GR1010840B - Συνθεσεις στοματικα διασπειρομενων δισκιων με προβιοτικα, ψευδαργυρο και βιταμινη c - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση περιγράφει μια νέα φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει έναν σπορογόνο προβιοτικό μικροοργανισμό και άλλα θρεπτικά ενεργά συστατικά όπως ο ψευδάργυρος και η βιταμίνη C σε μορφή δισκίου, διαπειρόμενο από το στόμα, σε αποτελεσματικές ποσότητες για ενισχυμένη απορρόφηση μέσω των βλεννογόνων μεμβρανών όπως το στόμα, με σκοπό την βελτίωση οποιασδήποτε κατάστασης σχετιζόμενης με την ανεπάρκεια του ψευδαργύρου και της βιταμίνης C και γενικών γαστρεντερικών και αναπνευστικών διαταραχών στον ασθενή.

Description

[0001] Συνθέσεις στοματικά διασπειρόμενων δισκίων με προβιοτικά, ψευδάργυρο και βιταμίνη C

[0003] ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

[0005] Αντικείμενο της εφεύρεσης

[0007] Η παρούσα εφεύρεση περιγράφει μια νέα φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει έναν σπορογόνο προβιοτικό μικροοργανισμό και άλλα θρεπτικά ενεργά συστατικά όπως ο ψευδάργυρος και η βιταμίνη C σε μορφή δισκίου, διαπειρόμενο από το στόμα, σε αποτελεσματικές ποσότητες για ενίσχυμένη απορρόφηση μέσω των βλεννογόνων μεμβρανών όπως το στόμα, με σκοπό την βελτίωση οποιοσδήποτε κατάστασης σχετίζόμενης με την ανεπάρκεια του ψευδαργύρου και της βιταμίνης C και γενικών γαστρεντερικών και αναπνευστικών διαταραχών στον ασθενή.

[0009] Υφιστάμενη/προϋπάρχουσα γνώση

[0011] Εισαγωγή

[0013] Η στοματική οδός χορήγησης για περισσότερα θεραπευτικά συστατικά με σκοπό να επιτευχθεί συστηματική δράση τους, σε σύγκριση με πολλές άλλες οδούς, εκπροσωπεί τον προτιμότερο τρόπο χορήγησης λόγω των αρκετών πλεονεκτημάτων της και της υψηλής συμμόρφωσης των ασθενών.

[0015] Τα δισκία και οι κάψουλες είναι οι πιο γνώστες δοσολογικές μορφές. Ωστόσο, ένα σημαντικό μειονέκτημα τέτοιας δοσολογικής μορφής είναι η «Δυσφαγία» ή αλλιώς η δυσκολία στη κατάποση των καψουλών, με αποτέλεσμα οι φαρμακευτικές αγωγές να μην λαμβάνονται έτσι όπως συνταγογραφήθηκαν. Η συχνότητα της δυσφαγίας στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται γύρω στο 20% και εκτιμάται ότι επηρεάζει μέχρι και 50% με 66% τούς ανθρώπους άνω των 60 χρονών

[0016] Η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία χρησιμοποιεί τον όρο διασπειρόμενα στο στόμα δισκία. Αυτό μπορεί να οριστεί ως δισκία χωρίς επικάλυψη, προορισμένα να τοποθετηθούν στο στόμα όπου εύκολα διασπείρονται πριν καταποθούν.

[0018] Όταν τοποθετηθούν στο στόμα, αυτές οι δοσολογικές μορφές διαλύονται αμέσως έτσι ώστε να απελευθερωθεί το φάρμακο, το οποίο διαλύεται ή διασπείρεται μέσα στο σάλιο. Εκ τότε, το φάρμακο μπορεί να απορροφηθεί από το φάρυγγα και τον οισοφάγο ή από άλλα τμήματα της γαστρεντερικής οδού καθώς το σάλιο κατεβαίνει προς τα κάτω. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η βιοδιαθεσιμότητα είναι σημαντικά μεγαλύτερη από αυτό που παρατηρείταί από τη συμβατική μορφή δοσολογίας με δισκίο.

[0020] Τα τελευταία χρόνια, συνθέσεις για ταχεία διαλυόμενα φάρμακα έχουν αναπτυχθεί για να ξεπεράσουν τα προβλήματα σχετιζόμενα με τις δυσκολίες κατάποσης. Όταν αυτά δισκία τοποθετηθούν στη στοματική κοιλότητα, το σάλιο γρήγορα διεισδύει στους πόρους για να προκαλέσει ταχείς αποσύνθεση του δισκίου.

[0021] Το υπόβαθρο της εφεύρεσης

[0023] Ο όρος «προβιοτικός μικροοργανισμός» είναι καλά κατανοητός από τους ειδικούς στην τέχνη στην οποία αναφέρεται αυτή η εφεύρεση. Τα προβιοτικά είναι μικροοργανισμοί, οι οποίοι σε σκευάσματα δισκίων είναι σε λυοφιλοποίημένη μορφή και είναι και ζωντανοί, οι οποίοι έχουν ευεργετική επίδραση στην υγεία όταν καταποθούν. Οι προβιοτικοί μικροοργανισμοί μπορεί να είναι βακτήρια που παράγουν γαλακτικό οξύ, π.χ. γαλακτοβάκιλλοι, μπιφίδοβακτήριο ή βάκιλοί. Oι προβιοτικοί μικροοργανισμοί Bacillus περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτούς: Bacillus coagulans. Bacillus cereus, Bacillus clausii. Bacillus licheniformis, Bacillus polyfermenticus, Bacillus subtilis.

[0025] Bacillus coagulans είναι βακτήρια που παράγουν γαλακτικό οξύ που σχηματίζουν σπόρους. Αυτό το στέλεχος μπορεί να παράγει κοαγκουλίνη, μία βακτηριοκίνη, η οποία έχει αντιμικροβιακή δράση έναντι ενός ευρέος φάσματος εντερικών μικροβίων. Επιπλέον, αυτό το στέλεχος έχει γενικά αναγνωριστεί ως ασφαλές (GRAS) από τον FDA. Η κοαγκουλίνη που παράγεται από το Β. coagulans είναι συνδεδεμένη με πλασμίδιο, θερμοσταθερή και ευαίσθητη στην πρωτεάση και εμφανίζει τόσο βακτηριοκτόνο όσο και βακτηριολυτική δράση. Στους ανθρώπους, το Β. coagulans μειώνει τη συγκέντρωση λιπιδίων στο αίμα. Έχει αναφερθεί μείωση της ολικής χοληστερόλης και της LDL. Το Β. coagulans μειώνει τα συμπτώματα του ανώτερου αναπνευστικού και του γαστρεντερικού σωλήνα. Το Β. coagulans χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διάρροιας και την πρόληψη λοιμώξεων από Candida. Η λήψη Β. coagulans και άλλων προβιοτικών συμπληρωμάτων κατά τη λήψη αντιβιοτικών φαρμάκων συνιστάται μερικές φορές για την προστασία από γαστρεντερικές παρενέργειες και μολύνσεις από μύκητες.

[0027] Ψευδάργυρος. Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου είναι όταν το σώμα δεν έχει αρκετή ποσότητα ψευδάργυρου ως ιχνοστοιχείου. Ο ψευδάργυρος είναι σημαντικός για το ανοσοποιητικό σύστημα, την επούλωση των πληγών και τη φυσιολογική ανάπτυξη οργανισμού και ανάπτυξη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, της παιδικής ηλικίας καί της εφηβείας. Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου μπορεί να οδηγήσει σε δερματικές αλλαγές που αρχικά μοιάζουν με έκζεμα. Μπορεί να υπάρχουν ρωγμές και μια γυαλάδα στο δέρμα, που συχνά εντοπίζονται γύρω από το στόμα, την περιοχή της πάνας και τα χέρια. Το εξάνθημα δεν βελτιώνεται με ενυδατικές κρέμες ή στεροείδή κρέμες ή λοσιόν.

