HK1248100A1 - 眼用原位凝胶处方 - Google Patents

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眼用原位凝胶处方

相关申请案的交叉引用

本申请声明于2015年10月25日提交的美国申请号62/246,073的优先权，其全部内容整体并入本文。

发明背景

传染性结膜炎是一种眼部疾病，其特征在于微生物入侵后继发性的结膜炎症。能够在人体中引起结膜炎的微生物包括细菌(包括分枝杆菌属)，病毒，真菌和变形虫。目前对细菌性结膜炎的治疗包括抗生素滴剂。由于抗生素滴剂对病毒性结膜炎无效，所以对这种感染的治疗只能缓解症状。可选择的真菌和变形虫结膜炎的治疗药物种类很少，且缺乏足够的抗细菌或者抗病毒活性，并且有时对眼表有毒性。

诊断感染性结膜炎的各种致病因素例如细菌，病毒或真菌，在经济上是不可行的，因为准确的诊断需要复杂的实验室培养，不容易在平常的医疗实践中实施。由于准确诊断是不切实际的，因此大多数结膜炎不进行培养就被认为是细菌性的，并用抗生素治疗。抗生素治疗不是最佳的，因为其对病毒或真菌结膜炎无效。总之，目前没有具有广泛活性的，针对所有类型结膜炎或角膜炎，，并且可以安全用在潜在的病毒性或真菌性结膜炎或角膜炎的眼科抗微生物药物。

眼内局部药物递送是重要的应用方法之一，但角膜屏障，泪液稀释和泪道引流效应的存在限制了许多局部眼用制剂的治疗效果和生物利用度。由于泪液和有效的鼻泪管引流，传统的液体眼用制剂在滴注时会立即从角膜前区域被清除。参见，例如VHL Lee etal.,J.Pharm.Sci,1979；68:673-84。已经开发的用于眼科递送系统的各种制剂，例如软膏，混悬剂，插入栓和水凝胶，不仅能够减缓药物的消除，而且延长了载体在眼表上的停留时间。参见W.I.Higuchi,J.Pharm.Sci,1962；51:802-4；M.B.McDonald et al.，Optometry,2009；80:296-7；A.S.Mundada et al.,Curr.Eye Res.,2008；33:469-75；和J.W.Sieg etal.,J.Pharm.Sci,1975；64:931-6。然而，它们因为一些缺点没有被广泛使用，例如软膏会造成视力模糊或患者对插入栓的顺应性差。参见，例如B.K.Nanjawade et al.,J.Contr.Rel.,2007；122:119-34。

理想的眼用制剂应以滴眼剂形式施用，而不引起视力模糊或刺激。这个问题可以通过使用由聚合物制备的原位凝胶药物递送系统来克服，所述聚合物由于在结膜囊中的特定物理化学参数的变化从而显示出溶胶-凝胶相变。参见，例如S.Ganguly et al.,Int.J.Pharm.,2004；276:83-92。

在过去几年中，已经报道了大量的pH依赖(例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素和卡波普)，温度依赖(例如泊洛沙姆)和离子依赖(例如，结冷胶和海藻酸盐)的原位凝胶系统，以维持眼科药物递送。参见，例如S.C.Miller et al.,Int.J.Pharm.，1982；12:147-52；R.Gurny et al.,J.Contr.Rel.,1985；2:353-61；A.Rozier et al.,Int.J.Pharm.,1989；57:163-8和H.R.Lin et al.,J.Contr.Rel.,2000；69:379-388。这些原位凝胶系统可以延长药物在角膜前的滞留时间并提高眼部生物利用度。参见,例如H.W.Hui et al.,Int.J.Pharm.,1985；26:203-213；Y.D.Sanzgiri et al.,J.Contr.Rel.,1993；26:195-201；G.Meseguer et al.,Int.J.Pharm.,1993；95:229-234；J.Carlfors et al.,Eur.J.Pharm.Sci.,1998；6:113-119；Y.X.Cao et al.,J.Contr.Rel.,2007；120:186-194；S.Miyazaki et al.,Int.J.Pharm,2001；229:29-36；Y.Liu et al.,AAPS PharmSciTech,11(2),June2010,610-620；CN Patent No.ZL 02109503.5(2007)to G.Wei et al.

特殊水凝胶的选择取决于其固有性质和预期的治疗用途。去乙酰基结冷胶(DGG，微生物来源的细胞外多糖，市售可得如)是一种有意义的已经被测试过的原位胶凝聚合物，因为它在人体中表现非常好。参见，A.Rozier et al,同上；Y.Liu et al.,同上；和S.A.Agnihotri et al.,Eur.J.Pharm.Biopharm.,2006；63:249-261。Gelrite的制剂滴入眼睛，发生由泪液的电解质诱导的凝胶形成。参见，例如J.Balasubramaniam et al.,ActaPharm.,2003；53:251-261。其它研究过的原位胶凝化合物，海藻酸钠，广泛用于药物制备。参见，例如B.J.Balakrishnana et al.,Biomaterials,2005；26:6335-6342；和Z.Liu etal.,Int.J.Pharm.,2006；315:12-17。

