[go: up one dir, main page]

GR20160100380A - Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων - Google Patents

Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων Download PDF

Info

Publication number
GR20160100380A
GR20160100380A GR20160100380A GR20160100380A GR20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A GR 20160100380 A GR20160100380 A GR 20160100380A
Authority
GR
Greece
Prior art keywords
group
compound according
benzyl
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
GR20160100380A
Other languages
English (en)
Other versions
GR1009565B (el
Inventor
Δημητριος Τραφαλης
Original Assignee
Galenica Α.Ε.
Energonbio Technologies Α.Ε.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galenica Α.Ε., Energonbio Technologies Α.Ε. filed Critical Galenica Α.Ε.
Priority to GR20160100380A priority Critical patent/GR1009565B/el
Priority to HRP20201793TT priority patent/HRP20201793T1/hr
Priority to PCT/EP2017/067908 priority patent/WO2018011414A1/en
Priority to RU2019103997A priority patent/RU2765180C2/ru
Priority to SI201730478T priority patent/SI3484892T1/sl
Priority to RS20201367A priority patent/RS61112B1/sr
Priority to ES17742219T priority patent/ES2831301T3/es
Priority to US16/317,341 priority patent/US10513529B2/en
Priority to CN201780056456.1A priority patent/CN109689660B/zh
Priority to JP2019501649A priority patent/JP7005588B2/ja
Priority to HUE17742219A priority patent/HUE051576T2/hu
Priority to LTEP17742219.3T priority patent/LT3484892T/lt
Priority to KR1020197003864A priority patent/KR102492136B1/ko
Priority to PT177422193T priority patent/PT3484892T/pt
Priority to CA3030493A priority patent/CA3030493C/en
Priority to DK17742219.3T priority patent/DK3484892T3/da
Priority to EP17742219.3A priority patent/EP3484892B1/en
Priority to AU2017296088A priority patent/AU2017296088B2/en
Publication of GR20160100380A publication Critical patent/GR20160100380A/el
Publication of GR1009565B publication Critical patent/GR1009565B/el
Priority to CY20201101045T priority patent/CY1123869T1/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Νέα παράγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολίων σύμφωνα με τον τύπο (I), μέθοδοι παραγωγής τους, φαρμακευτικές συνθέσεις, που τα περιέχουν και χρήση τους για τη θεραπεία του καρκίνου.

Description

             ΝΕΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ 1,2,4-TPIAZΟΛO-[3,4-b]-1,3,4-ΘΕΙΑΔΙΑZΟΛΙΩN
Τεχνικό πεδίο της εφεύρεσης
Το παρόν δίπλωμα ευρεσιτεχνίας σχετίζεται με νέα παράγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1 ,3,4-θειαδιαζολίων, μεθόδους παραγωγής τους και χρήση τους για την καταπολέμηση του καρκίνου.
Υπόβαθρο της εφεύρεσης
Ο καρκίνος παραμένει σοβαρή μάστιγα για την υγεία παρά την πρόοδο που σημειώνεται για τη θεραπεία της ασθένειας αυτής. Στις μέρες μας, παρατηρείται διαρκής αύξηση των θανάτων από διάφορους τύπους καρκίνων και εκτιμάται ότι το 2030 οι θάνατοι θα φτάσουν τα 12 εκατομμύρια. Συνήθως η αντικαρκινική θεραπεία αποτελεί μια πρόκληση καθώς συνοδεύεται από μεγάλη τοξικότητα. Κύριες παρενέργειες των αντικαρκινικών φαρμάκων είναι ναυτία, εμετός , διάρροια, απώλεια μαλλιών και λοιμώξεις (που κυρίως οφείλεται στη λευκοπενία). Κατά συνέπεια η ανάπτυξη νέων μη τοξικών αντικαρκινικών φαρμάκων είναι υψίστης σημασίας και ανάγκης.
Οι ετεροκυκλικές ενώσεις με θειαζολικό σύστημα έχουν επιδείξει πολλές σημαντικές βιολογικές δραστικότητες όπως αντιβακτηριακή [α) Holla, B.S., Shivananda, Μ.Κ., Akberali, Ρ.Μ., Baliga, S., Safeer, S., Farmaco, 1996, 51, 785. β) Zhang, Z.Y., Sum, X.W., Chu, C.H., Zhao, L., J. Chim. Chem. Soc., 1997, 44, 535. γ) Demirbas, N., Demirbas, A., Karaoglu, S.A., Celik, E., Arkivoc., 2005, 1, 75.], αντικαρκινική [a) Ibrahim, D.A., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2776. β) Al-Masoudi, N.A., Al-Soud, Y.A., Nucleos:Nucleot. Nucleic Acids, 2008, 27, 1034. γ) Chowrasia, D., Karthikeyan, C., Choure, L., Sahabjada, Gupta, M., Arshad, Md., Trivedi, P., Arab. J. of Chem., 2013, doi: 10.1016/j.arabjc.2013.08.026. δ) llango, K., Valentina, P., Eur. J. Chem., 2010, 1, 50.], αντιική [a) Kritsanida, M., Mouroutsou, A., Marakos, P., Pouli, N., Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pannecouque, C., Witvrouw, M., Declercq, E., Farmaco, 2002, 57, 253. β) Invidiata, F.P., Simoni, D., Skintu, F., Pinna, N., Farmaco., 1996, 51, 659. γ) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Chem., 1994, 33B, 344.], αντιφλεγμονώδη [a) Chawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658. β) Amir, M., Harish, K., Javed, S.A., Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2056. γ) Prasad, A.R., Ramlingam, T., Bhaskar Rao A., Diwan, P.B., Sattur., Indian J. Chem., 1986, 25B, 566.], αναλγητική [α) Srivastava, V., Sen, S., Shekar, R., Indian J. Ghem,, 1994, 33B, 344, β) Ghawla, G., Kumar, U., Bawa, S., Kumar, J., J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2012, 27, 658.], αντιμυκητιακή [a) Karabasanagouda, T., Adhikari, A.V., Suchethasettey, N., Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521. β) Tiwari, N., Chaturvedi, B., Nizamuddin., Agric. Biol. Chem., 1988, 52, 1229.] και ανθελμινθική [α) El-Khawass, S.M., Khalil, M.A., Hazzaa, A.A., Bassiouny, H.A., Loutfy, N.F., Farmaco. 1989, 44, 703. 2. Imitiaz, M., Kumar, V., Indian J. Chem., 1992, 31 B, 673.]. Σε παλαιότερες μελέτες ορισμένα παράγωγα αμινο-και διίμινο θειαδιαζόλιων έχουν δείξει αντικαρκινική δράση [α) Hill, D.L. Cancer Chemother. Pharmacol. 1980, 4, 215. β) Nelson, J.A., Rose, L.M., Benette, L. Cancer Res. 1977, 37, 182. γ) Tsukamoto, K., Suno, M., Igarashi, K., Kozai, Y., Sugino, Y., Cancer Res. 1975, 35, 2631].
Συνοπτική περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε νέα παράγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1 ,3,4-θειαδιαζολίων και φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους, σε μεθόδους παραγωγής τους και στη βιολογική τους δράση. Οι ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να βρουν εφαρμογή σε αντικαρκινικές θεραπείες, αφού έχουν υψηλή αντικαρκινική δράση που συνοδεύεται από χαμηλή οξεία τοξικότητα.
Λεπτομερής περιγραφή της εφεύρεσης
 Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζόλια του τύπου (I) ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους
 όπου το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο,
 το  R3 επιλέγεται  από  την  ομάδα  που  αποτελείται  από 
  CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,CH=CH-OR8,CH2-OR8, CH2CH2-OR8, CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR, CH=CH-SR8,CH2-SR8,CH2CH2-SR8,
  υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, NO2,CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, CI, Br, I,
   τα R4, R5, R6, R7είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I, ΝO2, CN, ΝΗ2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2,
   το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
  
   υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκατάστατης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F,Cl, Br, I, NO2,CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, l,
 το R9επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από NHR10, NR11R12,
 το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο,
 το R11και το R12είναι ίδια ή διαφορετικά και είναι C1 -C5αλκυλο.
 Κατά προτίμηση, το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C3αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R1και το R2είναι μεθυλο.
 Κατά προτίμηση, το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8,CH2CH=CHR8,CH=CHCH2R8,
 υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, l, ΝΟ2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2RB, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8,CH=CHCH2R8,υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, I, OCH3.
Κατά προτίμηση, τα R4, R5, R6, R7είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, Cl, Br, I, ΝΗ2, OCH3. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R4και το R7είναι Η, το R5και το R6είναι OCH3.
Κατά προτίμηση, το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
  
υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝΟ2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, CH2X, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
 Κατά προτίμηση, το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1 -C3αλκυλο, φαινυλο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R10είναι μεθυλο.
 Κατά προτίμηση, το R11και το R12είναι ίδια ή διαφορετικά και είναι C1-C3αλκυλο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το R11και το R12είναι μεθυλο.
 Οι ενώσεις του τύπου (I) περιέχουν τουλάχιστον μία βασική ομάδα και επομένως μπορούν να σχηματίσουν φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα μετά από κατεργασία με ένα κατάλληλο οξύ. Τα κατάλληλα οξέα περιλαμβάνουν φαρμακευτικά αποδεκτά οργανικά οξέα και φαρμακευτικά αποδεκτά ανόργανα οξέα. Παραδείγματα φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων περιλαμβάνουν το υδροχλωρικό, υδροβρωμικό, θειικό, φωσφορικό, νιτρικό, οξικό, προπιονικό, βουτυρικό, μηλεϊνικό, τρυγικό, κιτρικό, γαλακτικό, οξαλικό, ηλεκτρικό και βενζοϊκό οξύ.
Οι ενώσεις του τύπου (I) ή τα φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία διαφόρων τύπων κακοήθων νεοπλασμάτων (στερεών όγκων, λεμφωμάτων και λευχαιμιών). Κατά προτίμηση, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών, του μαστού, του προστάτη, του πνεύμονα, των λεμφωμάτων. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του αδενοκαρκινώματος ωοθηκών και μικροκυτταρικού και μημικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα.
Οι ενώσεις του τύπου (I) ή τα φαρμακευτικά αποδεκτά άλατά τους παρουσιάζουν ισχυρή κυτταροστατική και κυτταροτοξική δράση και χαμηλή οξεία και συστηματική τοξικότητα.
 Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν μια ένωση του τύπου (I) ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της. Μια τέτοια φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να μορφοποιηθεί για χορήγηση μέσω οποιοσδήποτε κατάλληλης οδού, όπως είναι για παράδειγμα η χορήγηση από το στόμα, η ενδορρινική, η τοπική ή η παρεντερική χορήγηση. Για παράδειγμα, μια σύνθεση μπορεί να μορφοποιηθεί ως δισκίο, κάψουλα, σκόνη, διάλυμα, εναιώρημα, αλοιφή ή γέλη. Μια τέτοια σύνθεση περιέχει γενικά, εκτός από μια ένωση του τύπου (I) ή ενός φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος της, ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα. Ένας τέτοιος φορέας μπορεί να περιέχει έκδοχα γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής, όπως είναι τα αραιωτικά, τα συνδετικά, τα αποσαθρωτικά, τα λιπαντικά, οι διαλύτες, τα μέσα εναιώρησης, τα πηκτικά μέσα, τα ρυθμιστικά διαλύματα ή τα συντηρητικά. Οι συνθέσεις μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας μεθόδους γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής.
 Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης μέθοδο για την παρασκευή των ενώσεων του τύπου (I) ή φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων τους.
 Ένα γενικό σχήμα σύνθεσης των 1 ,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολίων παρουσιάζεται παρακάτω στο Σχήμα 1.
        Τα σουλφονυλοχλωρίδια (V) μπορούν να παρασκευαστούν από τους αρωματικούς εστέρες (VI) σε αντίδραση με χλωροσουλφονικό οξύ. Τα σουλφοναμίδια (IV) μπορούν να προκύψουν από την αντίδραση των σουλφονυλοχλωριδίων (V) με αμίνες. Τα υδραζίδια (III) μπορούν να παρασκευαστούν από τα σουλφοναμίδια (IV) με την επίδραση υδατικής υδραζίνης σύμφωνα με τη μεθοδολογία του Καμουτσή και των συνεργατών του (Ezabadi IR, Camoutsis C, Zoumpoulakis P, Geronikaki A, Sokovic M, Glamocilija J, Ciric A. Bioorg Med Chem. 2008, 16(3): 1150-61. Τα Βήματα 4 και 5 μπρούν να διεξαχθούν σύμφωνα με τη μέθοδο του Mathew και των συνεργατών του (Mathew, V.; Keshavayya, J; Vaidya, V. P.; Giles, D. Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 521). Έτσι, Τα υδραζίδια (III) μπορούν να αντιδράσουν με διθειάνθρακα και υδραζίνη δίνοντας τα αμινο τριαζόλια (II) μέσω ενδιάμεσων διθειοκαρβαμικών αλάτων με κάλιο. Τέλος, τα αμινο τριαζόλια (II) μπορούν να μετατραπούν στα 3,6-διυποκατεστημένα 1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,2,4-θειαζόλια (I) κατά την αντίδραση με οξέα παρουσία οξυτριχλωριούχου φωσφόρου.
         Παράδειγμα 1
         Σύνθεση του 2-(2(χλωροσουλφονυλο)-4,5-διμεθοξυφαινυλο)οξικού μεθυλεστέρα
Σε φιάλη που περιέχει το 2-(3,4-διμεθοξυφαινυλο)οξικό μεθυλεστέρα (3,7g 17,65 mmol) προστίθεται CHCl3(35 ml) και στη συνέχεια το χλωροσουλφονικό οξύ (5,28 ml 79,4 mmol) κατά σταγόνες στους 0 °C υπό ατμόσφαιρα Ar. Το διάλυμα αποκτά σκούρο μωβ χρώμα και αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 4 h. Η αντίδραση σβήνεται με σταδιακή προσθήκη νερού (35 ml) στους 0°C και ακολουθούν εκχυλίσεις με DCM (3x35 ml) ξήρανση της οργανικής στιβάδας με Na2SO4, συμπύκνωση και στήλη με διαλύτη έκλουσης PS/EA σε αναλογία 2:1. Το προϊόν παραλαμβάνεται ως λευκό στερεό σε απόδοση 88%.
Σύνθεση του 2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-φαινυλακετυλο υδραζιδίου