[0029] Τα άτομα με ανεπάρκεια ψευδαργύρου μπορεί επίσης να εμφανίσουν απώλεια μαλλιών, αλλαγές στα νύχια, διάρροια, περισσότερες λοιμώξεις, αίσθημα ευερεθίστότητας, απώλεια όρεξης, ανικανότητα, προβλήματα με τα μάτια, απώλεια βάρους, πληγές που χρειάζονται πολύ χρόνο για να επουλωθούν, έλλειψη γεύσης και όσφρησης. Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου μπορεί να επιβραδύνει την ανάπτυξη ενός παιδιού και να καθυστερήσει τη σεξουαλική του ωριμότητα.

[0031] Μερικοί άνθρωποί δεν μπορούν να λάβουν τις ημερήσιες ανάγκες τους σε ψευδάργυρο στη διατροφή τους. Η πρωτεΐνη βοηθούν το σώμα να απορροφήσει τον ψευδάργυρο, επομένως οι χορτοφάγοι και οι βίγκαν, καθώς και οι άνθρωποι που ακολουθούν μακροχρόνιες περιορισμένες δίαιτες, μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο. Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου μπορεί να συμβεί σε άτομα που έχουν προβλήματα απορρόφησης θρεπτικών συστατικών, για παράδειγμα, σε ηλικιωμένους και σε άτομα που έχουν κάποιες παθήσεις του εντέρου. Ορισμένα φάρμακα μπορούν επίσης να αυξήσουν την απώλεια ψευδαργύρου μέσω των ούρων.

[0033] Η ανεπάρκεια ψευδαργύρου είναι ευρέως διαδεδομένη στα παιδιά σας αναπτυσσόμενες χώρες καί εμφανίζεται στο μεγαλύτερο μέρος της Λατινικής Αμερικής, της Αφρικής, της Μέσης Ανατολής και της Νότιας Ασίας. Ο ψευδάργυρος έχει αποδειχθεί ότι παίζει κρίσιμους ρόλους στα μεταλλοένζυμα, τα πολυριβοσώματα, την κυτταρική μεμβράνη και την κυτταρική λειτουργία, οδηγώντας στην πεποίθηση ότι παίζει επίσης κεντρικό ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη και στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Αν και η θεωρητική βάση για τον πιθανό ρόλο του ψευδαργύρου έχει υποτεθεί εδώ και αρκετό καιρό, πειστικά στοιχεία για τη σημασία του στην υγεία των παιδιών προέκυψαν μόλις πρόσφατα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές συμπληρωμάτων ψευδαργύρου.

[0035] Πολυάριθμες μελέτες έχουν πλέον δείξει ότι η λήψη συμπληρωμάτων ψευδαργύρου (10-20 mg την ημέρα μέχρι τη διακοπή της διάρροιας) μειώνει σημαντικά τη σοβαρότητα και τη διάρκεια της διάρροιας σε παιδιά κάτω των 5 ετών. Πρόσθετες μελέτες έχουν δείξει ότι η σύντομη χορήγηση ψευδαργύρου (10-20 mg την ημέρα για 10 έως 14 ημέρες) μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης διάρροιας για 2 έως 3 μήνες.

[0037] Με βάση αυτές τις μελέτες, συνιστάται. πλέον να χορηγείται ψευδάργυρος (10-20 mg/ημέρα) για 10 έως 14 ημέρες σε όλα τα παιδιά με διάρροια.

[0039] Η βιταμίνη C, γνωστή και ως L-ασκορβίκό οξύ, είναι μία υδατοδιαλυτή βιταμίνη που είναι φυσικά παρούσα σε ορισμένα τρόφιμα καί διατίθεται επίσης ως συμπλήρωμα διατροφής. Επειδή οι άνθρωποί δεν διαθέτουν τα ένζυμα για να συνθέσουν ενδογενώς τη βιταμίνη C, είναι απαραίτητο να προσλαμβάνουμε αυτό το θρεπτικό συστατικό μέσω διατροφικών πηγών. Η βιταμίνη C είναι ένα κρίσιμο συστατικό της βιοσύνθεσης του κολλαγόνου, της L-καρνίτίνης και πολλών νευροδιαβίβαστών και εμπλέκεται στον μεταβολισμό ορισμένων πρωτεϊνών. Επιπλέον, η βιταμίνη C είναι γνωστό ότι έχει αντικαρκινική δράση, καθώς εμποδίζει την παραγωγή καρκινογόνων ναροζαμινών στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, υποστηρίζόμενη από τη συσχέτιση μεταξύ της υψηλής πρόσληψης βιταμίνης C και του χαμηλού ποσοστού καρκίνου του στομάχου. Η βιταμίνη C απορροφάται στα εντερικά κύτταρα μέσω πολλών διαφορετικών μηχανισμών. Η πρόσληψη της βιταμίνης C μεσολαβείται είτε από ενεργούς μεταφορείς που εξαρτώνται από Na+ -μεταφέροντας τόσο το οξειδωμένο ασκορβικό οξύ (δεϋδροασκορβικό οξύ) όσο και την ανηγμένη μορφή (L-ασκορβικό οξύ) - είτε από μεταφορείς γλυκόζης μόνο στην οξειδωμένη μορφή. Αυτοί οι μηχανισμοί απορρόφησης στις κυτταρικές μεμβράνες ρυθμίζουν τη συγκέντρωση της βιταμίνης C στους ιστούς καί στο πλάσμα. Η κατανάλωση 2000mg Βιταμίνης C την ημέρα θεωρείται ασφαλής, αλλά μελέτες δείχνουν ότι η πρόσληψη από την στοματική οδό μειώνεται στο 50% εάν είναι άνω των 1000 mg την ημέρα. Τα μη απορροφημένα μόρια της βιταμίνης C, προτού απεκκριθούν στα ούρα, ωφελούν τον οργανισμό μειώνοντας την παραγωγή της νιτροζαμίνης, μειώνοντας τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου, με την αύξηση της πρόσληψης μη αιμικού σιδήρου και βελτιώνει την κατάσταση του σώματος. Καθώς οι φαρμακοκινητικές μελέτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της βιταμίνης C κορυφώνεται σε δόση 200 mg, η λήψη πολλών μικρότερων δόσεων κάθε μέρα είναι προτιμότερη από μία μόνο μεγάλη δόση. Άλλες μελέτες εξέτασαν την επίδραση των σκευασμάτων δισκίων βιταμίνης C στη σχετική βιοδιαθεσιμότητά τους και έδειξαν ότι τα σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης είχαν την υψηλότερη βίοδιαθεσιμότητα.