类似地，当海藻酸盐(从褐海藻中提取的天然多糖)的水溶液滴入眼中时也形成凝胶。之前报道Joshi等人在递送系统中使用聚合物组合以降低聚合物总量并改善胶凝性质。参见，例如US Pat.No.5,252,318,to Joshi et al。他们证明，可以通过使用表现出可逆凝胶化特性的聚合物组合，形成响应于至少两个物理参数(例如，pH，温度和离子强度)的同时变化而实现可逆地胶凝。许多作者在这一发现的基础上开发了类似的递送系统以改善患者的顺应性和治疗效果。参见，例如H.R.Lin et al.,Biomacromolecules,2004；5:2358-2365；T.Pongjanyakul et al.,Int.J.Pharm.，2007；331:61-71；和C.J.Wu et al.,Yakugaku Zasshi,2007；127:183-191。聚维酮碘(PVP-I)是聚乙烯吡咯烷酮和碘的复合物。它也称为碘伏，含有9-12％的有效碘。它是一种强大的消毒剂，具有广谱应用，对病毒，细菌，真菌和霉菌孢子均具有很好的抵抗性。它对组织几乎没有刺激，具有低毒性和持久性，并且可以安全和容易地使用。它基本上不对组织造成刺激，并且广泛用于皮肤和粘膜消毒，例如用于手术部位和伤口的术前清洁和消毒。灭菌的原理主要是通过释放具有杀菌作用的水合碘。聚维酮是亲水的，并且可以携带碘到细胞膜。当复合物到达细胞壁时，碘被释放，然后与细菌蛋白质的氨基酸复合以使其变性，并且同时氧化细菌原生质蛋白的活性基团，使得细菌快速死亡。聚维酮碘是非常好的杀菌剂，没有耐药性。在通常使用中，聚维酮碘的浓度在0.1％和10％之间。目前的聚维酮碘制剂是凝胶，栓剂，霜剂和溶液的形式，浓度范围为1％至10％。详见中国药典2010版。聚维酮碘滴眼剂已被广泛用于治疗眼部感染，基本上具有5％的高浓度，有不能忽视的毒性作用。Grimes等人用0.02％聚维酮碘滴眼液重复治疗被感染的眼睛，其具有和5.0％聚维酮碘相同的杀菌效果但没有毒性影响和刺激性。参见，例如S.R.Grimes et al.,Med.,1992；157:111-113。为了保持聚维酮碘滴眼剂的杀菌效果，并消除其对眼睛的毒性，临床操作通常使用浓度为0.04％的聚维酮碘滴眼液来对眼睛进行消毒而没有显著的毒性。我们以前报导过低浓度聚维酮碘与地塞米松滴眼剂联合作为急性结膜炎的潜在疗法，目前候选药物已经完成II期临床试验。参见，例如US Patent No.7,767,217B2。然而，在低浓度下，聚维酮碘会快速降解，并且由于泪液屏障效应，其浓度在储存期间或在感染部位不能有效维持。因此，为了在高浓度下降低聚维酮碘对眼睛的毒性作用，同时在感染部位维持药物作用，通常需要制备低毒性和长效作用的制剂。

然而，由于水溶性聚维酮碘聚合物材料的强氧化能力和酸性，难以从普通的缓释技术如软膏，微球体或水凝胶制备聚维酮碘缓释制剂。我们已经开发了聚维酮碘海藻酸盐微球技术(参见，US Patent Application Publication No.2014/0322345or WO 2013/078998A1)，并成功开发了由氯化钙固化的聚维酮碘海藻酸盐微球；然而，还观察到不能实现海藻酸盐和聚维酮碘的原位凝胶制剂。我们怀疑这种非凝胶形成是由于聚维酮碘的酸性，导致海藻酸盐原位凝胶的低凝胶强度。因此，需要开发具有良好的凝胶强度，缓释性质和对眼睛无刺激的稳定的水凝胶聚维酮碘制剂。

开发长效和具有良好顺应性的眼科制剂对于目前的眼科合理用药一直是一个重要的挑战。原位凝胶递送系统是一种新型剂型，其利用聚合物对环境因素敏感的性质，并以溶液的形式施用，在局部形成凝胶。这既结合了溶液和凝胶的优点，又避免了两者的缺点，并显示出理想的应用前景。

原位凝胶形成的机理是利用聚合物材料在不同环境条件下改变分散或构象的特征，导致溶液黏度的显着增加，从而在给药部位形成凝胶状药物储库。相应地，原位凝胶可分为三种主要类型：温度敏感型，离子敏感型和pH敏感型。

去乙酰基结冷胶(Deacetylated Gellan Gum)为伊乐藻假单胞菌(PseudomonasElodea)分泌的阴离子型脱乙酰化细胞外多糖，由一分子α-L-鼠李糖、一分子β-D-葡萄糖醛酸和二分子β-D-葡萄糖的四糖重复单元聚合而成。去乙酰基结冷胶具有温度依赖和阳离子诱导胶凝的特性，一定浓度的去乙酰基结冷胶溶液能够与泪液中的阳离子形成黏度适中且持水能力较强的凝胶(参见，Ophthalmological composition of the type whichundergoes liquid-gel phase transition.C Mazuel,MC Friteyre-US Patent4,861,760,1989)。Merck公司推出的马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂Timoptic-能够提高眼部生物利用度并减少患者的用药次数。比较Timoptic-和非凝胶化聚合物溶液，发现胶凝机制是提高药效的重要因素。流变学研究表明，浓度0.5％-1％的水溶液仅需泪液中10％-25％的离子即可转变为凝胶，其中Na⁺对促进胶凝发挥了最重要的作用。体外释放实验表明，吲哚美辛眼用原位凝胶溶液可持续释放药物达8小时之久。离子敏感型原位凝胶剂与传统眼用制剂相比具有显著的优点，如角膜滞留时间长，从而提高生物利用度；组织相容性好，给药剂量准确；使用前呈易流动的液体状态，易灌装，便于工业化生产。

在包含结冷胶的市售产品中，结冷胶浓度需达到0.5％-1％(质质量/质质量)才具备形成原位凝胶的能力。而且，由于结冷胶对离子敏感，因此其处方中不能添加诸如氯化钠一类的无机盐作为渗透压调节剂。

本发明拟研制一种含有聚维酮碘的原位凝胶眼用制剂。聚维酮碘的理化性状如强酸性，水溶性，离子复合平衡与已有报道的小分子药物有显著的不同，通常会潜在影响结冷胶形成凝胶的能力。然而，我们意外地发现，将聚维酮碘加入到天然多糖聚合物材料如去乙酰基结冷胶中，会明显降低形成凝胶所需的结冷胶浓度。当含聚维酮碘的组合物与模拟泪液混合以形成凝胶时，结冷胶的浓度可以低于0.5％(质量/质质量)。虽然结冷胶具有离子敏感性，但由于与模拟泪液混合后的稀释作用，其黏度在生理温度(34℃)下并不增加。因此，结冷胶本身不能在滴眼时在眼内形成原位凝胶。然而，我们意外地发现，含有聚维酮碘的结冷胶溶液与模拟泪液混合后，其黏度在生理温度(34℃)下显著升高，表现出典型的原位凝胶性质。

