HK1129378A - 合成雷尼酸锶及其水合物的方法 - Google Patents
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Description
技术领域
本发明涉及合成式(I)的雷尼酸锶，即5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸及其水合物的方法。
背景技术
雷尼酸锶具有非常重要的药理和治疗性能，特别是具有显著的抗骨质疏松性能，使其能够治疗骨疾病。
雷尼酸锶、其制备及其治疗用途已经公开于欧洲专利说明书EP 0 415850。
该专利说明书EP 0 415 850描述了三种合成雷尼酸锶的方法。
所述方法的第二种包括在含水的醇介质中于回流下将式(IIa)的四乙基酯和氢氧化钠一起加热：
然后蒸馏除去乙醇和大部分的水，沉淀以分离式(IIIa)的四钠盐：
然后将式(IIIa)化合物在水中与氯化锶反应得到雷尼酸锶，通过过滤将其分离。
然而，当在第二种方法所述的条件下进行反应时，本申请人仅获得收率小于70％的雷尼酸锶。
发明内容
本申请人研发了一种工业化的合成方法，它能够以极好的收率和极佳的纯度获得雷尼酸锶。
更特别的是，本发明涉及式(I)的雷尼酸锶的合成方法，采用式(II)化合物为原料：
其中R和R′(可以是相同的或不同的)每一个均代表直链或支链(C1-C6)烷基，优选甲基，
在水或水和有机溶剂的混合物中、于0-100℃的温度下，将式(II)化合物与氢氧化钠或氢氧化钾反应得到式(III)的盐：
其中A代表Na或K，
然后在水和有机溶剂的混合物中、于0-100℃的温度下，将该化合物与氯化锶反应，分离后得到雷尼酸锶或其水合物之一。
所述有机溶剂为例如四氢呋喃、丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮和醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇和异丁醇。
令人惊奇的是，在采用氯化锶进行的盐转化步骤中，有机溶剂的存在使得能够非常显著地提高收率。
相对于每摩尔式(II)化合物，氢氧化钠或氢氧化钾的量优选大于或等于4摩尔。
皂化反应的温度优选在20-70℃之间。
根据本发明的实施方案，式(III)的盐在与氯化锶反应前先进行分离。
根据本发明的另一个实施方案，式(III)的盐溶液在用于与氯化锶反应前先进行澄清。
根据本发明的另一个实施方案，式(III)的盐溶液可以直接用于与氯化锶的反应。
相对于每摩尔式(II)化合物，氯化锶的量优选大于或等于2摩尔。
与氯化锶反应的温度优选在20-50℃之间。
在本发明的方法中，雷尼酸锶优选通过过滤进行分离。雷尼酸锶通过过滤分离后，优选随后进行下列步骤：一或多次用水、有机溶剂或水/有机溶剂的混合物进行洗涤，以及进行干燥。
式(IIIb)的钾盐，其中A代表K的式(III)化合物的一种具体情况：
为新的化合物，在化学或药学工业中用作合成中间体，特别是在雷尼酸锶及其水合物的合成中用作中间体，它构成了本发明的组成部分。
具体实施方式
下面实施例描述了本发明。
实施例1：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
于20-25℃，向装配有温度探针和搅拌浆的800ml反应器中加入50g5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯和75ml四氢呋喃。
开始搅拌，然后向反应器中加入氢氧化钠水溶液(预先采用22.9gNaOH和216ml水制备)。
将反应混合物持续搅拌4-6小时。
加入氯化锶的水溶液(预先采用73.9g SrCl2和340ml水制备)。
于20-25℃持续搅拌20小时。
该悬浮液慢慢变得更明显(形成细微的黄色悬浮液)。
通过直径为100mm的3号烧结玻璃滤器过滤(过滤非常快)，然后立即用2×50ml水洗涤烧结玻璃滤器。
真空干燥30分钟自产物中除去挥发性成分。于30℃在通风箱中干燥。
从而获得雷尼酸锶，收率为93.8％。
实施例2：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
采用实施例1中所述的方法，但用丙酮代替四氢呋喃。
从而获得雷尼酸锶，收率为92.6％。
实施例3：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
采用实施例1中所述的方法，但用32.1g KOH代替氢氧化钠。
式(IIIb)的钾盐在与氯化锶反应前先进行澄清。
从而获得雷尼酸锶，收率为94％。
实施例4：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
