HK1161971B - 一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂 - Google Patents

Description

一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。

吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中要采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。

CN200910127355.6公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法，该发明提高了替吉奥的稳定性，然而药物的溶解度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到10mg/粒，对胃肠道刺激较大，同时采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

ZL200410075803.X公开了一种替吉奥口崩片的处方及制备工艺，能够掩盖药物的不良苦味，然而药物的水溶性并没有得到改善。

ZL200910266511.7公开了一种替吉奥颗粒，将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，以提高药物的溶出度和生物利用度，然而环糊精包合工艺较为复杂，车间产业化生产有诸多不便。

ZL200910211359.2公开了一种替吉奥分散片，吉美嘧啶和奥替拉西钾能够在胃内先于替加氟释放，能够使奥替拉西钾更好的起到保护胃肠道的作用，吉美嘧啶更好的起到协同替加氟的作用，提高了患者的顺应性，但工艺采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供了一种新型的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂。

通过对现有替吉奥胶囊剂的处方和工艺进行研究后，本发明人意外地发现，在大幅度减少替吉奥胶囊制剂中表面活性剂十二烷基硫酸钠的用量后，制剂中活性成分的溶出度依然较为理想。因此，本发明提供了如下技术方案：

一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，含有如下重量份的组分：

优选地，所述的胶囊制剂由如下重量份的组分组成：

为了进一步提高制剂中活性成分的溶出度，本发明的第二个目的在于提供一种利用上述处方制备替吉奥胶囊制剂的方法，包括如下步骤：

(1)将十二烷基硫酸钠配成1-15％十二烷基硫酸钠水溶液；

(2)将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和乳糖均过80-200目筛，混合均匀，加入所述十二烷基硫酸钠水溶液，制粒，40-70℃干燥，12-30目筛整粒，充填胶囊。

与现有技术相比，本发明涉及的替吉奥胶囊制剂具有如下优点和显著的进步：

(1)在保证制剂中活性成分快速溶出的前提下，大幅度减少了表面活性剂十二烷基硫酸钠的用量，从而降低了其对人体胃肠道的刺激性，很好的解决现有技术中存在的问题，提高了患者用药的顺应性。

(2)制剂中活性成分的溶出度较高，同时制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围之中。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例1替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入5％SDS水溶液，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，充填胶囊，即得。

实施例2替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入10％SDS水溶液，制粒，60℃干燥，12目筛整粒，充填胶囊，即得。

实施例3替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过200目筛，混合均匀，加入3％SDS水溶液，制粒，40℃干燥，30目筛整粒，充填胶囊，即得。

实施例4替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过80目筛，混合均匀，加入10％SDS水溶液，制粒，70℃干燥，20目筛整粒，充填胶囊，即得。

实施例5替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入5％SDS水溶液，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，充填胶囊，即得。

对比实施例1替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，充填胶囊，即得。

对比实施例2替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入2.5％SDS水溶液，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，充填胶囊，即得。

对比实施例3替吉奥胶囊剂的制备

制备工艺：原辅料均过100目筛，混合均匀，加入水溶液，制粒，60℃干燥，20目筛整粒，充填胶囊，即得。

实施例5替吉奥胶囊的溶出度测定

采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，取实施例1-5和对比实施例中的胶囊，以0.1mol/L的盐酸水溶液为溶出介质，转速为50r/min，温度为37±0.5℃依法操作，在15min时，吸取溶出液5ml，同时补充等量的溶出介质，将溶出液用0.45um的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥胶囊的溶出度，限度为标示量的85％，溶出结果见下表。

表替吉奥胶囊的溶出度测定

各实施例在15min时的溶出度都达到了95％以上，说明了当SDS用量在0.9～5mg/粒时，替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾能够较快的溶出，从而能起到良好的治疗效果。

同样条件下，对比实施例1、2溶出不合格，均低于85％，这表明十二烷基硫酸钠用量太少会影响药物的溶出。对比实施例3加入SDS量同实施例2相同，但溶出较差，这表明在制备片剂的工艺终，将十二烷基硫酸钠以水溶液的形式加入到物料中，可以提高制剂的溶出性能。

Claims (1)

1.一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，其特征在于：由如下重量份的组分制备而成：

替加氟                 20份

吉美嘧啶               5.8份

奥替拉西钾             19.6份

乳糖                   10-300份

十二烷基硫酸钠         0.9-3份

所述胶囊制剂的制备工艺包括如下步骤：

（1）将十二烷基硫酸钠配成1-15%十二烷基硫酸钠水溶液；

（2）将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和乳糖均过80-200目筛，混合均匀，加入所述十二烷基硫酸钠水溶液，制粒，40-70℃干燥，12-30目筛整粒，充填胶囊。