HK1080365A1 - 含有环索奈德的无菌水性混悬剂 - Google Patents

Description

含有环索奈德的无菌水性混悬剂

发明领域

本发明涉及用高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂。此外，本发明也涉及制备含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，包括对含有环索奈德的水性混悬剂用高压灭菌法灭菌的步骤。

背景技术

本发明的药物组合物是混悬剂。这种混悬剂可通过将水不溶性药物(活性成分)均匀混悬在水介质中获得。混悬剂能以特定的剂型给药。通过使用具有触变性质的助悬剂，不仅可以得到在贮存期间药物组合物的稳定性，而且可以得到在给药部位如鼻腔的高度的保持力。

因此，水性混悬剂被认为是一种有用的剂型，许多的混悬剂产品在市场上已经可以得到。

由于它高度潮湿的环境，微生物如细菌可能很容易在水性混悬剂中繁殖。

因此，为了供应市场，需要在这种水性混悬剂中加入防腐剂。一般使用如下防腐剂，苯扎氯铵、苯索氯铵、苯乙醇或对羟苯甲酸酯。然而，就象在不少的文献中报道那样，因其对粘膜等的损害，这些防腐剂的使用是不受欢迎的。

为了避免微生物在不含防腐剂的水配制品中繁殖，现在一般使用下面提及的几种方法。

第一种方法是，在无菌条件下由无菌成分制备水性配制品。第二种方法是由非无菌成分制备水性配制品，然后，将获得的水性配制品在灌瓶之前或之后灭菌。对于混悬剂的情况，关于第一种方法，Karlsson等公开了用干热灭菌法灭菌的含有甾族化合物的组合物(WO99/25359)。然而，为了提供无菌水性混悬剂，混悬剂不得不在贯穿制备过程的无菌条件下用包括甾族化合物在内的无菌成分制备，这需要大型特殊的生产车间。

另一方面，从设备观点看，作为比第一种方法简单的第二种方法，一些特殊的方法建议如下。

第一，过滤法。然而，这种灭菌方法一般不适用于混悬剂，因为混悬剂中包含了不溶的颗粒。

第二，辐射灭菌法。例如，Illum等推荐一种用β射线和γ射线辐射含有甾族化合物水性混悬剂的灭菌方法(Arch.Pharm..Chemi.Sci.，Ed.2，1974，pp.167-174)。然而，已知许多化合物包括甾族化合物和其他可能的成分经β射线和γ射线辐射会被降解，因此难于保证降解产物的安全性。因此，由Illum等推荐的灭菌方法实际上不太可能应用于药物组合物中。

第三，高压灭菌法。高压灭菌法对于药物组合物灭菌是一种非常普通的灭菌方法。由于高压灭菌法要加热到121℃，这种方法对于在如此高温的水中不稳定的药物则不能采用。但是第三种方法，高压灭菌法，是最有效的灭菌方法，只要药物在如此高的温度下足够稳定不降解。

然而，仍有如下两个问题要解决。

首先，环索奈德在如此高的温度下似乎不是化学稳定的，因为环索奈德在16和17位上有一个乙缩醛的结构。

第二，已知含有水不溶性药物的水性混悬剂的药物含量的均匀性(术语“药物含量均匀性”意思是从混悬剂任何部位(例如上部、中部或下部)抽样的药物浓度几乎是一样的)趋于被高压灭菌法降低，即使该药物是化学稳定的。这种现象，含量均匀性的降低，解释为曾经溶解或部分溶解为较小的颗粒的水不溶性药物的某些颗粒在如此高的温度下再次出现，并在随后冷却的过程中变成不同大小的颗粒，导致在混悬剂中更宽的粒径分布范围。