[0041] Η σύνθεση των δισκίων βιταμίνης C επηρεάζει επίσης τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Το ασκορβικό νάτριο και το ασκορβίκό ασβέστιο απορροφούνται με ταχύτερο ρυθμό και απεκκρίνονται με μικρότερο ρυθμό, παρατηρήθηκε και ανώτερη αντι-σκορβουτική δράση σε σχέση με το ασκορβικό οξύ, με σημαντική διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα στον άνθρωπο. Το ασκορβικό ασβέστιο σε συνδυασμό με το θρεονικό ασβέστιο μειώνουν τα γαστρεντερικά συμπτώματα σε άτομα με ευαισθησία στα οξύ. Η προσθήκη του ασβεστίου σε χάπια βιταμίνης C μειώνει τις παρενέργειες από τη λήψη της βιταμίνης C από μόνη της - η εξάντληση των αποθεμάτων ασβεστίου στον οργανισμό και χρόνιες πεπτικές δυσκολίες σε ευαίσθητα στομάχια - καθώς τα ιόντα ασβεστίου εξουδετερώνουν τις όξινες ιδιότητες του ασκορβικού οξέος στο στομάχι, με αποτέλεσμα να μην υπάρχει σημαντική μείωση του pH. Επιπλέον, το ασβέστιο είναι γνωστό ως απαραίτητο θρεπτικό συστατικό για τη σωστή υγεία, χρησιμεύει ως δομικό στοιχείο για γερά οστά και δόντια και βελτιώνει το ανοσοποιητικό σύστημα.

[0043] Ασερόλα ( Malpighia emarginata DC.) είναι μία από τις πλουσιότερες φυσικές πηγές ασκορβικού οξέος και περιέχει μία πληθώρα φυτοθρεπτικών συστατικών όπως τα καροτενοειδή, φαινολικά, οι ανθοκυανίνες και τα φλαβονοείδή. Το φρούτο περιέχει μία μεγάλη ποσότητα ασκορβικού οξέος της τάξης των 1500-4500 mg/100 g, που είναι περίπου 50-100 φορές μεγαλύτερη από αυτή του πορτοκαλιού ή του λεμονιού. Έχοντας μία πληθώρα φυτοθρεπτικών συστατικών, ο καρπός παρουσιάζει υψηλή αντιοξειδωτική ικανότητα. Επομένως, αυτό το σούπερ φρούτο μπορεί να έχει μεγάλη λειτουργική σημασία.

[0045] Τριαντάφυλλο [Rosa canina L.) είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να αναφερθεί στα εκχυλίσματα των του φυτού τριαντάφυλλου του Rosagenus, αλλά σχεδόν πάντα αναφέρεται συγκεκριμένα στο Rosa canina.

[0047] Oι καρποί, και περίστασιακά οι σπόροι, είτε αλέθονται σε σκόνη είτε παρασκευάζονται σε τσάι και στη συνέχεια χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ρευματικών ασθενειών όπως η οστεοαρθρίτιδα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Βελτιώνει την υγεία των αρθρώσεων μειώνοντας τον πόνο και τη δυσκαμψία.

[0049] Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι το τριαντάφυλλο μπορεί να προσφέρει οφέλη σε άτομα με διαβήτη, καθώς καί σε άτομα με υψηλή αρτηριακή πίεση και χοληστερόλη.

[0050] Το τριαντάφυλλο μπορεί επίσης να μειώσει τη χημείοταξία, με μεταφορά των κυττάρων του ανοσοποιητικού στον ιστό. Αυτό χρησιμεύει τόσο ως αντιφλεγμονώδης όσο και ως ανοσοκατασταλτικός μηχανισμός.

[0052] Τα τριαντάφυλλα περιέχουν βιοφλαβονοειδή που εμφανίζονται φυσικά με τη βιταμίνη C στη φύση. Τα βιοφλαβονοειδή βοηθούν στην ενίσχυση της απορρόφησης και της βιοδιαθεσιμότητας, βεβαιώνοντας ότι θα λάβετε όλα τα οφέλη από τη βιταμίνη C.

[0053] Τρόποι χορήγησης

[0055] Τα δισκία, οι κάψουλες, σιρόπια και οι σκόνες, έχουν διαφορετικούς τύπους μηχανισμών χορήγησης των δραστικών ουσιών. Για το επιθυμητό αποτέλεσμα, η δραστική ουσία πρέπει να παραδοθεί στο τόπο δράσης του σε τέτοιο ρυθμό καί συγκέντρωση έτσι ώστε να επιτευχθεί το μέγιστο αποτέλεσμα και η ελάχιστη αρνητική επίδραση.

[0057] Oι περισσότερες ουσίες διαπερνούν μέσα από το φράγμα με μοριακή διάχυση ή με διάχυση πόρων δηλαδή μέσα από τους πόρους. Στην διάχυση πόρων, το φάρμακο απελευθερώνεται με ελεγχόμενο ρυθμό από το μέγεθος των κρυστάλλων, το μοριακό μέγεθος, το μέγεθος των πόρων και τη δομή των πόρων.

[0059] Στην παθητική διαπερατότητα οι ουσίες περνάνε από την υψηλή συγκέντρωση στην χαμηλή.

[0060] Στην ενεργή διαπερατότητα, απαιτείται ενέργεια για τη μετακίνηση μίας ουσίας από περιοχή χαμηλής σε υψηλή συγκέντρωση μέσω ενός ή περισσότερων μηχανισμών μεταφοράς. Απαιτεί ενέργεια ή ένας φορέας όπως ένα ένζυμο ή μία πρωτεΐνη.

[0062] Ο καλύτερος χρόνος διάλυσης για ένα στοματικά δίασπειρόμενο δισκίο θεωρείται ότι είναι κάτω από ένα λεπτό. Oι χρόνοι αποσύνθεσης για τα περισσότερα δισκία που διατίθενται στην αγορά κυμαίνονται στα 5 με 30 δευτερόλεπτα , όταν τα δισκία είναι παρασκευασμένα με απευθείας συμπίεση. Σε όλες αυτές τις μεθόδους, προτιμάται η απευθείας συμπίεση λόγω της ευκολίας, της γρήγορης διαδικασίας και της οικονομικής του απόδοσης. Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία δημιουργούνται με την προσθήκη υπεραποσυνθετικά όπως το παράγωγο διασυνδεδεμένης κυτταρίνης, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, γλυκολικό άμυλο νατρίου, πολυβινυλοπυρρολιδόνης, που προκαλεί διάρρηξη όταν έρχεται σε επαφή με νερό ή σικελικές εκκρίσεις. Η βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων μπορεί να αυξηθεί λόγω της στοματικής και προ γαστρικής απορρόφησης, μειώνοντας τον μεταβολισμό της πρώτης διόδου στο γαστρεντερικό σωλήνα.

[0064] Υπάρχουν κάποιες προϋποθέσεις για τα δισκία ταχείας αποσύνθεσης που αναφέρονται ως:

[0066] Το δισκίο πρέπει να αποσυντείθεται και να διασκορπίζεται στη στοματική κοιλότητα χωρίς πρόσληψη νερού

[0067] Να περιέχει υψηλή ποσότητα δραστικής ουσίας.

[0068] Θα πρέπει να είναι συμβατό με τα συστατικά κάλυψης γεύσης καί έκδοχα και να έχει βέλτιστο αποτέλεσμα αίσθησης

[0069] Να αφήνει ελάχιστα έως καθόλου υπολείμματα μετά τη χορήγηση.

[0070] Θα πρέπει να έχει τη βέλτιστη ικανότητα να παραμένει άθικτο στις διαδικασίες συνθέσεις.

[0071] Θα πρέπει να είναι σταθερό στο εύρος της θερμοκρασίας και της υγρασίας.

[0072] Θα πρέπει να προσαρμόζεται στα υπάρχοντα μηχανήματα επεξεργασίας και συσκευασίας.

[0073] • Θα πρέπει να κατασκευάζεται με χαμηλό κόστος.