此外，我们惊奇地发现，向含有聚维酮碘和结冷胶的组合物中加入适当浓度的氯化钠作为渗透压调节剂将引发制剂显著的触变性。该组合物在静置几小时后将转变成半固体凝胶状态，但其可以在容器轻微晃动下迅速变成自由流动的液体。此外，在聚维酮碘和结冷胶组合物形成凝胶时加入适当浓度的氯化钠会使得该组合物在与泪液混合时对泪液离子更加敏感。该组合物不仅延缓药物的溶蚀和释放，从而延长了聚维酮碘在结膜囊中的停留时间，并可以减少聚维酮碘对眼睛的刺激。聚维酮碘原位凝胶组合物的缓释稳定性相比其溶液制剂有所改进，使其更适合于临床应用。

发明总结

本发明所述的水性制剂由抗感染药物，生物相容性多糖、渗透压调节剂、pH调节剂和水组成，当将所述制剂使用到受试者的皮肤和体腔上时，会形成含有治疗药物的原位凝胶。眼内感染性疾病(眼部感染性疾病)的实例包括但不仅限于结膜炎，角膜损伤，溃疡性感染性角膜炎，上皮角膜炎，基质性角膜炎和疱疹病毒相关角膜炎；鼻部感染性疾病实例包括慢性和急性鼻窦炎；阴道感染性疾病实例为阴道炎。其它药学上可接受的赋形剂或治疗剂(如抗炎药)也可以包括在本发明的水性制剂中。当制剂用于治疗眼部感染性疾病时，它们可被称为眼用制剂。

在某些实施例中，本发明水性制剂中包含的抗感染剂包括聚维酮碘(PVP-I)或氯己定。在某些其它实施例中，水性眼用制剂中治疗剂浓度为0.1％至5.0％(质量/质量或质量/体积，例如0.1％至1.0％(质量/质量或质量/体积)，0.1％至0.6％(质量/质量或质量/体积)或0.3％至0.6％(质量/质量或质量/体积))。

在某些其它实施例中，生物相容性多糖浓度为0.1％至0.5％(质量/质量)，例如0.3％至0.4％(质量/质量比)。

在某些其他实施例中，水性制剂中的生物相容性多糖包括去乙酰基结冷胶(DGG)，黄原胶，海藻酸钠，卡拉胶或其混合物。

在某些其它实施例中，眼用水性制剂中所含的渗透压调节剂包括氯化钠，甘油，聚乙二醇400(PEG400)，甘露醇或硼酸。

在某些其它实施例中，渗透压调节剂浓度为0.1％至0.5％(质量/体积)，例如0.2％至0.4％(质量/体积比)。

在某些其它实施例中，眼用水性制剂中所含的pH调节剂包括氢氧化钠，三羟甲基氨基甲烷(Tris)，磷酸或其混合物。

在某些其它实施例中，水性制剂的pH值范围在5.0至9.0之间，或在5.0至6.0之间。出乎意料地，与非凝胶制剂相比，本发明的水性制剂中的治疗药物释放时间有所延长。本发明的范围还包括治疗或预防感染性疾病的方法，其中包括向需要的受试者的皮肤和体腔施用有效治疗剂量的本发明的水性制剂。受试者的体腔可以是眼睛，鼻子或阴道。眼部的感染性疾病包括结膜炎，角膜损伤，溃疡性感染性角膜炎，上皮角膜炎，基质性角膜炎和疱疹病毒相关角膜炎；鼻部感染性疾病包括慢性和急性鼻窦炎；阴道感染性疾病实例为阴道炎。

通常，本发明的水性制剂具有明显的触变性。它们可在正常静置条件下形成半固体凝胶，但在使用前摇动可立即变成自由流动的液体。当用于治疗眼部感染性疾病时，滴入结膜囊内后，本发明的眼用水性制剂可以在眼表面上铺展，以形成原位凝胶并延长治疗剂的停留时间(例如聚维酮碘)，从而变得可更有效地施用治疗剂并减少施用频率。此外，本发明的眼用水性制剂具有降低可能由治疗剂(例如聚维酮碘)引起的眼部刺激的优点。本发明的水性眼用制剂可用于治疗由如细菌，分枝杆菌，病毒，真菌或阿米巴原虫引起的结膜和角膜的急性感染，以及在合适的临床环境中预防这种感染(例如角膜受损，术后预防，LASIK/LASEK术后预防或放射性角膜切开术)。

如本专利所用，术语“受试者”是指哺乳动物，包括人和非人类。

如本专利所用，术语“凝胶”是指固体胶状材料，其具有可以从软和弱到坚硬和韧性的性质，并且当处于稳态时不表现出流动性。

此外，为了临床益处，可将抗炎剂加入本发明的水性制剂中。此外，本发明的水性制剂可以通过加入稀释过的局部麻醉剂变的更有效，例如可用于消除由于滴眼导致的疼痛和增强抗感染化合物在眼部结构渗透性。因此，本发明的水性制剂在预防术后患者发生感染和(或)炎症方面也是有效的。

如本专利所用，术语“抗感染剂”是指具有消除或减少感染症状的效果的治疗剂。如本专利所用，术语“多糖”是指由通过糖苷键连接在一起的单糖单元的长链组成的聚合糖类分子，并且在水解时产生组成其的单糖或寡糖。它们可以是天然的或合成的，并且它们的结构从线性到高度分支。实例包括贮存多糖如淀粉和糖原，以及结构多糖如纤维素和几丁质。

如本专利所用，术语“生物相容性”是指材料在特定情况下具有适当的宿主反应的能力。如本专利所用，词语“一”或“一个”可以被解释为引入名词的复数形式，除非这样的解释导致相反或不可行的含义。

如本专利所用，词语“或”也将意味着“和”，除非这样的解释导致相反或不可行的含义。

附图说明

图1是去乙酰基结冷胶在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF以40:7的比例混合，34℃)下的黏度变化。

图2是去乙酰基结冷胶-黄原胶复方溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF以40:7的比例混合，34℃)下的黏度变化。

图3是去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度变化。

图4是去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度变化。

图5是含有聚维酮碘和甘露醇的去乙酰基结冷胶溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度变化。

图6是含有聚维酮碘和甘露醇的黄原胶溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度变化。

图7是含有聚维酮碘和甘露醇的去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度变化。

图8是含有聚维酮碘和甘露醇的去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液在室温条件(25℃)下和模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度变化。