O’Neill等建议一种方法，通过加入饱和浓度的氯化钠避免水不溶性药物含量的均匀性降低(US3,962,430)。但是，万一加入饱和浓度的氯化钠溶液，水性混悬剂的渗透压会变得非常高。或者混悬剂变得不稳定，因为维持混悬剂物理稳定性的重要因素是主要由氢键产生的矩阵网络，氢键容易被高的离子强度破坏。Nagano等的专利申请(WO01/28562)描述了具有至少290mOsm的渗透压的包含了环索奈德和羟丙甲基纤维素(在下文中为“HPMC”)的含水的药物组合物。另外，Nagano等专利申请(WO01/28563)描述了包括环索奈德和HPMC含水药物组合物。

然而，Nagano等没有提及或建议用高压灭菌法对组合物灭菌。而且，Nagano等在这些说明书中公开防腐剂可以加入到药物组合物中。

因此，在两者的说明书中没有关于组合物不含防腐剂的启示。

本发明的目的是提供一种含有环索奈德的不含防腐剂的无菌水性混悬剂。

而且，本发明的另一个目的是提供这样一种含有环索奈德的无菌水性混悬剂，它可以维持环索奈德含量的均匀性。

本发明的以上目的已经通过发现在含有环索奈德的水性混悬剂中环索奈德的含量不被高压灭菌所降低而达到，即水性混悬剂中的环索奈德不会被高压灭菌降解。

另外，本发明的上述目的已经通过发现当与羟丙甲基纤维素共存时，即使经过高压灭菌法灭菌后仍然可以维持环索奈德的含量均匀性而达到。

附图简述

图1显示高压灭菌前的环索奈德的浓度，并且与表2相对应。图1的图例说明如下。

1中的●：实施例1下部，2中的▲：实施例1中部，3中的×：实施例1上部

4中的●：对比例3下部，5中的▲：对比例3中部，6中的×：对比例3上部

7中的●：对比例4下部，8中的▲：对比例4中部，9中的×：对比例4上部

10中的●：对比例5下部，11中的▲：对比例5中部，12中的×：对比例5上部

13中的●：对比例6下部，14中的▲：对比例6中部，15中的×：对比例6上部

16中的●：对比例7下部，17中的▲：对比例7中部，18中的×：对比例7上部

图2显示高压灭菌后的环索奈德的浓度，并且与表3相对应。图2的图例说明如同图1。

发明公开

本发明提供一种经高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后的环索奈德的浓度是95％或更高。

本发明也提供经高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，混悬剂含有羟丙甲基纤维素。

本发明进一步提供一种生产含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，包括用高压灭菌法对含有环索奈德的水性混悬剂灭菌的步骤。

本发明的实施例

本发明使用的环索奈德是一种甾族化合物，用化学名(11β，16α)-16，17-[环己基亚甲基双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4，-双烯-3，20-二酮表示。本发明中，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后环索奈德的浓度是95％或更高。进一步的，根据高压灭菌的条件，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后环索奈德的浓度可以达98％或更高。

化学不稳定物质通常被高压灭菌以至加热所降解。例如，布地奈德(化学名：16α，17-[(1RS)-亚丁基-双(氧)]11β，21-二羟基孕-1，4-双烯-3，20-二酮)是一种甾族化合物，与环索奈德是同类药物，会被高压灭菌法降解。

但是，令人惊奇的是，本发明的环索奈德不会被高压灭菌法降解，虽然环索奈德在它的16，17位具有一个乙缩醛结构。

本发明环索奈德的浓度不是特定的。优选的，相对于混悬剂的总量，环索奈德的浓度是0.01％w/w-10％w/w，更优选的，0.01％w/w-3％w/w。

HPMC是一种湿润剂。HPMC是由纤维素的甲基和羟丙基醚衍生物混合物组成的杂聚物。HPMC一般用作药物组合物的添加剂。根据甲氧基和羟丙氧基的含量，HPMC被分成几种等级。虽然任何等级均可以用于本发明的混悬剂，特定的实例为羟丙甲基纤维素2208、羟丙甲基纤维素2906或羟丙甲基纤维素2910。这些等级的HPMC是可以分别地以Metolose 90SH、Metolose 65SH或Metolose 60SH(由Shin-Etsu化学公司生产)商购。优选的，羟丙甲基纤维素2910，即Metolose 60SH是适合的。

