GR1010670B

GR1010670B - Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει απιξαβανη και μεθοδος παρασκευης αυτης

Info

Publication number: GR1010670B
Application number: GR20230100084A
Authority: GR
Inventors: Σπυριδων Μαυροκορδοπουλος
Original assignee: Pharmaplot Private Compamy,
Priority date: 2023-02-02
Filing date: 2023-02-02
Publication date: 2024-04-18
Also published as: ZA202400847B

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μια βελτιωμένη φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, όπου η εν λόγω σύνθεση είναι ένα εναιώρημα και μια μέθοδος για την παρασκευή της εν λόγω σύνθεσης.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΑΠΙΞΑΒΑΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΗΣ

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μια βελτιωμένη φαρμακευτική σύνθεση για χορήγηση από το στόμα, και συγκεκριμένα σε μια φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, με βελτιωμένη διαλυτότητα και βιοδιαθεσιμότητα. Περαιτέρω, η παρούσα εφεύρεση αφορά μια μέθοδο για την παρασκευή της εν λόγω φαρμακευτικής σύνθεσης.

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ

Γ ενικά, μία μεγαλύτερη δοσολογική μορφή όπως ένα δισκίο ή μια κάψουλα έχει ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη δυσκολία στην κατάποση του φαρμάκου. Για τους ηλικιωμένους, η κατάποση φαρμάκων μπορεί να είναι δύσκολη ή επώδυνη, μια κατάσταση που συνήθως αναφέρεται ως δυσφαγία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλή συμμόρφωση του ασθενούς. Η δυσφαγία σχετίζεται επίσης με αρκετές χρόνιες παθήσεις. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς που είναι σε μεγάλη ηλικία ή υποφέρουν από ορισμένες ασθένειες, συχνά δυσκολεύονται να καταπιούν τις κοινώς συνταγογραφούμενες στερεές δοσολογικές μορφές από το στόμα και ως εκ τούτου προτιμούν τα πόσιμα υγρά για χορήγηση φαρμάκου.

Τα υγρά σκευάσματα είναι φαρμακευτικές δοσολογικές μορφές περισσότερο κατάλληλες για ασθενείς που έχουν δυσκολία στην κατάποση στερεών δοσολογικών μορφών και έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για παιδιατρικά φάρμακα με σκοπό την εύκολη χορήγηση. Τα παιδιά ηλικίας κάτω των 7 - 8 ετών κατά κύριο λόγο προτιμούν τα πόσιμα υγρά από τα στερεά, όσον αφορά την από του στόματος χορήγηση.

Ωστόσο, ελάχιστη συστηματική προσπάθεια έχει γίνει για την ανάπτυξη υγρών σκευασμάτων για γηριατρικούς ασθενείς ή άλλους ενήλικες ασθενείς με δυσκολίες στην κατάποση. Ελλείψει κατάλληλων πόσιμων σκευασμάτων από την αγορά, τα φαρμακεία γενικά ακολουθούν μια πρακτική παρασκευής εναιωρημάτων από το διαθέσιμο στερεό σκεύασμα με σύνθλιψη της στερεάς δοσολογικής μορφής και προσθήκη κεκαθαρμένου νερού. Εάν απαιτείται, μπορεί επίσης να προστεθεί σιρόπι για να γίνει το εναιώρημα εύγευστο.

Επομένως, η εμπορικά διαθέσιμη στερεά μορφή δοσολογίας μορφοποιείται σε εναιώρημα όταν κρίνεται αναγκαίο για παιδιά και γηριατρικούς ασθενείς. Δυστυχώς, κατά την παρασκευή και τη χορήγηση τέτοιων εναιωρημάτων που παρασκευάζονται από στερεά σκευάσματα γίνονται σφάλματα που έχουν περιστασιακά οδηγήσει σε σοβαρές υπερδοσολογίες και σε διάφορες καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, απαιτώντας άμεση θεραπευτική παρέμβαση. Επιπλέον, η σταθερότητα τέτοιων εναιωρημάτων είναι πολύ περιορισμένη και δεν μπορούν να αποθηκευτούν για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η Απιξαβάνη είναι μια νέα γενιά αντιθρομβωτικού φαρμάκου για χορήγηση από το στόμα, η οποία έχει τη λειτουργία του αναστολέα του παράγοντα πήξης ΧΑ και έχει αναπτυχθεί ως στερεό φαρμακευτικό παρασκεύασμα για χορήγηση από το στόμα για χρήση ως αντιθρομβωτικό φάρμακο. Η χημική ονομασία της Απιξαβάνης είναι 1-(4-μεθοξυφαινυλ)-7-οξο-6-[4-(2-οξοπιπεριδιν- 1 -υλ)φαινυλ] -4,5 , 6,7-τετραϋδρο- 1 Η-πυραζολ[3 ,4 -C]πυριδινο-3 -καρβοξαμίδιο; και το μοριακό της βάρος είναι 459,50.

Η Απιξαβάνη είναι μια λευκή έως ωχροκίτρινη μη υγροσκοπική κρυσταλλική σκόνη, διαλυτή σε χλωροφόρμιο, ελάχιστα διαλυτή σε διμεθυλοσουλφοξείδιο και αδιάλυτη στο νερό. Η απιξαβάνη εμπίπτει στην Κλάση III του BCS (Βιοφαρμακευτικό Σύστημα Ταξινόμησης) λόγω της υψηλής διαλυτότητας και της χαμηλής διαπερατότητας.

Η διαλυτότητα της απιξαβάνης σε υδατικό διάλυμα σε όλες τις περιοχές του pH είναι περίπου 40μg/mL και η υδατοδιαλυτότητά της είναι φτωχή. Αυτό συνεπάγεται τον αργό ρυθμό διάλυσης, τον χαμηλό ρυθμό διάλυσης in vitro και τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα in vivo.

Η Απιξαβάνη διατίθεται στο εμπόριο ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία για χορήγηση από το στόμα με την εμπορική ονομασία Eliquis® (εφεξής θα αναφέρεται ως προϊόν αναφοράς). Κάθε δισκίο αναφοράς περιέχει 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ή 20 mg απιξαβάνης και τα ακόλουθα ανενεργά συστατικά: λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, λαουρυλο θειικό νάτριο, στεατικό μαγνήσιο και μια επικάλυψη που περιλαμβάνει μονοένυδρη λακτόζη, υπρομελλόζη, οξείδιο του σιδήρου, διοξείδιο τιτανίου και τριακετίνη.

Σύμφωνα με τη μέθοδο χορήγησης του Eliquis®, για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία (όπως ασθενείς που πάσχουν από δυσφαγία) και λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή, συνιστάται η σύνθλιψη του δισκίου απιξαβάνης και η εναιώρησή του σε νερό, ή 5% γλυκόζη σε νερό (G5W) ή χυμό μήλου ή αναμεμειγμένο με σάλτσα μήλου και χορηγείται αμέσως από το στόμα. Τα θρυμματισμένα δισκία απιξαβάνης είναι σταθερά σε νερό, χυμό μήλου ή σάλτσα μήλου για έως και 4 ώρες.

Ενώ η συμμόρφωση του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί με αυτήν την πρακτική, η ισχύς της δόσης, η σταθερότητα του φαρμάκου και η φαρμακοκινητική διακυβεύονται, επηρεάζοντας δυσμενώς την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Ως εκ τούτου, εξακολουθεί να υπάρχει η ανάγκη παροχής ενός υγρού φαρμακευτικού σκευάσματος απιξαβάνης, ειδικότερα ενός έτοιμου προς χρήση σκευάσματος εναιωρήματος απιξαβάνης το οποίο να παρουσιάζει επαρκή απελευθέρωση της απιξαβάνης και μια διαδικασία για τη λήψη ενός σταθερού κατά την αποθήκευση και έτοιμου προς χρήση εναιώρημα που υπερβαίνει τα σχετικά προβλήματα της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας της απιξαβάνης και το οποίο είναι κατάλληλο για χορήγηση από το στόμα χωρίς προβλήματα σταθερότητας ή βιοδιαθεσιμότητας. Έτσι, υπάρχει ανάγκη για σταθερές και αποτελεσματικές υγρές συνθέσεις για την παροχή απιξαβάνης.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Είναι, επομένως, αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης να παράσχει μια φαρμακευτική σύνθεση υγρού εναιωρήματος σταθερού κατά την αποθήκευση για χορήγηση από το στόμα, που να περιλαμβάνει Απιξαβάνη ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, το οποίο υπερνικά τις ανεπάρκειες της προηγούμενης στάθμης τεχνικής.