Σε αυτόκλειστο σύστημα που περιέχει τον 2-(2(χλωροσουλφονυλο)-4,5-διμεθοξυφαινυλο)οξικό μεθυλεστέρα (450mg, 1 ,46 mmol) διαλυμένο σε THF (1 ,8 ml) προστίθεται στους 0 °C διάλυμα διαμεθυλαμίνης σε THF 2Μ (1 ,47 ml, 2,92 mmol). Η αντίδραση αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 1 h και παρατηρείται εμφάνιση υποκίτρινου στερεού. Με το πέρας της αντίδρασης το διάλυμα μεταγγίζεται σε φιάλη με την απαιτούμενη ποσότητα DCM συμπυκνώνεται σε περιστρεφόμενο εξατμιστή και το προϊόν παραλαμβάνεται ως υποκίτρινο στερεό σε απόδοση 100%.
Σύνθεση του 5-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-4-αμινο-3-μερκαπτο-1 ,2,4-τριαζολίου.
 Σε παγωμένο διάλυμα του 2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυφαινυλακετυλο υδραζιδίου (0.01 mol) σε απόλυτη αιθανόλη (150 mL) προθέτονται υδροξείδιο του καλίου (0.015 mol) και διθειάνθρακας (0.015 mol). Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 20h. Κατά τη διάρκεια της αντίδρασης αποβάλλεται ως ίζημα το ενδιάμεσο διθειοκαρβαμικό άλας με κάλιο. Στη συνέχεια προστίθεται ξηρός αιθέρας (150 mL) για την ολοκλήρωση της κρυστάλλωσης του σχηματιζόμενου άλατος, που λαμβάνεται με διήθηση και επιπλέον ξήρανση με ξηρό αιθέρα.
 Το άλας ως αιώρημα σε 80% υδατική υδραζίνη (0.02 mol), αναδεύεται με θέρμανση σε βρασμό για 2 h. Το μίγμα της αντίδρασης ψύχεται, διαλύεται σε παγωμένο νερό και εξουδετερώνεται με 10% υδροχλωρικό οξύ. Το ίζημα παραλαμβάνεται με διήθηση, πλένεται με κρύο νερό, ξηραίνεται και ανακρυσταλλώνεται σε μεθανόλη. Απόδοση: 56%, Μ.p. 222-223 °C (CH3OH),<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1 Η), 7.15 (s, 1 Η), 6.92 (s, 1Η), 5.46 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 151.8, 151.5, 147.1, 127.7, 126.3, 115.6, 112.7, 55.9, 36.8, 28.1. Analysis: C13Η19Ν5O4S2(373). Calc.%: C:41.82, H:5.09, Ν:18.76 Found: C:41.77, H:5.12, N:18.79
Σύνθεση του 3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-φαινυλο-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Το μίγμα του 5-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-4-αμινο-3-μερκαπτο-1,2,4-τριαζολίου (0.01 mol) και του βενζοϊκού οξέος (0.01 mol) σε ξηρό οξυτριχλωριούχο φώσφορο (3.7 mL) θερμαίνεται σε βρασμό για 2h. Το μίγμα της αντίδρασης ψύχεται σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια αποχύνεται σε πάγο. Η περίσσεια του οξυτριχλωριούχου φωσφόρου εξουδετερώνεται με ξηρό ανθρακικό κάλιο και την κατάλληλη ποσότητα υδροξείδιου του καλίου μέχρι το pH της αντίδρασης να γίνει πάνω από 8. Το στερεό απομακρύνεται με διήθηση, πλένεται εκτενώς με νερό και ξηραίνεται.
 Απόδοση: 74%, Μ.p. 212-214 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.95 (d, J - 6.9 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1573, 1513, 1470, 1446 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O antisym.), 1141 (S-O sym.), Analysis: C20H21N5O4S2(459). Calc.%: C:52.28, H:4.57, Ν:15.25 Found: C:52.25, H:4.53, N:15.27
 Παράδειγμα 2
 Σύμφωνα με μεθοδολογία του παραδείγματος 1 ολοκληρώθηκε η σύνθεση των παρακάτω θειαζολίων.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-χλωρο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 52%. Μ.p. 228-229 °C (CH3OH-CH2CI2),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1600(C=N), 1573, 1519, 1470 (C=C), 1272 (N-N=C), 1339(S-O antisym.), 1138 (S-O sym), Analysis: C20H20N5O4S2CI (493.5). Calc.%: C:48.63, H:4.05, N:14.18 Found: C:48.65, H:4.01, N:14.21.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(2-χλωρο-4-νιτροφαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου
Απόδοση: 65%. Μ.p. 216-217 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1603(C=N), 1573, 1518, 1476 (C=C), 1269 (N-N=C), 1331 (S-O antisym.), 1138 (S-O sym.), Analysis: C20H19N6O6S2CI (538.5). Calc.%: C:44.56, H:3.52, N: 15.60. Found: C:44.53, H:3.55, N:15.63.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-μεθυλο-4-νιτροφαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 46%. M.p. 142-144 °C (CH3OH),<1>H-NΜR (CDCI3) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1 Η), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<'1>1600(C=N), 1573, 1510, 1476 (C=C), 1271 (N-N=C), 1344 (S-Ο antisym.), 1133 (S-Ο sym.), Analysis: C21H22N6Ο6S2(518). Calc.%: C:48.64, H:4.24, N:16.21. Found: C:48.68, H:4.21, N:16.25.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3,4,5-τριμεθοξυφαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 38%. Μ.ρ. 169-170 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<1>1630(C=N), 1586, 1459, 1414 (C=C), 1267 (N-N=C), 1333 (S-O antisym.), 1127 (S-O sym.), Analysis: C23H27N507S2(549). Calc.%: C:50.27, H:4.92, N:12.75. Found: C:50.25, H:4.96, N:12.78.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(2-αμινο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 36%, Μ,p. 219-220 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7,30 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H),7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.35 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm<'1>2436' 3382, 3267 (N-H), 1608 (C=N), 1555, 1514, 1474 (C=C), 1265 (N-N=C), 1328 (S-O antisym.), 1141 (S-O sym.), Analysis: C20H22N6O4S2(474). Calc.%: C:50.63, H:4.64, N:17.72. Found: 0:50.60, H:4.61, N:17.75.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-αμινο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 20%. M.p. 164-165 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (bs, 2H, NH2), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), I.R. v cm<-1>' 3450, 3347 (N-H), 1626 (C=N), 1579, 1512, 1473 (C=C), 1272 (N-N=C), 1322 (S-O antisym.), 1129 (S-O sym.), Analysis: C20H26N6O4S2(474). Calc.%: C:50.63, H:4.64, Ν.17.72. Found: 0:50.65, H:4.67, N:17.69.
 3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-αμινο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
 Απόδοση: 18%. M.p. 179-181 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.58 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), I.R. v cm<'1>3457, 3348, 3237 (N-H), 1603 (C=N), 1577, 1518, 1461 (C=C), 1265 (N-N=C), 1331 (S-Ο antisym.), 1138 (S-O sym.), Analysis: C20H26N6O4S2(474). Calc.%; C:50.63, H:4.64, N:17.72. Found: C:50.60, H:4.59, N:17.70.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-βενζυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 18%. M.p. 178-179 °C (CH3OH);<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.44, (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), l.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1565, 1517, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1339 (S-O antisym.), 1140 (S-O sym.), Analysis:
