HK1208033B - 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类 - Google Patents

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可用作CB2激动剂的吡啶-2-酰胺类

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并特别涉及为大麻素受体2(Cannabinoid Receptor 2)的优选激动剂的化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

R¹是环烷基烷氧基，卤代苯基，四氢呋喃基烷氧基，卤代苯基烷基，卤代烷基氧基，烷基磺酰基，四氢吡喃基烷氧基或卤素；

R²是烷基，吡咯烷基，环烷基，卤代氮杂环丁烷基，卤代烷基，环烷基烷氧基，卤代烷基氧基，卤代环烷基，羟基环烷基或卤代氧杂环丁烷基；

R³和R⁴中的一个是烷基，环烷基，卤代烷基或羟基烷基并且另一个是烷基，烷基氧基烷基，(卤代氮杂环丁烷基)(环烷基氧基)吡啶基羰基氧基烷基，卤代烷基环烷基，羟基烷基，苯基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，烷基氨基羰基烷基，(烷基二唑基)(环烷基烷基)烷基，(烷基二唑基)(环烷基)烷基，哒嗪基烷基，氨基羰基烷基，烷基二唑基烷基，烷基四唑基烷基，甲酰基，苯基，二烷基吡唑基，烷基羰基哌啶基或环烷基烷基；

或者，R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基；

其中杂环基是6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基，哌啶基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，咪唑烷基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯基，2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，硫代吗啉基，噻唑烷基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，氮杂环丁烷基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，3-氮杂-二环[3.1.0]己基或5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯基；并且

其中取代的杂环基是被一至四个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：烷基，氧代，羟基，羧基，烷基羰基氨基，烷基氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，卤素，苯基烷基，苯基，烷氧基羰基，环烷基烷基，苯基烷氧基羰基，环烷基，卤代羟基烷基和卤代烷基；

条件是R³和R⁴连同它们所连接的碳原子一起不形成未取代的哌啶基，未取代的硫代吗啉基或羟基烷基吡咯烷基；

或其药用盐或酯。

式(I)的化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal veinocclusion)，早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocularischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝功能衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球性肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化病(systemicsclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥厚性瘢痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性(neurodegeneration)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transientischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。

式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病视网膜病变，视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等，Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等，Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。

对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，J Neuroendocrinol 2008，20 Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，J LeukocBiol 2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等，J Pharmacol ExpTher 2008，324(2)，475-83)。

缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中、心肌梗塞、心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生了病症，其中循环的复原导致进一步的组织损害。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA，和质膜。

远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。

体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因素)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。

最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症应答的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，Faseb J 2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等，J Cereb Blood FlowMetab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，Exp Toxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。

此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等，Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。

CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，Expert Opin Ther Targets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。

本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。

在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C₁-C₈烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊基，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和异戊基。烷基的具体实例是甲基，乙基，异丙基和叔丁基，尤其是甲基和叔丁基。

术语“环烷基”，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基和环辛基。“环烷基”的特别实例是环丙基和环丁基。“环烷基”的一个特别实例是环丙基。

术语“烷氧基”，单独或组合地，表示化学式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，比如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，特别的“烷氧基”是甲氧基和叔丁氧基，并且尤其是甲氧基。

术语“氧基”，单独或组合地，表示-O-基团。

术语“氧杂”，单独或组合地，表示环内-O-基团。

术语“氧代”，单独或组合地，表示＝O基团。

术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代。特别的“卤素”是氟。

术语“卤代烷基”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代的烷基，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代的烷氧基，特别是被一至五个卤素、特别是一至三个卤素取代的烷氧基。特别的“卤代烷氧基”是五氟丙氧基和三氟丙氧基，氟乙氧基，氟丙氧基，二氟乙基氧基和二氟丙氧基。特别的“卤代烷氧基”是五氟丙氧基和三氟丙氧基。

术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地，表示-OH基团。

术语“羰基”，单独或组合地，表示-C(O)-基团。

术语“氨基”，单独或组合地，表示伯氨基(-NH₂)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。

术语“氨基羰基”，单独或组合地，表示-C(O)-NH₂基团。

术语“磺酰基”，单独或组合地，表示-S(O)₂-基团。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。

″药用酯″是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰基甲基酯。另外，通式(I)的化合物的任何生理学上可接受的等价物，类似于代谢上不稳定的酯，其能够在体内产生通式(I)的母体化合物，属于本发明的范围内。

如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。

式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

本发明特别涉及式(I)化合物，其中：

R²是烷基，吡咯烷基，环烷基，卤代氮杂环丁烷基，卤代烷基，环烷基烷氧基或卤代烷基氧基；

R³和R⁴中的一个是烷基，环烷基，卤代烷基或羟基烷基并且另一个是烷基，烷基氧基烷基，(卤代氮杂环丁烷基)(环烷基氧基)吡啶基羰基氧基烷基，卤代烷基环烷基，羟基烷基，苯基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，烷基氨基羰基烷基，(烷基二唑基)(环烷基烷基)烷基，(烷基二唑基)(环烷基)烷基，哒嗪基烷基，氨基羰基烷基，烷基二唑基烷基，烷基四唑基烷基，甲酰基，苯基，二烷基吡唑基，烷基羰基哌啶基或环烷基烷基；

或者，R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基；

其中杂环基是6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基，哌啶基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，咪唑烷基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯基，2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，硫代吗啉基，噻唑烷基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，氮杂环丁烷基，5-氮杂-螺[2.4]庚基或3-氮杂-二环[3.1.0]己基；并且

其中取代的杂环基是被一至四个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：烷基，氧代，羟基，羧基，烷基羰基氨基，烷基氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，卤素，苯基烷基，苯基，烷氧基羰基，环烷基烷基和苯基烷氧基羰基。

本发明还特别涉及：

一种式(I)的化合物，其中R¹是环烷基烷氧基，四氢呋喃基烷氧基，烷基磺酰基或卤代苯基烷基；

一种式(I)的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基，四氢呋喃基甲氧基，异丁基磺酰基或氟苯基甲基；

一种式(I)的化合物，其中R²是卤代氮杂环丁烷基，环烷基或卤代环烷基；

一种式(I)的化合物，其中R²是二氟氮杂环丁烷基，环丙基或氟环丁基；

一种式(I)的化合物，其中R²是卤代氮杂环丁烷基或环烷基；

一种式(I)的化合物，其中R²是二氟氮杂环丁烷基或环丙基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴中的一个是烷基并且另一个是烷基或卤代烷基环烷基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴中的一个是甲基并且另一个是叔丁基或三氟甲基环丙基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，噻唑烷基或5-氮杂-螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：烷基，羟基烷基，卤素，氨基羰基，烷氧基羰基，氧代或羟基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，噻唑烷基或5-氮杂-螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：甲基，羟基甲基，氟，氨基羰基，叔丁氧基羰基，氧代或羟基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成二甲基唑烷基，二甲基吗啉基，二甲基吡咯烷基，三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，(羟甲基)(二氟)吡咯烷基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(氨基羰基)(二甲基)吡咯烷基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，叔丁氧基羰基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，氨基羰基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷基，氨基羰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷基，(氨基羰基)(甲基)(羟基)吡咯烷基或(氨基羰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基或噻唑烷基，并且其中取代的杂环基是被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：烷基，羟基烷基，卤素，氨基羰基，烷氧基羰基和氧代；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基或噻唑烷基，并且其中取代的杂环基是被一至三个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：甲基，羟基甲基，氟，氨基羰基，叔丁氧基羰基和氧代；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成二甲基唑烷基，二甲基吗啉基，二甲基吡咯烷基，三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，(羟甲基)(二氟)吡咯烷基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(氨基羰基)(二甲基)吡咯烷基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，叔丁氧基羰基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基或氨基羰基-1，1-二氧代-1λ⁶-噻唑烷基；

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，二烷基唑烷基，二烷基吗啉基，二烷基吡咯烷基，(二烷基)(氧代)哌嗪基，(羟基)(烷基)吡咯烷基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基，烷基羰基氨基吡咯烷基，二烷基哌啶基，三烷基-6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，烷基氧基烷基吡咯烷基，(卤代)(羟基烷基)吡咯烷基，(二烷基)(氧代)咪唑基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，(二烷基)(氧代)吡咯烷基-哌啶基，2-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(氨基羰基)(卤代)吡咯烷基，(羟基)(烷基)哌啶基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，苯基烷基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，(苯基)(烷基)哌啶基，2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(羟基)(二烷基)哌啶基，(烷氧基羰基)(苯基)哌啶基，六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯基，2，2-二氧代-2λ⁶-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，(烷氧基羰基)-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，(氨基羰基)(二烷基)吡咯烷基，(氨基羰基)(羟基)吡咯烷基，羟基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，羟基-5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，氨基羰基哌啶基，氨基羰基硫代吗啉基，氨基羰基噻唑烷基，5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，卤代氮杂环丁烷基，卤代-5-氮杂-螺[2.4]庚基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，环烷基烷基哌嗪基，烷氧基羰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己基，苯基烷氧基羰基哌嗪基，羧基-3-氮杂-二环[3.1.0]己基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，氨基羰基吡咯烷基，氨基羰基-1，1-二氧代-1λ⁶-噻唑烷基，氨基羰基-1-氧代-1λ⁴-噻唑烷基，四氟吡咯烷基，(二烷基)(氨基羰基)噻唑烷基，(氨基羰基)(卤代)吡咯烷基，(氨基羰基)-1-氧代-1，3-噻唑烷基，(氨基羰基)-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷基，(氨基羰基)(羟基)(烷基)吡咯烷基，(氨基羰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚基，(羟基卤代烷基)吡咯烷基，(卤代烷基)(羟基烷基)吡咯烷基，(卤代烷基)(羟基)吡咯烷基，(卤代烷基)(羟基)氮杂环丁烷基，1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯基，(卤代)(羟基烷基)氮杂环丁烷基或(卤代)(烷基)氮杂环丁烷基；和

一种式(I)的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，二烷基唑烷基，二烷基吗啉基，二烷基吡咯烷基，(二烷基)(氧代)哌嗪基，(羟基)(烷基)吡咯烷基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基，烷基羰基氨基吡咯烷基，二烷基哌啶基，三烷基-6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，烷基氧基烷基吡咯烷基，(卤代)(羟基烷基)吡咯烷基，(二烷基)(氧代)咪唑基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，(二烷基)(氧代)吡咯烷基-哌啶基，2-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(氨基羰基)(卤代)吡咯烷基，(羟基)(烷基)哌啶基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，苯基烷基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，(苯基)(烷基)哌啶基，2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(羟基)(二烷基)哌啶基，(烷氧基羰基)(苯基)哌啶基，六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯基，2，2-二氧代-2λ⁶-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，(烷氧基羰基)-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，(氨基羰基)(二烷基)吡咯烷基，(氨基羰基)(羟基)吡咯烷基，羟基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，羟基-5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，氨基羰基哌啶基，氨基羰基硫代吗啉基，氨基羰基噻唑烷基，5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，卤代氮杂环丁烷基，卤代-5-氮杂-螺[2.4]庚基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，环烷基烷基哌嗪基，烷氧基羰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己基，苯基烷氧基羰基哌嗪基，羧基-3-氮杂-二环[3.1.0]己基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，氨基羰基吡咯烷基，氨基羰基-1，1-二氧代-1λ⁶-噻唑烷基，氨基羰基-1-氧代-1λ⁴-噻唑烷基，四氟吡咯烷基或(二烷基)(氨基羰基)噻唑烷基。

本发明还涉及选自以下各项的化合物：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸二甲基酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-甲基-氨基}-2-甲基-丙基酯；

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸乙酯；

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-叔丁基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3，3-二乙基-哌嗪-2-酮；

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-甲基-酰胺；

(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-氨基甲酰基甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；

N-{1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((1S，5R)-1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙基-酰胺；

6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-甲酰基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-苯基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

(R)-2-叔丁基-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-甲基-咪唑烷-4-酮；

(4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

3-{1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-5，5-二甲基-吡咯烷-2-酮；

(1S，4R)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-2-苯基-哌啶-3-甲酸乙酯；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-5-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二氧代-2λ6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；

(S)-1-{5-环丙基-6-[(R，S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-2-羰基}-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(S)-1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(+)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基-甲酮；

(R)-1-[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺；

4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺；

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(+)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺；

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺；

(-)-4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺；

(+)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；

(5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；

(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基甲基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸苄酯；

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸；

1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；

(-)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-甲酮；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(1S，4R)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-氧代-1λ4-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(1R，4S)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-氧代-1λ4-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(+)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

(R)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；和

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺。

本发明还特别涉及选自以下各项的化合物：

(2S，4R)-1-[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1-氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S，4R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(-)-3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

(+)-(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

(6S)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；

[(3aR，6aS)-1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基]-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲酮；

(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-[3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲酮；

(-)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺；和

(+)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺。

本发明还特别涉及选自以下各项的化合物：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((1S，5R)-1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；

(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；和

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸酰胺。

本发明还特别涉及选自以下各项的化合物：

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(-)-3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；和

5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺。

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺是特别的式(I)的化合物。

本发明的化合物可以，例如，通过下述通用合成程序制备。

在以下方案和描述中，除非另有说明，R¹至R⁴具有如上定义的R¹至R⁴的含义。

按照根据方案1的程序，化合物AA(X＝Cl，Br，I，三氟甲磺酸根；R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述的另一合适的保护基)可以用作原料。AA或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员合成，可以如方案3和5中所述或如实验部分中所述合成。