Ένα άλλο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού κατά την αποθήκευση, έτοιμου προς χρήση υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα που περιέχει απιξαμπάνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, το οποίο είναι ασφαλές και βιοδιαθέσιμο με επαρκή διάρκεια ζωής και καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.

Επιπλέον, ένα άλλο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας κατάλληλης διαδικασίας για την παρασκευή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης υγρού εναιωρήματος σταθερής κατά την αποθήκευση για χορήγηση από το στόμα που περιέχει απιξαβάνη ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, το οποίο είναι αποτελεσματικό και αναπαραγώγιμο.

Μια περαιτέρω υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας μεθόδου για την παρασκευή ενός σταθερού κατά την αποθήκευση υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα που περιέχει απιξαβάνη το οποίο υπερνικά τις δυσκολίες που συναντώνται στη φαρμακευτική παραγωγή λόγω της χαμηλής διαλυτότητας της απιξαβάνης.

Σύμφωνα με τα παραπάνω αντικείμενα της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μια σταθερή κατά την αποθήκευση σύνθεση υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα, που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, όπου η εν λόγω σύνθεση έχει τιμή pH από 3.5 έως 6.0.

Σύμφωνα με μια άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μια σταθερή κατά την αποθήκευση σύνθεση υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει 1.0 mg/mL Απιξαβάνης, κόμμι ξανθάνης σε συγκέντρωση από 4.5 έως 6.0 mg/mL, πολυσορβικό 80 σε συγκέντρωση από 0.2 έως 1.0 mg /mL, γλυκερίνη, σιμεθικόνη, σουκραλόζη, ένα ρυθμιστικό σύστημα κιτρικών που περιλαμβάνει κιτρικό οξύ, διένυδρο κιτρικό νάτριο ή μείγματα αυτών, βενζοϊκό νάτριο σε συγκέντρωση από 0.6 έως 1.2 mg/mL και η εν λόγω σύνθεση έχει τιμή pH από 3.5 έως 6.0, κατά προτίμηση από 3.8 έως 4.2.

Σύμφωνα με μια άλλη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μια οικονομικά αποδοτική και απλή διαδικασία για την κατασκευή μιας σύνθεσης υγρού εναιωρήματος που είναι σταθερή κατά την αποθήκευση, έτοιμη προς χρήση για χορήγηση από το στόμα, η οποία περιλαμβάνει απιξαβάνη ως δραστική ουσία, διευκολύνοντας την απελευθέρωση του φαρμάκου και αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας.

Σύμφωνα με μια άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μια μέθοδος για την παρασκευή μιας σύνθεσης υγρού εναιωρήματος σταθερής αποθήκευσης για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, όπου η εν λόγω διαδικασία περιλαμβάνει τα ακόλουθα βήματα:

Βήμα 1 : Προσθήκη κεκαθαρμένου νερού περίπου 60% του συνολικού όγκου σε ένα κύριο δοχείο σύνθεσης μαζί με τη συνολική ποσότητα ενός παράγοντα εναιώρησης, όπως το κόμμι ξανθάνης υπό ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση και στη συνέχεια, προσθήκη της συνολικής ποσότητας ενός συνδιαλύτη, όπως η γλυκερόλη υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να σχηματιστεί μια ομοιόμορφη και χωρίς σβώλους διασπορά.

Βήμα 2: Προσθήκη σε ένα πρώτο βοηθητικό δοχείο κεκαθαρμένου νερού περίπου, 10% του συνολικού όγκου, μαζί με τη συνολική ποσότητα ενός ρυθμιστικού συστήματος κιτρικών υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση και, στη συνέχεια, αργή προσθήκη του ρυθμιστικού συστήματος του πρώτου βοηθητικού δοχείου στο μείγμα του κύριου δοχείου σύνθεσης υπό συνεχή ανάδευση.

Βήμα 3: Προσθήκη σε ένα δεύτερο βοηθητικό δοχείο κεκαθαρμένου νερού περίπου, 5% του συνολικού όγκου, και της καθορισμένης ποσότητας συντηρητικού όπως το βενζοϊκό νάτριο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση, και στη συνέχεια, σταδιακά προσθήκη του διαλύματος συντηρητικού του δεύτερου βοηθητικού δοχείου στο μείγμα του κύριου δοχείου σύνθεσης υπό συνεχή ανάδευση.

Βήμα 4: Προαιρετική προσθήκη στο κύριο δοχείο σύνθεσης της συνολικής ποσότητας ενός γλυκαντικού, όπως σουκραλόζης και ενός αρωματικού παράγοντα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση.

Βήμα 5: Προσθήκη σε ένα τρίτο βοηθητικό δοχείο κεκαθαρμένου νερού, περίπου 20% του συνολικού όγκου, με τις συνολικές ποσότητες παραγόντων διαβροχής, όπως πολυσορβικό 80 και γαλάκτωμα σιμεθικόνης 30% υπό ανάδευση μέχρι να προκύψει ένα ομοιογενές μείγμα, και στη συνέχεια, προσθήκη της συνολικής ποσότητας Απιξαβάνης υπό συνεχή ανάδευση έως ότου η απιξαβάνη διαβραχεί πλήρως και ληφθεί ένα ομογενοποιημένο προμίγμα απιξαβάνης ομοιόμορφα διασκορπισμένο, και στη συνέχεια προσθήκη του ληφθέντος προμίγματος απιξαβάνης του τρίτου βοηθητικού δοχείου στο κύριο δοχείο σύνθεσης υπό ανάδευση.

Βήμα 6: Μέτρηση του pH του εναιωρήματος στο κύριο δοχείο σύνθεσης και, εάν απαιτείται, ρύθμιση του εν λόγω pH σε τιμή από 3.5 έως 6.0, χρησιμοποιώντας παράγοντες για τη ρύθμιση του pH, όπως διάλυμα υδροχλωρικού οξέος ή υδροξειδίου του νατρίου, και στη συνέχεια, προσθήκη κεκαθαρμένου νερού για να φτάσει στον συνολικό όγκο νερού που απαιτείται, υπό ανάδευση έως ότου ομογενοποιηθεί το μείγμα, και

Βήμα 7: Πέρασμα του τελικού εναιωρήματος απιξαβάνης από κόσκινο κατάλληλου μεγέθους (ενδεικτικό μέγεθος: 500 μm) και μεταφορά του εν λόγω εναιωρήματος σε κατάλληλο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση και στη συνέχεια πλήρωση του τελικού εναιωρήματος απιξαβάνης στους καθορισμένους περιέκτες υπό ήπια ανάδευσης καθ’ όλη τη διάρκεια της διαδικασίας πλήρωσης.

Περαιτέρω προτιμώμενες υλοποιήσεις της παρούσας εφεύρεσης ορίζονται στις εξαρτημένες αξιώσεις 2 έως 9 και 12 έως 13.

Άλλα αντικείμενα και πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης θα αποκαλυφθούν στους ειδικούς εν όψει της ακόλουθης αναλυτικής περιγραφής.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, μια φαρμακευτική σύνθεση υγρού εναιωρήματος που περιλαμβάνει Απιξαβάνη θεωρείται ότι είναι βελτιωμένη εάν η εν λόγω σύνθεση επιτυγχάνει αυξημένη διαλυτότητα και βιοδιαθεσιμότητα, διατηρώντας την ίδια θεραπευτικά αποτελεσματική συγκέντρωση φαρμάκου όπως στα γνωστά στερεά φαρμακευτικά σκευάσματα της απιξαβάνης.

Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, μια φαρμακευτική σύνθεση υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει απιξαμπάνη ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, θεωρείται ότι είναι «σταθερή» εάν η εν λόγω δραστική ουσία αποσυντίθεται λιγότερο ή πιο αργά από μόνη της και/ή σε γνωστές φαρμακευτικές συνθέσεις κατά την αποθήκευση.

Ένα έκδοχο θεωρείται ότι είναι «ασύμβατο» με την εν λόγω δραστική ουσία ή άλας αυτής εάν προάγει την αποσύνθεση της εν λόγω δραστικής ουσίας, δηλαδή εάν η εν λόγω δραστική ουσία αποσυντίθεται περισσότερο ή γρηγορότερα παρουσία του εν λόγω εκδόχου σε

σύγκριση με την αποσύνθεση της εν λόγω δραστικής ουσίας από μόνη της. Οι όροι «ασυμβατότητα», «συμβατό» και «συμβατότητα» ορίζονται αναλόγως.

Ο στόχος της παρούσας εφεύρεσης ήταν η ανάπτυξη σκευασμάτων υγρού εναιωρήματος που περιέχουν απιξαβάνη προκειμένου να επιτευχθούν ισχυρά θεραπευτικά αποτελέσματα και να εξασφαλιστεί η συμμόρφωση και η διευκόλυνση του ασθενούς στη θεραπεία και πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, συστηματικής και πνευμονικής εμβολής. Σε αυτό το πλαίσιο, παρασκευάστηκαν αρκετά διαφορετικά εναιωρήματα και μελετήθηκαν για τη σταθερότητα ή την ασυμβατότητά τους. Σε αυτές τις μελέτες, ο σχηματισμός στερεών ιζημάτων αποσύνθεσης διερευνήθηκε κατά την αποθήκευση του προϊόντος, προκειμένου να εκτιμηθεί η επίδραση των συμβατικών χρησιμοποιούμενων εκδοχών όπως συνδιαλύτες, παράγοντες εναιώρησης, ρυθμιστικά διαλύματα, συντηρητικά, γλυκαντικά και αρωματικοί παράγοντες.

Με έκπληξη παρατηρήθηκε ότι το αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνεται με προσαρμογή της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας και της τιμής του pH του μίγματος στο τελικό εναιώρημα και με τη χρήση ενός παράγοντα εναιώρησης όπως το κόμμι ξανθάνης και του παράγοντα διαβροχής όπως το πολυσορβικό 80 σε καθορισμένες συγκεντρώσεις προκειμένου να αποτραπεί ο σχηματισμός στερεών ιζήματος/αποδόμησης και να βελτιωθεί η φυσικοχημική σταθερότητα της δραστικής ουσίας. Η υπέρβαση αυτού του τεχνολογικού εμποδίου επέτρεψε την παρασκευή μιας έτοιμης προς χρήση σύνθεσης υγρού εναιωρήματος, σταθερής κατά την αποθήκευση που περιέχει αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης.

Συνεπώς, σε μια πρώτη άποψη η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια σταθερή κατά την αποθήκευση υγρή σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει από περίπου 0.1 έως περίπου 3.0% β/ο απιξαβάνης εκφραζόμενη ως μονάδες βάρους/όγκου (g/100 mL). Στην υγρή σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης, η απιξαβάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε διάφορα διαλύματα ή βαθμούς ενυδάτωσης και κρυσταλλικές μορφές.

Σε μια προτιμώμενη υλοποίηση, η σύνθεση περιλαμβάνει περίπου 0.1% β/ο απιξαβάνη. Εκτός από απιξαβάνη, η σύνθεση της εφεύρεσης μπορεί να περιλαμβάνει διάφορα έκδοχα κατάλληλα για συνθέσεις υγρών εναιωρημάτων για χορήγηση από το στόμα και κατά προτίμηση συνδιαλύτες, διαλυτοποιητές/επιφανειοδραστικές ουσίες, ρυθμιστικά pH ή παράγοντες ρύθμισης, συντηρητικά, γλυκαντικά και αρωματικούς παράγοντες. Σε μια προτιμώμενη υλοποίηση η σύνθεση περιέχει, ανεξάρτητα το ένα συστατικό από το άλλο: κιτρικό οξύ, διένυδρο κιτρικό νάτριο ή μίγματα αυτών ως ρυθμιστικό σύστημα, βενζοϊκό νάτριο ως συντηρητικό, σουκραλόζη ως γλυκαντικό, άρωμα κερασιού ως αρωματικό παράγοντα, υδροξείδιο του νατρίου ή υδροχλωρικό οξύ ως παράγοντες ρύθμισης του pH.

Για να επιτευχθεί η σταθερότητα του προϊόντος, η τιμή του pH της σύνθεσης ρυθμίζεται στην περιοχή από 3.5 έως 6.0, κατά προτίμηση από 3.8 έως 4.2. Βρέθηκε ότι έξω από αυτό το εύρος pH, μπορεί να σχηματιστεί ίζημα ή/και αποδόμηση κατά την αποθήκευση του προϊόντος ανεξάρτητα από την προσθήκη διαλυτοποιητών.

Στις πρώτες βασικές μελέτες σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση βρέθηκε ότι κατά τη διαδικασία παρασκευής ενός υγρού εναιωρήματος που περιέχει απιξαβάνη προκύπτουν απροσδόκητα προβλήματα σταθερότητας όταν το pH της σύνθεσης ήταν πάνω από 6.0. Τα καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά την απουσία ιζήματος παρατηρήθηκαν στην περιοχή pH μεταξύ 3.5 και 6.0, με ιδιαίτερα καλά αποτελέσματα στην περιοχή pH από 3.8 έως 4.2.

Η υγρή σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης χρησιμοποιείται για την παρασκευή του έτοιμου προς χρήση πόσιμου εναιωρήματος. Για το σκοπό αυτό, κατάλληλοι περιέκτες πληρούνται με το υγρό εναιώρημα και οι περιέκτες σφραγίζονται με απαραίτητο πώμα.

Η διαλυτότητα στο νερό μιας δραστικής ουσίας είναι μία από τις πιο σημαντικές φυσικοχημικές ιδιότητες καθώς η χαμηλή διαλυτότητα στο νερό και ο χαμηλός ρυθμός διάλυσης μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση της δραστικής ουσίας στη γαστρεντερική οδό. Η χαμηλή διαλυτότητα της δραστικής ουσίας οδηγεί επίσης σε μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα, αυξημένη πιθανότητα επίδραση στην τροφή, συχνότερα ατελή απελευθέρωση από τη δοσολογική μορφή και σε υψηλότερη μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών.

Οι δραστικές ουσίες που είναι ελάχιστα διαλυτές στο νερό, δηλαδή ενώσεις που έχουν διαλυτότητα στο νερό κάτω από 0.1 mg/ml, αποτελούν τη μεγάλη πλειονότητα των φαρμακευτικών δραστικών συστατικών, περιορίζοντας έτσι τις πιθανές χρήσεις τους και αυξάνοντας τη δυσκολία παρασκευής βιοδιαθέσιμων φαρμακευτικών προϊόντων. Οι δραστικές ουσίες που είναι ελάχιστα διαλυτές στο νερό έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη τεχνολογιών παροχής δραστικών συστατικών για να ξεπεραστούν τα εμπόδια στη διαλυτοποίησή τους, είτε μέσω χημικής είτε μηχανικής τροποποίησης του περιβάλλοντος που περιβάλλει το μόριο του δραστικού συστατικού, είτε με φυσική αλλαγή των μακρομοριακών χαρακτηριστικών των συσσωματωμένων σωματιδίων της δραστικής ουσίας. Αυτές οι τεχνολογίες περιλαμβάνουν τόσο παραδοσιακές μεθόδους ενίσχυσης της διαλυτότητας, όπως μείωση του μεγέθους των σωματιδίων του δραστικού συστατικού, προσθήκη επιφανειοδραστικών ουσιών και ενσωμάτωση σε σύμπλοκα δραστικών συστατικών κυκλοδεξτρίνης, καθώς και χρήση πιο καινοτόμων μηχανισμών όπως συστήματα αυτογαλακτω ματοποίησης, χρήση νανοσωματιδίων, δσιαδικασίες ρύθμισης του pH και δημιουργία αλάτων του δραστικού συστατικού.