图9是含有聚维酮碘和不同浓度去乙酰基结冷胶的本发明眼用制剂在通过模拟泪液多次稀释后的黏度变化。

图10是含有聚维酮碘和不同浓度去乙酰基结冷胶的本发明眼用制剂在通过模拟泪液多次稀释并消除后的黏度变化。

图11是含不同渗透压调节剂的聚维酮碘溶液在25℃条件下的稳定性。

图12是含不同pH调节剂的聚维酮碘溶液和本发明的一种眼用制剂在25℃条件下的稳定性。

图13是不同pH范围的聚维酮碘溶液和本发明的一种眼用制剂在25℃条件下的稳定性。

图14是低浓度聚维酮碘溶液和本发明的一种眼用制剂在25℃条件下的稳定性。

图15是本发明的一种眼用制剂在去乙酰基结冷胶和聚维酮碘不同浓度时的溶蚀曲线。

图16是处方0.3％G滴注入兔眼后，在兔眼中可见原位凝胶制剂(肉眼可见)。

图17是聚维酮碘溶液和本发明的一种含聚维酮碘的眼用制剂的眼部刺激性评价(n＝10)。

图18是聚维酮碘溶液和本发明的一种含聚维酮碘的眼用制剂在兔眼的体外累计释放曲线(n＝3)。

图19是聚维酮碘溶液和本发明的一种含聚维酮碘的眼用制剂在兔眼部滞留的荧光照片。

发明细节

本发明的水性制剂含有针对受试者(即哺乳动物)皮肤或体腔感染性疾病的治疗剂，生物相容性(和环境敏感性)多糖，渗透压调节剂，pH调节剂，水，和任意其它药学上可接受的赋形剂或载体。体腔可以是眼睛，鼻子或阴道。

眼部感染性疾病可以是结膜炎，角膜损伤，溃疡性感染性角膜炎，上皮角膜炎，基质性角膜炎或疱疹病毒相关角膜炎；鼻部感染性疾病实例可以是慢性或急性鼻窦炎；阴道感染性疾病实例可以为阴道炎。包含在本发明制剂中的多糖可以包括去乙酰基结冷胶(DGG)，黄原胶，海藻酸钠和卡拉胶或其混合物。去乙酰基结冷胶为优选，在制剂中的浓度范围为0.1％至1％(质量/质量)，例如0.3％至0.5％(质量/质量)。

本发明制剂中包含的治疗药物包括聚维酮碘(PVP-I)或氯己定。聚维酮碘浓度范围为0.1％至5.0％(质量/质量或质量/体积)，0.3％至1.0％(质量/质量或质量/体积)，或0.3％至0.6％(质量/质量或质量/体积)。适合本发明中的氯己定是氯己定二葡糖酸盐，其在制剂中的浓度范围为0.02％至2％(质量/质量或质量/体积)，0.02％至0.5％(质量/质量或质量/体积)，或0.02％至0.2％(质量/质量或质量/体积)。

本发明制剂中包含的渗透压调节剂包括氯化钠，甘油，聚乙二醇400(PEG400)，甘露醇或硼酸。其浓度范围为0.1％至0.9％(质量/体积)，或0.2％至0.4％(质量/体积)。本发明制剂中包含的pH调节剂包括氢氧化钠，三羟甲基氨基甲烷(Tris)，或磷酸。最终pH值范围在5.0至9.0，或在5.0至6.0。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照辅料生产厂商所建议的条件制备。除非另外说明，否则本发明中的所有的百分数、比率、比例或份数按质量/质量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

去乙酰基结冷胶(DGG)溶液的制备(Kelcogel-Cg-La结冷胶，食品级结冷胶，CAS：71010-52-1：E418，颗粒大小：42目(355微米)，购自CPKelco)：去乙酰基结冷胶缓慢加入搅拌中的去离子水中，分散均匀后80℃水浴1小时，冷却到室温，静置充分溶胀即可。依次制成浓度为0.1％至1.0％(质量/质量)的溶液。

配制模拟人工泪液(STF)：NaHCO₃：2.18g；NaCl：6.78g；CaCl₂·2H₂O：0.084g；KCl：1.38g；溶于1000mL去离子水。将去乙酰基结冷胶溶液与STF按40:7的比例进行混合，分别在25℃与34℃的条件下用旋转流变仪测定与模拟泪液混合前后去乙酰基结冷胶溶液的黏度。黏度变化由图1所示。单纯的去乙酰基结冷胶溶液在浓度0.1％-1.0％(质量/质量)范围内，与在室温条件(25℃)下比较，其在模拟生理条件(与STF按照40:7的比例进行混合，34℃)下的黏度显著降低，无法形成原位凝胶。为了提高制剂在眼部的滞留能力，需要进一步在去乙酰基结冷胶溶液中加入凝胶调节剂，以使其具有更好的形成凝胶的能力。分别选择海藻酸钠、卡拉胶和黄原胶按照一定的比例加入到去乙酰基结冷胶溶液中，考察复方溶液的流变学性质，筛选适宜的凝胶调节剂。

实施例2

去乙酰基结冷胶-黄原胶复方溶液：按照一定比例称取去乙酰基结冷胶与黄原胶，缓慢加入搅拌中的去离子水中，分散均匀后80℃水浴1小时，冷却到室温，静置充分溶胀。对去乙酰基结冷胶-黄原胶复方溶液加入人工泪液前后的形态学进行评分，评分标准为：(1)较清稀的液态：1-3分；(2)较稠的胶状：4-6分；(3)凝胶态：7-9分。

表1去乙酰基结冷胶(D)-黄原胶(X)复方溶液加入人工泪液前后的形态评分

如表1和图2所示，去乙酰基结冷胶-黄原胶复方溶液在25℃室温条件下及34℃模拟生理条件下的黏度变化趋势与单一的去乙酰基结冷胶溶液变化趋势一致，均是加入模拟泪液后黏度增大，但随着温度的升高黏度会减小，因此仍不是理想的原位凝胶系统。