化合物AC可以由AA如下制备：通过在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺、碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AB(M是例如硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，含烯基的R¹残基可以如下转变成相应的烷基同类物AC：使用描述于文献中的条件如例如经由使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。

通式AC(R’≠H)的酯通过本领域技术人员周知的方法(即，在四氢呋喃/乙醇或另一合适的溶剂中在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度使用例如LiOH，NaOH或KOH水溶液)的皂化得到通式II的酸(步骤b)。

化合物I可以由II和相应的式III的胺通过合适的酰胺键形成反应制备(步骤c)。这些反应是本领域已知的。例如偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现该转变。方便的方法是在室温使用在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中的例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。

备选地，通式AA(R’≠H)的酯可以通过本领域技术人员周知的方法(即，在四氢呋喃/乙醇或另一合适的溶剂中，在0℃至所用溶剂的回流温度之间的温度使用例如LiOH，NaOH或KOH水溶液)皂化，给出通式AD的酸(步骤b’)。

化合物AE可以由AD和相应的式III的胺通过合适的酰胺键形成反应制备(步骤c’)。这些反应是本领域已知的。例如偶联剂如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)可以用于实现该转变。方便的方法是在室温使用在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺中的例如HBTU和碱，例如N-甲基吗啉。

化合物I可以由AE如下制备：通过在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中偶联式AB(M是例如硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a’)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯。任选地，含烯基的R¹残基可以使用描述于文献中的条件如例如经由使用氢气在催化剂如披钯碳存在下在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中特别是在环境温度的氢化反应转变成相应的烷基同类物AE。

如果酰胺AE或I中的R³和R⁴中的一个等于氢，则朝着相应叔酰胺AE或I的烷基化可以例如通过如下完成：通过用例如在溶剂如DMF中的氢氧化钠处理以及随后例如用烷基卤化物优先在环境温度下烷基化，或者通过应用本领域技术人员已知的任何其他合适方法，将仲酰胺AE或I转化成其共轭碱。

胺III或可商购，描述于文献中，可以由本领域技术人员或如试验部分中所述合成。

如果原料即式AA，AB，AE(其中R³和R⁴中的一个等于氢)III或I(其中R³和R⁴中的一个等于氢)的化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley andSons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式AA至AE，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

按照根据方案2的程序，化合物BA(R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York 1999，第3版中所述的其它合适的保护基)可以用作原料。BA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

化合物BB可以由BA如下制备：通过在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化(步骤a)，例如通过用3-氯过苯甲酸在二氯甲烷中在环境温度处理。

化合物BB至6-氯或6-溴-甲基吡啶AA’(X＝Cl，Br)的转化可以如下实现：例如通过不使用另外的溶剂或在合适的溶剂如氯仿中，在20℃至溶剂的沸点之间的温度，或通过使用文献中已知的其他条件，用磷酰三氯或三溴处理(步骤b)。

6-氯-或溴-甲基吡啶AA’(X＝Cl，Br)可以按如下转变成化合物BD：通过在碱例如氢化钠存在下，使用或不使用惰性溶剂例如二甲基甲酰胺，在室温至溶剂的回流温度范围内的温度，特别是在室温，与适当取代的伯或仲醇BC反应(步骤c)。

化合物BD可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化(对于R’≠H的化合物BD)，如方案1的步骤b中所述(步骤d)；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述(步骤e)。

备选地，化合物AA’(R’＝甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以：i)转化成其酸同类物AA’(R’＝H)，如方案1的步骤b中所述；ii)通过用胺III处理转变成相应的酰胺，如方案1的步骤c中所述；和iii)与醇BC反应，如步骤c中所述，得到化合物I。

如果酰胺I中的R³和R⁴中的一个等于氢，则朝着相应叔酰胺I的烷基化可以例如通过如下完成，通过用例如在溶剂如DMF中的氢化钠处理随后例如用烷基卤优先在环境温度下烷基化，或者通过应用本领域技术人员已知的任何其他合适方法，将仲酰胺I转化成其共轭碱。

如果原料即式BA，BC，III或I(其中R³和R⁴中的一个等于氢)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式BA至BD，AA’，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

按照根据方案3的程序，化合物CA(R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York 1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以用作原料。CA是可商购的(例如对于R’＝甲基：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯CAN 1214353-79-3)，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

化合物AA”可以由CA按如下制备：通过偶联式CB(M是例如三氟硼酸盐[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，例如有机三氟硼酸钾盐，在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度进行，或芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈或二甲氧基乙烷中进行。任选地，化合物CB还可以为胺或酰胺，其通过本领域技术人员周知的方法与CA偶联，例如使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯/二甲基双联苯-膦基呫吨和碱如碳酸铯，在溶剂如1，4-二噁烷中，优选在溶剂的沸点。备选地，化合物CB还可以为磺酰胺，其按照描述于文献中的程序，例如使用碘化铜(I)和1，3-二(吡啶-2-基)丙-1，3-二酮，在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在升高的温度，优选在溶剂的沸点，发生与CA的铜(I)介导的反应而形成AA”。任选地，含烯基的R²残基可以如下转变成相应的烷基同类物AA”：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。

化合物AA”可以通过如下进一步加工成化合物I：i)与化合物BC反应形成化合物BD，如方案2的步骤c中所述；ii)皂化，如方案1的步骤b中所述；和iii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述。

此外，化合物CA可以通过用化合物BC处理转化成化合物CC，如方案2的步骤c中所述(步骤b)。

化合物CC随后转变成化合物BD可以如对于CA转化成AA”的所讨论的那样实现(步骤a)。

化合物BD可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述。

备选地，化合物CC(R’＝甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以：i)转化成其酸同类物CC(R’＝H)，如方案1的步骤b中所述；ii)通过用胺III处理转变成相应的酰胺CD，如方案1的步骤c中所述；和iii)与CB反应，如步骤a中所述，得到化合物I。

另外，其中R¹为烷基磺酰基残基的式I的化合物可以利用以下反应序列合成：i)化合物CA(例如，对于R’＝H：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸；CAN959958-25-9)与硫醇BC的反应以生成硫醚CC，例如，在碱如碳酸铯在溶剂如DMSO中，优先在100至150℃的温度下；ii)硫醚CC(R¹＝S-烷基)转化至其相应的磺酰基同族物CC(R¹＝S(O)₂-烷基)，例如，通过使用氧化试剂如3-氯过氧化苯甲酸在溶剂如二氯甲烷中，优先在环境温度进行；iii)磺酰基衍生物CC转化为化合物BD，如对于CA转化为AA”(步骤a)讨论的；和iv)进一步改性至磺酰基衍生物I，经由如在方案1的步骤b中描述的皂化，接着是如在方案1的步骤c中描述的酰胺键形成。任选地，反应序列的排列顺序可以交换。

此外，化合物I还可以应用以下反应顺序合成：i)化合物CA(R’＝甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述的另外合适的保护基)皂化成其酸同类物CC(R’＝H)，如方案1的步骤b中所述；ii)通过用胺III处理转化成相应的酰胺，如方案1的步骤c中所述；iii)与化合物CB反应，如步骤a中所述；和iv)与化合物BC反应，如步骤c中所述。任选地，步骤iii)和步骤iv)可以互换。

如果酰胺CD或I中的R³和R⁴中的一个等于氢，则朝着相应叔酰胺CD或I的烷基化可以例如通过如下完成：通过用例如在溶剂如DMF中的氢化钠处理随后例如用烷基卤优先在环境温度下烷基化，或者通过应用本领域技术人员已知的任何其他合适方法，将仲酰胺CD或I转化成其共轭碱。

如果原料即式CA，CB，CD(其中R³和R⁴中的一个等于氢)，BC，III或I(其中R³和R⁴中的一个等于氢)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wileyand Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式CA，CB，BC或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式AA’，BD和I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

按照根据方案4的程序，化合物CC(R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and SonsInc.New York 1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以用作原料。CC是可商购的，描述于文献中，可以通过方案3中所述的方法或通过本领域技术人员已知的其他方法合成。

化合物BD可以由CC如下制备：通过偶联式CB(M是例如三氟硼酸盐[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，例如有机三氟硼酸钾盐，在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度进行，或芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中进行。任选地，含烯基的R²残基可以如下转变成相应的烷基同类物BD：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。

备选地，化合物CC可以如下转化成氨基衍生物BD：通过用胺BC处理(步骤b)，采用本领域中周知的方法，例如使用钯促进的胺化，用乙酸钯(II)/2-(二环己基膦基)联苯，在碱如碳酸钾存在下，在二噁烷中，在回流条件下，或通过使用三(二亚苄基丙酮)二钯/外消旋-BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)，在碱如碳酸铯存在下，在甲苯中，在100℃。

化合物CC可以如下进一步与酮DA(R^2’＝烷基，环烷基，或氧基氧杂环丁烷基)反应以获得化合物BD：按照本领域技术人员已知的程序，例如：i)在溶剂如四氢呋喃中在-78℃的温度用正丁基锂处理；ii)酮DA或任选地另外合适的亲电子试剂在-78℃至环境温度之间的温度的加成(步骤c)。

化合物BD可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述。

如果原料即式CC，CB，BC或DA化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式CC，CB，BC或DA的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式BD的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

按照根据方案5的程序，化合物GA(X＝Cl，Br，I，三氟甲磺酸根；R’＝H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基或例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述的另外合适的保护基)可以用作原料。GA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

化合物BA可以由EA如下制备：通过偶联式CB(M是例如三氟硼酸盐[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤a)，例如有机三氟硼酸钾盐，在钯催化剂如乙酸钯(II)/丁基-1-金刚烷基膦和碱如碳酸铯存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在50℃至溶剂的沸腾温度之间的温度进行，或芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中进行。任选地，化合物CB还可以为胺或酰胺，其通过如下与EA偶联：通过本领域技术人员周知的方法，例如使用钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯/二甲基双联苯-膦基呫吨和碱如碳酸铯，在溶剂如1，4-二噁烷中，优选在溶剂的沸点。任选地，含烯基的R²残基可以如下转变成相应的烷基同类物BA：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。

化合物BB可以如下由BA制备(步骤b)：通过用合适的氧化剂氧化，如方案2的步骤a中所述。

化合物BB至6-氯-或6-溴-甲基吡啶AA’(X＝Cl，Br)的转化可以如方案2的步骤b中所述实现(步骤c)。

化合物AC可以如下由AA’制备：通过偶联式AB(M是例如硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤d)，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸钠或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，乙腈和二甲氧基乙烷中进行。任选地，含烯基的R¹残基可以如下转变成相应的烷基同类物AC：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气，在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。

化合物AC可以通过如下进一步加工成化合物I：i)皂化，如方案1的步骤b中所述(步骤e)；ii)酰胺键形成，如方案1的步骤c中所述(步骤f)。

如果酰胺I中的R³和R⁴中的一个等于氢，则朝着相应叔酰胺I的烷基化可以例如通过如下完成，通过用例如在溶剂如DMF中的氢化钠处理随后例如用烷基卤优先在环境温度下烷基化，或者通过应用本领域技术人员已知的任何其他合适方法，将仲酰胺I转化成其共轭碱。

如果原料即式EA，CB，AB，III或I(其中R³和R⁴中的一个等于氢)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式EA，CB，BA，BB，AA’，AB，AC，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

按照根据方案6的程序，化合物FA可以用作原料。FA是可商购的，描述于文献中或可以由本领域技术人员合成。

化合物FB可以如下由FA制备：通过在本领域技术人员已知的条件下用合适的氧化剂氧化(步骤a)，例如通过用3-氯过苯甲酸在二氯甲烷中在环境温度处理。

化合物FB至6-氯或6-溴化合物FC(X＝Cl，Br)的转化可以如下实现：例如通过不使用另外的溶剂或在合适的溶剂如氯仿中，在20℃至溶剂的沸点之间的温度，或通过使用文献中已知的其他条件，用磷酰三氯或三溴处理(步骤b)。

化合物FC的水解得到甲基吡啶FD，并且可以在本领域技术人员已知的酸性或碱性条件下，例如通过用氢氧化钠水溶液在100℃处理而进行(步骤c)。

化合物II可以如下由FD制备：通过偶联式AB(M是例如硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基，杂芳基或烯基金属物种(步骤d)，如方案6的步骤d中所述。任选地，含烯基的R¹残基可以如下转变成相应的烷基同类物II：使用描述于文献中的条件，如例如使用氢气，在催化剂如披钯碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，特别是在环境温度的氢化反应。在化合物FD中的酸基团与用于引入R¹残基的条件不相容的情况下，合适的保护基如酯保护基例如甲酯可以在步骤d之前引入并在合成的稍后时间点除去。保护基引入和除去可以通过本领域已知的合适方法进行(更多细节见T.W.Greene等，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版)。

化合物II至化合物I的进一步转化可以通过采用酰胺键形成条件，如方案1的步骤c中所述完成(步骤e)。

如果酰胺I中的R³和R⁴中的一个等于氢，则朝着相应叔酰胺I的烷基化可以例如通过如下完成：通过用例如在溶剂如DMF中的氢化钠处理随后例如用烷基卤优先在环境温度下烷基化，或者通过应用本领域技术人员已知的任何其他合适方法，将仲酰胺I转化成其共轭碱。

如果原料即式FA，AB，III或I(其中R³和R⁴中的一个等于氢)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式FA至FD，AB，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

按照根据方案7的程序，可商购的5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈GA(CAN1173897-86-3)可以用作原料。在方案7中，R¹是苄基或卤代苄基；R^1’是苯基或卤代苯基。

化合物GB可以如下由GA制备：通过用化合物CB(M是例如三氟硼酸盐[BF₃]^-K⁺，硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)处理，如方案5的步骤a中所述(步骤a)。