Στην παρούσα εφεύρεση έχει χρησιμοποιηθεί μέγεθος σωματιδίων της δραστικής ουσίας στο μέγεθος μικρόμετρων. Η μείωση του μεγέθους των σωματιδίων έχει μια τεράστια αύξηση στο εμβαδόν της επιφάνειας που σχετίζεται άμεσα με μια αύξηση του ρυθμού διαλυτότητας και της βιοδιαθεσιμότητας, κάτι που είναι μια από τις καινοτομίες που αφορούν στο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης.

Ο υδατικός φορέας των φαρμακευτικών συνθέσεων που παρέχονται εδώ μπορεί να είναι ένα ρυθμιστικό σύστημα. Το ρυθμιστικό σύστημα μπορεί να επιλεγεί από ένα φωσφορικό, κιτρικό, τρυγικό ή οξικό ρυθμιστικό. Σε μια προτιμώμενη εφαρμογή, το ρυθμιστικό σύστημα της παρούσας εφεύρεσης είναι ένα ρυθμιστικό σύστημα κιτρικών.

Οι φαρμακευτικές συνθέσεις που παρέχονται εδώ μπορούν περαιτέρω να περιλαμβάνουν επιπλέον έκδοχα. Για παράδειγμα, η χρήση πρόσθετων παραγόντων διαβροχής ή επιφανειοδραστικών σε μια φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να αυξήσει τη φυσική σταθερότητα του εναιωρήματος.

Ο φαρμακευτικός φορέας μπορεί επίσης να περιέχει συντηρητικά όπως είναι γνωστά στον ειδικό.

Οι φαρμακευτικές συνθέσεις που περιγράφονται εδώ μπορούν επίσης να έχουν τη μορφή γαλακτώματος. Ο όρος "γαλάκτωμα" όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση υποδηλώνει ένα σύστημα δύο φάσεων στο οποίο η μία φάση είναι διασπαρμένη στην άλλη φάση. Ένας γαλακτωματοποιητής μπορεί να χρησιμοποιηθεί στις φαρμακευτικές συνθέσεις για να σχηματιστεί το γαλάκτωμα. Ο όρος γαλακτωματοποιητής, όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση, υποδηλώνει έναν παράγοντα που μπορεί να μειώσει καi/ή να εξαλείψει την επιφανειακή

και τη διεπιφανειακή τάση σε ένα σύστημα δύο φάσεων. Ένας τέτοιος παράγοντας διαθέτει και υδρόφιλες και λιπόφιλες ομάδες στον γαλακτωματοποιητή.

Οι φαρμακευτικές συνθέσεις που περιγράφονται εδώ μπορούν επίσης να έχουν τη μορφή διασποράς. Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "διασπορά" πρέπει να κατανοηθεί ως ένα μείγμα στο οποίο τα σωματίδια μιας ουσίας (όπως ένα φάρμακο) είναι διασκορπισμένα σε μια άλλη ουσία (όπως ένα υγρό). Οι διασπορές περιλαμβάνουν εναιωρήματα και κολλοειδή συστήματα.

Ένα μη ιοντικό υδατοδιαλυτό κολλοειδές μπορεί να προκύψει από τις ακόλουθες ομάδες και αποτελείται από ένα ή περισσότερα πολυσορβικά πολυβινυλική αλκοόλη, καρβοξυμεθυλκυτταρίνη λεκιθίνης, ζελατίνη, πολυ(βινυλοπυρρολιδόνη), Tween 80, Tween 20 ή Span.

Οι φαρμακευτικές συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορεί επίσης να περιέχουν ένα ή περισσότερα πρόσθετα έκδοχα επιλεγμένα από μια μεγάλη ποικιλία συστατικλων. Σύμφωνα με τις επιθυμητές ιδιότητες της σύνθεσης, οποιοσδήποτε αριθμός συστατικών μπορεί να επιλεγεί, μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλα, με βάση τις γνωστές χρήσεις τους στην παρασκευή μιας υγρής δοσολογικής μορφής για χορήγηση από το στόμα.

Επιπλέον, οποιοδήποτε έκδοχο μπορεί προαιρετικά να προστεθεί στην παραπάνω σύνθεση, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατό με το δραστικό συστατικό της σύνθεσης, προκειμένου να ξεπεραστούν προβλήματα που σχετίζονται με δυσμενή φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά του δραστικού συστατικού, για να αυξηθεί η διαλυτότητά του στο νερό και προκύψει ένα προϊόν που παρουσιάζει βέλτιστη βιοδιαθεσιμότητα και γευστικότητα.

Η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιλαμβάνει περαιτέρω συστατικά (μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλα) όπως οξέα, αντιαφριστικά, αντιπηκτικά, αντιμικροβιακά, αντισηπτικά, αραιωτικά, συνδετικά, χηλικούς παράγοντες, διαλυτοποιητές, μαλακτικά, γαλακτωματοποιητές, πληρωτικά, κάλυψη γεύσης παράγοντες, πηκτωματοποιητές, ενυδατικές, ρυθμιστικές ουσίες, παράγοντες ελέγχου του pH, σταθεροποιητές, παράγοντες εναιώρησης, γλυκαντικά, αποσαθρωτικά, πηκτικά, επιφανειοδραστικά, χρωστικές ουσίες, συντηρητικά, παράγοντες διαβροχής κ.λπ..

Τα κατάλληλα γλυκαντικά μπορούν να επιλεγούν από σάκχαρα όπως σακχαρόζη, λακτόζη και γλυκόζη, κυκλαμικό και άλατα αυτών, σακχαρίνη και άλατά αυτής, ασπαρτάμη, σουκραλόζη και τα παρόμοια.

Οι αρωματικοί παράγοντες μπορούν να επιλεγούν από φυσικά ή συνθετικά αρώματα όπως άρωμα φράουλας, άρωμα άγριου κεράσι, άρωμα πράσινου μήλου, άρωμα δυόσμου, άρωμα μέντας και λοιπά.

Οι διαλυτοποιητές μπορούν να επιλεγούν από λαυρυλοθειικό νάτριο ή παράγοντες σχηματισμού συμπλόκου όπως κυκλοδεξτρίνες, ρητίνες ανταλλαγής ιόντων, και λοιπά.

Ένα από τα κύρια αντικείμενα της παρούσας εφεύρεσης ήταν η παρασκευή ενός προϊόντος με αποδεκτή σταθερότητα. Για το λόγο αυτό, η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης εκτέθηκε σε κανονικές και επιταχυνόμενες μελέτες σταθερότητας σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες ICH.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σταθερότητα της παρούσας εφεύρεσης ήταν καλή (δηλ. τα προϊόντα αποδόμησης δεν αυξήθηκαν σε κανονικές και επιταχυνόμενες συνθήκες).

Η επιλογή των κατάλληλων υλικών (έκδοχα κ.λπ.) θα πρέπει να γίνεται προσεκτικά, προκειμένου να αποφευχθούν τυχόν προβλήματα ασυμβατότητας ή μη συμμόρφωσης με τις οδηγίες του ΕΜΑ και του FDA για τα ανενεργά συστατικά.