 (473). Calc.%: C:53.27, H:4.86, N:14.80. Found: C:53.23, H:4.89, N:14.83.
 3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-μεθοξυ-βενζυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 58%. M.p. 165-166 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1607 (C=N), 1581, 1515, 1491 (C=C), 1266 (N-N=C), 1334 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis: C22H25N5O5S2(503). Calc.%: C:52.48, H:4.97, N:13.91. Found: C:52.44, H:4.95, N:12.88.
 3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-μεθοξυ-βενζυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 52%. Μ.p. 184-185 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1610 (C=N), 1571, 1514, 1476 (C=C), 1267 (N-N=C), 1340 (S-O antisym.), 1140 (S-0 sym.), Analysis: C22H25N5O5S2(503). Calc.%: C:52.48, H:4.97, N: 13.91. Found: C:52.45, H:4.99, N:13.94.
3-[2-(N,N-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3,4-διμεθοξυβενζυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 50%. Μ.p. 139-140 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.29 (s, 1Η), 7.13 (s, 1 Η), 6.99 (s, 1 Η), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (S, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1602 (C=N), 1555, 1516, 1462 (C=C), 1266 (N-N=C), 1336 (S-0 antisym.), 1139 (S-0 sym.), Analysis: C23H27N5O6S2(533). Calc.%: C:51.78, H:5.06, N:13.13. Found%: C:51.81, H:5.10, N:13.15.
 3-[2-(N,N·διμεθθλοσοθλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-φαινυλοπροπυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 14%. M.p. 128-129 °C (CH3OH), 1H-NMR (CDCI3) δ 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.6 Hz, 2H), I.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1574, 1516, 1478 (C=C), 1267 (N-N=C), 1334 (S-Ο antisym.), 1139 (S-Ο sym.), Analysis: C23H27N5Ο4S2(501). Calc.%: C:55.09, H:5.38, N:13.97. Found%: C:55.11, H:5.41, N:14.01.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(2-πυριδινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 32%. M.p. 198-199 °C (CH3OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 8.76, (s, 1H), 8.23 -8.00 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1599 (C=N), 1576, 1517, 1456 (C=C), 1270 (N-N=C), 1335 (S-O antisym.), 1137 (S-O sym.), Analysis: C19H20N6O4S2(460). Calc.%: C:49.56, H:4.34, N: 18.26. Found%: C:49.60, H:4.31 , N: 18.30.
 3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-πυριδινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση; 37%. Μ.p. 231-232 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 8.85 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), Ι.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1561, 1507, 1473, 1411 (C=C), 1274 (N-N=C), 1337 (S-O antisym.), 1138 (S-O sym.), Analysis: C19H20N6O4S2(460). Calc.%: C:49.56, H:4.34, N: 18.26. Found%: C:49.58, H:4.37, N: 18.23.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-βρωμο-5-πυριδινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 41%. Μ.p. 227-228 °C (C2H5OH),<1>H-NMR (CDCI3) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), l.R. v cm<-1>1600 (C=N), 1573, 1516, 1481, 1440, 1412 (C=C), 1270 (N-N=C), 1338 (S-O antisym.), 1140 (S-O sym.), Analysis: C19H19BrN6O4S2(539). Calc.%: C:42.30, H:3.52, N:15.58. Found%: C:42.32, H:3.49, N:15.56.
 3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-κιναμυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
 Απόδοση: 44%. Μ.ρ. 191-193 °C (CH3OH-CH2Cl2);<1>H-NMR (CDCI3) δ7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), l.R. v cm<-1>1630 (CH=CH), 1600 (C=N), 1575, 1576, 1475 (C=C), 1267 (N-N=C), 1332 (S-O antisym ), 1133 (S-O sym.), Analysis: G22H23N5O4S2(485). Galc.%: C:54.43, H:4.74, N:14.43. Found%: C:54.45, H:4.71, N:14.39.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(E)-4-φθοροστυρυλο-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 73%. Μ.ρ. 21Q-212 °G.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2Η), 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). I.R. v cm<-1>2926, 2853, 1736, 1631, 1601, 1513, 1494, 1474, 1387, 1337, 1268, 1231 , 1139, 1156, 1048.
3-[2-(Ν,Ν- διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(E)-4-χλωροστυρυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-5]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 72%. Μ.ρ. 229-231 °G.<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2Η), 7.64 (s, 2Η), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 6H).<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 151.9, 147.2, 146.3, 139.4, 134.8, 133.3, 129.8, 129.0, 127.9, 126.1, 119.0, 115.5, 112.7, 55.9, 36.8, 27.6. I.R. v cm<'1>2934, 2844, 1726, 1633, 1516, 1488, 1473, 1410, 1381, 1339, 1268, 1224, 1139, 1175, 1087.
 3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(Ε)-3-φθοροστυρυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-5]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 52%. Μ.ρ. 212-215 °C.<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.73 (m, 2Η), 7.68 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 6H). I.R. v cm<-1>2929, 2844, 1589, 1516, 1474, 1387, 1338, 1270, 1228, 1174, 1155, 1140, 1042
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-φαινοξυμεθυλο-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 41%. M.p. 178-179 °C (CH3OH-CH2CI2),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1598 (C=N), 1572, 1516, 1479 (C=C), 1267 (N-N=C), 1337 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis: C21H23N5O5S2(489). Calc.%: C:51.53, H:4.70, N:14.31. Found%: C:51.51, H:4.67, N:14.33.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-[2-(2-μεθοξυφαινυλο)αιθυλο]-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 37%. M.p. 154-155 °C (CH3OH-CH2CI2),<1>H-NMR (CDCI3) δ 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.26 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2,56 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis. C23H27N5O5S2(517). Calc.%: C:53.38, H:5.22, N:13.53. Found%: C:53.41, H:5.19, N:13.56.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-[2-(4-μεθοξυφαινυλο)αιθυλο]-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
 Απόδοση: 41%. Μ.p. 151-152 °C (CH3OH-CH2Cl2),<1>H-NMR (CDCl3) δ 7.29 (s, 1Η), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), I.R. v cm<-1>1601 (C=N), 1569, 1519, 1477 (C=C), 1267 (N-N=C), 1336 (S-O antisym.), 1139 (S-O sym.), Analysis: C23H27N5O5S2(517). Calc.%: C:53.38, H:5.22, N: 13.53. Found%: C: 53.35, H:5.24, N:13.50.