GB至GC的进一步转化可以如下实现：通过用合适的氧化剂氧化，如方案6的步骤a中所述(步骤b)。

N-氧化物GC至醇GD的转化可以如下进行：在本领域技术人员周知的条件下，例如通过在溶剂如二氯甲烷中，优选在环境温度与三氟乙酸酐反应，并随后用碱如氢氧化钠处理(步骤c)。

如何将醇GD转化为含有离去基团的化合物GE(Y＝Cl，Br或另一合适的离去基团)的反应详细描述于文献中并是本领域技术人员已知的(步骤d)。例如醇GD可以通过在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度，优选在40℃，与四溴化碳和三苯基膦反应而转化成Y＝Br的化合物GE。

化合物GE至化合物GF的转化可以例如如下完成：通过偶联式AB’(M是例如硼酸B(OH)₂或硼酸频哪醇酯)的适当取代的芳基金属物种，特别是芳基硼酸或芳基硼酸酯，在合适的催化剂，特别是钯催化剂并更特别是乙酸钯(II)/三苯基膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物和碱如三乙胺，碳酸铯或磷酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃和1，4-二噁烷中进行(步骤e)。

腈GF可以采用方案6的步骤c中所述的方法水解成酸II(步骤f)。

化合物II至化合物I的进一步转化可以通过采用如方案1的步骤c中所述的酰胺键形成条件完成(步骤e)。

如果酰胺I中的R³和R⁴中的一个等于氢，则朝着相应叔酰胺I的烷基化可以例如通过如下完成，通过用例如在溶剂如DMF中的氢化钠处理随后例如用烷基卤优先在环境温度下烷基化，或者通过应用本领域技术人员已知的任何其他合适方法，将仲酰胺I转化成其共轭碱。

如果原料即式GA，CB，AB’，III或I(其中R³和R⁴中的一个等于氢)化合物之一含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(P)(如例如在T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用本领域已知的标准方法除去。

如果式GA至GF，CB，AB’，II或III的化合物中的一个或多个含有手性中心，则式I的甲基吡啶可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶进行分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体的盐通过结晶或通过经使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法的对映体分离而分离成它们的对映体。

本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：

(a)在NHR³R⁴、形成酰胺键的偶联剂和碱存在下，式(A)的化合物的反应；

或

(b)式(B)的化合物

与式R⁴-X的化合物反应；

其中R¹至R⁴如上所定义并且X是离去基团。

X是例如Cl，Br或I。X可以是本领域技术人员已知的任何其他合适的离去基团。

式(A)的化合物或NHR³R⁴可以含有将干扰对于酰胺偶联步骤描述的偶联程序的官能团。在这种情况下，应理解(A)或NHR³R⁴需要在进行酰胺偶联程序之前通过本领域已知的方法合适地保护并且化合物在偶联步骤之后需要通过本领域已知的方法去保护以提供式(I)的化合物。

合适的偶联剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。特别的偶联剂是HBTU。

合适的碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙胺并且特别地N-甲基吗啉。

反应温度例如是室温。

一种方便的方法是例如使用HBTU和碱，例如N-甲基吗啉，在惰性溶剂如例如二甲基甲酰胺，特别是在室温进行。

本发明还特别涉及：

式(I)的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病变，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血再灌注损伤，急性肝功能衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球性肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；

根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病变，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血再灌注损伤，急性肝功能衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球性肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；

式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病变，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血再灌注损伤，急性肝功能衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球性肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎；和

一种用于治疗或预防疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病变，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血再灌注损伤，急性肝功能衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球性肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中，一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。

本发明还特别涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

本发明进一步涉及通过根据本发明的方法制备的式(I)化合物。

本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对接收者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。

以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。

本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。本发明的化合物可以特别地通过玻璃体内给药进行施用。

本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。

典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。

现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。

实施例

缩写

BINAP＝2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘；CAN＝CAS登记号；DCM＝二氯甲烷；DIEA＝N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基-亚砜；dppf＝1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁；EI＝电子电离；ESI＝电喷射；EtOAc＝乙酸乙酯；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；MS＝质谱；NMR＝核磁共振；TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸酯；TBME＝甲基叔丁基醚，TEMPO＝(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基；THF＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱。

实施例1

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)6-氯-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯

在氮气氛下，将甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例3a，2g，8mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7，1g，8mmol)、三(二苄基叉丙酮)二钯(CAN 51364-51-3，0.16g，0.16mmol)、(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(CAN 76189-55-4，0.19g，0.32mmol)和碳酸铯(3.9g，12mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。在浓缩后，剩余物在水(50mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分开，水相用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到剩余物。该剩余物通过柱色谱(硅胶，20g，10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到目标化合物(0.44g，21％)，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝263.0[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸

将氢化钠(0.29g，8.4mmol)分批添加至环丙基甲醇(CAN 2516-33-8，0.36g，5mmol)在DMF(3mL)中的溶液中并且将混合物在室温搅拌2h。将6-氯-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.44g，1.68mmol)添加至混合物并且将所得溶液在110℃搅拌过夜。在浓缩后，将水(20mL)添加至残余物并且将溶液用盐酸水溶液(6N)酸化，然后用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩而得到残余物。剩余物通过制备-TLC(用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到目标化合物(0.07g，14％)；MS(EI)：m/e＝285.1[MH⁺]。

c)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(10mg，35μmol)，N，2-二甲基丙烷-2-胺(CAN 94896-77-2，3.68mg，42.2μmol)，1-羟基苯并三唑水合物(11mg，70μmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12mg，70μmol)和DIEA(18.2mg，24μl，141μmol)在DMF(157μL)中的溶液在环境温度搅拌2天。将反应混合物倒到冰-水/1N HCl(20mL)上，用EtOAc萃取(2x 30mL)并用冰-水/盐水(20mL)洗涤。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩而得到24mg的黄色油，将其通过TLC(硅胶，庚烷/EtOAc 1∶1，用DCM/EtOAc 1∶1洗脱)纯化，得到标题化合物(11mg，89％)，为浅黄色油状物；MS(EI)：m/e＝354.5[MH⁺]。

实施例2

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸二甲基酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与二甲基胺盐酸盐(CAN506-59-2)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物；MS(EI)：m/e＝312.4[MH⁺]。

实施例3

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯

将5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 29682-15-3，50g，0.23mol)和m-CPBA(CAN 937-14-4，80g，0.46mol)在400mL无水二氯甲烷中的混合物加热至60℃达20h。之后，混合物用饱和亚硫酸钠溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)。有机层用盐水洗涤(2x 200mL)并蒸发至干。剩余物通过柱色谱(硅胶，300g，用15％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得褐色油状物。在0℃将该褐色油状物5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30g，0.13mol)在1h内添加到三氯氧磷(CAN 10025-87-3，80mL)中，然后将混合物加热至95℃达1h。之后，将混合物蒸发至干，将剩余物溶解于水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)并将有机层蒸发至干，获得产物，为白色固体(19g，59％)；MS(EI)：m/e＝249.9[MH⁺]。

b)5-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸

在0℃将氢化钠(4.83g，0.12mol)添加到环丙烷甲醇(CAN 2516-33-8，30g)中并将混合物在0℃搅拌1h。然后向混合物中添加甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(3g，12.75mmol)。将获得的溶液加热至90℃达2h。然后将混合物蒸发至干，将剩余物溶解在40mL的水中，并用盐酸(3N)调节至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)。合并的有机层用水(2x30mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，然后蒸发至干，获得产物，为白色固体(2.5g，76.7％)；MS(EI)：m/e＝272.0[MH⁺]。

c)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸

将5-溴-6-(环丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1.5g，5.5mmol)、环丙基硼酸(CAN411235-57-9，0.57g，7mmol)，二乙酸钯(CAN 3375-31-3，62mg，0.28mmol)、三环己基膦(CAN2622-14-2，154mg，0.1mmol)和磷酸钾(4.1g，19mmol)在甲苯/水(20/1v/v，30mL)中的混合物加热至100℃过夜。之后，将混合物蒸发至干，溶解在30mL的水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取并留下(drop)有机层。将水层调节至pH＝3并用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)，此有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥然后蒸发至干。剩余物通过柱色谱(硅胶，10g，用15％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，获得标题化合物(0.96g，75％)，为白色固体；MS(LC/MS)：234.1[MH⁺]。

d)5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸与N，2-二甲基丙烷-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝303.4[MH⁺]。

实施例4

5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸

将5-溴-6-氯吡啶甲酸(200mg，846μmol；CAN 959958-25-9)和粉末状氢氧化钾(190mg，3.38mmol)与DMSO(1.93mL)混合，得到无色溶液，将其在环境温度搅拌15min，然后加入四氢-2-呋喃甲醇(130mg，123μl，1.27mmol，CAN 97-99-4)，并在环境温度继续搅拌1天。将反应混合物倒入冰-水和1M NaOH的混合物中，并用叔丁基甲基醚萃取(2x 25mL)并用冰-水/盐水洗涤。合并水相并用冰/1N HCl酸化并用乙酸异丙酯萃取(2x 30mL)。有机层用冰-水/盐水洗涤(2x 30mL)，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(254mg，99％)，为浅褐色油状物；MS(ESI)：301.8[M-H]^-。

b)5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸

将乙酸钯(II)(1.19mg，5.3μmol)，丁基二(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-膦(2.85mg，7.94μmol，CAN 321921-71-5)，环丙基三氟硼酸钾(39.6mg，267μmol)和碳酸铯(259mg，794μmol)混合，得到白色固体。向此固体中，通过隔膜帽加入5-溴-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(80mg，265μmol)在甲苯(2.02mL)/水(224μL)中的脱气溶液。将反应混合物加热至120℃并搅拌20h。在冷却至环境温度后，反应混合物用水(2mL)稀释，倒到20mL冰水/盐水/1N HCl上，用乙酸异丙酯(2x 40mL)萃取，并用20mL冰水/盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到浅褐色油状剩余物，将其通过制备TLC(硅胶，2.0mm，DCM/MeOH，49∶1)纯化。分离标题化合物(25mg，36％)，为浅黄色液体；MS(ESI)：262.0[M-H]^-。

c)5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸与N，2-二甲基丙烷-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝333.5[MH⁺]。

实施例5

5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)5-溴-6-甲基-吡啶-2-腈

将NaCN(4g，82mmol)添加至3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(4g，21mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌2h，倒入H₂O(100mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩并通过急骤柱色谱(硅胶，10g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.6g，15％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝197.0[M+H]⁺。

b)5-环丙基-6-甲基-吡啶-2-腈

在氮气气氛下将5-溴-6-甲基-吡啶-2-腈(0.5g，2.5mmol)，环丙基硼酸(CAN411235-57-9，0.36g，4mmol)，Pd₂(dba)₃(CAN 411235-57-9，0.1g，0.2mmol)，xantphos(CAN161265-03-8，0.15g，0.26mmol)和Cs₂CO₃(1.1g，3mmol)悬浮在1，4-二烷(30mL)中。将混合物在110℃搅拌12h，过滤，在减压下浓缩并通过柱色谱(硅胶，5g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.3g，75％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝159.2[M+H]⁺。

c)5-环丙基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-腈

将5-环丙基-6-甲基-吡啶-2-腈(0.2g，1.3mmol)和m-CPBA(0.5g，3mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物在60℃搅拌12小时。在冷却至环境温度后，将混合物在减压下过滤，浓缩并通过柱色谱(硅胶，3g，用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.2g，91％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝175.0[M+H]⁺。

d)5-环丙基-6-羟甲基-吡啶-2-腈

将三氟乙酸酐(CAN 457-25-0，1mL)添加至5-环丙基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-腈(0.2g，1.1mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌12h，然后分配在6N NaOH aq.(10mL)和CH₂Cl₂(10mL)中。水相用CH₂Cl₂洗涤多次并且合并的有机部分用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。剩余物通过柱色谱(硅胶，3g，用1％在二氯甲烷中的甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(0.1g，50％)，为黄色油状物；MS(EI)：m/e＝175.2[M+H]⁺。

e)6-溴甲基-5-环丙基-吡啶-2-腈

将5-环丙基-6-羟甲基-吡啶-2-腈(0.1g，0.6mmol)，CBr₄(0.8g，1.2mmol)，PPh₃(0.3g，1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液在40℃搅拌12h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过急骤柱色谱(硅胶，3g，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.1g，74％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝236.9[M+H]⁺。

f)5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-腈

在氮气气氛下将6-溴甲基-5-环丙基-吡啶-2-腈(0.1g，0.4mmol)，4-氟-苄基硼酸(CAN 1765-93-1，0.1g，0.7mmol)，Pd(dppf)Cl₂(CAN 95464-05-4，50mg，0.068mmol)，Cs₂CO₃(0.2g，0.6mmol)在1.4-二烷(10mL)中的混合物在110℃搅拌12h。将混合物过滤，浓缩并通过急骤柱色谱(硅胶，3g，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(80mg，75％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝253.2[M+H]⁺。

g)5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸

将5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-腈(0.08g，0.3mmol)和NaOH(0.05g，1.2mmol)在H₂O(10mL)中的溶液在90℃搅拌2小时。将pH用1MHCl调节至3。混合物用乙酸乙酯萃取(3x 10mL)，用Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩并通过柱色谱纯化，得到标题化合物(0.06g，70％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝272.1[M+H]⁺。

h)5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸与N，2-二甲基丙烷-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝341.1[MH⁺]。