Τα ακόλουθα παραδείγματα περιγράφουν προτιμώμενες υλοποιήσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το πεδίο ή το πνεύμα της εφεύρεσης:

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Μελέτες συμβατότητας της Απιξαβάνης

Πριν από την αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεων των ανενεργών συστατικών στη σταθερότητα του εναιωρήματος της απιξαβάνης, πραγματοποιήθηκε εκτενής μελέτη συμβατότητας για τον εντοπισμό πιθανών αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-εκδόχου. Το πρωτόκολλο συμβατότητας σχεδιάστηκε ώστε να περιλαμβάνει το εύρος του pH από 3.5 έως 6.0.

Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-εκδόχου παρακολουθήθηκαν έναντι προτύπων ουσιών μέσω αναλυτικής μεθόδου με τη χρήση HPLC.

Παράδειγμα 1 - Συνθέσεις 1 - 4 που περιέχουν 0.1% Απιξαβάνη για τον καθορισμό του προφίλ σταθερότητας του pH του πόσιμου εναιωρήματος Απιξαβάνη

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Σύνθεση 1 - 3 της παρούσας εφεύρεσης.

Το προφίλ σταθερότητας του pH της απιξαβάνης σε εναιώρημα αξιολογήθηκε στην περιοχή του pH από 3.5-6.0. Για τον σκοπό της αξιολόγησης του προφίλ σταθερότητας του pH του εναιωρήματος απιξαβάνης, παρασκευάστηκαν υγροί φορείς της ίδιας σύνθεσης που περιείχαν απιξαβάνη σε συγκέντρωση 5 mg/5 mL και το pH τους ρυθμίστηκε στο παραπάνω καθορισμένο εύρος pH πριν τοποθετηθούν σε συνθήκες θερμότητας για ένα μήνα, στους 55 °C βαθμούς. Τα προφίλ των προϊόντων αποικοδόμησης των παρασκευασμένων εναιωρημάτων (συνθέσεις 1 - 4 όπως παρουσιάζονται στον Πίνακα 1) παρακολουθήθηκαν για μια χρονική περίοδο Τ=0 ημέρες και Τ=30 ημέρες και τοποθετήθηκαν σε συνθήκες αποθήκευσης θερμότητας υπό πίεση, παρέχοντας ουσιαστικές πληροφορίες για οποιαδήποτε αστάθεια που σχετίζεται με το pH της απιξαβάνης.

Εκτός εάν αναφέρεται κάτι διαφορετικό, όλα τα στάδια αυτής της διαδικασίας πραγματοποιήθηκαν σε θερμοκρασία δωματίου.

Η παρασκευή των συνθέσεων 1 έως 4 του Παραδείγματος 1 της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη διαδικασία: Περίπου το 85% του συνολικού όγκου κεκαθαρμένου νερού προστέθηκε στο δοχείο σύνθεσης και η καθορισμένη ποσότητα γλυκερόλης προστέθηκε υπό ανάδευση. Όταν επιτεύχθηκε πλήρης διάλυση, η συνολική ποσότητα απιξαβάνης προστέθηκε υπό ανάδευση έως ότου διαβραχεί πλήρως η απιξαβάνη και στη συνέχεια προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό έως τον όγκο πλήρωσης όπως απαιτείται. Η τελική τιμή του pH του διαλύματος μετρήθηκε με ένα βαθμονομημένο μετρητή pH και, εάν ήταν απαραίτητο, ρυθμίστηκε στην τιμή του pH σύμφωνα με τον Πίνακα 1 χρησιμοποιώντας διάλυμα υδροχλωρικού οξέος. Τα αποτελέσματα σταθερότητας των συνθέσεων 1 - 4 του Παραδείγματος 1 παρουσιάζονται παρακάτω (βλ. Πίνακες 2 και 3).

ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Αποτελέσματα σταθερότητας του εναιωρήματος απιξαβάνης, Συνθέσεις 1 - 4 του Παραδείγματος 1 στη χρονική περίοδο Τ = 0 ημέρες

ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Αποτελέσματα σταθερότητας του εναιωρήματος απιξαβάνης. Συνθέσεις 1-4 του Παραδείγματος 1, σε μακροπρόθεσμες συνθήκες για χρονική περίοδο Τ= 30 ημέρες, (Θερμοκρασία 55±2°C, 20±5% σχετική υγρασία)

Κατά την παρακολούθηση των συνθέσεων 1 - 4 του εναιωρήματος απιξαβάνης του Παραδείγματος 1, η χημική ποιότητα της απιξαβάνης σε συνάρτηση του pH παρέμεινε ανεπηρέαστη. Τα επίπεδα στερεών αποικοδόμησης που προέκυψαν κατά την έκθεση σε σοβαρές θερμικές καταπονήσεις ήταν αμελητέα σε όλο το εύρος του pH, αποδεικνύοντας την ελάχιστη αλληλεπίδραση του pH με την αντιδραστικότητα της σύνθεσης. Ωστόσο, το pH και ενδεχομένως το είδος του ρυθμιστικού συστήματος φάνηκε να έχουν αντίκτυπο στη φυσική σταθερότητα.

Αν και η μεταβλητή του pH δεν συσχετίστηκε με κάποια χημική αστάθεια, η δυνατότητα της αλληλεπίδρασης με τη διαδικασία διάλυσης της απιξαβάνης ενίσχυσε την ανάγκη για βελτιστοποίηση του pH του εναιωρήματος καθώς και των ρυθμιστικών παράγοντων.

Ελλείψει σημαντικού πλεονεκτήματος μιας ορισμένης τιμής του pH έναντι μιας άλλης, επιλέχθηκε το εύρος του pH από 3.5 έως 6.0 για περαιτέρω παρακολούθηση. Αυτή η επιλογή τεκμηριώθηκε από το γεγονός ότι αντιπροσωπεύει ένα ευνοϊκό υπόστρωμα για την πλειονότητα των συντηρητικών για να επιδείξουν τις αντιμικροβιακές τους ιδιότητες.

Με την επιλογή του εύρους του pH, εκτελέστηκαν μια σειρά μελέτες συμβατότητας, για έλεγχο σταθερότητας της απιξαβάνης με διάφορα έκδοχα. Τα ακόλουθα έκδοχα ήταν τα πλέον προτιμώμενα έκδοχα που χρησιμοποιούνται σε πόσιμα εναιωρήματα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση και υποβλήθηκαν σε αξιολόγηση: συνδιαλύτες όπως γλυκερόλη, παράγοντες εναιώρησης όπως κόμμι ξανθάνης, ρυθμιστικοί παράγοντες όπως διένυδρο κιτρικό νάτριο, κιτρικό οξύ και μείγματα από αυτά, διαβρεκτικά όπως πολυσορβικό 80 και σιμεθικόνη, συντηρητικά όπως βενζοϊκό νάτριο και γλυκαντικά όπως σουκραλόζη. Υδατικά εναιωρήματα απιξαβάνης με τα εν λόγω έκδοχα τέθηκαν σε επιταχυνόμενες συνθήκες ICH και αυξημένη θερμοκρασία για χρονική περίοδο ενός μήνα. Στο πλαίσιο της ίδιας μελέτης, αξιολογήθηκε επίσης το πόσιμο εναιώρημα απιξαβάνης ρυθμισμένο έξω από την ανώτερη τιμή του εύρους του pH. Επιπλέον, παρακολουθήθηκε επίσης η επίδραση του συστήματος ρυθμιστικού.

Παράδειγμα 2 - Οι συνθέσεις 5 - 9 που περιέχουν 0.1% απιξαβάνης με διάφορα έκδοχα κατασκευάστηκαν για να διερευνηθεί η επίδρασή τους στον σχηματισμό του ιζήματος

ΠΙΝΑΚΑΣ 4: Συνθέσεις 5 -9 εναιωρήματος Απιξαβάνης του Παραδείγματος 2 σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση

Οι συνθέσεις 5 - 9 του παραδείγματος 2 της παρούσας εφεύρεσης (Πίνακας 4) παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη διαδικασία παρασκευής: κεκαθαρμένο νερό προστέθηκε σε ένα κύριο δοχείο σύνθεσης και στη συνέχεια προστέθηκε η συνολική ποσότητα του παράγοντα εναιώρησης κόμμι Ξανθάνης υπό ανάδευση με ένα μίξερ μέχρι να διαλυθεί πλήρως. Ακολούθως, η συνολική ποσότητα του συνδιαλύτη γλυκερόλη προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να σχηματιστεί μια ομοιόμορφη και χωρίς σβώλους διασπορά.