[0075] Η παρούσα εφεύρεση δείχνει ότι είναι δυνατή η χορήγηση των προβιοτικών μικροοργανισμών σε διαπειρόμενο από το στόμα δισκίο μαζί με ψευδάργυρο, βιταμίνη C και φυτικά εκχυλίσματα, με εξαιρετική σταθερότητα του προϊόντος. Μέχρι σήμερα καμία φαρμακευτική σύνθεση δεν είναι γνωστό να περιλαμβάνει ένα συνδυασμό Ψευδαργύρου και βιταμίνης C με προβιοτικούς μικροοργανισμούς σε διαπειρόμενο από το στόμα δισκίο, όπου επιτρέπει την αποτελεσματική συνεργεία και ενίσχυμένη απορρόφηση μέσω των βλεννογόνων μεμβρανών όπως το στόμα για την βελτίωση οποιαδήποτε κατάστασης που σχετίζετε με την ανεπάρκεια του ψευδαργύρου και της βιταμίνης C και γενικών γαστρεντερικών καί αναπνευστικών διαταραχών στον ασθενή.

[0076] Σύνοψη της εφεύρεσης

[0078] Ο εφευρέτης ανακάλυψε μια φαρμακευτική σύνθεση και μια φαρμακευτική μορφή για τη χορήγηση βιταμίνης C, ψευδάργυρου και σπορογόνων προβιοτικών μικροοργανισμών σε ανθρώπους με ανεπάρκεια βιταμίνης C, ψευδάργυρου και προβιοτικών.

[0080] Πλεονέκτημα της παρούσας εφεύρεσης είναι ότι παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει μια αποτελεσματική ποσότητα ενός μίγματος Βιταμίνης C, Ψευδάργυρου και Bacillus coagulans και ενός φαρμακευτικά αποδεκτού φορέα σε μια μόνο ζώνη δισκίου.

[0082] Πλεονέκτημα της παρούσας εφεύρεσης είναι ότι παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση όπου η εν λόγω σύνθεση έχει τη μορφή ενός δισκίου διασπειρόμενου στο στόμα.

[0084] Ένα επιπλέον πλεονέκτημα είναι ότι η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο θεραπείας ή βελτίωσης μιας ασθένειας που σχετίζεται με ανεπάρκεια βιταμίνης C καί ψευδάργυρου και με έλλειψη προβιοτικών του μικροβίωμα του εντέρου, που περιλαμβάνει τη χορήγηση σε ένα άτομο που πάσχει ή υπάρχει υποψία ότι πάσχει από την εν λόγω ασθένεια, μιας αποτελεσματικής ποσότητας της φαρμακευτικής σύνθεσης σκευάσματος.

[0086] Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο θεραπείας ή βελτίωσης μιας ασθένειας ή συνδρόμου σε ένα άτομο, που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο εν λόγω άτομο μιας αποτελεσματικής ποσότητας της φαρμακευτικής σύνθεσης σκευάσματος, όπου η εν λόγω ασθένεια ή σύνδρομο αποτελείται από διάρροια, διάρροια που σχετίζεται με αντιβιοτικά, αιμορραγία ούλων, πόνοι των αρθρώσεων και των μυών, περισσότερες λοιμώξεις, αίσθημα ευερεθιστότητας, ανικανότητα, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, προβλήματα ματιών, τριχόπτωση, αλλαγές στα νύχια, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους, πληγές που χρειάζονται πολύ χρόνο για να επουλωθούν, έλλειψη γεύσης και όσφρησης .

[0088] Σύμφωνα με την εφεύρεση, οι βιταμίνες C, ο ψευδάργυρος και τα προβιοτικά ενσταλάζονται σε μια μήτρα φορέα από δίασπειρόμενα στο στόμα δισκία για φιλική προς τον ασθενή, αυτοχορήγηση αποτελεσματικών ποσοτήτων βιταμίνης C, ψευδαργύρου και προβιοτικών. Oι βιταμίνες C και ο ψευδάργυρος στη σύνθεση δισκίων διασπειρόμενων στο στόμα απελευθερώνονται στο στόμα και απορροφούνται αρχικά απευθείας μέσω του στοματικού βλεννογόνου στην κυκλοφορία του αίματος πριν υποβληθούν σε πέψη και αποικοδόμηση στο ήπαρ, παρέχοντας μέγιστη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τη συμβατική μορφή δοσολογίας. Η εφεύρεση έτσι ελαχιστοποιεί την ταλαιπωρία για τον ασθενή και μειώνει το δυσκολία και τις απαιτήσεις χρόνου που επιβάλλονται στο ιατρικό προσωπικό.

[0090] Η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να παρασκευαστεί σε συγκεκριμένη δόση και μορφή όπως περιγράφεται εδώ.

[0092] Περιγραφή της εφεύρεσης

[0094] Για να επιτευχθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα, διαφορετικές ποσότητες σπορογόνων προβιοτικών μικροοργανισμών Bacillus coagulans από 1 δισεκατομμύριο έως 30 δισεκατομμύρια, βιταμίνη C ως ασκορβίκό νάτριο και ασκορβίκό ασβέστιο από 80mg έως 1000mg, ψευδάργυρος ως πικολινικός ψευδάργυρος από 1mg έως 25mg, Θρεονικό ασβέστιο από 5mg έως 100mg, εκχύλισμα Ασερόλα από 1mg έως 100mg και εκχύλισμα Τριαντάφυλλου από 1mg έως 100mg περιλαμβάνονται στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης.

[0096] Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με τη σύνθεση σπορογόνων προβιοτικών σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων από το στόμα. Τα προβιοτικά κανονικά παρασκευάζονται συμβατικά με άλλα θρεπτικά ενεργά υλικά όπως βιταμίνες, μέταλλα, υδατάνθρακες, φυτικά εκχυλίσματα, ιχνοστοιχεία και λίπη. Ενώ πολλά προβιοτικά είναι αρκετά σταθεροί όταν διατηρούνται μόνοι τους σε λυοφιλοποιημένη μορφή, οι συνθέσεις δισκίων σας οποίες τα προβιοτικά αναμιγνύονται με δραστικά συστατικά των παραπάνω ειδών είναι εξαιρετικά ασταθείς. Ακόμη και μετά σύντομη και καλή αποθήκευση, η ανάκτηση βιώσιμων μικροοργανισμών κατά την επανυδάτωση τέτοιων μικτών σκευασμάτων θα είναι εξαιρετικά φτωχή.

[0098] Δεδομένου ότι οι μικροοργανισμοί χρειάζονται νερό για να πολλαπλασιαστούν, η δραστικότητα του νερού και όχι η περιεκτικότητα σε νερό είναι καλύτερο μέτρο του ελεύθερου νερού που απαιτούν τα μικροβιακά κύτταρα για τη μεταβολική δραστηριότητα.

[0099] Μαθηματικά, η δραστικότητα του νερού (Aw) είναι ο λόγος της τάσης ατμών του νερού σε ένα προϊόν (Ρ) προς την τάση ατμών του καθαρού νερού (Ρο) στην ίδια θερμοκρασία (Aw = Ρ/Ρο). Η δραστικότητα του νερού κυμαίνεται από 1,00 για καθαρό νερό έως 0,00 για ένα ξηρό υλικό. Τα δισκία είναι η πιο κοινή φαρμακευτική μορφή δοσολογίας, που συνήθως έχουν δραστικότητα νερού από 0,3-0,4 εάν φυλάσσονται σε συσκευασία που αποκλείει την υγρασία. Ο πολλαπλασιασμός των μικροοργανισμών μέσα σε ένα φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ελεγχθεί από την εγγενή χαμηλή δραστικότητα νερού.