实施例6

5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸

将5-溴-6-氯吡啶甲酸(2g，8.46mmol；CAN 959958-25-9)，2-甲基丙烷-1-硫醇(915mg，1.1mL，10.2mmol)和碳酸铯(6.89g，21.1mmol)悬浮在DMSO(100mL)中。将反应混合物加热至150℃并搅拌1天，并倒到冰-水/1N HCl(100mL)上。水层用EtOAc萃取(2x250mL)。合并的萃取物用冰-水/盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(2.49g，51％)，为橙色固体，其不经进一步纯化地直接用于下一反应步骤中。MS(EI)：m/e＝288.4[M-H]^-。

b)5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸甲酯

将5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸(500mg，1.72mmol)溶解在甲醇(5mL)中，得到黄色溶液。添加硫酸(169mg，92.3μL，1.72mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌1天。将反应混合物冷却至0℃并倒到冰-水/盐水(25mL)上。水层用EtOAc萃取(2x40mL)并用冰-水/盐水(20mL)洗涤。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到粗制标题化合物，为黄色油状物。该油状物通过急骤色谱(硅胶，5g，0％至15％在庚烷中的EtOAc)纯化，得到标题产物(205mg，39％)，为无色油状物。MS(EI)：m/e＝306.3[M+H]⁺。

c)5-溴-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸甲酯

将5-溴-6-(异丁基硫代)吡啶甲酸甲酯(30mg，98.6μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中。将溶液冷却至0℃。添加3-氯过氧苯甲酸(34.0mg，197μmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1天，倒到冰-水(20mL)上并用二氯甲烷萃取(2x 30mL)。萃取物用10％Na₂S₂O₃-水溶液(15mL)洗涤。水层用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并的有机层用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到粗产物，为白色固体。通过硅胶(3g，庚烷/EtOAc 1∶1)过滤，得到标题化合物(19mg，70％)，为白色油状物。MS(EI)：m/e＝338.3[M+H]⁺。

d)5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸

标题化合物以类似于在实施例3c)中描述的过程制备，使用5-溴-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸甲酯作为起始材料。MS(EI)：m/e＝284.3[M+H]⁺。

e)5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸与N，2-二甲基丙烷-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝353.5[MH⁺]。

实施例7

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与N-乙基-2-甲基丙烷-2-胺(CAN 4432-77-3)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝368.5[MH⁺]。

实施例8

环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(CAN 153209-97-3)在TBTU和DIEA存在下反应，作为副产物得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝368.5[MH⁺]。

实施例9

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3-甲氧基-2，2-二甲基丙烷-1-胺(CAN 1177316-77-6)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝384.5[MH⁺]。

实施例10

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(CAN 1359655-43-8)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝366.4[MH⁺]。

实施例11

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(CAN 1159599-99-1)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝366.4[MH⁺]。

实施例12

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-甲基-氨基}-2-甲基-丙基酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(CAN 27646-80-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝636.3[MH⁺]。

实施例13

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)5-溴-6-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶甲酸

将5-溴-6-氯吡啶甲酸(5g，21.1mmol；CAN 959958-25-9)溶解在DMSO(100mL)中，得到无色溶液。向该溶液中，添加氢氧化钾(4.75g，84.6mmol)。反应混合物变成白色悬浮液，将其搅拌15min。然后添加1，1，1-三氟丙烷-2-醇(2.41g，1.92mL，21.1mmol)。将混合物在环境温度搅拌1天，倒到冰-水/1N HCl(200mL)上并用EtOAc萃取(2x 400mL)。有机层用冰-水/盐水洗涤(200mL)，合并并用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(6.9g，定量的)，为橙色固体。MS(EI)：m/e＝312.3[M-H]^-。

b)5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶甲酸

在氩气气氛下将5-溴-6-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶甲酸(2g，6.37mmol)、环丙基三氟硼酸钾(952mg，6.43mmol)、碳酸铯(6.22g，19.1mmol)和乙酸钯(II)(28.6mg，127μmol)悬浮在甲苯(55mL)和水(6.11mL)中。添加丁基-1-金刚烷基膦(68.5mg，191μmol)，将反应混合物加热至120℃达1天，倒到冰-水/1N HCl(150mL)上并用EtOAc萃取(2x300mL)。合并的有机层用冰-水/盐水(150mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(1.38g，79％)，为黄色固体。MS(EI)：m/e＝276.2[M+H]⁺。

c)5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)吡啶甲酸与2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(CAN 27646-80-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝345.4[MH⁺]。

实施例14

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4，4-二甲基唑烷(CAN51200-87-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝368.5[MH⁺]。

实施例15

6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

a)6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

以类似于实施例4a)中描述的过程，使6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(CAN 855915-21-8)与(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAN 97-99-4)在氢氧化钾存在下反应，得到标题化合物，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝290.0[MH⁺]。

b)6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸与N，2-二甲基丙烷-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝361.5[MH⁺]。

实施例16

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺

a)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))和1-(三氟甲基)环丙胺(CAN112738-68-8)作为起始材料。MS(EI)：m/e＝392.4[M+H]⁺。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺

将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺(20mg，51.1μmol)和氢化钠(3.3mg，76.7μmol)在DMF(0.2mL)中的溶液在环境温度搅拌15min。添加碘甲烷(14.5mg，6.38μL，102μmol)并继续搅拌1h。将反应混合物倒到冰/饱和NaHCO₃水溶液(15mL)上并用EtOAc萃取(2x25mL)。合并的萃取物用冰水/盐水洗涤(2x20mL)，用Na₂SO₄干燥并至干。粗褐色油状物通过制备TLC(硅胶，1mm，庚烷/EtOAc4∶1，用EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(13mg，63％)，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝406.4[MH]⁺。

实施例17

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3，3-二甲基吗啉(CAN59229-63-9)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝382.4[MH⁺]。

实施例18

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2，2-二甲基吡咯烷(CAN35018-15-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝366.4[MH⁺]。

实施例19

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-甲基丙-1-醇(CAN1156380-97-0)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝414.4[MH⁺]。

实施例20

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-2-胺(CAN 22687-22-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝398.4[MH⁺]。

实施例21

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺

将6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶酰胺(实施例16a)，15mg，38μmol)和2-甲基丁烷-2-油酸钠(5mg，46μmol)在DMF(150μL)中的溶液在环境温度搅拌15分钟。添加碘乙烷(9mg，7μL，58μmol)并继续搅拌1h。将反应混合物倒到冰/饱和NaHCO₃水溶液(15mL)上并用EtOAc萃取(2x25mL)。合并的萃取物用冰/盐水(2x20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并至干。粗产物通过制备TLC(硅胶，1mm，庚烷/EtOAc2∶1，用EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(12mg，75％)，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝420.2[MH]⁺。

实施例22

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺

以类似于实施例16b)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶酰胺(实施例16a)与(氯甲基)苯(CAN 27987-13-9)在氢化钠存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝482.4[MH]⁺。

实施例23

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸乙酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-(叔丁基氨基)乙酸乙酯(CAN 37885-76-0)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝426.5[MH⁺]。

实施例24

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸

将2-(N-叔丁基-6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶酰胺基)乙酸酯(实施例23，58mg，136μmol)在1N NaOH水溶液(164μL，164μmol)，THF(0.5mL)，MeOH(0.2mL)和水(0.05mL)的混合物中的溶液在环境温度搅拌24h并蒸发至干。将剩余物分配在冰水/0.1N HCl水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间。水层再用EtOAc(25mL)萃取一次。合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并至干，得到标题化合物(51mg，128μmol，94％)，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝398.4[MH⁺]。

实施例25

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-叔丁基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与N-苄基-2-甲基丙烷-2-胺(CAN 3378-72-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，无色固体；MS(EI)：m/e＝430.5[MH⁺]。

实施例26

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸(实施例24)与2M的甲胺(CAN 74-89-5)在MeOH中的溶液在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝411.5[MH⁺]。

实施例27

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸(实施例24)与二甲基胺盐酸盐(CAN 506-59-2)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝425.5[MH⁺]。

实施例28

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3，3-二甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(CAN 1104383-07-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝395.4[MH⁺]。

实施例29

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3，3-二乙基-哌嗪-2-酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3，3-二甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(CAN 907973-05-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，无色固体；MS(EI)：m/e＝423.4[MH⁺]。

实施例30

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例6d))与2，2-二甲基吡咯烷(CAN 35018-15-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，无色固体；MS(EI)：m/e＝365.5[MH⁺]。

实施例31

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(异丁基磺酰基)吡啶甲酸(实施例6d))与4，4-二甲基唑烷(CAN 51200-87-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，无色固体；MS(EI)：m/e＝367.4[MH⁺]。

实施例32

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-甲基-酰胺

a)(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯

将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸(CAN 89483-06-7，10g，44mmol)，二碳酸二叔丁酯(CAN：24424-99-5，14.28g，66mmol)和吡啶(2.4mL)在乙腈(200mL)中的混合物在室温搅拌20min。逐滴添加氨水(10mL)达20min。将所得的反应混合物搅拌4h。在减压下除去大多数溶剂期间，产物沉淀并滤掉固体，并用乙腈(20mL)洗涤。固体在减压下干燥，得到标题化合物(7.73g，78％)，为白色固体；MS(EI)：m/e 251.2[M+Na]⁺。

b)(S)-1-氰基-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，16mmol)和三乙胺(6.55g，65mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(6.81g，32mmol)。使所得的混合物温热至室温并搅拌4h。混合物用水(150mL)、柠檬酸(150mL，5M)和盐水(150mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到产物(3.31g，97％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e 233.1[M+Na]⁺。

c)(S，Z)-1-氨基-3-环丙基-1-(羟基亚氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯

将碳酸钾(2.18g，16mmol)溶解在水(8mL)中并添加羟基胺盐酸盐(1.1g，16mmol)。向其中添加(S)-1-氰基-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.31g，16mmol)在乙醇(24mL)中的溶液并将所得的反应混合物搅拌72h。在溶剂蒸发后，剩余物用乙酸乙酯(20mL)溶解然后过滤。浓缩滤液，得到粗产物，为黄色固体(3.61g，94％)；MS(EI)：m/e 244.2[M+H]⁺。

d)(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

向乙酸(0.224g，4mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N，N′-羰基二咪唑(0.6g，4mmol)并将混合物在室温搅拌0.5h。添加(S，Z)-1-氨基-3-环丙基-1-(羟基亚氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.84g，3mmol)并将混合物加热至120℃并搅拌4h。在溶剂蒸发后，剩余物通过柱色谱(硅胶，20g，用10％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.5g；54％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e 290.1[M+Na]⁺。

e)(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺

将(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2mmol)在饱和盐酸(10mL)中的溶液在室温搅拌1h。然后添加水(20mL)。水相用乙酸乙酯洗涤(2x20mL)并用2M氢氧化钠溶液调节至pH＝9～10。然后将其用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。有机层用盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，为白色固体(0.25g，80％)；MS(EI)：m/e 168.2[M+H]⁺。

f)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物；MS(EI)：m/e＝434.2[MH⁺]。

g)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-甲基-酰胺

以类似于实施例16b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-酰胺与碘甲烷(CAN 74-88-4)在氢化钠存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝448.2[MH]⁺。

实施例33

5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-甲基-酰胺

a)5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可以例如以与5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例4b)的类似方式制备)与环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲胺(其可以例如以与(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙胺(实施例32e)的类似方式制备)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝413.1[MH⁺]。

b)5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-甲基-酰胺

以类似于实施例16b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-酰胺与碘甲烷(CAN 74-88-4)在氢化钠存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝427.2[MH]⁺。

实施例34

(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺

a)3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁烷-1-胺

将3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁-1-酮(0.85g，5.2mmol；CAN 138835-88-8)，氰基硼氢化钠(1.2g，19.2mmol)和乙酸铵(1.28g，16.6mmol)在甲醇(11.1mL)中的悬浮液在70℃加热12h。在减压下除去溶剂并将剩余油状物分配在EtOAc和1M HCl水溶液之间。水层用10％NaOH水溶液碱化并用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。过滤并蒸发，得到标题化合物(233mg，27％)，为褐色油状物，其纯度足以用于下一反应步骤。MS(EI)：m/e＝166.2[M+H]⁺。

b)(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))和3-甲基-1-(哒嗪-3-基)丁烷-1-胺作为起始材料。产物在Reprosil Chiral NR上通过手性色谱分离，使用庚烷、乙醇和2-丙醇作为洗脱剂。分离(+)-对映异构体。MS(EI)：m/e＝432.5[MH⁺]。

c)(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺

以类似于实施例16b)中描述的过程，使(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺与碘甲烷(CAN 74-88-4)在氢化钠存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝446.2[MH]⁺。

实施例35

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-氨基甲酰基甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-(叔丁基氨基)乙酰胺(207925-15-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝397.5[MH⁺]。

实施例36

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺

a)2-甲基-N-((5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基)丙烷-2-胺

将2-甲基丙烷-2-胺(75-64-9，141mg，202μL，1.92mmol)和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑(3914-42-9，50mg，377μmol)在DMF(200μL)中的悬浮液在环境温度搅拌16h。将混合物倒到冰-水(20mL)上并用CH₂Cl₂萃取(2x30mL)。合并的萃取物用冰-水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到黄色油状物。粗产物通过制备TLC(硅胶1mm，EtOAc/二乙胺95∶5，用DCM/EtOAc 1∶1洗脱)纯化，得到标题化合物(45mg，71％)，为黄色油状物；MS(EI)：m/e＝170.2[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-甲基-N-((5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基)丙烷-2-胺在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝436.4[MH⁺]。