实施例3

去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液：按照一定比例称取去乙酰基结冷胶与卡拉胶，缓慢加入搅拌中的去离子水中，分散均匀后80℃水浴1小时，冷却到室温，静置充分溶胀即可。对去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液加入人工泪液前后的形态学进行评分，评分标准同上。

表2去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液加入人工泪液前后的形态评分

如表2和图3结果所示，去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液在25℃室温条件下及34℃模拟生理条件下的黏度变化趋势与单一的去乙酰基结冷胶溶液变化趋势一致，均是加入模拟泪液后黏度增大，但随着温度的升高黏度会减小，因此仍不是理想的原位凝胶系统。

实施例4

去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液：按照一定比例称取去乙酰基结冷胶与海藻酸钠，在将海藻酸钠加入溶液之前，将去乙酰基结冷胶缓慢加入搅拌中的去离子水中，分散均匀后80℃水浴1小时，冷却到室温，复方溶液需静置24小时直到充分溶胀。对去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液加入人工泪液前后的形态学进行评分，评分标准同上。

表3去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液加入人工泪液前后的形态学评分

如表3和图4所示，加入模拟泪液后，在25℃室温条件下去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液的黏度减小，并且当温度升高至34℃，溶液的黏度进一步降低，无法在生理条件下形成原位凝胶。

上述研究结果表明，在去乙酰基结冷胶溶液中加入其它高分子辅料并不能改善去乙酰基结冷胶在模拟生理条件下形成凝胶的能力。聚维酮碘是一种高分子药物，将其加入到去乙酰基结冷胶溶液中会对形成凝胶的能力产生何种影响，完全是未知的结果。

实施例5

研究了聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇对去乙酰基结冷胶溶液形成凝胶能力的影响：按照表4所列处方制备含有聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇的去乙酰基结冷胶溶液(简称Formulation(G))。考察各处方在室温条件(25℃)下与模拟生理条件(与人工泪液按照40:7的比例进行混合，34℃)下的理化性质及黏度。

表4含有聚维酮碘和甘露醇的去乙酰基结冷胶溶液处方的理化性质

如表4和图5所示，令人惊讶地是，将聚维酮碘加入去乙酰基结冷胶溶液中，完全改变了这些溶液形成凝胶的能力。在加入聚维酮碘后，几种特定浓度的去乙酰基结冷胶溶液可以形成原位凝胶(例如，含有0.45％(质量/质量)去乙酰基结冷胶溶液的制剂)，并且在调整环境pH后，凝胶会变成液体状态。对于含有0.3％，0.35％，0.4％(质量/质量)的去乙酰基结冷胶溶液的制剂，它们在模拟生理条件下的黏度大于非生理条件下的黏度。当去乙酰基结冷胶溶液浓度被优化时，这些制剂通常在生理条件下都表现出原位胶凝的能力。

实施例6

聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇对黄原胶溶液形成凝胶能力的影响：按照表5所列处方(简称Formulation(X))制备含有聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇的黄原胶溶液。考察各处方在室温条件(25℃)下与模拟生理条件(与人工泪液按照40:7的比例进行混合，34℃)

下的理化性质及黏度。表5含有聚维酮碘和甘露醇的黄原胶溶液处方的理化性质

如表5和图6所示，以黄原胶为凝胶基质的处方，加入聚维酮碘后黏度增加但不会形成凝胶，在模拟生理状态下的黏度略小于非生理状态下的黏度。

实施例7

聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇对去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液形成凝胶能力的影响：按照表6所列处方(简称Formulation(G+X))制备含有聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇的去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液。考察各处方在室温条件(25℃)下与模拟生理条件(与人工泪液按照40:7的比例进行混合，34℃)下的理化性质及黏度。

表6含有聚维酮碘和甘露醇的去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液处方的理化性质

如表6和图7所示，以去乙酰基结冷胶-卡拉胶复方溶液为凝胶基质的处方，加入聚维酮碘后黏度增加，部分处方在与STF混合后形成凝胶。除0.2G％+0.1％K的处方外，其余处方在模拟生理状态下的黏度均小于非生理状态的黏度。

实施例8

聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇对去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液形成凝胶能力的影响：按照表6(简称Formulation(G+A))所列处方制备含有聚维酮碘和渗透压调节剂甘露醇的去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液。考察各处方在室温条件(25℃)下与模拟生理条件(与人工泪液按照40:7的比例进行混合，34℃)下的理化性质及黏度。

表7含有聚维酮碘和甘露醇的去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液处方的理化性质

如表7和图8所示，以去乙酰基结冷胶-海藻酸钠复方溶液为凝胶基质的处方，加入聚维酮碘后黏度增加，但不会形成凝胶，在模拟生理状态下的黏度小于非生理状态下的黏度，因此它们不能形成原位凝胶系统(即不能成胶)。

实施例9

模拟含聚维酮碘的原位凝胶滴眼液滴入结膜囊后，因温度、剪切力以及泪液冲刷等因素的影响所导致的黏度变化。按照表8的处方制备聚维酮碘滴眼液的样品。取5ml的滴眼液，分别加入1份、2份、3份、4份和5份模拟泪液。1份模拟泪液为0.875ml，以滴眼液：模拟泪液为40:7的比例计算。依次测定含有聚维酮碘和不同浓度去乙酰基结冷胶的滴眼液被模拟泪液按照不同比例稀释后的黏度。

表8聚维酮碘原位凝胶滴眼液的处方

取5ml聚维酮碘原位凝胶滴眼液，加入0.875ml模拟泪液后摇匀，取样1.5ml进行黏度测定，余液中继续加入0.875ml模拟泪液，再取样1.5ml进行黏度测定，依次进行6次，至滴眼液被取完。

图9模拟了由于眼中眼泪的逐渐稀释，本发明的含有聚维酮碘的制剂在体内的黏度变化。图10模拟了由于眼中眼泪的逐渐稀释和消除，本发明的含有聚维酮碘的制剂在体内的黏度变化。从图9和图10的结果可以看出，本发明的含有聚维酮碘的制剂的黏度随着泪液的逐渐稀释而逐渐增加，表明其可以在结膜囊中形成凝胶，从而延长聚维酮碘在眼中地释放。在用模拟泪液稀释6倍后，这些制剂的黏度降低，显示凝胶形成的能力开始下降。