采用实施例1中所述的方法，但用异丙醇代替四氢呋喃。
从而获得雷尼酸锶，收率为94.8％。
实施例5：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
于20-25℃，向装配有温度探针和搅拌浆的800ml反应器中加入22.9gNaOH和500ml水。开始搅拌并向反应器中加入50g5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
将混合物于70℃加热30分钟以上，保持该温度25分钟，然后于70℃通过空隙率4和直径75mm的烧结玻璃滤器过滤澄清，用50ml水冲洗。
将上述橙色滤液再加至800ml反应器中。
将反应混合物冷却至20℃，加入75ml乙醇，然后在15分钟内加入预先制备的73.9g SrCl2的137ml水溶液。
于20-25℃搅拌2小时。
该悬浮液慢慢变得更明显(形成细微的黄色悬浮液)。
通过直径为100mm的3号烧结玻璃滤器过滤(过滤非常快)，然后立即用2×250ml水洗涤该烧结玻璃滤器。在通风箱中于30℃干燥。
从而获得雷尼酸锶，收率为94％。
实施例6：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
步骤A：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸钾盐(式(IIIb)化合物)
于20-25℃，向装配有温度探针和搅拌浆的800ml反应器中加入40.4gKOH和225ml水。
开始搅拌，然后向反应器中加入60g 5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯和50ml水。
30分钟内将反应混合物加热至55-60℃，继续搅拌2小时。
于60℃进行澄清，然后将反应混合物冷却至20-25℃。于40℃真空干燥。向如此获得的残留物中加入200ml乙酸乙酯和20ml甲醇。搅拌8小时。过滤获得的悬浮液。真空干燥30分钟自产物中除去挥发性成分。在通风箱中于30℃干燥。
步骤B：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐
向前述步骤中获得的62.0g钾盐中加入75ml四氢呋喃和216ml水，然后加入预先制备的氯化锶水溶液(73.9g SrCl2和340ml水)。
于20-25℃搅拌20小时。
该悬浮液慢慢变得更明显。通过直径为100mm的3号烧结玻璃滤器过滤，然后立即用2×50ml水洗涤烧结玻璃滤器。
真空干燥30分钟自产物中除去挥发性成分。在通风箱中于30℃干燥。
Claims (12)
1、合成式(I)的雷尼酸锶及其水合物的方法：
其特征在于在水或水和有机溶剂的混合物中、于0-100℃的温度下，将式(II)化合物与氢氧化钠或氢氧化钾反应：
其中R和R′可以是相同的或不同的，每一个均代表直链或支链(C1-C6)烷基，
得到式(III)的盐：
其中A代表Na或K，
然后在水和有机溶剂的混合物中、于0-100℃的温度下，将该化合物与氯化锶反应，分离后得到雷尼酸锶或其水合物之一。
2、权利要求1的合成方法，其中相对于每摩尔式(II)化合物，氢氧化钠或氢氧化钾的量为大于或等于4摩尔。
3、权利要求1或2的合成方法，其中式(II)化合物的皂化反应的温度为20-70℃之间。
4、权利要求1-3任一项中的合成方法，其中式(III)的盐在与氯化锶的反应之前进行分离。
5、权利要求1-3任一项中的合成方法，其中式(III)的盐溶液在用于与氯化锶的反应之前进行澄清。
6、权利要求1-3任一项中的合成方法，其中式(III)的盐溶液直接用于与氯化锶的反应。
7、权利要求1-6任一项中的合成方法，其中相对于每摩尔式(II)化合物，氯化锶的量为大于或等于2摩尔。
8、权利要求1-7任一项中的合成方法，其中在式(III)化合物上的盐的转化反应温度为20-25℃。
9、权利要求1-8任一项中的合成方法，其中雷尼酸锶通过过滤分离。
10、权利要求9的合成方法，其中过滤步骤后还要进行一或多次的洗涤步骤以及干燥步骤。
11、式(IIIb)化合物：
12、权利要求1-10任一项中的合成方法，其中R和R′均代表甲基。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR07/06731 | 2007-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HK1129378A true HK1129378A (zh) | 2009-11-27 |
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