实施例37

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3-甲基吡咯烷-3-醇(125032-87-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝368.5[MH⁺]。

实施例38

5-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(90207-55-9)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝380.3[MH⁺]。

实施例39

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与N-乙基-2-甲氧基乙胺(34322-82-2)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝370.6[MH⁺]。

实施例40

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-酰胺

a)2-甲基-N-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)丙烷-2-胺盐酸盐

将2-甲基丙烷-2-胺(75-64-9，281mg，404μL，3.85mmol)和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(57235-84-4，100mg，754μmol)的混合物在环境温度搅拌16h并在真空浓缩，得到标题化合物(112mg，72％)，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝169[M⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-甲基-N-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)丙烷-2-胺盐酸盐在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝436.5[MH⁺]。

实施例41

N-{1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(79286-74-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝395.5[MH⁺]。

实施例42

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例5g))与4，4-二甲基-哌啶(4045-30-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝367.5[MH⁺]。

实施例43

[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例4b))与4，4-二甲基-哌啶(4045-30-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝359.6[MH⁺]。

实施例44

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例5g))与4，4-二甲基唑烷(CAN 51200-87-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝355.5[MH⁺]。

实施例45

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((1S，5R)-1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1S，5R)-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(380228-03-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝420.2[MH⁺]。

实施例46

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(84025-81-0)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝382.5[MH⁺]。

实施例47

(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

a)6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的混合物

向6-氯-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAN 1221171-90-9，1.0g，4.14mmol)在DMSO(16mL)中的溶液中添加氢氧化钾(0.93g，16.6mmol)并且将反应混合物在室温搅拌15分钟。向此悬浮液中添加环丙基甲醇(335μL，4.14mmol)并将混合物在环境温度搅拌16小时。添加更多的环丙基甲醇(335μL，4.14mmol)并在50℃继续搅拌4小时。冷却混合物，在冷却的情况下添加至2N氢氧化钠溶液(50mL)并在TBME和1N氢氧化钠溶液之间分配。倒出有机相；合并水相，用2N盐酸酸化并用TBME萃取。合并有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩。浅褐色固体的粗制物料(1.05g)在没有纯化下使用并且包含6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸的混合物(～7/3，通过NMR)；LC-MS(UV峰面积，ESI)48.8％，228.0425[MH⁺]，51.2％，278.0628[MH⁺]。

b)(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

将6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例47a，50mg，180μmol)的混合物溶解在DMF(2mL)中。添加TBTU(63.7mg，198μmol)，DIEA(154μl，902μmol)和2，2-二甲基吡咯烷(CAN 35018-15-6，24μl，198μmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。添加乙酸乙酯(3mL)和1N氢氧化钠溶液(2mL)；使混合物通过干燥并真空浓缩。粗制物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷梯度)纯化，得到标题化合物(17mg，31％)，为浅白色蜡状物；LC-MS(UV峰面积，ESI)97％，309.1367[MH⁺]。

实施例48

(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例47a，50mg，180μmol)和4，4-二甲基-唑烷(CAN 51200-87-4；28.4μl(75％)，198μmol)作为起始材料并分离(24mg，37％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，361.1370[MH⁺]。

实施例49

(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸和6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例47a，50mg，180μmol)和4，4-二甲基-唑烷(CAN 51200-87-4；28.4μl(75％)，198μmol)的混合物作为起始材料并分离(13mg，23％)，为无色油状物；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，311.1158[MH⁺]。

实施例50

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙基-酰胺

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸和1-(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)乙酮(CAS387358-46-5)作为起始材料并分离，为无色油状物。MS(EI)：m/e＝449.6[MH⁺]。

实施例51

6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-甲酰基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

a)6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b)与C-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-甲胺盐酸盐(CAS 944905-93-5)在TBTU和DIEA存在下反应，得到标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝434.5[MH⁺]。

b)6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-甲酰基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)甲基)吡啶酰胺作为起始材料。MS(EI)：m/e＝326.1[M+H]⁺。

实施例52

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-苯基-酰胺

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例1b)和N-甲基苯胺2，2，2-三氟乙酸酯(CAS29885-95-8)作为起始材料并分离，为无色油状物。MS(EI)：m/e＝374.5[MH⁺]。

实施例53

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例1b)和(S)-(4，4-二氟吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(CAS 623583-10-8)作为起始材料并分离，为无色油状物。MS(EI)：m/e＝404.5[MH⁺]。

实施例54

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基-酰胺

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例1b)和N，1，4-三甲基-1H-吡唑-3-胺(其可以在环境温度在二乙醚中由3-甲酰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯CAN 114936-04-8经由使用氢化铝锂的还原而制备)作为起始材料并分离，为无色油状物。MS(EI)：m/e＝392.5[MH⁺]。

实施例55

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例1b)和2，2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2)作为起始材料并分离为无色油状物。MS(EI)：m/e＝382.5[MH⁺]。

实施例56

(R)-2-叔丁基-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-甲基-咪唑烷-4-酮

标题化合物以类似于实施例47b)中描述的过程合成，使用6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸(实施例1b)和N-甲基苯胺2，2，2-三氟乙酸酯(CAS101143-57-1)作为起始材料并分离，为无色油状物。MS(EI)：m/e＝423.5[MH⁺]。

实施例57

(4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4-氮杂螺[2.4]庚烷(95442-76-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝364.5[MH⁺]。

实施例58

3-{1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-5，5-二甲基-吡咯烷-2-酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与5，5-二甲基-3-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝463.6[MH⁺]。

实施例59

(1S，4R)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1S，4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(175275-72-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝364.5[MH⁺]。

实施例60

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(426844-51-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝417.5[MH⁺]。

实施例61

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(586375-35-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝382.6[MH⁺]。

实施例62

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(125136-43-8)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝382.5[MH⁺]。

实施例63

((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1S，4S)-2-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(116258-17-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝455.7[MH⁺]。

实施例64

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-甲基-3-苯基哌啶(70769-67-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝442.5[MH⁺]。

实施例65

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(31560-06-2)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝366.5[MH⁺]。

实施例66

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2，2-二甲基哌啶-4-醇(937681-12-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝396.6[MH⁺]。

实施例67

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-2-苯基-哌啶-3-甲酸乙酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-苯基哌啶-3-甲酸乙酯(54529-38-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝500.2[MH⁺]。

实施例68

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，50mg，214μmol)和(2S)-4，4-二氟-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(CAN426844-51-1；44mg，236μmol)作为起始材料并分离(63mg，80％)，为浅白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，366.1629[MH⁺]。

实施例69

(2S，4S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，50mg，214μmol)和(2S，4S)-4-氟-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(1∶1)(CAN 426844-23-7；40mg，236μmol)作为起始材料并分离(68mg，91％)，为浅白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，348.1721[MH⁺]。

实施例70

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-5-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与六氢-2H-呋喃并[3，2-c]吡咯(1214875-23-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝380.5[MH⁺]。

实施例71

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二氧代-2λ6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，2，2-二氧化物(1263182-09-7)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝414.5[MH⁺]。

实施例72

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3-(叔丁基氨基)丙酰胺(289656-97-9)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝411.6[MH⁺]。

实施例73

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，40mg，171μmol)和(2S)-2-吡咯烷甲酰胺(CAN 7531-52-4；21.5mg，189μmol)作为起始材料并分离(49mg，87％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，330.1818[MH⁺]。

实施例74

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯盐酸盐(851325-42-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色油状物；MS(EI)：m/e＝507.6[MH⁺]。

实施例75

(S)-1-{5-环丙基-6-[(R，S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-2-羰基(arbonyl)}-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(实施例4b))与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝396.5[MH⁺]。

实施例76

(S)-1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例5g))与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝404.5[MH⁺]。

实施例77

(+)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(实施例90d)在TBTU和DIEA存在下反应。对映异构体的混合物通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR)分离。分离了(+)对映异构体，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝409.6[MH⁺]；

实施例78

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(实施例90d)在TBTU和DIEA存在下反应。对映异构体的混合物通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR)分离。分离了(-)对映异构体，为黄色固体；MS(EI)：m/e＝409.6[MH⁺]；

实施例79

(2S，4S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(851233-67-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝397.5[MH⁺]。

实施例80

(2S，4S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(426844-23-7)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝399.4[MH⁺]。

实施例81

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺

a)环丙基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-胺

将环丙胺(765-30-0，194mg，236μL，3.39mmol)和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑(3914-42-9，90mg，679μmol)的混合物在环境温度搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并将剩余物放入冰-水/饱和Na₂CO₃水溶液1/1(20mL)和EtOAc(30mL)中。分离各个层并且水层再用EtOAc(30mL)萃取一次。合并的萃取物用冰-水/盐水1/1(15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并至干，得到标题化合物(36mg，35％)，为黄色油状物，其纯度足以用于下一反应步骤；MS(EI)：m/e＝154.2[MH⁺]。

b)6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与环丙基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-胺在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝420.6[MH⁺]。

实施例82

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮

a)1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-3-醇盐酸盐

将3-羟基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(CAN 1331825-50-3，33mg，136μmol)和4M的HCl在二烷中的溶液(339μL，1.36mmol)在二烷(0.3mL)中的混合物在环境温度搅拌3h纯化，得到标题化合物(14mg，58％)，为浅褐色油状物，其纯度足以用于下一步骤；MS(EI)：m/e＝144.2[(M-Cl)H⁺]。

b)[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-3-醇盐酸盐在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色油状物；MS(EI)：m/e＝410.5[MH⁺]。

实施例83

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮

a)7-羟基-5-氧杂-2-氮阳离子-螺[3.4]辛烷盐酸盐

以类似于实施例82a)中描述的过程，将7-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(其可以类似于3-羟基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-甲酸叔丁酯(CAN1331825-50-3)制备，从3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAN 398489-26-4)开始，如在A.I.Moskalenko等人，Russian Journal of Organic Chemistry，47(7)，1091-1096；2011中描述的)用4M的HCl在二烷中的溶液处理，得到标题化合物，为无色固体，其纯度足以用于下一步骤；MS(EI)：m/e＝130.2[(M-Cl)H⁺]。

b)[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-醇盐酸盐在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为黄色油状物；MS(EI)：m/e＝396.5[MH⁺]。

实施例84

[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

a)5-溴-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸

向6-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAN 959958-25-9，1.7g，7.19mmol)在DMF(90mL)和THF(30mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(2.02g，18.0mmol)和2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇(5.73mL，57.5mmol)。将混合物在140℃搅拌4天，冷却并倒入冰-水(100mL)中。添加2M盐酸(15mL)以将pH调节至2-3并且混合物用TBME萃取，有机层用水洗涤两次，合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩。粗制物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷梯度)纯化，得到标题化合物(548mg，22％)，为浅褐色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，347.9306[M-H^-]。

b)5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸

将5-溴-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(501mg，1.43mmol)，环丙基硼酸(CAN 411235-57-9，184mg，2.15mmol)，二乙酸钯(CAN 3375-31-3，16.1mg，71.6μmol)，三环己基膦(CAN 2622-14-2，8.03mg，28.6μmol)和磷酸钾(1.06g，5.01mmol)在甲苯/水(20/1v/v，10.5mL)中的混合物在100℃搅拌22小时。在冷却后，将混合物倒入冰-水(80mL)中。添加2M盐酸(25mL)并且混合物用TBME萃取，有机层用水洗涤两次，合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩。粗制物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷梯度)纯化，得到标题化合物(340mg，76％)，为浅白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)96.6％，310.0513[M-H^-]。

c)[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(40mg，129μmol)和2，2-二甲基吡咯烷(CAN 35018-15-6；18μL，141μmol)作为起始材料并分离(41mg，81％)，为浅褐色油状物；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，393.1611[MH⁺]。

实施例85

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，在TBTU和DIEA存在下将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(54745-74-3)反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝380.5[MH⁺]。

实施例86

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，在TBTU和DIEA存在下将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(904316-92-3)反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝380.6[MH⁺]。

实施例87

(R)-1-[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(30mg，96μmol)和(2R)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 1315053-41-8；19.8mg，106μmol)作为起始材料并分离(38mg，89％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)97％，444.1155[MH⁺]。

实施例88

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，100mg，429μmol)和2-哌啶甲酰胺(CAN 19889-77-1，60.4mg，472μmol)作为起始材料并分离(135mg，92％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，344.1972[MH⁺]。

实施例89

4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，100mg，429μmol)和3-硫代吗啉甲酰胺(CAN 103742-31-0，68.9mg，472μmol)作为起始材料并分离(119mg，77％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，362.1540[MH⁺]。