实施例10

渗透压调节剂的筛选：考察渗透压调节剂对聚维酮碘溶液在室温条件(25℃)下的稳定性的影响。在100ml去离子水中加入0.6g聚维酮碘，按照表9加入渗透压调节剂，用NaOH调节pH到5.0-5.5，在25℃条件下考察其稳定性。采用硫代硫酸钠滴定法测定聚维酮碘的浓度(n＝3)。

表9含有不同渗透压调节剂的聚维酮碘溶液的处方

处方	渗透压调节剂	浓度(w/w)
			1	甘油	2.5％
2	聚乙二醇400	5％
			3	甘露醇	5％
4	氯化钠	0.9％
			5	硼酸盐	1.9％

表10聚维酮碘溶液中的有效碘含量(％)假设0天时有效碘含量为100％，以计算5天，10天后剩余的有效碘含量。

如表10和图11所示，渗透压调节剂如甘油，甘露醇，NaCl和硼酸盐提高了聚维酮碘溶液的稳定性，NaCl显示出了对聚维酮碘最好的稳定性。

NaCl浓度的筛选：选择NaCl作为渗透压调节剂。去乙酰基结冷胶具有离子敏感性的特征，考虑在处方中加入少量的NaCl，使其在贮存条件下不形成凝胶，但在结膜囊内与少量泪液混合就能够触发胶凝。按照表10制备含有不同浓度NaCl的聚维酮碘原位凝胶滴眼液的处方。我们意外地发现，含有0.3％NaCl的聚维酮碘原位凝胶滴眼液的处方放置一段时间后会呈现弱凝胶态，稍加摇动立即变为黏度稀薄的液态，非常适合作为原位凝胶的基质。

表11含有不同浓度NaCl的聚维酮碘原位凝胶滴眼液处方的成胶性观察

实施例11

pH调节剂的筛选：考察pH调节剂对聚维酮碘溶液在室温条件(25℃)下稳定性的影响。以0.9％生理盐水(NS)为溶剂，0.3％(质量/质量)去乙酰基结冷胶为凝胶基质，分别用NaOH、三羟甲基氨基甲烷(Tris)、磷酸氢二钠和磷酸氢二钠-磷酸二氢钠加NaOH为pH调节剂，制备聚维酮碘滴眼液和本发明的含聚维酮碘的制剂(pH 5.0-5.5)，在25℃条件下考察其稳定性。采用硫代硫酸钠滴定法测定有效碘的浓度(n＝3)。

表12聚维酮碘处方

表13 5、10、20、30天后有效碘浓度(％)

如表13和图12所示，在25℃的条件下贮存30天，使用NaOH作为pH调节剂时，聚维酮碘溶液和本发明的含聚维酮碘的制剂的稳定性略优。三羟甲基氨基甲烷和磷酸氢盐未对聚维酮碘的稳定性产生明显的不利影响。含聚维酮碘的本发明制剂的稳定性略优于聚维酮碘溶液。

实施例12

pH范围的筛选：考察处方pH范围对聚维酮碘溶液在室温条件下(25℃)稳定性的影响。以生理盐水为溶剂，0.3％(w/w)去乙酰基结冷胶为凝胶基质，用NaOH分别调节pH为4-5，5-6，6-7，7-8，8-9，在25℃条件下考察其稳定性。采用硫代硫酸钠滴定法测定有效碘的浓度(n＝3)。

表14在不同pH范围内聚维酮碘溶液和本发明的含聚维酮碘的制剂的pH变化

表15不同pH范围内聚维酮碘溶液(有效碘)和聚维酮碘原位凝胶制剂的稳定性

如表15和图13所示，在25℃下储存30天后，pH在4-5和5-6范围内聚维酮碘溶液和本发明的含聚维酮碘的制剂的稳定性略好于其他pH条件。此外，观察到本发明的含聚维酮碘的制剂的稳定性始终优于聚维酮碘溶液。

实施例13

低浓度聚维酮碘滴眼液yy的稳定性评价。研究了低浓度聚维酮溶液在两种不同制剂中的稳定性。根据表16制备聚维酮碘溶液和本发明的含聚维酮碘的制剂。用NaOH将其pH调节至5.0-5.5，在25℃下评价稳定性。用硫代硫酸钠滴定法测定聚维酮碘的浓度(n＝3)。

表16两种含低浓度聚维酮碘的处方

表17两种含低浓度聚维酮碘溶液的稳定性(有效碘)

如表17和图14所示，本发明的含聚维酮碘的制剂在25℃下储存21天后比聚维酮碘溶液的稳定性更好。

实施例14体外溶蚀实验

按表18制备本发明的含聚维酮碘的制剂。精密称量样品2g(约2mL)，置于外直径为22mm的西林瓶内，加入350μL的模拟人工泪液，迅速混匀，加塞精密称重并记录。放入空气摇床内(34.5℃，120r/min)，平衡10min，缓慢沿瓶壁加入2ml预热至34.5℃的模拟人工泪液，于不同时间点取出全部释放介质，快速称重并记录。每次取出释放介质后在34.5℃重新平衡10min，加入预热至34.5℃的新鲜模拟人工泪液，再次置于空气摇床内，如此反复操作，直至凝胶全部溶蚀。以凝胶累计溶蚀量对时间作图，得到凝胶的溶蚀曲线(n＝3)。

表18本发明含聚维酮碘的制剂

如表18和图15所示，含0.2％(w/w)去乙酰基结冷胶的本发明的含聚维酮碘的制剂已经表现出良好的抑制泪液溶蚀的能力，在模拟泪液冲刷的条件下，8h后仍有约40％的基质未溶蚀。随着去乙酰基结冷胶的浓度增加，聚维酮碘原位凝胶滴眼液的溶蚀变得更加缓慢，可有效延长聚维酮碘药物在眼部的滞留时间。

实施例15本发明含聚维酮碘的制剂的刺激性评价

按照眼刺激性试验(Draize test)的眼损伤严重程度评分标准进行评价：取10只成年新西兰大白兔，(体重2.0-2.5Kg)，眼结囊膜内给药30μL，给药后使兔子眼睛被动闭合5～10s。按评分标准的要求，将每只动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应的分值相加，即是一只受试动物眼刺激反应的总积分。将每只受试动物的刺激反应积分的总和除以动物数，即本发明的含聚维酮碘的制剂对眼刺激性的最后分值。依照评分标准，判定眼刺激程度。