Σε ένα πρώτο βοηθητικό δοχείο προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό μαζί με τις συνολικές ποσότητες ρυθμιστικών παραγόντων Διένυδρο κιτρικό νάτριο και κιτρικό οξύ υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση. Αυτό το ρυθμιστικό σύστημα του πρώτου βοηθητικού δοχείου που σχηματίστηκε προστέθηκε αργά στο μίγμα του κύριου δοχείου σύνθεσης υπό συνεχή ανάδευση. Ακολούθως, στο κύριο δοχείο σύνθεσης προστέθηκε η συνολική ποσότητα των διαφόρων προαιρετικών εκδοχών (όπως γλυκαντικό, αρωματικός παράγοντας, συντηρητικό κ.λπ.) υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διάλυση. Σε ένα δεύτερο βοηθητικό δοχείο προστέθηκαν κεκαθαρμένο νερό μαζί με τις συνολικές ποσότητες των παραγόντων διαβροχής πολυσορβικό 80 και γαλάκτωμα σιμεθικόνης 30% υπό ανάδευση μέχρις ότου το μίγμα γίνει ομογενές. Στη συνέχεια, η συνολική ποσότητα της δραστικής ουσίας απιξαβάνης προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση έως ότου η απιξαβάνη διαβραχεί πλήρως και ελήφθη ένα ομογενοποιημένο προμίγμα απιξαβάνης ομοιόμορφα διασκορπισμένο. Το προμίγμα απιξαβάνης του δεύτερου βοηθητικού δοχείου στη συνέχεια προστέθηκε στο κύριο δοχείο σύνθεσης υπό ανάδευση. Το τελικό pH του εναιωρήματος μετρήθηκε και, εάν χρειαζόταν, ρυθμίστηκε σε κάποια καθορισμένη τιμή pH χρησιμοποιώντας διαλύματα 10% διαλύματος HCL ή διαλύματος υδροξειδίου του νατρίου. Στη συνέχεια, προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό έως τον όγκο πλήρωσης, όπως απαιτείται υπό ανάδευση μέχρις ότου το μίγμα γίνει ομογενές. Το τελικό εναιώρημα απιξαβάνης πέρασε μέσα από ένα κόσκινο κατάλληλου μεγέθους και μεταφέρθηκε σε ένα κατάλληλο περιέκτη υπό ανάδευση και στη συνέχεια το τελικό εναιώρημα απιξαβάνης γεμίστηκε στους καθορισμένους περιέκτες υπό ήπια ανάδευση καθ' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας πλήρωσης. Τα παραγόμενα αποτελέσματα των εν λόγω συνθέσεων παρέχονται στους παρακάτω πίνακες (βλ. Πίνακες 5 και 6)

ΠΙΝΑΚΑΣ 5: Αποτελέσματα σταθερότητας του εναιωρήματος απιξαβάνης Συνθέσεις 5-9 του Παραδείγματος 2 σε Τ = 0 ημέρες

ΠΙΝΑΚΑΣ 6: Αποτελέσματα σταθερότητας του εναιωρήματος απιξαβάνης Συνθέσεις 5-9 του Παραδείγματος 2 σε μακροπρόθεσμες συνθήκες για χρονική περίοδο Τ= 30 ημέρες, (Θερμοκρασία 40±2°C, 75±5% σχετική υγρασία)

Όλες οι μελέτες συμβατότητας έδειξαν θερμική σταθερότητα από χημικής άποψης, όπως φαίνεται από το εξαιρετικά χαμηλό επίπεδο των αποικοδομητών. Αντίθετα, η φυσική αποσταθεροποίηση με τη μορφή αποδόμησης συνέβη σε ορισμένες τιμές pH.

Παρατηρήθηκε μείωση του ιξώδους στο πιο όξινο μέσο (τιμή pH 3.0) υπό αξιολόγηση. Αυτή η μείωση του ιξώδους παρατηρήθηκε κυρίως μετά από αποθήκευση σε επιταχυνόμενες συνθήκες, αποκαλύπτοντας πιθανές αλλαγές στο κόμμι ξανθάνης λόγω του ίδιου του pH ή της αυξημένης ιοντικής ισχύος σε αυτά τα παρασκευάσματα. Απομακρυνόμενοι περισσότερο από την κρίσιμη τιμή του pH του 3.0, το ρεολογικό προφίλ των εναιωρημάτων απιξαβάνης παρέμεινε ανεπηρέαστο στο εύρος του pH από 3.5 έως 6.0 και παρουσία συστήματος ρυθμιστικού διαλύματος κιτρικών.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω αποτελέσματα και λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς του pH στην αποτελεσματικότητα και τη σταθερότητα των ασφαλέστερων συντηρητικών για φαρμακευτική χρήση, όπως το βενζοϊκό νάτριο και τα παράγωγα με βάση το παραμπέν που υπαγορεύουν περιβάλλοντα με pH όχι μεγαλύτερο από 7.0 και κατά μεγαλύτερη προτίμηση όχι μεγαλύτερο από 6.0, το βέλτιστο εύρος pH για το εναιώρημα απιξαβάνης είναι από 3.5 έως 6.0.

Συνολικά, έγινε προφανές ότι η σύνθεση της απιξαβάνης σε εναιώρημα απαιτεί μια υδατική πλατφόρμα που περιλαμβάνει τα ελάχιστα απαραίτητα συστατικά που προσδίδουν την επιθυμητή κατάσταση ποιότητας και αποδοχής.

Παράδειγμα 3: Αξιολόγηση/επιλογή της κατανομής του μεγέθους των σωματιδίων (PSD) της δραστικής ουσίας Απιξαβάνης

Παράδειγμα 3 - Συνθέσεις 10α, 10β και 10γ που περιέχουν 0.1% Απιξαβάνης σε διάφορα psd.

Λεπτομέρειες για τις συνθέσεις 10α, 10β και 10γ και το προφίλ διαλυτότητάς τους παρουσιάζονται στους ακόλουθους πίνακες 7, 8 και 9.

ΠΙΝΑΚΑΣ 7: Συνθέσεις 10α, 10β και 10γ του Παραδείγματος 3 της παρούσας εφεύρεσης.

Η αξιολόγηση της επίδρασης του μεγέθους των σωματιδίων της δραστικής ουσίας Απιξαβάνης στη φυσική και την κινητική απελευθέρωση του εναιωρήματος πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ενός δομημένου φορέα που αποτελείται από τα πιο προτιμώμενα έκδοχα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση και είναι κατάλληλο για πόσιμα εναιωρήματα και χρησιμοποιείται σε αναλογίες που είναι στα κανονικά επίπεδα χρήσης. Οι συνθέσεις 10α, 10β και 10γ του Παραδείγματος 3 της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την ίδια διαδικασία παρασκευής όπως περιγράφεται στο Παράδειγμα 2 της παρούσας εφεύρεσης.

Τρεις διαφορετικοί πληθυσμοί PSD της Απιξαβάνης ενσωματώθηκαν στον φορέα, συγκεκριμένα δύο μικρονισμένοι και ένας μη μικρονισμένος. Η ίδια ποσότητα συγκέντρωσης απιξαβάνης ίση με 2 mg/mL χρησιμοποιήθηκε σε όλες τις συνθέσεις 10α, 10β και 10γ. Η σύνθεση 10α περιελάμβανε μικρονισμένη δραστική ουσία απιξαβάνης με διάμεσο (όγκο) μέγεθος σωματιδίων 5 μm για το D(v, 0,9), η σύνθεση 10β περιείχε μικρονισμένη δραστική ουσία απιξαβάνης με διάμεσο (όγκο) μεγέθη σωματιδίων 17 μm για το D(v, 0,9). ). Η σύνθεση 10γ περιείχε πιο μεγάλη σε όγκο δραστική ουσία απιξαβάνης με διάμεσο (όγκο) μεγέθη σωματιδίων 66 μm για το D (ν, 0,9).