实施例90

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

a)4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯

向4，4-二甲基-脯氨酸(1.7g，11.8mmol)在无水二烷(29mL)和水(24mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠溶液(9mL)，接着在环境温度缓慢添加溶解在二烷(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.2mmol)。添加另外的1N氢氧化钠溶液(3mL)并将混合物搅拌过夜。添加另外的溶解在二烷(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.2mmol)并继续搅拌3小时。将混合物浓缩，添加1N亚硫酸氢钠溶液(22mL)并且将悬浮液用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，合并，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。固体通过添加庚烷从二乙醚结晶并真空干燥，得到标题化合物(2.54g，89％)，为白色结晶固体；MS(ESI)242.0[M-H-]。

b)4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯

将4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(2.0g，8.22mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。向该冷溶液中添加N-羟基琥珀酰亚胺(1.2g，10.4mmol)和二异丙基碳二亚胺(1.32g，10.4mmol)。移除冷却并将混合物在室温搅拌3小时。滤掉脲，用二乙醚洗涤并且浓缩滤液。将剩余物分配在乙酸乙酯和冷水之间分配；有机相用冷盐水洗涤，合并，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到标题化合物(1.95g，70％)，为无色油状物；MS(ESI)341.1[MH⁺]。

b)2-氨基甲酰基-4，4-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将4，4-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(1.9g，5.58mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。气态氨鼓泡通过该冷溶液达15分钟，并在冷却下继续搅拌1小时。滤掉琥珀酰亚胺，用DCM洗涤并将滤液分配在乙酸乙酯和冷盐水之间；有机相合并，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.33g，98％)，为无色泡沫；MS(ESI)243.1[MH⁺]。

d)4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐

将2-氨基甲酰基-4，4-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.95mmol)在二烷(5mL)中的溶液冷却至10℃。添加溶解在二烷中的氯化氢(10mL，6.4N)并将混合物搅拌1.5小时。添加二乙醚(50mL)以完全沉淀产物，将其过滤并干燥，得到标题化合物(0.84g，95％)，无色固体；MS(ESI)143.0[MH⁺]。

e)1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，100mg，429μmol)和4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺盐酸盐(84.3mg，472μmol)作为起始材料并分离(145mg，95％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，358.2124[MH⁺]。

实施例91

(+)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酰胺

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺(实施例88)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，25％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(+)对映异构体(47mg，40％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，344.1976[MH⁺]；(+)对映异构体，～100％ee；

实施例92

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺(实施例88)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，25％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(-)对映异构体(47mg，40％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，344.1966[MH⁺]；(-)对映异构体，～100％ee；

实施例93

(-)-4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺

4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺(实施例89)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，30％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(-)对映异构体(49mg，47％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，362.1541[MH⁺]；(-)对映异构体，～100％ee。

实施例94

(+)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(实施例90e)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，20％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(+)对映异构体(65mg，49％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，358.2125[MH⁺]；(+)对映异构体，～79％ee；

实施例95

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺(实施例90e)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，20％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(-)对映异构体(50mg，38％)，为白色泡沫；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，358.2133[MH⁺]；(-)对映异构体，～99.5％ee；

实施例96

3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺

标题化合物以类似于实施例47b中描述的过程合成，使用5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，100mg，429μmol)和4-噻唑烷甲酰胺(CAN 103749-87-7，62.3mg，472μmol)作为起始材料并分离(114mg，77％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，348.1377[MH⁺]。

实施例97

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺

3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺(实施例96)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，40％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(-)对映异构体(48mg，48％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)97.9％，348.1378[MH⁺]；(-)对映异构体，～100％ee。

实施例98

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺盐酸盐(实施例90d))在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝380.6[MH⁺]。

实施例99

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(1359656-11-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝380.5[MH⁺]。

实施例100

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(176-12-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝394.5[MH⁺]。

实施例101

(5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与5-氮杂螺[3.4]辛烷(52876-78-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝378.5[MH⁺]。

实施例102

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，无色固体；MS(EI)：m/e＝360.4[MH⁺]。

实施例103

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(1215071-12-7)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，无色固体；MS(EI)：m/e＝400.5[MH⁺]。

实施例104

(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(3659-21-0)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝364.5[MH⁺]。

实施例105

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基甲基-甲基-酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与1-环丙基-N-甲基甲胺盐酸盐(77335-18-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝352.4[MH⁺]。

实施例106

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与1-(环丙基甲基)哌嗪(57184-25-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝407.6[MH⁺]。

实施例107

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(179236-79-4)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝422.5[MH⁺]。

实施例108

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(79397-50-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝396.5[MH⁺]。

实施例109

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸苄酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与哌嗪-1-甲酸苄酯(31166-44-6)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为浅褐色油状物；MS(EI)：m/e＝487.5[MH⁺]。

实施例110

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸

以类似于实施例24中描述的过程，将3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(实施例107)皂化，得到标题化合物，为无色固体；MS(EI)：m/e＝394.5[MH⁺]。

实施例111

1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(实施例5g))与1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(937729-06-1)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝494.6[MH⁺]。

实施例112

(-)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4-噻唑烷甲酰胺(CAN103749-87-7)在TBTU和DIEA存在下反应。对映异构体的混合物通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR)分离。分离了(-)对映异构体，为白色固体；MS(EI)：m/e＝399.4[MH⁺]；

实施例113

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-甲酮

将1-(5-环丙基-6-(4-氟苄基)吡啶甲酰基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例111，19mg，38.5μmol)和2，2，2-三氟乙酸(43.9mg，29.5μL，385μmol)在DCM(0.4mL)中的溶液在环境温度搅拌12h。将反应混合物倒到20mL饱和NaHCO₃水溶液/冰上并且用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的萃取物用冰-水/盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并至干，得到标题化合物(14mg，92％)，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝394.5[MH⁺]。

实施例114

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺

a)1-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酸

以类似于实施例24中描述的过程，将1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例108)皂化，得到标题化合物，为无色固体；MS(EI)：m/e＝382.5[MH⁺]。

b)1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺

向1-(6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(8.6mg，22.6μmol)在DMF(2mL)中的冰冷溶液中添加羰基二咪唑(10.2mg，63.1μmol)。在5分钟后，将反应混合物温热至环境温度并搅拌2h。将NH₃气体鼓泡通过该溶液达10分钟并继续搅拌12h。将反应混合物倒到冰-水(20mL)上并用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的萃取物用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(9mg，定量的)，为无色蜡状物；MS(EI)：m/e＝381.5[MH⁺]。

实施例115

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ⁶-噻唑烷-4-甲酸酰胺

向(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺(实施例97，60mg，173μmol)在DCM(6mL)中的悬浮液中添加m-CPBA(65.6mg，380μmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。添加1N氢氧化钠溶液(3mL)并将混合物通过在上过滤进行干燥并真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，DCM/甲醇0-5％)纯化，得到标题化合物(21mg，32％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，380.1286[MH⁺]。

实施例116

(1S，4R)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-氧代-1λ⁴-噻唑烷-4-甲酸酰胺或(1R，4S)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-氧代-1λ⁴-噻唑烷-4-甲酸酰胺

向(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺(实施例97，60mg，173μmol)在DCM(6mL)中的悬浮液中添加m-CPBA(65.6mg，380μmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。添加1N氢氧化钠溶液(3mL)并将混合物通过在上过滤进行干燥并真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，DCM/甲醇0-5％)纯化，得到标题化合物(30mg，48％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)95.8％，364.1335[MH⁺]。

实施例117

(+)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ⁶-噻唑烷-4-甲酸酰胺

a)(+)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺

3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺(实施例96)的对映异构体通过手性HPLC(Reprosil Chiral NR，40％在正庚烷中的乙醇)分离。分离了(+)对映异构体(34mg，34％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，348.1380[MH⁺]；(+)对映异构体，～100％ee。

b)(+)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ⁶-噻唑烷-4-甲酸酰胺

向(+)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺(60mg，173μmol)在DCM(6mL)中的悬浮液中添加m-CPBA(65.6mg，380μmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加1N氢氧化钠溶液(3mL)并将混合物通过在上过滤进行干燥并真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(二氧化硅，DCM/甲醇0-5％)纯化，得到标题化合物(31mg，47％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积/ESI)99.0％，380.1279[MH⁺]。

实施例118

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与3，3，4，4-四氟吡咯烷盐酸盐(1810-13-5)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝410.5[MH⁺]。

实施例119

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与2，6-二甲基吗啉(141-91-3)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色油状物；MS(EI)：m/e＝382.5[MH⁺]。

实施例120

(R)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸酰胺

a)(R)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐

以类似于实施例114b)中描述的过程，将(R)-3-(叔丁氧基羰基)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸(CAN 117918-23-7)转化为标题化合物，为无色固体的形式；MS(EI)：m/e＝260[M⁺]。

b)(R)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐

以类似于实施例82a)中描述的过程，将(R)-4-氨基甲酰基-5，5-二甲基噻唑烷-3-甲酸叔丁酯用4M的HCl在二烷中的溶液处理，得到标题化合物，为黄色固体，其纯度足以用于下一步骤；MS(EI)：m/e＝161.2[(M-Cl)H⁺]。

c)(R)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(R)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝427.4[MH⁺]。

实施例121

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

a)(S)-5，5-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐

以类似于实施例82a)中描述的过程，将(S)-5-氨基甲酰基-2，2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAN 1292838-05-1)用4M的HCl在二烷中的溶液处理，得到标题化合物，为无色固体，其纯度足以用于下一步骤；MS(EI)：m/e＝143.2[(M-Cl)H⁺]。

b)(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与(S)-5，5-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为无色泡沫；MS(EI)：m/e＝409.5[MH⁺]。

实施例122

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b))与4-噻唑烷甲酰胺(CAN103749-87-7)在TBTU和DIEA存在下反应，获得标题化合物，为白色固体；MS(EI)：m/e＝399.5[MH⁺]。

实施例123

(2S，4R)-1-[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，50mg，214μmol)与(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 796884-06-5，39.8mg，236μmol)反应，获得标题化合物(54mg，73％)，为白色固体；LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，348.1727[MH⁺]。

实施例124

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1-氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

将3-氯过苯甲酸(172mg，994μmol)添加至3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺(实施例122，180mg，452μmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌12h，倒到硫代硫酸钠/冰水(1x15mL)上并用EtOAc萃取(2x20mL)。合并的萃取物用冰/盐水(1x25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下除去溶剂并将剩余物通过制备HPLC(甲醇/甲酸95/5)纯化，得到标题化合物(9mg，5％)，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝415.4[MH⁺]。

实施例125

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

将3-氯过苯甲酸(172mg，994μmol)添加至3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺(实施例122，180mg，452μmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌12h，倒到硫代硫酸钠/冰水(1x15mL)上并用EtOAc萃取(2x20mL)。合并的萃取物用冰/盐水(1x25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下除去溶剂并将剩余物通过制备HPLC(甲醇/甲酸95/5)纯化，得到标题化合物(9mg，5％)，为浅黄色固体；MS(EI)：m/e＝431.4[MH⁺]。

实施例126

(2S，4R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，25mg，87.9μmol)与(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 796884-06-5，17.8mg，106μmol)反应，获得标题化合物(17mg，49％)，为白色固体；MS(EI)：m/e＝399.4[MH⁺]。

实施例127

(-)-3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

a)1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3，4-二甲酸O3-叔丁酯O4-甲酯

3-氯过苯甲酸(698mg，4.04mmol)添加至噻唑烷-3，4-二甲酸O3-叔丁酯O4-甲酯(CAN 63664-10-8，0.5g，2.02mmol)在二氯甲烷(4mL)的冰冷溶液中。将悬浮液在环境温度搅拌2h。添加另外的3-氯过苯甲酸(349mg，2.02mmol)并在环境温度继续搅拌12h。将反应混合物倒到冰水/饱和NaHCO₃-溶液(50mL)上并分离各个层。水层用二氯甲烷萃取(2x50mL)。合并的有机层用冰水/盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到黄色油状物，将该黄色油状物通过柱色谱(20g硅胶，庚烷/AcOEt0-20％，在120min)纯化，获得标题化合物(362mg，64％)，为无色液体，MS(ESI)m/e＝180.1[MH-Boc⁺]。

b)3-叔丁氧基羰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酸

将1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3，4-二甲酸O3-叔丁酯O4-甲酯(实施例127a，0.35g，1.25mmol)和氢氧化锂水合物(63.1mg，1.5mmol)在THF(3.5mL)和水(1.05mL)中的溶液在环境温度搅拌20h。将反应混合物倒到冰/0.1NHCl(25mL)并用EtOAc萃取(2x25mL)。合并的萃取物用冰/盐水洗涤(1x25mL)，用Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下除去溶剂纯化，得到标题化合物(306mg，92％)，为无色泡沫，MS(ESI)m/e＝264.05[M-H^-]。

c)4-氨基甲酰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯

将羰基二咪唑(520mg，3.21mmol)添加至3-叔丁氧基羰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酸(实施例127b，304mg，1.15mmol)在DMF(1mL)中的冰冷溶液中。在5min后，将混合物温热至环境温度并搅拌2h。使气态NH₃鼓泡通过该溶液达10min，同时将温度保持低于20℃。在环境温度继续搅拌12h。将反应混合物倒入30mL冰/水/1N HCl中并用EtOAc萃取(2x30mL)。合并的萃取物用冰/盐水(20mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(197mg，65％)，为白色固体，MS(ESI)m/e＝263.1[M-H^-]。

d)1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐

将冰冷的4M的HCl在二烷(4.73mL，18.9mmol)中的溶液添加至4-氨基甲酰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(实施例127c，500mg，1.89mmol)在二氯甲烷(10.2mL)的溶液中。将混合物在环境温度搅拌4天。真空除去溶剂，得到标题化合物(388mg，定量的)，为白色固体，其不经进一步纯化地直接用于下一反应步骤中，MS(ESI)m/e＝198.99[M-H^-]。

e)(-)-3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

将6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，200mg，704μmol)，1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐(实施例127d，169mg，844μmol)，2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(212mg，774μmol)和DIEA(273mg，361μL，2.11mmol)在THF(20mL)中的溶液在环境温度搅拌24h。在减压下除去溶剂，添加冰/饱和NaHCO₃水溶液(75mL)和EtOAc(75mL)并分离各个层。水层用EtOAc萃取(75mL)。合并的萃取物用冰/0.1NHCl(75mL)和冰/盐水(75mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色固体，将其从EtOAc(3mL)重结晶。粗产物(Reprosil Chiral NR，EtOH/庚烷40％/60％)纯化，得到标题化合物(63mg，21％)，为无色油状物，MS(EI)：m/e＝431.3[MH⁺]。