[0101] Μέχρι τώρα γνωρίζουμε όα το δισκίο πρέπει να είναι σε πολυστρωματική μορφή με τα προβιοτικά να περιέχονται σε ένα ξεχωριστό στρώμα απαλλαγμένο από άλλα θρεπτικά ενεργά υλικά, άνυδρο σε βαθμό που η περιεκτικότητά του σε νερό είναι μικρότερη από 0,1% (U.S. Pat. No. 6,254,886). Το νερό είναι στην πραγματικότητα ελεύθερο να μετακινηθεί μεταξύ των διαφορετικών στρωμάτων του δισκίου, αυτό σημαίνει όα το υλικό φορέα για όλα τα στρώματα ταμπλέτας πρέπει να είναι ξηρό στον ίδιο βαθμό. Όπου υπάρχουν μεγάλες ποσότητες άλλων δραστικών συστατικών, θα πρέπει να ξηραίνονται έντονα σε ένα χαμηλό και περιορισμένο επίπεδο. US 2007/0269515 αναφέρει ότι κατάφεραν να έχουν καλά αποτελέσματα σταθερότητας προβιοτικών σε ξεχωριστή ζώνη δισκίου, με την περιεκτικότητα νερού μεταξύ 3% καί 4% και μέγιστη δραστικότητα νερού 0,15.

[0103] Η παρούσα εφεύρεση ανακαλύπτει ότι η περιεκτικότητα σε νερό σε ένα σκεύασμα σπορογόνων προβιοτικών δισκίων σε συνθήκες σταθερής αποθήκευσης μπορεί να είναι υψηλότερη από 0,1% (U.S. Pat. No. 6,254,886) χρησιμοποιώντας μόνο μία, την ίδια ζώνη δισκίου όπου το σπορογόνο προβιοτικό και άλλα δραστικά συστατικά βρίσκονται μαζί, λαμβάνοντας υπόψη ότι η δραστικότητα νερού διατηρείται κάτω από 0,2, και η περιεκτικότητα σε νερό του εν λόγω δισκίου είναι έως και 4% κατά βάρος.

[0105] Η παρούσα εφεύρεση παρέχει,τώρα ένα δισκίο με σπορογόνο προβιοτικό που περιλαμβάνει και άλλα θρεπτικά δραστικά συστατικά, σε μία μόνο ζώνη, που περιεκτικότητα νερού δεν είναι μεγαλύτερη από 4% κατά βάρος και η δραστικότητα νερού του εν λόγω δισκίου δεν είναι μεγαλύτερη από 0,2.

[0107] Τα δισκία σύμφωνα με την εφεύρεση, ιδιαίτερα όπως επεξηγείται παρακάτω, μπορεί να είναι σταθερά στη φύλαξη σε θερμοκρασία (έως 20°C) ή πιο προτιμότερα σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C) για αρκετούς μήνες, π.χ. για έως καί ένα έτος ή κατά μεγαλύτερη προτίμηση έως 24 μήνες ή πιο προτιμότερα 36 μήνες. Με τον όρο «σταθερής αποθήκευσης» εννοείται ότι μετά από μία περίοδο αποθήκευσης, ο αριθμός των βιώσιμων προβίοτίκών μικροοργανισμών δεν θα πρέπει να έχει μειωθεί κατά περισσότερο από συντελεστή χιλίων, κατά προτίμηση όχι περισσότερο από εκατό, κατά προτίμηση όχι περισσότερο από 10 π.χ. από 1X10<9>CFU* έως 1x10<8>CFU, ή λιγότερο κατά προτίμηση 1x10<7>CFU ή ακόμη λιγότερο κατά προτίμηση 1X10<6>CFU. (*CFU-μονάδες σχηματισμού αποικιών

[0109] Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα δίασπειρόμενο από το στόμα δισκίο που περιλαμβάνει έναν προβιοτικό μικροοργανισμό και άλλα θρεπτικά ενεργά συστατικά σε μια μόνο ζώνη, που περιλαμβάνει τον αναφερόμενο προβιοτικό μικροοργανισμό σε σπόρους και κατά προτίμηση τουλάχιστον ένα εν λόγω άλλο δραστικό συστατικό όπως ψευδάργυρο, σίδηρο, σελήνιο, μαγνήσιο, μαγγάνιο, χαλκό, χρώμιο και άλλα μέταλλα και βιταμίνη A, Β, C, D, Ε και άλλες βιταμίνες, με την δραστικότητα νερού να μην είναι μεγαλύτερη από 0,2 και η περιεκτικότητα σε νερό του εν λόγω δισκίου να είναι έως και 4% κατά βάρος.

[0111] Είναι γνωστό ότι η παρουσία άλλων διατροφικά πολύτιμων ουσιών μπορεί να είναι επιβλαβής σε σταθερότητα προβιοτικών όταν είναι μαζί σε μια ζώνη του δισκίου. Τα ενεργά συστατικά που είναι γενικά επιβλαβή θα πρέπει κατά προτίμηση να αποκλείονται από τη μήτρα του δισκίου. Αυτά περιλαμβάνουν σίδηρο, ψευδάργυρο, χαλκό, μαγγάνιο, χρώμιο, βιταμίνη C, βιταμίνη Β6, παντοθενίκό οξύ ή τα άλατά του. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η θρεπτική αξία των σπορογόνων προβιοτικών μικροοργανισμών χαρακτηρίζεται από υψηλότερη σταθερότητα από τα προβιοτικά που δεν βασίζονται σε σπόρους, παρούσα εφεύρεση αποδεικνύει ότι τέτοια υλικά μπορεί να συνυπάρχουν μαζί με σπορογόνα προβιοτικά στη μήτρα δισκίου στην ίδια φάση με εξαιρετική σταθερότητα.

[0112] Στη παρούσα εφεύρεση διαπιστώσαμε ότι η χρήση σπορογόνων προβιοτικών μικροοργανισμών με ορισμένα ενεργά συστατικά στην πραγματικότητα δεν επηρεάζουν τη σταθερότητα του προϊόντος. Σύμφωνα με αυτό, προτιμάται η μήτρα του δισκίου να περιέχει ψευδάργυρο και βιταμίνη C. Κατά προτίμηση, η μήτρα δισκίου περιέχει το ψευδάργυρο από 1 έως 25 mg, π.χ. 5 έως 20 mg, κατά μεγαλύτερη προτίμηση 10 έως 15 mg ψευδαργύρου, και από 40 έως 2000 mg, π.χ. 80 έως 1000 mg, κατά μεγαλύτερη προτίμηση 200 έως 500 mg βιταμίνης C ανά 1x10<9>CFU μικροοργανισμών.

[0114] Στην παρούσα εφεύρεση εχουμε απόδειξη ότι η παρουσία ενός άλατος ψευδαργύρου και ασκορβικού νατρίου και ασκορβικού ασβεστίου μαζί με τους σπορογόνους μικροοργανισμούς σε μόνο μία ζώνη δισκίου με σταθερές συνθήκες αποθήκευσης έχει καλή βιωσιμότητα των μικροοργανισμών παρά τη σχετικά υψηλή συνολική περιεκτικότητα σε υγρασία. Ο μηχανισμός που ευθύνεται για αυτό είναι προς το παρόν αβέβαιος. Μπορεί ο ψευδάργυρος και το ασκορβικό ασβέστιο να ασκούν ευεργετική επίδραση με έναν ή περισσότερους από διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένου του μέσου ανάπτυξης ή ως αντιοξείδωτικού.