 3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(3-χλωρο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
 Απόδοση: 45%. M.p. 237-239 °C, NMR (500 MHz, GDCI3) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 6H).<13>C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 164.9, 153.1, 152.5, 147.7, 146.8, 135.7, 132.7, 130.9, 130.8, 127.9, 127.03, 127.0 125.3, 114.4, 113.4, 56.4, 56.2, 36.9, 27.9. I.R. v cm<-1>3088, 3056, 2955, 2927, 2852, 2616, 1598, 1573, 1518, 1482, 1470, 1439, 1405, 187, 1339, 1270, 1228, 1175, 1139, 1101, 1078, 1043.
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-νιτρο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 53%. Μ.p. 223-225 °C, NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.73 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 163.9, 153.1, 152.5, 150.1, 147.9, 147.1, 134.8, 128.2, 127.5, 126.9, 124.7, 114.5, 113.1, 113.1, 56.4, 37.1, 28.0, I.R. v cm<'1>3108, 3004, 2931, 2837, 1600, 1534, 1571 , 1518, 1471 , 1351 , 1337, 1270, 1227, 1138, 1049
3-[2-(Ν,Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4,5-διμεθοξυ-βενζυλο]-6-(4-φθορο-φαινυλο)-1 ,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1 ,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 66%. Μ.ρ. 220-223 °C,<1>Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H>, 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), I.R. v cm<1>2933, 2842,1602, 1517, 1475, 187, 1337, 1268, 1241, 1225, 1139, 1042
 3-[2-( N, Ν-διμεθυλοσουλφαμοϋλο)-4, 5-διμεθοξυ -βενζυλο] -6-( 2,4-δινιτροφαινυλο)-1,2,4-τριαζολο[3,4-b]-1,3,4-θειαζολίου.
Απόδοση: 29%. M.p. 162-164 °C,<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 6H),<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 161.2, 153.8, 15.1.9, 150.5, 149.3, 147.3, 146.3, 128,2. 127.7, 127.6, 126,9, 126.1, 124.3, 115.4. 112.8, 55.9, 55.8, 36.7, 27.6, I.R. v cm<-1>2917, 2850, 1729, 1555, 1514, 1457, 1346, 1308, 1270, 1223, 1137, 1042
Παράδειγμα 3
In Vitro μελέτη της κυτταροστατικής-κυτταροτοξικής δράσης έναντι των ανθρώπινων καρκινικών και λευχαιμικών κυτταρικών σειρών.
 Στο παρόν παράδειγμα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της κυτταροστατικήςκυτταροτοξικής δράσης των παρακάτω ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης, έναντι των ανθρωπίνων καρκινικών κυτταρικών σειρών ωοθηκών UWB1.289, UWB1.289+ BRCA1, OVCAR-3, SCOV-3, των ανθρωπίνων καρκινικών κυτταρικών σειρών μαστού MCF-7 [εκφράζουν οιστρογονικούς υποδοχείς, δεσμευτικές πρωτεΐνες insulin-like growth factor binding proteins ((IGFBP) BP-2; BP-4; BP-5), TO ογκογονίδιο WNT7B], T-47D (θετικά στην έκφραση όλων των στεροειδών υποδοχέων και στο ογκογονίδιο WNT7B), της ανθρώπινης καρκινικής κυτταρικής σειράς ορμονοανθεκτικού καρκίνου προστάτη PC-3, της ανθρώπινης καρκινικής κυτταρικής σειράς οξείας Τ-λευχαιμίας MOLT-4 (δεν παρουσιάζουν έκφραση του ογκογονιδίου Ρ53 που είναι μεταλλαγμένο), και της ανθρώπινης καρκινικής κυτταρικής σειράς καρκινώματος πνεύμονα Α549 που φέρει μετάλλαξη στο ογκογονίδιο KRAS (p.G12S c.34G>A).
Ο υποκαταστάτης R3των υπό μελέτη ενώσεων καθορίζεται στον πίνακα 1 :
   Ειδικά χαρακτηριστικά κυτταρικών καρκινικών σειρών ωοθηκών
                                                              και OVCAR-3
Κύτταρα αδενοκαρκινώματος ωοθηκών ανθρώπου, τα οποία αναπτύσσονται εύκολα σε καλλιέργεια, δημιουργώντας μονόστρωμα, έχουν μορφολογία επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων και είναι ανθεκτικά στη δράση του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF) καθώς και της αδριαμυκίνης και cis-πλατίνας, ενώ τα OVCAR-3 είναι ανθεκτικά στη δράση της αδριαμυκίνης, cis-πλατίνας και μελφαλάνης. Εκφράζουν θετικά υποδοχείς ανδρογόνων, οιστρογόνων και προγεστερόνης. Όταν εμφυτευτούν SKOV-3 ή OVCAR-3 κύτταρα υποδόρια σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια (nude mice, SCID mice), αναπτύσσεται όγκος μετρίως διαφοροποιημένος, και το μοντέλο που προκύπτει προσομοιάζει με πρωτογενές αδενοκαρκίνωμα των ωοθηκών στον άνθρωπο.
Κύτταρα αδενοκαρκινώματος ωοθηκών ανθρώπου, τα οποία αναπτύσσονται εύκολα σε καλλιέργεια, δημιουργώντας μονόστρωμα, έχουν μορφολογία επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων και δεν εκφράζουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς. Επίσης τα κύτταρα UWB1.289 έχουν μεταλλαγμένο το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 και θετική έκφραση στην ογκοπρωτεΐνη Wilms' (Wilms' tumor protein, WT), δεν διαθέτουν λειτουργικό το γονίδιο BRCA1 και είναι θετικά στην έκφραση της cytokeratin 7 (CK-7), calretinin και Wilms' tumor protein (WT). Τέλος είναι ευαίσθητα στην ιοντίζουσα ακτινοβολία.
 UBWB1 .289+BRCA1 (ATCC CRL-2946)
 Κύτταρα αδενοκαρκινώματος ωοθηκών ανθρώπου, τα οποία προέρχονται από τα UBWB1.289, στα οποία έχει αποκατασταθεί η ύπαρξη του BRCA1 γονιδίου. Αναπτύσσονται εύκολα σε καλλιέργεια, δημιουργώντας μονόστρωμα, έχουν μορφολογία επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων και δεν εκφράζουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς. Δεν είναι ευαίσθητα στην ιοντίζουσα ακτινοβολία και στους ραδιο-μιμητικούς χημικούς παράγοντες (π.χ. αλκυλιούντες). Επίσης τα κύτταρα UWB1.289 έχουν μεταλλαγμένο το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53, και είναι θετικά στην έκφραση της cytokeratin 7 (CK-7), calretinin και Wilms' tumor protein (WT).
Συνθήκες Κυτταροκαλλιέργειας
Όλα τα κύτταρα φυλάσσονται σε δοχείο αζώτου μέσα σε κρυοφιαλίδια των 2,5 ml (Coming-Costar, Cambridge, ΜΑ), από όπου και ανακαλλιεργούνται. Η καλλιέργεια των κυττάρων σε μονοστρώματα γίνεται σε φλάσκες Τ-75 (Corning-Costar, Cambridge, ΜΑ), μέσα σε επωαστικό κλίβανο διοξειδίου του άνθρακα 5% ν/ν, σε θερμοκρασία 37ο C και 100% σχετική υγρασία. Το θρεπτικά μέσα που χρησιμοποιούνται είναι το McCoy’s 5a Medium, εμπλουτισμένο με 10% ν/ν ορό νεογέννητου βοός (fetal bovine serum, FBS, Gibco) και με μίγμα αντιβιοτικών (100 IU/ml πενικιλίνη και 100 μg/ml στρεπτομυκίνη), τα οποία αποστειρώνονται με διήθηση (φίλτρα Corning-Costar, διάμετρος 0,2 pm, RPMI-1640 και 50% RPMI-1640 (Catalog No 30-2001) συν 50% Mammary Epithelial Growth Medium (MEGM), επίσης εμπλουτισμένα με 10% ν/ν ορό νεογέννητου βοός (fetal bovine serum, FBS, Gibco) και με μίγμα αντιβιοτικών (100 IU/ml πενικιλίνη και 100 μg/ml στρεπτομυκίνη). To DMSO εμποδίζει τη δημιουργία κρυστάλλων, που θα κατέστρεφαν τα κύτταρα. Η ανακαλλιέργεια γίνεται κάθε 3-4 ήμερες ως εξής: οι φλάσκες ξεπλένονται με αποστειρωμένο PBS (Phosphate buffered saline): 8 g/l NaCI, 0,2 g/l KCI, 1,15 g/l Na2HPΟ4 και 0,2 g/l KH2PΟ4. pH:7,4), προστίθενται 2-3 ml διαλύματος 0,05% τρυψίνης (Gibco 1 :250) και 0,02 % EDTA και επωάζονται στους 37oC για 5-10 λεπτά. Υπό την επίδραση της τρυψίνης και του EDTA τα κύτταρα αποκολλούνται από τον πυθμένα της φλάσκας και σχηματίζουν εναιώρημα. Στη συνέχεια μετρούνται με πλάκα Neubauer και η ζωτικότητά τους εκτιμάται με τη μέθοδο του αποκλεισμού της χρωστικής κυανό του τρυπανιου (trypan blue).