实验结果显示，给药后兔子眼部状态自然舒适，有少量分泌物，分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着，但是按照眼损伤严重程度评分标准为最小刺激性(Draize test)。

眨眼实验：取成年新西兰大白兔，体重2.0-2.5Kg，左右眼结囊膜内同时分别给药30μL，给药后使兔子眼睛被动闭合5-10s。记录给药后90s内的眨眼次数(n＝10)。测试组别为：1)生理盐水组(NS)；2)0.4％去乙酰基结冷胶空白基质组(对照)；3)聚维酮碘滴眼液组(PVP-I+NS)；4)去乙酰基结冷胶浓度为0.2％，0.3％，0.4％(w/w)的聚维酮碘原位凝胶滴眼液处方组(PVP-I原位凝胶)。

表19聚维酮碘组合物处方

如表19和图17所示，该制剂使用的凝胶基质没有刺激性。兔眼是自然的，并在给生理盐水或0.3％去乙酰基结冷胶后的90秒内正常眨眼2-3次。聚维酮碘滴眼剂(溶液)对兔眼的刺激最大，给药后眨眼频繁，90秒内平均眨眼8次。由于刺激和分泌物增加，超过一半的兔子的眼睛处于半闭合状态。然而，意外地发现兔眼在90秒内眨眼4-5.75次，并且在聚维酮碘原位凝胶制剂测试组中没有观察到肿胀和血管充血。本发明的制剂(0.3％G和0.4％G)的测试组显示出比聚维酮碘溶液测试组更小的刺激性，并且统计学显著，其p值分别为0.043和0.01，两者p<0.05。它表明聚维酮碘制剂的主要刺激来自聚维酮碘本身。测试结果显示，本发明的含聚维酮碘的制剂比传统的聚维酮碘滴眼液制剂表现出更小的刺激。

实施例16体外释放实验

取2mL本发明的含聚维酮碘的制剂或2mL聚维酮碘的生理盐水溶液于14KDa透析袋中，放入50ml预热至34.5℃的模拟人工泪液(STF)中，在空气摇床中以120rpm的条件振摇，每隔30min将释放介质STF取出，并迅速加入新鲜的释放介质(预热至34.5℃)。采用硫代硫酸钠滴定法测定样品中有效碘的浓度(n＝3)，并计算其累计释放量。

如图18所示，与传统的聚维酮碘滴眼液相比，本发明的含聚维酮碘的制剂具有明显的缓释特征，能够持续平稳地释放聚维酮碘达5h左右。

实施例17眼部滞留能力评价

分别取1mL聚维酮碘生理盐水溶液和本发明的含聚维酮碘的制剂于棕色EP管中，各加入0.5％荧光素钠混匀。选用健康新西兰大白兔为受试动物，固定其头部，在其左眼滴入50μL荧光标记的聚维酮碘生理盐水溶液，被动闭合10s，分别在0min，2min，4min，6min，8min和10min用裂隙灯观察左眼的荧光情况；在兔子的右眼滴入50μL本发明的含聚维酮碘的制剂，被动闭合10s，分别在0min，2min，5min，10min，20min，30min，40min，50min，60min用裂隙灯观察右眼的荧光情况。

如图19所示，给药后，普通聚维酮碘滴眼液很快就被消除掉，仅能够在兔子结膜囊内滞留4min。然而，本发明的含聚维酮碘的制剂给药后，消除速度明显减慢，能够在兔子结膜囊内滞留超过20min。结果显示了本发明的含聚维酮碘的制剂显著延长了聚维酮碘在眼部的作用时间，使其成为长效制剂。

实施例18氯己定缓释原位凝胶眼用制剂

在另一个实施例中，原位凝胶形成材料不限于实施例中所述的多糖。原位凝胶聚维酮碘组合物可以与一种或多种离子活化的原位凝胶形成材料一起配制。聚合原位凝胶形成材料可包括但不限于葡聚糖，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，多糖凝胶，海藻酸盐，海藻酸钠，透明质酸钠，透明质酸，纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素和含羧基的聚合物如丙烯酸的聚合物或共聚物，以及其它聚合缓和剂。可以在组合物中选择一种或多种原位凝胶形成剂。优选的聚合原位凝胶形成材料为去乙酰基结冷胶

实施例19用于皮肤和阴道消毒的本发明的含聚维酮碘的制剂

可以用与上述相同的方式研究本发明的含聚维酮碘的制剂在感染的皮肤上和阴道中的聚维酮碘缓释效果，并预期其比没有凝胶效果的聚维酮碘溶液有更长的作用时间。

上述混合物可以进一步与人工泪液润滑剂组合以改善聚维酮碘溶液的舒适度。在上述缓释制剂中制备聚维酮碘，并与人工泪液润滑剂组合，所述人工泪液润滑剂可包括但不限于丙二醇，甘油，混合的聚乙烯醇，聚乙烯醇，聚乙二醇400，轻质矿物油，羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素，聚羧乙烯980，白凡士林，大豆卵磷脂，羧甲基纤维素钠。

在优选实施例中，聚维酮碘浓度为0.1％至2.5％，0.3至2％，0.3至1.5％或0.3％至1.0％。

所述眼用组合物还可以包含(1)局部麻醉剂，可缓解疼痛(2)渗透促进剂，可增强聚维酮碘对眼组织的渗透，例如，Azone(月桂氮聚糖)，一种硫酸葡聚糖如硫酸右旋糖酐，环糊精硫酸盐和1,3-葡聚糖硫酸盐(3)抗微生物防腐剂，例如其质量浓度可以约为0.001％至1.0％(4)共溶剂或非离子表面活性剂-表面活性剂，例如质量浓度可以约为0.01％至2％(5)增稠剂，例如质量浓度可以约为0.01％至2％(6)清凉剂，例如薄荷醇，薄荷醇衍生物如甲基环己酮甘油乙酰酯和甲酯，甲酰胺，甲烷甘油缩酮，烷基取代脲，磺酰胺，萜类似物，呋喃酮和氧化膦；或樟脑和冰片，其可以在眼部提供凉爽感(7)其它药物，例如抗炎药，类固醇和NSAIDs。