Σημαντικά καθυστερημένοι ρυθμοί απελευθέρωσης παρατηρήθηκαν για το χονδροειδές υλικό (Σύνθεση 10γ) που απέτυχε να απελευθερώσει τη δραστική ουσία εντός του χρονικού πλαισίου που απαιτείται για τα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης. Αντίθετα, για τις υπό αξιολόγηση ομάδες μικρονισμένων δραστικών (Συνθέσεις 10α και 10β), παρατηρήθηκαν κινητικές ταχύτερης απελευθέρωσης παρόμοιες σε μεγάλο βαθμό με το προφίλ διάλυσης του προϊόντος αναφοράς.

ΠΙΝΑΚΑΣ 8: Προφίλ διαλυτότητας των Συνθέσεων 10α, 10β, 10γ του παραδείγματος 3 της παρούσας εφεύρεσης και Eliquis® (προϊόν αναφοράς) διαλυμένο σε διάλυμα HC1 0,1Ν στις 50 rpm και 900 ml

Η κρισιμότητα του PSD της δραστικής ουσίας απιξαβάνης ενισχύθηκε περαιτέρω από άποψη φυσικής σταθερότητας. Οι συνθέσεις 10α, 10β και 10γ αξιολογήθηκαν οπτικά ως προς την καθίζησης τους. Από αυτή την άποψη, δείγματα των Συνθέσεων 10α, 10β και 10γ ανακινήθηκαν μέτρια για 15 δευτερόλεπτα και καταγράφηκε η συμπεριφορά καθίζησής τους παρακολουθώντας την εμφάνισή τους μετά από 5 και 15 λεπτά παραμονής, μετά από την ανάδευση, όπως περιγράφεται στον ακόλουθο Πίνακα 9.

Φάνηκε ότι οι δυνάμεις βαρύτητας υπερίσχυσαν της ικανότητας ανάρτησης του εσωτερικού φορέα για το πιο ογκώδες υλικό (Σύνθεση 10γ), οδηγώντας σε γρήγορο διαχωρισμό της διεσπαρμένης φάσης από τη συνεχή φάση. Υπό το φως των αποτελεσμάτων της απελευθέρωσης και των ιζήματος που καταγράφηκαν, οι μικρονισμένες δραστικές ουσίες απιξαβάνης με σωματίδια έως 20 μm αποδείχθηκαν κρίσιμα για την παροχή των επιθυμητών ρυθμών απελευθέρωσης.

ΠΙΝΑΚΑΣ 9: Αποτελέσματα ιζήματος των Συνθέσεων 10α, 10β και 10γ της παρούσας εφεύρεσης

Παράδειγμα 4: Αξιολόγηση/ επιλογή παραγόντων εναιώρησης και παραγόντων διαβροχής.

Αξιολογήθηκε επίσης η επίδραση των παραγόντων εναιώρησης και παραγόντων διαβροχής στη φυσική σταθεροποίηση και στην απελευθέρωση. Παρασκευάστηκαν εναιωρήματα απιξαβάνης σε μέσο διασποράς που περιέχουν μικρονισμένη δραστική ουσία και σε διάφορες αναλογίες κόμμι Ξανθάνης ως παράγοντα εναιωρήματος και πολυσορβάτη 80 ως παράγοντα διαβροχής, και αυτά αξιολογήθηκαν ως προς την ικανότητά τους να προάγουν τη φυσική σταθεροποίηση παρακολουθώντας οπτικά το ρεολογικό τους προφίλ συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς αποδόμησης, εάν υπάρχει. Με τη φυσική σταθεροποίηση να σχετίζεται άμεσα με την ομοιομορφία της δοσολογίας, πραγματοποιήθηκαν σχετικές μετρήσεις για την αξιολόγηση της συμμετοχής ειδικά της κόμμεος Ξανθάνης στην ανάπτυξη ενός εσωτερικού δικτύου ικανού να διατηρεί ομοιόμορφα κατανεμημένα τα ενεργά στερεά. Από την άποψη αυτή, δείγματα από κάθε σύνθεση 1 1 έως 19 (σύνθεση 11 - 19) αφέθηκαν αδιατάρακτα για τρεις ημέρες και στη συνέχεια λήφθηκαν δείγματα από το επάνω, το μέσο και το κάτω μέρος του δοχείου για να πραγματοποιηθεί ανάλυση ποσοτικού προσδιορισμού. Το ίδιο σχέδιο δειγματοληψίας και δοκιμών διεξήχθη μετά από ανακίνηση 15 δευτερολέπτων. Τέλος, μελετήθηκε η πιθανή επίδραση του παράγοντα εναιώρησης για τη ρύθμιση των χαρακτηριστικών διαλυτότητας του εναιωρήματος. Οι συνθέσεις Συνθ. 11 -19 παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την ίδια διαδικασία όπως περιγράφεται στις συνθέσεις 5 - 9 του Παραδείγματος 2 της παρούσας εφεύρεσης.

ΠΙΝΑΚΑΣ 10: Συνθέσεις 11 έως 19 του Παραδείγματος 4 της παρούσας εφεύρεσης

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποδέσμευσης των παρούσας εφεύρεσης

συνθέσεων 11 - 19 του παραδείγματος 4 της

ΠΙΝΑΚΑΣ 12: Αποτελέσματα ροής των συνθέσε εφεύρεσης

ων 11-19 του Παραδείγματος 4 της παρούσας

Πίνακας 13: Αποτελέσματα ομοιογένειας των συνθέσεων 11 - 19 του παραδείγματος 4 της παρούσας εφεύρεσης με και χωρίς ανακίνηση

Η φυσική αστάθεια λόγω ανεπαρκούς διαβροχής των σωματιδίων Απιξαβάνης σημειώθηκε οπτικά σε δοκιμές χωρίς ή με πολύ χαμηλή συγκέντρωση πολυσορβικού 80, όπου τα στερεά συγκεντρώθηκαν στην κορυφή των σχετικών παρασκευασμάτων.

Τα επίπεδα επιφανειοδραστικού σε συγκέντρωση από 0 έως 0.2 mg/mL βρέθηκαν υπο-βέλτιστα για τη μείωση της διεπιφανειακής τάσης στερεού-υγρού, ειδικά όταν η ποσότητα της κόμμεος ξανθάνης ήταν χαμηλή έως μέτρια. Αν και η εφαρμογή ανακίνησης βοήθησε στην καθιέρωση μιας πιο ομοιόμορφης κατανομής των ενεργών στερεών, απέτυχε να φτάσει τον αναμενόμενο βαθμό διασποράς.

Με υψηλότερη συγκέντρωση σε κόμμι ξανθάνης - υψηλότερη από 4,5 mg/ml - η αποτελεσματικότητα του πολυσορβικού 80 ενισχύθηκε, προκαλώντας εναιώρημα απαλλαγμένο από συσσωματώματα με επαρκή ομοιογένεια.

Με την προϋπόθεση ότι επιτυγχάνεται επαρκής διαβροχή, αναλογίες κόμμεος ξανθάνης που κυμαίνονται από 3 έως 6.6 mg/mL παρήγαγαν εύκολα επαναιωρούμενα και ομοιογενή παρασκευάσματα. Παρατηρείται ότι όταν 6 mg/ml κόμμεος ξανθάνης συνδυάστηκαν με 1.2 mg/ml πολυσορβικό 80, η ανάκτηση της ομοιόμορφης αλλά υπο-ισχυρής σύνθεσης αποδόθηκε στον αφρό που δημιουργήθηκε, παγιδευμένος σε ολόκληρη τη μάζα του εναιωρήματος θέτοντας επομένως ένα ανώτερο όριο για το μέγιστο ποσοστό πολυσορβικού 80, δηλαδή 1.0 mg/mL.