[0116] Προκειμένου να πετύχουμε χαμηλή δραστικότητα νερού, ο προβιοτικός μικροοργανισμός αναμιγνύεται κατά προτίμηση με ένα μη υγροσκοπικό φορέα που χρησιμεύει για τη μείωση της δραστικότητας νερού στο μίγμα μήτρας δισκίου. Η επίδραση ενός τέτοιου υλικού μπορεί να είναι η απομάκρυνση μέρους της περιεκτικότητας σε νερό, έτσι ώστε να μην είναι πλέον με τη μορφή ελεύθερου νερού που μπορεί να επηρεάζει τους προβιοτικούς μικροοργανισμούς και επομένως να εμποδίζει τη μεταφορά των δραστικών ουσιών μέσω των κυτταρικών μεμβρανών προβιοτικών. Τέτοια υλικά δεσμεύουν το νερό σε συγκεκριμένες θέσεις, έτσι ώστε να μην είναι πλέον σε θέση να ενεργεί ως διαλύτης. Αυτές οι θέσεις περιλαμβάνουν τις υδροξυλομάδες πολυσακχαριτών και άλλων σας οποίες μπορεί να συγκρατηθεί το νερό με δεσμούς υδρογόνου, με δεσμούς ιάντων-διπόλων ή με άλλες ισχυρές αλληλεπιδράσεις. Έτσι, τα προτιμώμενα αποξηραντικά περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα από τα καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, κολλοειδές πυρίτιο, πολυβίνυλοπυρρολίδόνη, άμυλο, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κροσκαρμελλόζη νατρίου, κροσποβιδόνη, ποβιδόνη, ζελατίνη, ξυλιτόλη ή σορβιτόλη. Το αποξηραντικό μπορεί να είναι συγκεκριμένα, ένα άμυλο επιλεγμένο από άμυλο καλαμποκιού, ρυζιού ή πατάτας, πολυσακχαρίτη ή γαλακτομαννάνη όπως πηκτίνη, άγαρ, δεξτράνη, μαλτοδεξτρίνη, καραγενάνη, κόμμι τραγακάνθου, κόμμι ακακίας, κόμμι γκουάρ, κόμμι ξανθάνης, αλγινικό οξύ ή ούτω καθεξής άλας αλγινικού οξέως.

[0118] Προκειμένου να πετύχουμε τη μείωση της ποσότητας του οξυγόνου που είναι ευεργετικό για την σταθερότητα του προϊόντος, τα υλικά συσκευασίας δημιουργούν το φραγμό για οξυγόνο καί την υγρασία, όπως το αλουμίνιο ή τα πολυμερή υψηλού φραγμού. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει τη συσκευασία των δισκίων σε ένα αδιαπέραστο από την υγρασία υλικό, όπως μία συσκευασία blister Alu-Alu ή Alu-PVDC.

[0120] Η περιεκτικότητα σε νερό μπορεί να είναι πάνω από 0,5% ή πάνω από 1%, αλλά κάτω από 6% κατά μεγαλύτερη προτίμηση κάτω από 5%, ή 4%.

[0121] Δραστικότητα του νερού σχετίζεται με τη μήτρα του δισκίου, και μετά την εσωτερική εξίσορρόπηση, αυτή θα είναι και η δραστικότητα του νερού του δισκίου στο σύνολό του. Η δραστικότητα νερού είναι κατά προτίμηση κάτω από 0,2, πιο προτιμότερα κάτω από 0,15, π.χ.

[0122] 0,10.

[0124] Τα δισκία μπορεί να περιέχουν πρόσθετα υλικά, ως φυτικά εκχυλίσματα, για παράδειγμα εκχυλίσματα Ασερόλας, Τριαντάφυλλου, Εχινάκειας, Σαμπούκου, Μύρτιλου και Κράνμπερι.

[0125] Κάθε δισκίο θα περιέχει από 10<6>CFU, κατά προτίμηση από 10<7>CFU έως 10<12>CFU, π.χ. από 10<8>CFU έως 10<10>CFU, βιώσιμων μικροοργανισμών.

[0127] Τα πλεονεκτήματα των στοματικά διασπειρόμενων δισκίων είναι :

[0129] Μπορεί να χορηγηθεί εύκολα σε ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση όπως ηλικιωμένους, θύματα εγκεφαλικού και παιδιατρικούς. Αυτό αυξάνει τη συμμόρφωση του κατάκοιτου ασθενούς, καθώς και στους ανθρώπους που ταξιδεύουν και έχουν λίγότερη πρόσβαση στο νερό.

[0131] Oι δραστικές ουσίες με καλή αίσθηση στο στόμα μπορεί να βοηθήσουν στην ενίσχυση της ψυχολογικής πεποίθησης για τη φαρμακευτική αγωγή.

[0132] Ευκολία χορήγησης τόσο σε νέους όσο και σε ηλικιωμένους ασθενείς.

[0133] Πιο γρήγορη και υψηλή απορρόφηση των δραστικών ουσιών από προγαστρικά μέρη του γαστρεντερικού σωλήνα (GIT) βελτιώνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα και την αποτελεσματικότητα.

[0134] Οικονομικά αποδοτικό καθώς απαιτείται ελάχιστος αριθμός συστατικών.

[0135] Βελτιωμένη ασφάλεια με πρόληψη από πνιγμό ή απόφραξη όπως στην περίπτωση της συμβατικής μορφής δοσολογίας κατά την κατάποση.

[0137] Οι προτιμώμενες μέθοδοι για την παραγωγή δισκίων περιλαμβάνουν τυπικές μεθόδους δίσκιοποίησης. Καθώς έχουμε ανακαλύψει ότι η υπερβολική πίεση σχηματισμού δισκίων μπορεί να μειώσει τη βιωσιμότητα των μικροοργανισμών, προτιμούμε η πίεση συμπίεσης για το προβιοτικό στρώμα να μην υπερβαίνει τα 100Ν.

[0139] Τα δισκία μπορεί να είναι σχεδιασμένα για μάσηση ή για κατάποση. Όταν τα δισκία αποσυντίθενται κατά την κατανάλωση, είτε στο στόμα είτε στο στομάχι, οι μικροοργανισμοί εκτίθενται στα υλικά από τα οποία αποτελούνται. Επειδή τα σπορογόνα προβιοτικά χρειάζονται αρκετές ώρες για να είναι ενεργά στο υδάτινο περιβάλλον, δεν υπάρχει πιθανότητα τα συστατικά που απελευθερώνονται από τη διάσπαση του δισκίου να θέτουν σε κίνδυνο σπορογόνους μικροοργανισμούς.

[0141] Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν προτιμώμενες πραγματοποιήσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το πεδίο ή το πνεύμα της εφεύρεσης Παράδειγμα 1

[0143] Σύμφωνα με μια εφαρμογή της παρουσιαζόμενης εφεύρεσης, η διαδικασία για την παρασκευή δίασπειρόμενων στο στόμα δισκίων περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια:

[0145] Ανάμιξη δραστικών πικολινικό ψευδάργυρο, ασκορβικό ασβέστιο, ασκορβικό νάτριο, εκχύλισμα ασερόλας, εκχύλισμα τριανταφυλλιάς, θρεονικό ασβέστιο με καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη νατρίου και ξυλιτόλη σε μπλέντερ ελεύθερης πτώσης για έως καί 10 λεπτά, περασμένο από κόσκινο με μέγεθος πλέγματος 0, 8 χλστ.

[0146] Ανάμιξη λυοφιλοποίημένης σκόνης Bacillus coagulans με το προηγουμένως παρασκευασμένο μείγμα σε μπλέντερ ελεύθερης πτώσης, για 10 λεπτά.

[0147] Ανάμιξη PVP, σουκραλόζης, ακεσουλφάμης Κ, γλυκοζίτες στεβιόλης, βήτα-καροτίνης και αρώματος σε σκόνη με το προηγουμένως παρασκευασμένο μείγμα σε μπλέντερ ελεύθερης πτώσης, για 10 λεπτά.

[0148] Λίπανση του μείγματος με στεατικό μαγνήσιο με ανάμιξη για 1 λεπτό, περασμένο από κόσκινο με μέγεθος ματιού 0,8 mm.