实施例128

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

a)6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸

在氮气气氛下，将3-甲氧基氮杂环丁烷(38mg，0.44mmol)，BINAP(23mg，0.037mmol)，Pd₂(dba)₃(17mg，0.02mmol)和Cs₂CO₃(240mg，0.735mmol)添加至5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415898-37-1，100mg，0.37mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将剩余物溶解于水并用乙酸乙酯(30mL)萃取。水层通过添加1N HCl调节至pH 2。通过过滤收集所得的沉淀并真空干燥。在硅胶上的色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯＝1/2，得到标题化合物(35mg，34％)，为黄色固体，LC-MS：265.2[MH⁺]。

b)3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酸(实施例128a，30mg，108μmol)与1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐(实施例127d，26.0mg，129μmol)反应，得到标题化合物(15mg，33％)，为浅白色固体，MS(EI)：m/e＝425.5[MH⁺]。

实施例129

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4，15mg，57μmol)与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1，10.6mg，57μmol)反应，得到标题化合物(6mg，21％)，为浅黄色油状物，LC-MS(UV峰面积，ESI)100％，396.1740[MH⁺]。

实施例130

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺

a)1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)环丁醇

将分子筛和3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5，5g，24.2mmol)在THF(50mL)中的悬浮液冷却至-15℃。在30min内添加在THF中的1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合溶液(19.6mL，25.4mmol)。在-15℃继续搅拌1h。缓慢添加环丁酮(1.87g，2.00mL，26.6mmol)。在-15℃继续搅拌2h并在0℃再搅拌2h。添加水(2.5mL)，并将混合物在真空浓缩，并倒到饱和NH₄Cl水溶液上。将混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的萃取物用冰水(50mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(硅胶，140g，庚烷/EtOAc0-40％，在120min内)纯化，得到标题化合物(3.33g，70％)，为白色固体，MS(ESI)：m/e＝198.1[MH⁺]。

b)2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶

将二乙基氨基三氟化硫(1.22g，1.00mL，7.57mmol)添加至1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)环丁醇(实施例130a，1g，5.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中，同时保持温度低于5℃。将反应混合物在0℃搅拌30min，倒到冰水/饱和Na₂CO₃水溶液(35mL)上并用二氯甲烷萃取(2x50mL)。合并有机层，用冰水/盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷/EtOAc0-10％，在75min)纯化，得到标题化合物(939mg，93％)，为无色油状物，MS(ESI)：m/e＝200.3[MH⁺]。

c)2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物

分2批将3-氯过氧苯甲酸(173mg，1.00mmol)添加至2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶(实施例130b，100mg，501μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌72h，倒到10％Na₂S₂O₃水溶液(30mL)上并用二氯甲烷萃取(2x40mL)。合并的有机层用冰水/盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)和冰水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(81mg，74％)，为黄色油状物，MS(ESI)：m/e＝216.3[MH⁺]。

d)(6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-基)甲醇

在冰冷下将三氟乙酸酐(1.27g，840μL，6.04mmol)添加至2-氯-3-(1-氟环丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(实施例130c，869mg，4.03mmol)在二氯甲烷(10.9mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌72h。在冰浴冷却后，添加5N NaOH溶液(1mL)和之后的冰水(20mL)。混合物用二氯甲烷萃取(2x40mL)。合并的有机层用冰水/盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。剩余物通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷/EtOAc0-40％，在120min内)纯化，得到标题化合物(279mg，32％)，为浅黄色油状物，MS(ESI)：m/e＝216.3[MH⁺]。

e)6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸

在氩气气氛下将含水磷酸盐缓冲液(pH＝6.7，0.7mL)和TEMPO(2.54mg，16.2μmol)添加至(6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-基)甲醇(实施例130d，50mg，232μmol)在乙腈(1mL)中的溶液。将反应混合物温热至35℃。在30min时间段内同时添加亚氯酸钠(52.4mg，464μmol)在150μL水中的溶液和次氯酸钠(2.66mg，2.19μL，4.64μmol)在100μL水中的溶液。在35℃继续搅拌20h。添加水(40mL)和2N NaOH溶液(8mL)。将混合物倒入冰冷Na₂SO₃溶液(1.62Na₂SO₃g在30mL水中)中并在环境温度搅拌30min。在冰冷下，将混合物用25mL 2N HCl溶液酸化并用100mL EtOAc和20mL THF的混合物萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩溶剂，得到标题化合物(66mg，90％)，为黄色油状物，MS(ESI)：m/e＝230.4[MH⁺]。

f)6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸

将粉末状氢氧化钾(240mg，4.28mmol)添加至6-氯-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸(实施例130e，393mg，1.71mmol)在DMSO(7.86mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌15分钟。添加环丙基甲醇(136mg，153μL，1.88mmol)并在60℃继续搅拌5h。添加另外的环丙基甲醇(68mg，76μL，94mmol)，将混合物在环境温度搅拌14h，倒到冰/盐水(100mL)上并用TBME萃取(2x100mL)。水层用1N HCl酸化并用EtOAc萃取(2x150mL)。合并的有机层用冰/盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下除去溶剂并且剩余物通过急骤色谱(20g SiO₂，二氯甲烷/MeOH 0-3％，在75min内)，得到标题化合物(65mg，31％)，为无色油状物，MS(ESI)m/e＝264.5[M-H^-]。

g)(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸(实施例130f，20mg，49.8μmol)与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN426844-51-1，11.1mg，59.7μmol)反应，得到标题化合物(18mg，91％)，为浅白色固体，MS(EI)：m/e＝398.4[MH⁺]。

实施例131

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4，50mg，190μmol)与1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐(实施例127d，45.7mg，228μmol)反应，得到标题化合物(7mg，8％)，为无色油状物，MS(EI)：m/e＝410.5[MH⁺]。

实施例132

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

a)(2S)-2-氨基甲酰基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(CAN 1430105-48-8，50mg，193μmol)在7M的NH₃在甲醇(551μL，3.86mmol)中的溶液中的溶液在环境温度搅拌72h。真空除去溶剂，获得标题化合物(48mg，定量的)，为无色油状物，MS(ESI)m/e＝145.2[MH-Boc⁺]。

b)(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐

将(2S)-2-氨基甲酰基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例132a，46mg，188μmol)在4M HCl的二烷(942μL，3.8mmol)溶液中的溶液在环境温度搅拌5h。真空除去溶剂，得到标题化合物(36mg，定量的)，为浅褐色固体，MS(ESI)m/e＝145.2[MH⁺]。

c)(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例47b)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，20mg，70.4μmol)与(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(实施例132b，15.3mg，84.4μmol)反应，获得标题化合物(22mg，76％)，为浅白色固体；MS(EI)：m/e＝411.5[MH⁺]。

实施例133

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-甲酸(实施例130f)与1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐(实施例127d)反应，得到标题化合物，为黄色油状物，MS(EI)：m/e＝412.13[MH⁺]。

实施例134

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺

a)3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇

以类似于实施例130a)中描述的过程，使3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5，5g，24.2mmol)与氧杂环丁烷-3-酮(CAN 6704-31-0，1.75g，1.42mL，24.2mmol)反应，得到标题化合物(3.42g，71％)，为浅白色固体，MS(ESI)：m/e＝200.5[MH⁺]。

b)2-氯-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-甲基吡啶

以类似于实施例130b)中描述的过程，使3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(实施例134a，1.5g，7.51mmol)与二乙基氨基三氟化硫反应，获得标题化合物(850mg，56％)，为无色液体，MS(ESI)：m/e＝202.1[MH⁺]。

c)2-氯-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物

以类似于实施例130c)中描述的过程，将2-氯-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-甲基吡啶(实施例134b，850mg，4.22mmol)氧化，得到标题化合物(875mg，95％)，为浅褐色固体，MS(ESI)：m/e＝218.4[MH⁺]。

d)(6-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲醇

以类似于实施例130d)中描述的过程，将2-氯-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物(实施例134c，870mg，4mmol)重排，得到标题化合物(154mg，18％)，为无色液体，MS(ESI)：m/e＝218.4[MH⁺]。

e)6-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酸

以类似于实施例130e)中描述的过程，将(6-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲醇(实施例134d，154mg，708μmol)氧化，获得标题化合物(66mg，40％)，为浅白色固体，MS(ESI)：m/e＝232.1[MH⁺]。

f)6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酸

将6-氯-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酸(实施例134e，44mg，190μmol)和环丙基甲醇(CAN 2516-33-8，17.8mg，20.0μL，247μmol)溶解在DMF(1.32mL)中。添加2-甲基丙烷-2-油酸钠(42.0mg，437μmol)在THF(800μL)的溶液并将混合物加热至50℃达3h并且加热至70℃达另外的3h。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒到冰/0.1N HCl(25mL)上并用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的萃取物用冰/盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。剩余物通过薄层色谱(2mm SiO₂，二氯甲烷/MeOH 19∶1，用EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(11mg，22mg)，为无色油状物，MS(ESI)m/e＝268.2[MH⁺]。

g)(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酸(实施例134f，25mg，93.5μmol)与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1，20.9mg，112μmol)反应，得到标题化合物(20mg，54％)，为无色油状物，MS(EI)：m/e＝400.2[MH⁺]。

实施例135

5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺

a)6-氨基甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯

以类似于实施例127c)中描述的过程，将5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(CAN 1454843-77-6，112mg，464μmol)与氨水缩合，得到标题化合物(87mg，78％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝240.0[M⁺]。

b)5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐

以类似于实施例132b)中描述的过程，将6-氨基甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(实施例135a，65mg，270μmol)去保护，得到标题化合物(55mg，定量的)，为浅黄色固体，LC-MS(UV峰面积/ESI)100％，141.1023[MH⁺]。

c)5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，18.6mg，106μmol)与5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐(实施例135b，18.6mg，106μmol)反应，获得标题化合物(16mg，56％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝407.3[MH⁺]。

实施例136

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，20mg，70.4μmol)与2，2，2-三氟-1-(吡咯烷-3-基)乙醇盐酸盐(对应游离碱的CAN：943906-23-8，14.5mg，70.4μmol)反应，获得标题化合物(14mg，46％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝436.4[MH⁺]。

实施例137

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，20mg，70.4μmol)与(3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(CAN 1260812-78-9，17.4mg，84.4μmol)反应，获得标题化合物(11mg，36％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝436.4[MH⁺]。

实施例138

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，40mg，141μmol)与3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAN 1334147-81-7，32.4mg，169μmol)反应，获得标题化合物(28mg，47％)，为浅白色固体，MS(EI)：m/e＝422.3[MH⁺]。

实施例139

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，40mg，141μmol)与3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(CAN 848192-96-1，30.0mg，169μmol)反应，获得标题化合物(32mg，56％)，为浅白色固体，MS(EI)：m/e＝408.3[MH⁺]。

实施例140

(+)-(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，50mg，176μmol)与(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(实施例132b，39.7mg，176μmol)反应并通过手性HPLC纯化，获得标题化合物(8mg，10％)，为白色固体，LC-MS(UV峰面积，ESI)93％，411.1854[MH⁺]。

实施例141

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，20mg，85.7μmol)与2，2，2-三氟-1-(吡咯烷-3-基)乙醇盐酸盐(对应游离碱的CAN：943906-23-8，21.2mg，103μmol)纯化，获得标题化合物(16mg，49％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝385.3[MH⁺]。

实施例142

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，20mg，85.7μmol)与(3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(CAN 1260812-78-9，21.2mg，103μmol)反应，获得标题化合物(12mg，36％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝385.3[MH⁺]。

实施例143

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，20mg，85.7μmol)与3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAN 1334147-81-7，19.7mg，103μmol)反应获得标题化合物(15mg，47％)，为无色液体，MS(EI)：m/e＝371.3[MH⁺]。

实施例144

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(实施例3c，20mg，85.7μmol)与3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(CAN 848192-96-1，18.3mg，103μmol)反应，获得标题化合物(7mg，23％)，为无色油状物，MS(EI)：m/e＝357.3[MH⁺]。

实施例145

(6S)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，50mg，176μmol)与5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐(实施例135b，37.3mg，211μmol)反应并通过手性HPLC纯化，获得标题化合物(12mg，17％)，为无色油状物，MS(EI)：m/e＝407.3[MH⁺]。

实施例146

[(3aR，6aS)-1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基]-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，30mg，106μmol)与(3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(CAN 57710-36-8，15.8mg，106μmol)反应，获得标题化合物(22mg，55％)，为白色固体，MS(EI)：m/e＝380.3[MH⁺]。

实施例147

(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺

a)5-溴-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯

在30分钟内在环境温度将2-甲基丙烷-2-油酸锂(4.17mL，9.18mmol)添加至5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1214353-79-3，1g，3.99mmol)和2-氟乙醇(CAN 371-62-0，332mg，300μL，5.19mmol)在DMF(6.67mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃并搅拌6h。在冷却至环境温度后，添加水(5mL)和2N HCl(5mL)。将混合物倒到冰/盐水(50mL)上并用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的萃取物用冰/盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过急骤色谱(50g SiO₂，庚烷/0-30％EtOAc，在120min内)纯化，得到标题化合物(132mg，12％)，为浅褐色固体，MS(ESI)m/e＝278.0[MH⁺]

b)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯

以类似于实施例1a)中描述的过程，使5-溴-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(实施例147a，130mg，467μmol)与3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 288315-03-7，66.6mg，514μmol)在乙酸钯(II)、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和碳酸铯存在下反应，得到标题化合物(73mg，54％)，为浅黄色固体，MS(ESI)m/e＝291.1[MH⁺]。

c)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸

将5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(实施例147b，73mg，252μmol)和氢氧化锂水合物(12.7mg，302μmol)在四氢呋喃(500μL)和水(50.0μL)中的溶液在环境温度搅拌12h。将反应混合物倒到冰/0.1N HCl(25mL)上并用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到目标化合物(69mg，定量的)，为浅白色固体，MS(ESI)m/e＝277.1[MH⁺]。

d)(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(实施例147c，25mg，90.5μmol)与(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(CAN 426844-51-1，20.3mg，109μmol)反应，获得标题化合物(16mg，43％)，为浅白色固体，MS(ESI)：m/e＝409.1304[MH⁺]。