虽然所述的HPMC可以以任何浓度存在，相对于混悬剂的总量，它的浓度优选0.01％w/w-5％w/w，更优选0.05％w/w-1％％w/w。

在本发明中，HPMC能有效克服因高压灭菌导致的环索奈德含量均匀性的降低，而不需要添加诸如氯化钠的盐。如下面所提及的，在克服环索奈德含量均匀性降低方面，HPMC比一般的作为湿润剂使用的表面活性剂是优越的。

虽然羟丙基纤维素(HPC)或羧甲基纤维素钠(CMCNa)可以解释为纤维素醚，由于下列原因它们是不适合。HPC在高压灭菌的过程中形成凝胶，导致药物含量均匀性差，而且外观不良。

如果需要，助悬剂可以加入到本发明的混悬剂中。任何助悬剂都可以应用于本发明。助悬剂的例子包括聚乙烯醇、聚维酮、纤维素、卡泊姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠和黄原胶。水不溶性物质和分散剂的复合物可以用作助悬剂。水不溶性物质的例子包括微晶纤维素，分散剂的例子包括羧甲基纤维素钠和黄原胶。优选的，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的复合物适合于本发明。一般所谓的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物是可以以Avicel^TMRC-519NF购自AsahiKasei有限公司。

相对于混悬剂的总量，本发明助悬剂的浓度优选0.1％w/w-10％w/w，更优选0.5％w/w-5％w/w。

任何在水性介质中分散环索奈德的方法，任选包括HPMC和助悬剂，可以用于本发明含有环索奈德的水性混悬剂的产品，特定的例子是使用商购设备如混合器和乳化器的方法。优选的，真空乳化器适合于排空在分散过程产生的泡沫。更优选设定的条件，其既能产生良好的药物含量均匀性又能产生最大的触变性。

本发明的高压灭菌法是一种在高压设备中通过高压高温蒸汽灭菌的方法。根据所用的设备或要处理混悬剂的批量应当设定适当的条件。一般的，高压灭菌法是在115℃下灭菌30分钟、在121℃下灭菌20分钟或在126℃下灭菌15分钟。

混悬剂可以在用于分散的同一容器中连续灭菌或装入其它容器后高压灭菌。在前一种方法的情况下，采用装有特别仪器的设备，既可以分散又可以灭菌。

经过高压灭菌法灭菌操作以后，本发明含有环索奈德的无菌水性混悬剂应当包装在密闭容器系统中，其具有避免诸如细菌的微生物污染的结构。提出几种具有这样系统的实例。装配有开动后伴随有气流(喷射或滴落)的避免微生物污染的过滤系统，是这种系统的一个例子。另一个是一种抗菌系统，如接触到配制品的材料用银包衣。或者上面提及的系统联用是合适的。购自Pfeiffer无防腐剂系统是上述系统的一个实例，但不限于Pfeiffer’s系统。

本发明含有环索奈德的无菌水性混悬剂除了鼻腔途径外可以经由任何途径给药，如眼、透皮或口服途径。根据如上所述的本发明，提供了一种含有环索奈德的无菌水性混悬剂。另一方面，根据如上所述的本发明，提供一种含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其具有优良的环索奈德含量均匀性。因此，本发明在克服由防腐剂造成的可能副作用方面具有重大意义。

实施例

下面通过实施例提供本发明的一些解释。

本发明使用的环索奈德购自Altana Pharma AG，微晶纤维素羧甲基纤维素钠购自Asahi Kasei有限公司(Avicel^TM RC-A591NF)，羟丙甲基纤维素2910购自Shin-Etsu化学有限公司(TC-5RW^TM)，布地奈德和二丙酸倍氯米松购自Sigma-Aldrich公司。高压灭菌使用购自Chiyoda制造有限公司的台式高压灭菌器IST-150。