所述组合物可用于治疗结膜和角膜的感染。在另一个实施例中，本发明涉及治疗和(或)预防至少一种眼部组织的疾病或微生物感染的方法，其包括在眼部施用一种或多种剂量的上述眼用组合物。眼部疾病可以是至少一种眼部组织的微生物感染，结膜炎，角膜损伤，溃疡性感染性角膜炎，上皮角膜炎，基质性角膜炎和疱疹病毒相关的角膜炎。微生物可以是细菌(例如分枝杆菌)，病毒，真菌或变形虫。

本发明的一个实施例涉及适用于眼部局部给药的眼用组合物，可有效用于治疗和(或)预防微生物感染或至少一种眼组织疾病。预防可以是如预防手术后的感染，预防新生儿出生后感染，或预防与污染物质的意外接触。例如与污染材料的意外接触可能发生在手术期间或食品加工期间。

在所述方法中，治疗可包括施用本发明的制剂，其中聚维酮碘的质量为每剂0.001mg至5mg。此外，剂量体积可以在10μL至200μL之间或在50μL至80μL之间；每只眼约一滴。给药可以是每天1至24次，每天2至4次或每天2至24次之间。

用于本发明的组合物和方法的合适的局部麻醉剂至少包括丙美卡因，利多卡因，丁卡因或其衍生物或组合。

在局部施用(例如施用于眼睛)的公开的任何组合物中，混合物优选配制为质量比为水溶液的0.01％至2.0％，pH为5.0至8.0。该pH范围可以通过向溶液中加入酸/碱或缓冲液来实现。虽然精确的方案由临床医生决定，但建议通过每天每只眼局部给药1至24次。例如，可以每天给药1,2,4,6,8,12,18或24次该溶液。

抗菌防腐剂

作为可选择成分，尽管聚维酮碘可作为自我防腐剂，但还可加入合适的抗菌防腐剂以防止多剂量包装污染。这些试剂可包括苯扎氯铵，硫柳汞，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，EDTA，山梨酸，Onamer M，本领域技术人员已知的其它试剂或其组合。通常，这样的防腐剂的使用量为质量比0.001％至1.0％。

助溶剂/表面活性剂

本发明的组合物可以包含可选的助溶剂。本发明组合物的组分的溶解度可以通过组合物中的表面活性剂或其它合适的助溶剂来增强。这样的助溶剂/表面活性剂包括聚山梨酯20、60和80，聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(如Pluronic F-68、F-84和P-103)，环糊精，泰洛沙泊，本领域技术人员已知的其它试剂或其组合。通常，这样的助溶剂的使用量为质量比0.01％至2％。

黏度剂

本发明的组合物可以包含可选的黏度剂，即可以增加黏度的试剂。黏度增加到高于简单水溶液是可期的，其可增加眼部对活性化合物的吸收，减少分散制剂的可变性，减少制剂混悬液或乳液组分的物理分离，和/或改善眼用制剂。这样的黏度增强剂包括如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，本领域技术人员已知的其它试剂或其组合。这些试剂通常的使用量为质量比0.01％至2％。

本文通过参考某些优选实施例描述了本发明。然而，因为其明显的变化对于本领域的技术人员将变得显而易见，因此本发明被认为不仅限于此。所有在任何地方引用的专利，专利申请和参考文献在此全部引入作为参考。

Claims (20)

1.一种包含抗感染剂，生物相容性多糖，渗透压调节剂，pH调节剂和水的水性制剂，其中含有治疗剂的凝胶制剂在滴注到皮肤和体腔后形成原位凝胶。

2.权利要求1中的水性制剂，所述治疗剂包括聚维酮碘(PVP-I)或氯己定。

3.权利要求1或2中的水性制剂，治疗剂在制剂中浓度为0.1％至5.0％(质量/质量或质量/体积)。

4.权利要求1-3中的水性制剂，其治疗剂在制剂中浓度为0.1％至5.0％(质量/质量或质量/体积)。

5.权利要求1-4中的水性制剂，治疗剂在制剂中浓度为0.1％至0.6％(质量/质量或质量/体积)。

6.权利要求1-5中的水性制剂，治疗剂在制剂中浓度为0.3％至0.6％(质量/质量或质量/体积)。

7.权利要求1-6中的水性制剂，多糖在制剂中浓度为0.1％至0.5％(质量/质量)。

8.权利要求1-7中的水性制剂，多糖在制剂中浓度为0.3％至0.4％(质量/质量)。

9.权利要求1-8中的水性制剂，其中多糖包括去乙酰基结冷胶(DGG)，黄原胶，海藻酸钠，卡拉胶或其任意混合物。

10.权利要求1-9中的水性制剂，渗透压调节剂包括氯化钠，甘油，聚乙二醇400(PEG400)，甘露醇或硼酸。

11.权利要求1-10中的水性制剂，渗透压调节剂包括氯化钠。

12.权利要求1-11中的水性制剂，渗透压调节剂以0.1至0.5％(质量/体积)包含在制剂中。

13.权利要求1-12中的水性制剂，渗透压调节剂以0.2至0.4％(质量/体积)包含在制剂中。

14.权利要求1-13中的水性制剂，pH调节剂包括氢氧化钠，三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)，磷酸或其任意混合物。

15.权利要求1-14中的水性制剂，pH调节剂包括氢氧化钠。

16.权利要求1-15中的水性制剂，制剂的pH值在5.0至9.0范围内。

17.权利要求1-15中的水性制剂，制剂的pH值在5.0至6.0范围内。

18.权利要求1-17中的水性制剂，受试者的体腔为已感染(具有感染性疾病)的眼睛，鼻部或阴道，并需要治疗。

19.权利要求18中的水性制剂，其中眼部感染性疾病是结膜炎，角膜损伤，溃疡性感染性角膜炎，上皮角膜炎，基质性角膜炎或疱疹病毒相关角膜炎；鼻部感染性疾病是慢性或急性鼻窦炎；阴道感染性疾病是阴道炎。

20.一种治疗或预防眼部感染性疾病的方法，包括向有需要的人施用有效治疗剂量的权利要求1-19中任意眼用水性制剂。