实施例148

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-[3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，20mg，70.4μmol)与(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇(CAN1268520-93-9，8.87mg，84.4μmol)反应，获得标题化合物(11mg，42％)，为无色液体，MS(ESI)：m/e＝372.2[MH⁺]。

实施例149

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，20mg，70.4μmol)与3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(CAN1427379-42-7，10.6mg，84.4μmol)反应，获得标题化合物(6mg，24％)，为浅白色固体，MS(ESI)：m/e＝356.2[MH⁺]。

实施例150

(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲酮

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，20mg，70.4μmol)与3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAN 936548-77-5，12.8mg，84.4μmol)反应，获得标题化合物(8mg，30％)，为无色液体，MS(ESI)：m/e＝382.3[MH⁺]。

实施例151

(-)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺

a)4-甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯和4-乙基-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在5min内在-30℃将仲-丁基锂在环己烷(1.13mL，1.58mmol)中的溶液添加至5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(CAN 1026796-26-8，240mg，1.22mmol)在THF(9.6mL)中的溶液。在搅拌5min后，添加DMF(177mg，188μL，2.43mmol)并在-30℃继续搅拌10min。使混合物温热至环境温度并继续搅拌15min。将反应混合物倒到冰/饱和NH₄Cl-溶液(25mL)并用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过制备TLC(2mm SiO₂，庚烷/EtOAc 4∶1，用EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(145mg，53％)为无色液体，MS(ESI)m/e＝126.1[MH-Boc⁺]。

b)5-叔丁氧基羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酸和1-叔丁氧基羰基-4-乙基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸

将4-甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯和4-乙基-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例151a，142mg，630μmol)的混合物溶解在t-BuOH(3.69mL)和2-甲基-2-丁烯(1.99mL)中。添加亚氯酸钠(114mg，1.26mmol)和磷酸二氢钠二水合物(151mg，1.26mmol)在水(568μL)中溶液。将混合物在环境温度搅拌90分钟并真空浓缩。将剩余物溶解于水(10mL)。通过逐滴添加2N HCl将pH调节至3-4。混合物用EtOAc萃取(2x25mL)并且合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将粗产物倒到冰/盐水/1MNaOH(20mL)上并用tBuOMe萃取(2x25mL)。水层用冰水/1M HCl(20mL)酸化并用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的萃取物用冰/盐水(25mL)洗涤并用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干，获得标题化合物(155mg，定量的)，为无色油状物。

c)4-氨基甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯和2-氨基甲酰基-4-乙基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

以类似于实施例127c)中描述的过程，将5-叔丁氧基羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酸和1-叔丁氧基羰基-4-乙基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(实施例151b，152mg，630μmol)用氨水缩合，得到标题化合物(118mg，78％)，为浅白色非晶体，MS(EI)：m/e＝141.1[MH-Boc⁺]。

d)5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺盐酸盐和5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐

将4-氨基甲酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯和2-氨基甲酰基-4-乙基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例151c，115mg，479μmol)溶解在4M HCl的二烷(2.39mL，9.55mmol)的溶液中并在环境温度搅拌4h。真空除去溶剂，得到标题化合物(115mg，定量的)，为浅黄色油状物。

e)(-)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，80mg，281μmol)与5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺盐酸盐和5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐(实施例151d，59.7mg，338μmol)的混合物反应，在制备手性HPLC后，获得标题化合物(10mg，9％)，为浅白色固体，MS(ESI)：m/e＝407.3[MH⁺]。

实施例152

(+)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺

以类似于实施例127e)中描述的过程，使6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(实施例1b，80mg，281μmol)与5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺盐酸盐盒5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺盐酸盐(实施例151d，59.7mg，338μmol)的混合物反应，在制备手性HPLC后，获得标题化合物(22mg，19％)，为浅白色固体，MS(ESI)：m/e＝407.3[MH⁺]。

实施例153

药理学试验

进行以下试验以确定式I化合物的活性：

放射性配体结合测定

本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl₂，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，其中亲和性低于10μM，更特别地为1nM至3μM并且最特别地为1nM至100nM。

cAMP测定

将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Corning Costar#3904)中、在DMEM(Invitrogen No.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO₂和37℃下温育。将培养基用具有1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％Triton X100，2.5％NP40，10％NaN₃)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF阅读器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。

使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC₅₀值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC₅₀值与科学文献中公开的值吻合。

本发明的化合物是CB2激动剂，其中EC₅₀低于0.5μM并且在相应测定中对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2激动剂，其中EC₅₀低于0.05μM并且在相应测定中对于CB1的选择性为至少100倍。

例如，以下化合物显示以上描述的在功能性cAMP测定中的以下人EC₅₀值：

实施例A

可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：

			核：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg
			微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg
			聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg
			硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(核重)	120.0mg	350.0mg
			薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg
			聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石	1.3mg	2.6mg
			氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛	0.8mg	1.6mg

筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。

实施例B

可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：

		式(I)化合物	25.0mg
乳糖	150.0mg
		玉米淀粉	20.0mg
滑石	5.0mg

筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有下列组成：

式(I)化合物	3.0mg
		聚乙二醇400	150.0mg
乙酸	适量至获得pH 5.0
		注射液用水	加至1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物，

其中

R¹是C_3-8环烷基C_1-8烷氧基，卤代苯基，四氢呋喃基C_1-8烷氧基，卤代苯基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基氧基，C_1-8烷基磺酰基，四氢吡喃基C_1-8烷氧基或卤素；

R²是C_1-8烷基，吡咯烷基，C_3-8环烷基，卤代氮杂环丁烷基，卤代C_1-8烷基，C_3-8环烷基C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷基氧基，卤代C_3-8环烷基，羟基C_3-8环烷基或卤代氧杂环丁烷基；

R³和R⁴中的一个是C_1-8烷基，C_3-8环烷基，卤代C_1-8烷基或羟基C_1-8烷基，并且另一个是C_1-8烷基，C_1-8烷基氧基C_1-8烷基，(卤代氮杂环丁烷基)(C_3-8环烷基氧基)吡啶基羰基氧基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基C_3-8环烷基，羟基C_1-8烷基，苯基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基羰基C_1-8烷基，羧基C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基羰基C_1-8烷基，(C_1-8烷基二唑基)(C_3-8环烷基C_1-8烷基)C_1-8烷基，(C_1-8烷基二唑基)(C_3-8环烷基)C_1-8烷基，哒嗪基C_1-8烷基，氨基羰基C_1-8烷基，C_1-8烷基二唑基C_1-8烷基，C_1-8烷基四唑基C_1-8烷基，甲酰基，苯基，二(C_1-8烷基)吡唑基，C_1-8烷基羰基哌啶基或C_3-8环烷基C_1-8烷基；

或者，R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基；

其中杂环基是6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚基，唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛基，哌啶基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，咪唑烷基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯基，2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬基，5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，硫代吗啉基，噻唑烷基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，氮杂环丁烷基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，3-氮杂-二环[3.1.0]己基或5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯基；并且

其中取代的杂环基是被一至四个独立地选自以下各项中的取代基取代的杂环基：C_1-8烷基，氧代，羟基，羧基，C_1-8烷基羰基氨基，C_1-8烷基氧基C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基，氨基羰基，卤素，苯基C_1-8烷基，苯基，C_1-8烷氧基羰基，C_3-8环烷基C_1-8烷基，苯基C_1-8烷氧基羰基，C_3-8环烷基，卤代羟基C_1-8烷基和卤代C_1-8烷基；

条件是R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起不形成未取代的哌啶基，未取代的硫代吗啉基或羟基C_1-8烷基吡咯烷基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹是C_3-8环烷基C_1-8烷氧基，四氢呋喃基C_1-8烷氧基，C_1-8烷基磺酰基或卤代苯基C_1-8烷基。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是环丙基甲氧基，四氢呋喃基甲氧基，异丁基磺酰基或氟苯基甲基。

4.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是卤代氮杂环丁烷基，C_3-8环烷基或卤代C_3-8环烷基。

5.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是二氟氮杂环丁烷基，环丙基或氟环丁基。

6.根据权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴中的一个是C_1-8烷基并且另一个是C_1-8烷基或卤代C_1-8烷基C_3-8环烷基。

7.根据权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴中的一个是甲基并且另一个是叔丁基或三氟甲基环丙基。

8.根据权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，噻唑烷基或5-氮杂-螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代的杂环基：C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基，卤素，氨基羰基，C_1-8烷氧基羰基，氧代或羟基。

9.根据权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是唑烷基，吗啉基，吡咯烷基，6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，噻唑烷基或5-氮杂-螺[2.4]庚基，并且其中取代的杂环基是被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代的杂环基：甲基，羟基甲基，氟，氨基羰基，叔丁氧基羰基，氧代或羟基。

10.根据权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴连同它们所连接的氮原子一起形成二甲基唑烷基，二甲基吗啉基，二甲基吡咯烷基，三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1.]辛基，(羟甲基)(二氟)吡咯烷基，4-氮杂-螺[2.4]庚基，(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基，2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚基，(氨基羰基)(二甲基)吡咯烷基，5-氮杂-螺[3.4]辛基，二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚基，5-氮杂-螺[2.4]庚基，叔丁氧基羰基-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸基，氨基羰基-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷基，氨基羰基-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷基，(氨基羰基)(甲基)(羟基)吡咯烷基或(氨基羰基)-5-氮杂-螺[2.4]庚基。

11.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸二甲基酰胺；

5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸2-{[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-甲基-氨基}-2-甲基-丙基酯；

5-环丙基-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸乙酯；

{叔丁基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-叔丁基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3，3-二乙基-哌嗪-2-酮；

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-环丙基-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[环丙基-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-甲基]-甲基-酰胺；

(+)-6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-哒嗪-3-基-丁基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-氨基甲酰基甲基-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；

N-{1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((1S，5R)-1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(6-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

(6-氯-5-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-环丙基-酰胺；

6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-甲酰基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-苯基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

(R)-2-叔丁基-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-甲基-咪唑烷-4-酮；

(4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

3-{1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-哌啶-4-基}-5，5-二甲基-吡咯烷-2-酮；

(1S，4R)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-3-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-2-苯基-哌啶-3-甲酸乙酯；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(六氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-5-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，2-二氧代-2λ6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；

(S)-1-{5-环丙基-6-[(R，S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-2-羰基}-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(S)-1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(+)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(2S，4S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羟基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羟基-5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，5R)-8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基-甲酮；

(R)-1-[5-环丙基-6-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺；

4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺；

1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(+)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺；

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-2-甲酸酰胺；

(-)-4-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫代吗啉-3-甲酸酰胺；

(+)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；

(5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；

(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸环丙基甲基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯；

4-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸苄酯；

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-甲酸；

1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；

(-)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-基)-甲酮；

1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(1S，4R)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-氧代-1λ4-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(1R，4S)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-氧代-1λ4-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(+)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

(R)-3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(S)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-5，5-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

3-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

(2S，4R)-1-[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1-氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S，4R)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(-)-3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

(+)-(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(羟甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；

[5-环丙基-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

(6S)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；

[(3aR，6aS)-1，3，3a，4，6，6a-六氢呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基]-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲酮；

(2S)-1-[5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-[3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；

[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮；

(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲酮；

(-)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺；和

(+)-5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-甲酰胺。

12.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自：

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

5-环丙基-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-甲基-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4，4-二甲基-唑烷-3-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((1S，5R)-1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4，4-二氟-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1S，4S)-2-硫杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-甲酮；

(S)-1-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(-)-1-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-羰基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；

(5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-(1，1-二氟-5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；

(5-氮杂-螺[2.4]庚-5-基)-[6-环丙基甲氧基-5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；

1-[5-环丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；

(-)-3-(5-环丙基-6-环丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-4-甲酸酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(-)-3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-羟基环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-1-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(1-氟环丁基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；和

5-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺。

13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：

(a)式(A)的化合物

在NHR³R⁴、形成酰胺键的偶联剂和碱存在下的反应；或

(b)式(B)的化合物

与式R⁴-X的化合物的反应；

其中R¹至R⁴如权利要求1至10中任一项所定义，并且X是离去基团。

14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中任一项的化合物和治疗惰性载体。

15.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与CB2受体的调节相关的疾病，其中所述疾病为：疼痛，动脉粥样硬化，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病变，青光眼，视网膜静脉闭塞，早产儿视网膜病变，眼缺血综合征，地图样萎缩，糖尿病，炎症，炎性肠病，缺血再灌注损伤，急性肝功能衰竭，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化，系统性纤维化，急性同种异体移植排斥，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，肾小球性肾病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系统性硬化病，热损伤，烧伤，肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩，龈炎发热，肝硬化或肿瘤，骨质调节，神经变性，肌萎缩侧索硬化，卒中或一过性缺血发作。

16.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与CB2受体的调节相关的疾病，其中所述疾病为葡萄膜炎。