实施例1，对比例1-2

含有环索奈德的水性药物混悬剂的制备

制备含有以下所述成分的白色均匀水性药物混悬剂

组成

环索奈德                    0.1％w/w

微晶纤维素-羧甲基纤维素钠   1.7％w/w

羟丙甲基纤维素              29100.1％w/w

纯水                        300mL

制备一种含有代替实施例1中环索奈德的布地奈德水性混悬剂作为对比例1。制备一种含有代替实施例1中环索奈德的二丙酸倍氯米松水性混悬剂作为对比例2。对比例1和2的混悬剂是白色和均匀的。

研究1

比较高压灭菌后水性混悬剂中药物的化学稳定性

步骤

将实施例1的混悬剂放入带有螺旋盖的500mL玻璃容器中，在121℃下用高压灭菌法灭菌20分钟。然后，在玻璃容器中混合混悬剂后，用HPLC测定环索奈德的浓度。

以高压灭菌前环索奈德的浓度为100％，计算经过高压灭菌后的环索奈德的回收率。用同样的方法计算经过高压灭菌的布地奈德和二丙酸倍氯米松的回收率。

回收率显示于表1。

表1

制剂	回收率(％)
		实施例1	100.1
对比例1	26.3
		对比例2	78.1

研究2

比较高压灭菌前后具有各种湿润剂的水性混悬剂中环索奈德的浓度均匀性

步骤

制备含有下述湿润剂代替羟丙甲基纤维素2910的环索奈德水性混悬剂作为对比例3-7。本发明使用的吐温80购自Nikko化学有限公司(Nikkol TO-10M)，吐温60购自Nikko化学有限公司(Nikkol TS-10)，聚氧乙烯氢化蓖麻油60购自Shin-Etsu化学有限公司(Nikkol HCO-60)，羟丙基纤维素购自Shin-Etsu化学有限公司(羟丙基纤维素)，羧甲基纤维素钠购自Daiichi Kogyo药物有限公司(serogen)。

对比例3：吐温80                 0.025％w/w

对比例4：吐温60                 0.025％w/w

对比例5：聚氧乙烯氢化蓖麻油60   0.2％w/w

对比例6：羟丙基纤维素(HPC)      0.1％w/w

对比例7：羧甲基纤维素钠         0.15％w/w

对比例3-7湿润剂的每个浓度分别是其作为混悬剂的湿润剂最佳值。因此，通过比较实施例2和对比例3-7，我们可以认识到HPMC和其它湿润剂(吐温80、吐温60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、HPC和羧甲基纤维素钠)的不同。

上述混悬剂制剂在3小时静置后，观察固体颗粒在混悬剂中的分散状态。进一步，分别地从散装在玻璃容器中的混悬剂的上部、中部和下部抽取大约2g的混悬剂，随后测定每部分的环索奈德的浓度。

高压灭菌前的环索奈德水性混悬剂的外观和环索奈德的浓度均匀性显示在表2和图1中。

表2

制剂	外观
					整体混悬剂的上部(n＝5)	整体混悬剂的中部(n＝5)	整体混悬剂的下部(n＝5)
		实施例2	白色和均匀的混悬剂	99.8，100.9，99.9100.1，100.1				99.9，101.1，99.8，99.8，100.0	99.0，100.2，100.6100.1，101.0
对比例3	同上				99.1，99.9，100.5100.9，99.8	100.3，99.8，101.2，99.8，99.2	100.1，100.0，100.6，99.7，100.2
		对比例4	同上	99.8，100.3，99.698.9，100.2				99.7，100.5，99.999.8，101.0	99.3，100.2，99.0101.3，99.8
对比例5	同上				100.8，101.2，99.299.0，100.6	100.2，99.6，99.4100.2，99.7	99.5，99.4，100.3100.2，101.7
		对比例6	同上	101.6，99.0，99.8100.3，100.2				99.8，101.2，100.099.8，100.4	99.8，102.0，100.299.8，100.3
对比例7	同上				99.7，99.9，99.7101.6，100.2	100.2，101.1，100.8，100.099.3	99.4，100.2，99.9100.3，99.7