 In Vitro μελέτη
 Κατά το πειραματικό μέρος εκτιμήθηκε η δράση των χημικών ενώσεων του τύπου (I) στις κυτταρικές σειρές UWB1.289, UWB1 .289+BRCA1 και SKOV-3. Τα κύτταρα τοποθετήθηκαν ξεχωριστά σε μικροπλάκες καλλιέργειας (ΜΤΡ) 96 πηγαδίων, 10.000 κυττάρων/ πηγάδι και ακολούθησε επώαση για 24 ώρες σε κλίβανο στους 37oC και 5% CΟ2, ώστε να επανακτήσουν την εκθετική φάση ανάπτυξης. Η επιλογή του αρχικού αριθμού κυττάρων έγινε έτσι, ώστε, ανάλογα με το ρυθμό πολλαπλασιασμού της κυτταρικής σειράς, τα κύτταρα καθ’ όλη τη διάρκεια του πειράματος να βρίσκονται σε εκθετική φάση ανάπτυξης. Μετά από 24 ώρες προστέθηκαν 100 μl θρεπτικού μέσου, στο οποίο είχαν προστεθεί οι διαδοχικές αραιώσεις των προς εξέταση παραπάνω χημικών ενώσεων (1-100 μmol/l) και αφέθηκαν στον κλίβανο για 48 ώρες. Η κάθε συγκέντρωση μελετήθηκε σε εξαπλά δείγματα των μικροπλακών καλλιέργειας, έτσι ώστε να είναι εφικτή η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Η εκτίμηση της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων πραγματοποιήθηκε με την μέθοδο ΜΤΤ (3-(4, 5-Di methylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide, a yellow tetrazole), όπως έχει περιγράφει σε αντίστοιχες μελέτες (Finlay GJ, Wilson WR and Baguley BC: Comparison of in vitro activity of cytotoxic drugs towards human carcinoma and leukaemia cell lines. Eur J Cancer Clin Oncol 22: 655-662, 1986; Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey ML, Czerwinski MJ, Fine DL, et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. Cancer Res 1988; 48:589-601). To MTT (Sigma, St Louis, Missouri, USA) διαλυτοποιήθηκε με PBS σε συγκέντρωση 5mg/ml, προστέθηκε σε όγκο 200 μl σε κάθε πηγαδάκι και κατόπιν ακολούθησε επώαση σε κλίβανο για 3 ώρες στους 37°C και 5% CΟ2, έτσι ώστε να επιτραπεί ο μεταβολισμός του από τα κύτταρα. Στο τέλος ακολούθησε μέτρηση της οπτικής απορρόφησης στα 540 nm σε φωτόμετρο ELISA, ανάγνωσης πλακών 96 πηγαδίων (BioTek, Winooski, Vermont, USA).
 Οι μέσες τιμές και οι σταθερές διακυμάνσεις καταγράφηκαν αυτόματα και η δραστικότητα των φαρμάκων υπολογίστηκε με το ποσοστό αναστολής της κυτταρικής ανάπτυξης ως εξής:
 (Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) χ 100
 όταν Tt72x>Ct24 και
 (Tt72x) - (Ct24)/(Ct24) χ 100
 όταν Tt72x<Ct24
Όπου: Tt72x = οπτική πυκνότητα (optical density-OD) των πηγαδιών με την κάθε συγκέντρωση των υπό εξέταση ουσιών
 Ct24= οπτική πυκνότητα (optical density-OD) των πηγαδιών-μαρτύρων στις 24 ώρες επώασης
 Ct72= οπτική πυκνότητα (optical density-OD) των πηγαδιών-μαρτύρων στις 72 ώρες επώασης
 GI50: Η μέση συγκέντρωση που προκαλεί 50% αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης (Growth Inhibition 50%). Ο υπολογισμός της τιμής γίνεται βάση του τύπου :
                                  (Tt72x)  -  (Ct24)/(Ct72)-(Ct24)    χ  100  = 50 
TGI: Η μέση συγκέντρωση που προκαλεί 100% αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης (Total Growth Inhibition). Ο υπολογισμός της τιμής αντίστοιχα γίνεται βάση του τύπου : (Tt72x) - (Ct24)/(Ct72)-(Ct24) χ 100 = 0
IC50: Η μέση συγκέντρωση που προκαλεί θάνατο στο 50% των κυττάρων (Inhibition Concentration 50%). Ο υπολογισμός της τιμής αντίστοιχα γίνεται βάση του τύπου :
(Tt72x) - (Ct24)/(Ct24) χ 100 = 50
Ανάλυση των αποτελεσμάτων
 Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με το t- test. Σύμφωνα με το test, στατιστικώς σημαντική διαφορά στα αποτελέσματα έχουμε για τιμές του p< 0.05.
 Τα αποτελέσματα της in vitro μελέτης παρουσιάζονται στον πίνακα 2 που ακολουθεί.
                                                                     Πίνακας 2
                 Τα 12 παράγωγα 1 ,2,4-τριαζολο-[3,4-ό]-1 ,3,4-θειαδιαζολίων TS167, TS70, TS61 , TS60, TS59, TS58, TS51 , TS56, TS54, TS55, TS52, TS65 παρουσίασαν κυτταροστατική δράση σε όλες τις 9 ανθρώπινες κυτταρικές σειρές που δοκιμάστηκαν, παρουσιάζοντας IG50<100 μΜ, ενώ δεν παρουσίασαν κυτταροτοξική δράση στις δοκιμαζόμενες συγκεντρώσεις (IC50 >100 μΜ).
Παράδειγμα 4
In Vivo μελέτη τοξικότητας σε υγιείς μύες της φυλής C57BI/6
Μελέτη oξειας τοξικότητας
Η οξεία τοξικότητα των ουσιών καθορίστηκε με τη δοκιμή διαφορετικών συγκεντρώσεων, ξεκινώντας από 100mg/Kg και αυξάνοντας ή μειώνοντας ανάλογα τη συγκέντρωση μέχρις ότου να πετύχουμε το 100% των θανάτων των πειραματόζωων. Ως θεραπευτική δόση ορίζεται η συγκέντρωση των χημικών ενώσεων που προκαλεί το 10% (LD10) των θανάτων στα πειραματόζωα. Τα διαλύματα που χρησιμοποιήθηκαν ενδοπεριτοναϊκώς (i.p.), φτιάχτηκαν λίγο πριν την χρήση. Διαλύθηκαν σε λάδι στην επιθυμητή συγκέντρωση. Αρχικά οι ουσίες ήταν διαλυμένες σε 10% DMSO. Χρησιμοποιήθηκαν για τα πειράματα τοξικότητας η φυλή μυών C57BI/6 και από τα δύο φύλα. Οι μύες φυλάσσονται σε συνθήκες συνεχούς θερμοκρασίας και φωτισμού, σε αποστειρωμένα κλουβιά με νερό και φαγητό.
Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον πίνακα 3 που ακολουθεί.
                                                                 Πίνακας   3 
             Είναι αξιοσημείωτο ότι όλες οι ενώσεις που δοκιμάστηκαν έδειξαν σχετικά πολύ χαμηλή οξεία τοξικότητα στους C57BI/6 μύες. Όλες οι παραγόμενες LD10 τοξικότητες των δοκιμαζόμενων παραγώγων των 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολίων ήταν σε χορηγούμενες δόσεις πάνω από 350mg/kg ενώ οι LD50 τοξικότητες δεν επιτεύχθηκαν σε καμία περίπτωση στις δοκιμαζόμενες δόσεις. Για τα παράγωγα: TS50, TS66, TS167, TS71, TS57, TS167, TS70, TS61, TS60, TS59, TS58, TS51 , TS56, TS54, TS55, TS52 και TS65 δεν επιτεύχθηκαν οι LD10 και LD50 οξείες τοξικότητες σε καμία περίπτωση των ενδοπεριτοναϊκώς χορηγουμένων δόσεων (LD10s και LD50s >500mg/kg).