[0149] Συμπίεση του χύδην μείγματος σε δισκία στα 50Ν έως 90Ν.

[0151] Παράδειγμα 2

[0153] Φαρμακευτική μορφή: δίασπείρόμενο δισκίο

[0155] Η σύνθεση των δραστικών ουσιών ανά ένα δισκίο:

[0157] Βιταμίνη C από 80mg έως 1000mg ως ασκορβικό ασβέστιο, από 80 mg έως 1000mg

[0158] ως ασκορβικό νάτριο, από 80 mg έως 1000mg

[0159] Ψευδάργυρος (ως πικολινικό, γλυκονικό, θειικό κτλ.) από 1mg έως 25mg Θρεονικό ασβέστιο από 5mg έως 100mg

[0161] Εκχύλισμα Ασερόλας από 1mg έως 100mg (Malpighia glabra L.) τυποποιημένο με

[0162] ασκορβικό οξύ ελάχιστο 17%

[0164] Εκχύλισμα τριανταφυλλιάς από 1mg έως 100mg (Rosa canina L.) τυποποιημένο με

[0165] ασκορβικό οξύ ελάχιστο 6%

[0167] Bacillus coagulans από 1x10<9>CFU (Λυοφιλοποιημένη καλλιέργεια έως 30 x10<9>CFU* προβιοτικών, 10 mg=1x10<9>CFU*)

[0168] *CFU - μονάδες σχηματισμού αποικιών

[0169] Oι βιταμίνες και τα μέταλλα αναμειγνύονται με τα ακόλουθα έκδοχα ανά ένα δισκίο: Ξυλιτόλη από 100mg έως 900mg Νατριούχο καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη από 1mg έως 50mg Κόμμι ξανθάνης από 3mg έως 150mg PVP από 1mg έως 50mg Σουκραλόζη από 2mg έως 50mg Ακετοσουλφάμη Κ από 2mg έως 30mg Γλυκοζίτες στεβιόλης από 2mg έως 30mg Αρωματική σκόνη από 10mg έως 60mg Στεατικό μαγνήσιο από 2mg έως 20mg Μαλτοδεξτρίνη από 2mg έως 30mg Βήτα-καροτίνη 1% από 2mg έως 30mg

[0171] Παράδειγμα 3

[0173] Φαρμακευτική μορφή: διασπειρόμενο δισκίο

[0175] Η σύνθεση των δραστικών ουσιών ανά ένα δισκίο:

[0177] Βιταμίνη C 500mg

[0178] ως ασκορβικό ασβέστιο, 277mg

[0179] ως ασκορβικό νάτριο, 281mg

[0180] Ψευδάργυρος 10mg

[0181] (ως 48mg πικολινικό ψευδάργυρο)

[0182] Θρεονικό ασβέστιο 10mg

[0184] Εκχύλισμα Ασερόλας 10mg

[0185] (Malpighia glabra L.) τυποποιημένο με

[0186] ασκορβικό οξύ ελάχιστο 17%

[0188] Εκχύλισμα τριανταφυλλιάς 4mg

[0189] (Rosa canina L.) τυποποιημένο με

[0190] ασκορβικό οξύ ελάχιστο 6%

[0192] Bacillus coagulans 1X10<9>CFU* (Λυοφιλοποιημένη καλλιέργεια προβιοτικών, 10 mg=1x10<9>CFU*)

[0193] *CFU - μονάδες σχηματισμού αποικιών

[0195] Οι βιταμίνες και τα μέταλλα αναμειγνύονται με τα ακόλουθα έκδοχα ανά ένα δισκίο: Ξυλιτόλη 300mg

[0196] Νατριούχο καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη 6mg Κόμμι ξανθάνης 50mg Πολυβινυλοπυρρολιδόνη 33mg

[0197] Σουκραλόζη 35mg

[0198] Ακετοσουλφάμη Κ 15mg

[0199] Γλυκοζίτες στεβιόλης 12mg

[0200] Αρωμα σε σκόνη 10mg

[0201] Στεατικό μαγνήσιο 10mg

[0202] Μαλτοδεξτρίνη 20mg

[0203] Βήτα-καροτίνη 1% 15mg

[0205] Παράδειγμα 4

[0207] Όλα τα συστατικά αναμίχθηκαν σε αναμεικτήρα ελεύθερης πτώσης Turbula για 10 λεπτά, πέρασαν από κόσκινο με μέγεθος πλέγματος 0,8 mm και συμπιέστηκαν σε δισκία στα 50 Ν έως 90 Ν.

[0208] Εξοπλισμός ταμπλετών: Περιστροφική πρέσα

[0209] Μέγεθος/σχήμα δισκίου: 5χλστ-15χλστ/στρογγυλό

[0210] Αξιολόγηση δισκίων

[0211] Συνολικό βάρος δισκίου 300mg -1500mg (1130mg)

[0212] Σκληρότητα 50N - 90N

[0213] Δραστικότητα νερού * σε δισκίο 0,09

[0214] Περιεκτικότητα νερού *8 σε δισκίο 2.7%

[0215] *Nova Sina,

[0216] **Karl Fisher

[0218] Τα δισκία έχουν μελετητή για σταθερότητα με αποθήκευση για 18 μήνες σε συνθήκες υψηλότερης (25%), μέσης (20%) και χαμηλότερης (10%) σχετικής υγρασίας και παρακολουθήθηκε η βιωσιμότητα των μικροοργανισμών, με τα ακόλουθα αποτελέσματα (CFU/δισκίο) :

[0219] Μήνες 25% υγρασία 20% υγρασία 10% υγρασία

[0221] 0 1,8 * 10<9>1,6 * 10<9>1,9 * 10<9>

[0222] 6 1,6 * 10<6>1,4 * 10<8>1,7 * 10<9>

[0223] 9 1,4 * 10<5>1,1 * 10<8>1.5 * 10<9>

[0224] 12 1,2 * 10<4>1 * 10<6>1,4 * 10<9>

[0225] 18 <2 * 10<3>1,2 * 10<5>1,2 * 10<9>

[0227] Έτσι, μπορεί να φανεί ότι τα δισκία της εφεύρεσης παρείχαν εξαιρετική μακροπρόθεσμη σταθερότητα.

[0229] Βιβλιογραφία

[0231] 1. Prianka Chilukuri, Florence Odufalu, Christine Hachem, Dysphagia, Mo Med. 2018 May-Jun; 115(3): 206-210

[0232] 2. Βιταμίνη C and contribution to the normal function of the immune system: evaluation of a health claim pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006, EFSA Journal 2015;13(11):4298

[0233] 3. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to zinc and normal function of the immune system pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006, EFSA Journal 2014;12(5):3653

[0234] 4. Jiang, Cao, et al (2020) Probiotic characteristics of Bacillus coagulans and associated implications for human health and diseases. Journal of Functional Foods, 64:103643. 5. Derse, P. H. and Elvehjem, C. A. Nutrient content of Acerola, a rich source of Βιταμίνη C.

[0235] J. Am. Med. Assoc. 12-18-1954;156(16):1501

[0236] 6. Hanamura T, Mayama C, Aoki H, Hirayama Y, Shimizu M. Antihyperglycemic effect of polyphenols από Acerola (Malpighia emarginata DC.) fruit. Biosci Biotechnol Biochem 2006;70(8): 1813-20.