^*：由提供的样品的高效液相色谱的峰面积计算出来的环索奈德浓度相对于环索奈德理论浓度^**的比例(百分比)

^**：环索奈德的理论浓度指的是在制备时按照混悬剂总量的环索奈德的重量。

然后下一步，将装在500mL的玻璃容器中的实施例2和对比例3-7的混悬剂用高压灭菌法在121℃下灭菌20分钟。接着，将玻璃容器从高压灭菌设备中取出。3小时静置后，观察每个混悬剂中固体颗粒的分散状态。然后，分别地从在玻璃容器中的整体混悬剂的上部、中部和下部抽取2g的混悬剂，然后测定每部分的环索奈德的浓度。经高压灭菌后的环索奈德水性混悬剂的外观和环索奈德浓度均匀性显示在表3和图2中。

表3

制剂	外观
					整体混悬剂的上部(n＝5)	整体混悬剂的中部(n＝5)	整体混悬剂的下部(n＝5)
		实施例2	没有改变	100.0，101.0，99.999.8，100.1				101.2，98.999.9100.5，100.3	99.0，99.8，101.2100.4，100.0
对比例3	同上				92.2，94.9，89.595.9，93.7	94.8，103.5，98.8100.0,92.9	109.9，113.0，98.6106.6，100.2
		对比例4	同上	90.2，94.9，92.285.9，100.5				99.4，106.5，94.9105.4，93.0	100.9，112.5，98.8109.3，104.4
对比例5	同上				93.8，96.1，88.895.9，90.6	100.992.6，98.1104.199.9	110.5，99.0，98.6115.5，100.7
		对比例6	大量固体出现	101.6，100.0，99.699.8，100.0				100.2，99.9，99.7100.5，100.3	99.5，99.0，101.099.4，100.9
对比例7	没有改变				92.5，96.6，100.095.6，83.2	94.3，105.1，93.8101.8，92.2	111.1，123.1，99.9107.3，100.3

^*：同表2

Claims (14)

1.一种制备含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，包括用高压灭菌法对含有环索奈德的水性混悬剂灭菌的步骤；

其中，相对于高压灭菌前，经高压灭菌后环索奈德的浓度是95％或更高；以及

其中，含有环索奈德的水性混悬剂还含有羟丙甲基纤维素。

2.根据权利要求1的制备含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，其中，羟丙甲基纤维素是羟丙甲基纤维素2910。

3.根据权利要求1的方法，其中高压灭菌处理是在115℃进行30分钟、在121℃进行20分钟或在126℃进行15分钟。

4.根据权利要求1的方法，其中在经过高压灭菌法灭菌操作以后，含有环索奈德的无菌悬浮液被包装在密闭容器系统中，其具有避免微生物污染的结构。

5.根据权利要求1的方法，包括：在对含有环索奈德的含水悬浮液进行高压灭菌之前，将环索奈德分散在包括HPMC和悬浮剂的含水介质中。

6.根据权利要求5的方法，其中随后在用于分散过程的相同容器中对悬浮液进行高压灭菌处理。

7.一种用权利要求1的方法制备的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，相对于高压灭菌前，经高压灭菌后环索奈德的浓度是95％或更高。

8.根据权利要求7的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，羟丙甲基纤维素是羟丙甲基纤维素2910。

9.根据权利要求7的含环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，相对于高压灭菌前，高压灭菌后环索奈德的浓度是98％或更高。

10.根据权利要求7的含环索奈德无菌水性混悬剂，其中不含防腐剂。

11.根据权利要求7的含环索奈德无菌水性混悬剂，其中，相对于混悬剂的总量，环索奈德的浓度是0.01％至10％重量。

12.根据权利要求7的含环索奈德无菌水性混悬剂，其中，相对于混悬剂的总量，环索奈德的浓度是0.01％至3％重量。

13.根据权利要求7的含环索奈德无菌水性混悬剂，其中HPMC的浓度是0.01％至5％重量。

14.根据权利要求7的含环索奈德无菌水性混悬剂，其中HPMC的浓度是0.05％至1％重量。