述的方法，其中水溶性聚合物是环糊精。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述环糊精是γ-环糊精或β- 环糊精。
72.如权利要求70所述的方法，其中所述环糊精是β-环糊精。
73.如权利要求70所述的方法，其中所述组合物包含约0.1至约1.0mg/ml的环糊精。
74.如权利要求65所述的方法，其中所述油包含多不饱和脂肪酸(PUFA)。
75.如权利要求65所述的方法，其中所述油包含至少1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的PUFA。
76.如权利要求65所述的方法，其中所述油组分是用氙气或氩气饱和。
77.如权利要求65所述的方法，其中所述食用油组分包含可溶性氙气。
78.如权利要求65所述的方法，其中所述食用油基本上不含氧气。
79.如权利要求65所述的方法，其中所述油包括芥花油、亚麻籽油、菜籽油、大豆油、核桃油、鱼油、红花油、野鼠尾草籽油、葵花油、芝麻籽油、海草油、玉米油、棉籽油、花生油、棕榈油、鳄梨油、椰子油或橄榄油。
80.如权利要求65所述的方法，其中所述油包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸或ω-9脂肪酸。
81.如权利要求65所述的方法，其被进一步定义为包含以下的乳液：
(a)25体积％至50体积％油，所述油是用稀有气体饱和；和
(b)30体积％至75体积％水溶液。
82.如权利要求65所述的方法，其被进一步定义为包含以下的乳液：
(a)15体积％至75体积％油，所述油是用稀有气体饱和；和
(b)25体积％至85体积％水溶液。
83.如权利要求65所述的方法，其中所述水溶液包括泉水、果汁或蔬菜汁。
84.如权利要求65所述的方法，其进一步包括磷脂、洗涤剂或蛋白质组分。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述洗涤剂是植物表面活性剂、合成洗涤剂或胆汁酸。
86.如权利要求84所述的方法，其中所述洗涤剂是石胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、鹅脱氧胆酸或胆酸。
87.如权利要求84所述的方法，其中所述磷脂是蛋磷酸胆碱(蛋PC)、大豆PC、DPPC或DOPC。
88.如权利要求84所述的方法，其中所述蛋白质是乳蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白分离物或牛血清白蛋白。
89.如权利要求65所述的方法，其进一步包含每毫升油约1与50mg之间的氙气。
90.如权利要求65所述的方法，其中所述组合物包含：
(a)15体积％至75体积％橄榄油，所述油是用氙气或氩气饱和；(b)25体积％至85体积％水溶液；以及磷脂、洗涤剂或蛋白质中的一种或多种。
91.如权利要求65所述的方法，其中所述组合物包含：
(a)25体积％至50体积％橄榄油，所述油是用氙气或氩气饱和；
(b)50体积％至75体积％水溶液；
(c)10-30mg/ml磷酸胆碱；
(d)10-50mg/mlBSA；以及
(e)1-5mg/ml石胆酸。
92.如权利要求65所述的方法，其中所述组合物包含：
(a)15体积％至75体积％橄榄油，所述油是用氙气或氩气饱和；
(b)25体积％至85体积％水溶液；
(c)10-30mg/ml磷酸胆碱；
(d)10-50mg/mlBSA；以及
(e)1-5mg/ml石胆酸。
93.一种制备包含稀有气体的水性组合物的方法，其包括：
(a)将稀有气体与水溶性包封聚合物一起温育；和
(b)将所包封的稀有气体暴露于水溶液以制备包含所述稀有气体的水性组合物，
所述温育在约2atm与10atm之间的压力和约4℃与-180℃之间的温度下进行至少4小时以制备包封的稀有气体
所述暴露于溶液在约2atm与10atm之间的压力和约20℃与1℃之间的温度下进行至少4小时
94.如权利要求93所述的方法，其中步骤(a)的所述温育在约2atm与8atm、2atm与5atm、2atm与4atm之间的压力下或在约3atm的压力下进行。
95.如权利要求93所述的方法，其中步骤(a)的所述温育在约0℃与-150℃、-20℃与-150℃、-20℃与-100℃、-40℃与-100℃之间的温度下或在约-80℃的温度下进行。
96.如权利要求93所述的方法，其中步骤(a)的所述温育持续至少8小时、12小时、24小时、48小时的时间或持续8小时至三天。
97.如权利要求93所述的方法，其中步骤(b)的所述暴露在约2atm与8atm、2atm与5atm、2atm与4atm之间的压力下或在约3atm的压力下进行。
98.如权利要求93所述的方法，其中步骤(b)的所述暴露在约15℃与1℃、10℃与1℃、8℃与2℃、6℃与2℃之间的温度下或在约4℃的温度下进行。
99.如权利要求93所述的方法，其中步骤(b)的所述暴露持续至少8小时、12小时、24小时、48小时的时间或持续8小时至三天。
100.如权利要求93所述的方法，其中所述水溶液包含溶解的稀有气体。
101.如权利要求99所述的方法，其中所述水溶液是用稀有气体饱和。
102.如权利要求100所述的方法，其中所述水溶液通过包括以下的方法用稀有气体饱和：
(i)获得脱气水溶液；和
(ii)将所述脱气水溶液在约2atm与10atm之间的压力和约20℃ 与1℃之间的温度下暴露于稀有气体至少4小时以制备用所述稀有气体饱和的水溶液。
103.如权利要求93所述的方法，其中所述稀有气体是氩气或氙气。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述稀有气体是氙气。
105.如权利要求93所述的方法，其中所述稀有气体包含两种或更多种稀有气体的混合物。
106.如权利要求93所述的方法，其中水溶性包封聚合物是环糊精。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述环糊精是γ-环糊精或β-环糊精。
108.如权利要求106所述的方法，其中所述环糊精是β-环糊精。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述β-环糊精是羟丙基-β-环糊精。
110.如权利要求93所述的方法，其被进一步定义为用于制备药物或营养保健组合物的方法。
111.如权利要求93所述的方法，其中所述水溶液包含防腐剂、调味剂、染料、维生素、抗氧化剂或植物提取物。
112.如权利要求93所述的方法，其进一步包括将包含所述稀有气体的所述水性组合物包装于不透气容器中的步骤(c)。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述容器是加压的。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述容器是用稀有气体加压。
115.如权利要求112所述的方法，其中所述容器是丸状物、胶囊、箔或聚合物包装或瓶子。
116.一种包含稀有气体的水性组合物，其是通过根据权利要求93-115中任一项所述的方法来制备。
117.一种制备用于经口施用稀有气体的组合物的方法，其包括：
(a)通过在约2atm与6atm之间的压力和约0℃与25℃之间的温度下将食用油与稀有气体混合将气体溶解于所述油中来制备包含可溶性稀有气体的食用油。
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