Claims (15)

  1. ΑΞΙΩΣΕΙΣ    1. Μια ένωση του τύπου (I) ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της
       όπου το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο,    το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από    CH2R. CH2CH2R. CH=CHR8,CH2CH2CH2R, CH2CH=CHR, CH=CHCH2R, CH=CH-OR8, CH2-OR8,CH2CH2-OR8,CH=CH-NHR8, CH2-NHR8, CH2CH2-NHR8, CH=CH-SR8, CH2-SR8,CH2CH2-SR8,
       υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝO2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, CI, Br, I    τα R4, R8, R6, R7είναι τα ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, -, Cl, Br, I, ΝO2,CN, ΝΗ2, OCH3, OH, NHCH2CH3, N(CH3)2, το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
       υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, πυριμιδινινο, τριαζινο, τριαζινανινο, οξαζινο, οξαζινανινο, κυκλοεξανυλο, κυκλοεξενυλο, κυκλοεξαδιενυλο, πυρανυλο, οξαθειανυλο, πιπεριδινυλο, κυκλοπεντανυλο, κυκλοπεντενυλο, κυκλοπενταδιενυλο, πυρρολιδινυλο, πυρρολο, φουρανυλο, οξαζολιδινυλο, πυραζολιδινυλο, θειοφαινυλο, οξαθειινυλο, οξαθειολο, οξαθειολανυλο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝO2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, CI, Br, I,     το R9επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από NHR10, NR11R12,     το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C5αλκυλο, φαινυλο,     το R1 1και το R12είναι τα ίδια ή διαφορετικά και είναι C1-C5αλκυλο.     
  2. 2. Μια ένωση σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το R1και το R2είναι ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C3αλκυλο, φαινυλο, μεθυλφαινυλο.     
  3. 3. Μια ένωση σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου το και το R2είναι μεθυλο.     
  4. 4. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8,CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,
    υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκατάστατες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, ΝΟ2, CN, ΝΗ2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
  5. 5.  Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου το R3επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από CH2R8, CH2CH2R8, CH=CHR8CH2CH2CH2R8, CH2CH=CHR8, CH=CHCH2R8,υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, 1, OCH3.
  6. 6.  Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, όπου τα R4, R5, R6, R7είναι τα ίδια ή διαφορετικά και επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από Η, Cl, Br, I, ΝΗ2, OCH3.
  7. 7.  Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου το R4και το R7είναι Η, το R5και το R6είναι OCH3.
  8. 8.   Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου το R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από
    υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, βενζυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από μεθυλο, F, Cl, Br, I, NΟ2, CN, NH2, OCH2X, CH2X, CX3, CH2CH2X, OH, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
  9. 9.   Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου R8επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινυλο, πυριδινο, όπου ο υποκαταστάτης ή οι υποκαταστάτες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από F, Cl, Br, CH2X, όπου το X επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Η, F, Cl, Br, I.
  10. 10.  Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου το R10επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από C1-C3αλκυλο, φαινυλο.  
  11. 11. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10, όπου το R10είναι μεθυλο.  
  12. 12. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 11, όπου το R11και το R12είναι τα ίδια ή διαφορετικά και είναι C1-C3αλκυλο.  
  13. 13. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 11, όπου το R11και το R12είναι μεθυλο.  
  14. 14. Μια φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει μια ένωση του τύπου (I) σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 13 ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της και ένα φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα.  
  15. 15. Μια ένωση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10 ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου.
GR20160100380A 2016-07-14 2016-07-14 Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων GR1009565B (el)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100380A GR1009565B (el) 2016-07-14 2016-07-14 Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων
JP2019501649A JP7005588B2 (ja) 2016-07-14 2017-07-14 新規の１，２，４－トリアゾロ－［３，４－ｂ］－１，３，４－チアジアゾール誘導体
HUE17742219A HUE051576T2 (hu) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol-származékok
RU2019103997A RU2765180C2 (ru) 2016-07-14 2017-07-14 Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола
SI201730478T SI3484892T1 (sl) 2016-07-14 2017-07-14 Derivati 1,2,4-triazolo-(3,4-B)-1,3,4-tiadiazola
RS20201367A RS61112B1 (sr) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati
ES17742219T ES2831301T3 (es) 2016-07-14 2017-07-14 Derivados de 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol
US16/317,341 US10513529B2 (en) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives
CN201780056456.1A CN109689660B (zh) 2016-07-14 2017-07-14 1，2，4-三唑并-[3，4-b]-1，3，4-噻二唑衍生物
HRP20201793TT HRP20201793T1 (hr) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol derivati
PCT/EP2017/067908 WO2018011414A1 (en) 2016-07-14 2017-07-14 NEW 1,2,4-TRIAZOLO-[3,4-b]-1,3,4-THIADIAZOLE DERIVATIVES
LTEP17742219.3T LT3484892T (lt) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazolo dariniai
KR1020197003864A KR102492136B1 (ko) 2016-07-14 2017-07-14 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체
PT177422193T PT3484892T (pt) 2016-07-14 2017-07-14 Derivados de 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazole
CA3030493A CA3030493C (en) 2016-07-14 2017-07-14 New 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives
DK17742219.3T DK3484892T3 (da) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazolderivater
EP17742219.3A EP3484892B1 (en) 2016-07-14 2017-07-14 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives
AU2017296088A AU2017296088B2 (en) 2016-07-14 2017-07-14 New 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives
CY20201101045T CY1123869T1 (el) 2016-07-14 2020-11-05 ΠΑΡΑΓΩΓΑ 1,2,4-TPIAZOΛO-[3,4-b]-1,3,4-ΘΕΙΑΔΙΑΖΟΛΗΣ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100380A GR1009565B (el) 2016-07-14 2016-07-14 Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων

Publications (2)

Publication Number Publication Date
GR20160100380A true GR20160100380A (el) 2018-03-30
GR1009565B GR1009565B (el) 2019-08-06

Family

ID=58314472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
GR20160100380A GR1009565B (el) 2016-07-14 2016-07-14 Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10513529B2 (el)
EP (1) EP3484892B1 (el)
JP (1) JP7005588B2 (el)
KR (1) KR102492136B1 (el)
CN (1) CN109689660B (el)
AU (1) AU2017296088B2 (el)
CA (1) CA3030493C (el)
CY (1) CY1123869T1 (el)
DK (1) DK3484892T3 (el)
ES (1) ES2831301T3 (el)
GR (1) GR1009565B (el)
HR (1) HRP20201793T1 (el)
HU (1) HUE051576T2 (el)
LT (1) LT3484892T (el)
PT (1) PT3484892T (el)
RS (1) RS61112B1 (el)
RU (1) RU2765180C2 (el)
SI (1) SI3484892T1 (el)
WO (1) WO2018011414A1 (el)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7287606B2 (ja) 2018-08-10 2023-06-06 株式会社日本スペリア社 鉛フリーはんだ合金

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007034510A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008060578A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008144767A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
WO2010138663A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007034510A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Derivatives of 4,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazole, a process and uses thereof
WO2007064797A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2008060578A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008144767A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
WO2010138663A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IBRAHIM, D.A.: "Synthesis and biological evaluation of 3,6-disubstituted [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives as a novel class of potential anti-tumor agents", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 44, no. 7, 1 July 2009 (2009-07-01), FR, pages 2776 - 2781, XP026087780, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2009.01.003 *
KALIAPPAN ILANGO, PARTHIBAN VALENTINA: "Facile synthesis and cytotoxic activity of 3,6-disubstituted 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles", EUROPEAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 1, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 50 - 53, XP055363015, ISSN: 2153-2249, DOI: 10.5155/eurjchem.1.1.50-53.4 *
SUBRAHMANYA BHAT: "SYNTHESIS OF SOME NEW 1,2,4-TRIAZOLO[3,4-b]-THIADIAZOLE DERIVATIVES AS POSSIBLE ANTICANCER AGENTS", PHOSPHORUS AND SULFUR AND THE RELATED ELEMENTS., GORDON AND BREACH - HARWOOD ACADEMIC, CH, vol. 179, 1 January 2004 (2004-01-01), CH, pages 1595 - 1603, XP009194071, ISSN: 0308-664X *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3484892A1 (en) 2019-05-22
KR102492136B1 (ko) 2023-01-26
CA3030493C (en) 2023-04-04
WO2018011414A1 (en) 2018-01-18
SI3484892T1 (sl) 2021-01-29
EP3484892B1 (en) 2020-08-26
DK3484892T3 (da) 2020-11-16
KR20190030705A (ko) 2019-03-22
HUE051576T2 (hu) 2021-03-01
AU2017296088B2 (en) 2020-10-22
CN109689660B (zh) 2021-08-10
JP2019521146A (ja) 2019-07-25
RU2019103997A (ru) 2020-08-14
US20190194228A1 (en) 2019-06-27
RS61112B1 (sr) 2020-12-31
AU2017296088A1 (en) 2019-02-21
LT3484892T (lt) 2021-01-25
RU2765180C2 (ru) 2022-01-26
JP7005588B2 (ja) 2022-02-10
CA3030493A1 (en) 2018-01-18
PT3484892T (pt) 2020-11-05
CN109689660A (zh) 2019-04-26
CY1123869T1 (el) 2022-03-24
HRP20201793T1 (hr) 2020-12-25
RU2019103997A3 (el) 2020-09-30
ES2831301T3 (es) 2021-06-08
GR1009565B (el) 2019-08-06
US10513529B2 (en) 2019-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kamel et al. Synthesis of novel 1, 2, 4-triazoles, triazolothiadiazines and triazolothiadiazoles as potential anticancer agents
Bondock et al. Synthesis and antitumor evaluation of some new 1, 3, 4-oxadiazole-based heterocycles
AU2004255924B2 (en) Thiazolo-, oxazalo and imidazolo-quinazoline compounds capable of inhibiting protein kinases
Saudi et al. Synthesis and evaluation of imidazole-4, 5-and pyrazine-2, 3-dicarboxamides targeting dengue and yellow fever virus
Abbas et al. Synthesis, antitumor and antibacterial activities of some novel tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives
Joseph et al. Synthesis, in vitro anticancer and antioxidant activity of thiadiazole substituted thiazolidin-4-ones
Abd El-All et al. Potent anticancer and antimicrobial activities of pyrazole, oxazole and pyridine derivatives containing 1, 2, 4-triazine moiety
EP1697336B1 (en) Aroylfuranes and aroylthiophenes suitable for the treatment of cancer
Gucký et al. Cyclocondensation reaction of heterocyclic carbonyl compounds, Part XIII: Synthesis and cytotoxic activity of some 3, 7-diaryl-5-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl) pyrazolo [4, 3-e][1, 2, 4] triazines
JP6063909B2 (ja) 新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用
Parrino et al. Synthesis of 5H-pyrido [3, 2-b] pyrrolizin-5-one tripentone analogs with antitumor activity
Devegowda et al. Novel 6-N-arylcarboxamidopyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one derivatives as potential anti-cancer agents
GR20160100380A (el) Νεα παραγωγα 1,2,4-τριαζολο-[3,4-b]-1,3,4-θειαδιαζολιων
Labib et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel thiophene and theinopyrimidine derivatives as anticancer agents
CN102432622A (zh) 4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途
Moustafa In vitro anti leukemia cancer activity of some novel pyrazole derivatives and pyrazoles containing thiazole moiety
AL-SULTANI et al. Antioxidant Activity of some New synthesised benzo [d] imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives.
Khalifa et al. Novel synthesis of pyrazole-containing thiophene, 2-alkyloxy-pyridine and thieno [2, 3-d] pyrimidine scaffolds as analgesic agents
Wang et al. Synthesis and anticancer activity of novel 5-(indole-2-yl)-3-substituted 1, 2, 4-oxadiazoles
Abd El-Karim et al. Synthesis and cytotoxicity evaluation of some novel tetrahydronaphthalene-pyrazole derivatives
HK40003319B (zh) 1，2，4-三唑并-[3，4-b]-1，3，4-噻二唑衍生物
CN103254203A (zh) 五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途
Mohareb et al. The utilization of 2-aminoprop-1-ene-1, 1, 3-tricarbonitrile as a precursor to quinoline, furan and thiophene derivatives with antitumor activities
EP1433789A1 (en) Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers
HK40003319A (en) New 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PG Patent granted

Effective date: 20190925