[0237] 7. Chrubasik, C., Duke, R. K., and Chrubasik, S. The evidence for clinical efficacy of Rose hip and seed: a systematic review. Phytother Res 2006;20(1):1-3

[0238] 8. Opinion on Calcium L-threonate for use as a source of calcium in food supplements, The EFSA Journal (2008) 866, 1-20

Claims (8)

1. Αξιώσεις

1. Η φαρμακευτική σύνθεση των στοματικά δίασπείρόμενων δισκίων, η οποία περιλαμβάνει ανά ένα δισκίο: σπορογόνους προβίοτίκούς μικροοργανισμούς Bacillus coagulans από 1x10<9>μονάδες σχηματισμού αποικιών (CFU) έως 30x10<9>CFU, Βιταμίνη C ως ασκορβικό νάτριο και ασκορβικό ασβέστιο, από 80 mg έως 1000 mg, ψευδάργυρο ως πικολινικό ψευδάργυρο από 1 mg έως 25 mg, θρεονίκό ασβέστιο από 5mg έως 100 mg, εκχύλισμα Ασερόλα από 1mg έως 100mg και εκχύλισμα τριαντάφυλλου από 1mg έως 100mg.

2. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 1 η οποία περιλαμβάνει τα περαιτέρω ακόλουθα σας ακόλουθες ποσότητες ανά ένα δισκίο:

Βιταμίνη C από 80mg έως 1000mg ως ασκορβικό ασβέστιο, από 80 mg to 1000mg

ως ασκορβικό νάτριο, από 80 mg to 1000mg

Ψευδάργυρος (ως πικολινικό, γλυκονίκό, θειικό κτλ.) από 1mg έως 25mg Θρεονικό ασβέστιο από 5mg έως 100rng Εκχύλισμα Ασερόλας από 1mg έως 100rng (Malpighia glabra L.) τυποποιημένο με

ασκορβικό οξύ ελάχιστο 17%

Εκχύλισμα Τριαντάφυλλου από 1mg έως 100rng (Rosa canina L.) τυποποιημένο με

ασκορβικό οξύ ελάχιστο 6%

Bacillus coagulans από 1X10<9>CFU έως (Λυοφιλοποιημένη καλλιέργεια 30 x 10<9>CFU προβιοτικών, 10 mg=1x10<9>CFU)

Ξυλιτόλη από 100mg έως 900mg Νατριούχο καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη από 1mg έως 50mg Κόμμι ξανθάνης από 3mg έως 150mg PVP από 1mg έως 50mg Σουκραλόζη από 2mg έως 50mg Ακετοσουλφάμη Κ από 2mg έως 30mg Γλυκοζίτες στεβιόλης από 2mg έως 30mg Αρωματική σκόνη από 10mg έως 60mg Στεατικό μαγνήσιο από 2mg έως 20mg Μαλτοδεξτρίνη από 2mg έως 30mg

Βήτα-καροτίνη 1% από 2mg έως 30mg

3. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποίαδήποτε από τις αξιώσεις 1 ή 2 η οποία περιλαμβάνει τα περαιτέρω ακόλουθα σας ακόλουθες ποσότητες ανά ένα δισκίο:

Βιταμίνη C 500mg

ως ασκορβικό ασβέστιο, 277mg

ως ασκορβικό νάτριο, 281mg

Ψευδάργυρος 10mg

(ως 48mg πικολινικό ψευδάργυρο)

Θρεονικό ασβέστιο 10mg

Εκχύλισμα Ασερόλας 10mg

(Malpighia glabra L.) τυποποιημένο με

ασκορβικό οξύ ελάχιστο 17%

Εκχύλισμα Τριαντάφυλλου 4mg

(Rosa canina L.) τυποποιημένο με

ασκορβίκό οξύ ελάχιστο 6%

Bacillus coagulans 1x10<9>CFU (Λυοφιλοποίημένη καλλιέργεια

προβιοτικών, 10 mg=1x10<9>CFU)

Ξυλιτόλη 300mg

Νατριούχο καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη 6mg

Κόμμι ξανθάνης 50mg

PVP 33mg

Σουκραλόζη 35mg

Ακετοσουλφάμη K 15mg

Γλυκοζίτες στεβιόλης 12mg

Αρωματική σκόνη 10mg

Στεατικό μαγνήσιο 10mg

Μαλτοδεξτρίνη 20mg

Βήτα-καροτίνη 1% 15mg

4. Η φαρμακευτική σύνθεση των στοματικά διασπειρόμενων δισκίων σύμφωνα με την αξίωση 3 με την δραστικότητα του νερού μικρότερη από 0,2 και η περιεκτικότητα σε νερό του δισκίου μικρότερη από 4% κατά βάρος.

5. Η Μέθοδος παρασκευής των στοματικά διασπειρόμενων δισκίων που περιλαμβάνει πικολινικό ψευδάργυρο, ασκορβικό ασβέστιο, ασκορβικό νάτριο, εκχύλισμα Ασερόλας, εκχύλισμα Τριανταφυλλιάς, θρεονικό ασβέστιο και Bacillus coagulans ακολουθώντας τα βήματα:

● Ανάμιξη δραστικών πίκολίνίκό ψευδάργυρο, ασκορβικό ασβέστιο, ασκορβικό νάτριο, εκχύλισμα ασερόλας, εκχύλισμα τριανταφυλλιάς, θρεονικό ασβέστιο με καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη νατρίου και ξυλιτόλη σε μπλέντερ ελεύθερης πτώσης για έως και 10 λεπτά, περασμένο από κόσκινο με μέγεθος πλέγματος 0, 8 χλστ.

● Ανάμιξη λυοφιλοποιημένης σκόνης Bacillus coagulans με το προηγουμένως παρασκευασμένο μείγμα σε μπλέντερ ελεύθερης πτώσης, για 10 λεπτά.

● Ανάμιξη PVP, σουκραλόζης, ακεσουλφάμης Κ, γλυκοζίτες στεβιόλης, βήτακαροτίνης και αρώματος σε σκόνη με το προηγουμένως παρασκευασμένο μείγμα σε μπλέντερ ελεύθερης πτώσης, για 10 λεπτά.

● Λίπανση του μείγματος με στεατικό μαγνήσιο με ανάμιξη για 1 λεπτό, περασμένο από κόσκινο με μέγεθος ματιού 0,8 mm.

● Συμπίεση του χύδην μείγματος σε δισκία στα 50Ν έως 90Ν.

6. Η σύνθεση σύμφωνα με οποίαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, ο χρόνος διασποράς στο στόμα των στοματικά διασπειρόμενων δισκίων είναι τουλάχιστον 2 λεπτά.

7. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποίαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3 για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας ή βελτίωσης ασθένειας που σχετίζεται με ανεπάρκεια Βιταμίνης C, έλλειψη ψευδάργυρου και γενικών γαστρεντερικών και αναπνευστικών διαταραχών, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση μίας αποτελεσματικής ποσότητας της σύνθεσης σε ένα άτομο που πάσχει ή υπάρχει υποψία ότι πάσχει από την εν λόγω ασθένεια

8. Η φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποίοδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3 για χρήση σε μέθοδο θεραπείας ή βελτίωσης ή συνδρόμου σε ένα άτομο που περιλαμβάνει τη χορήγηση στο εν λόγω άτομο μίας αποτελεσματικής ποσότητας της σύνθεσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η εν λόγω ασθένεια ή σύνδρομο επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από διάρροια, διάρροια που σχετίζεται με αντιβιοτικά, αιμορραγία των ούλων, πόνοι στίς αρθρώσεις και στους μύες, περισσότερες λοιμώξεις, αίσθημα ευερεθίστότητας, ανικανότητα, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, προβλήματα με τα μάτια, απώλεια μαλλιών, αλλαγές στα νύχια, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους, πληγές που χρειάζονται πολύ χρόνο για να επουλωθούν, έλλειψη γεύσης και μυρωδιάς.