Ανάλογα με τη συγκέντρωση της κόμμεος ξανθάνης, παρατηρήθηκε διαφοροποίηση στους ρυθμούς απελευθέρωσης της απιξαβάνης. Οι υψηλότερες χρησιμοποιούμενες ποσότητες εμφάνισαν μεγαλύτερη τάση να καθυστερούν τη διάλυση της απιξαβάνης. Συγκεκριμένα, συγκεντρώσεις κόμμεος ξανθάνης από 4.5 έως 6.6 mg/mL έδειξαν μεγαλύτερη ικανότητα να προσδίδουν χαρακτηριστικά απελευθέρωσης πιο κοντά σε εκείνα που παρέχονται από το προϊόν αναφοράς. Πιο προτιμότερα, συγκεντρώσεις της κόμμεος ξανθάνης από 4.5 έως 6.0 mg/mL θα πρέπει να επιδιώκονται για να παρέχουν επίσης την απαίτηση ικανότητας έκχυσης, υπό την προϋπόθεση ότι η ενσωμάτωση ακόμη υψηλότερης συγκέντρωσης από 6 mg/mL οδηγεί σε εξαιρετικά υψηλό ιξώδες και είναι πιθανό να προκαλέσει επιπτώσεις με την ακρίβεια της δοσολογίας.

Συνολικά, τα βέλτιστα επίπεδα των σχετικών μεταβλητών του σκευάσματος για την παροχή μιας βιώσιμης σύνθεσης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση βρέθηκαν να είναι τα ακόλουθα:

Κόμμι ξανθάνης ως παράγοντας εναιώρησης σε συγκέντρωση από 4.5 έως 6.0 mg/mL.

Πολυσορβικό 80 ως παράγοντα διαβροχής σε συγκέντρωση από 0.2 έως 1.0 mg/mL.

Οι φαρμακευτικές συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χαρακτηρίζονται από εξαιρετικές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. Χάρη σε αυτές τις ιδιότητες, οι ρευστές μορφές δοσολογίας που παρασκευάζονται με τη μέθοδο σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρουσιάζουν εξαιρετικά τεχνικά χαρακτηριστικά που περιλαμβάνουν ρυθμό διαλυτότητας, σταθερότητα, γευστικότητα και βιοδιαθεσιμότητα.

Ενώ η παρούσα εφεύρεση έχει περιγράφει σε σχέση με τις συγκεκριμένες υλοποιήσεις, θα είναι προφανές στους ειδικούς του επαγγέλματος ότι μπορούν να γίνουν διάφορες αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση χωρίς απόκλιση από το πνεύμα και το πεδίο αυτής, όπως ορίζεται στις συνημμένες αξιώσεις .

Claims

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Μια σταθερή κατά την αποθήκευση, φαρμακευτική σύνθεση υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα, που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, έναν παράγοντα διαβροχής, όπως το πολυσορβικό 80 και έναν παράγοντα εναιώρησης, όπως η κόμμι ξανθάνης, όπου η εν λόγω σύνθεση έχει τιμή pH από 3.5 έως 6.0.

2. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου το εν λόγω εύρος του pH είναι κατά προτίμηση από 3.8 έως 4.2.

3. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου το μέγεθος της δραστικής ουσίας απιξαβάνης έχει υποστεί κατεργασία ώστε να έχει κατανομή μεγέθους σωματιδίων D(v, 0.9) από περίπου 1 μm έως περίπου 50 μm.

4. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει περαιτέρω τουλάχιστον ένα από τα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα που επιλέγονται από παράγοντες εναιώρησης, παράγοντες διαβροχής, συνδιαλύτες, γλυκαντικές ουσίες, ρυθμιστικούς παράγοντες, συντηρητικά, παράγοντες ρύθμισης του pH, διαλυτοποιητές, αρωματικούς παράγοντες ή μείγματα αυτών.

5. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει τον παράγοντα εναιώρησης κόμμι ξανθάνης σε συγκέντρωση από 4.5 έως 6.0 mg/ml και τον παράγοντα διαβροχής πολυσορβικό 80 σε συγκέντρωση από 0.2 έως 1.0 mg/ml.

6. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει ένα ρυθμιστικό σύστημα που προκύπτει για παράδειγμα από οξικά, κιτρικά ή μίγματα αυτών.

7. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει περαιτέρω γλυκερίνη ως συνδιαλύτη.

8. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει περαιτέρω σουκραλόζη ως γλυκαντικό.

9. Η υγρή φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου η εν λόγω σύνθεση περιλαμβάνει περαιτέρω βενζοϊκό νάτριο ως συντηρητικό.

10. Μια σταθερή κατά την αποθήκευση σύνθεση υγρού εναιωρήματος που περιλαμβάνει 1.0 mg/mL απιξαβάνη, κόμμι ξανθάνης σε συγκέντρωση από 4.5 έως 6.0 mg/ml, πολυσορβικό 80 σε συγκέντρωση από 0.2 έως 1.0 mg/ml, γλυκερίνη, σιμεθικόνη, σουκραλόζη, ένα ρυθμιστικό σύστημα κιτρικών που περιλαμβάνει κιτρικό οξύ, διένυδρο κιτρικό νάτριο ή μίγματα αυτών, βενζοϊκό νάτριο σε συγκέντρωση από 0.6 έως 1.2 mg/mL και η εν λόγω σύνθεση έχει εύρος pH από 3.5 έως 6.0, κατά προτίμηση από 3.8 έως 4.2.

11. Μια μέθοδος για την παρασκευή μιας σύνθεσης υγρού εναιωρήματος για χορήγηση από το στόμα, σταθερής κατά την αποθήκευση, που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα απιξαβάνης ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, ως δραστική ουσία, όπου η εν λόγω διαδικασία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια:

Βήμα 1 : Προσθήκη κεκαθαρμένου νερού, περίπου 60% του συνολικού όγκου, σε ένα κύριο δοχείο σύνθεσης μαζί με τη συνολική ποσότητα ενός παράγοντα εναιώρησης, όπως το κόμμι ξανθάνης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση και στη συνέχεια, προσθήκη της συνολικής ποσότητας ενός συνδιαλύτη, όπως η γλυκερόλη υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να σχηματιστεί μια ομοιόμορφη και χωρίς σβώλους διασπορά.

Στάδιο 2: Προσθήκη σε ένα πρώτο βοηθητικό δοχείο κεκαθαρμένου νερού περίπου 10% του συνολικού όγκου, μαζί με τη συνολική ποσότητα ενός ρυθμιστικού συστήματος κιτρικών υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση και, στη συνέχεια, αργή προσθήκη του ρυθμιστικού συστήματος του πρώτου βοηθητικού δοχείου στο μείγμα του κύριου δοχείου σύνθεσης υπό συνεχή ανάδευση.

Στάδιο 3: Προσθήκη σε ένα δεύτερο βοηθητικό δοχείο κεκαθαρμένου νερού, περίπου 5% του συνολικού όγκου, και της καθορισμένης ποσότητας συντηρητικού όπως το βενζοϊκό νάτριο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση, και στη συνέχεια, σταδιακά προσθήκη του διαλύματος συντηρητικού του δεύτερου βοηθητικού δοχείου στο μείγμα του κύριου δοχείου σύνθεσης υπό συνεχή ανάδευση.

Στάδιο 4: Προαιρετική προσθήκη στο κύριο δοχείο σύνθεσης της συνολικής ποσότητας ενός γλυκαντικού, όπως σουκραλόζης και ενός αρωματικού παράγοντα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση.

Στάδιο 5: Προσθήκη σε ένα τρίτο βοηθητικό δοχείο κεκαθαρμένου νερού, περίπου 20% του συνολικού όγκου, με τις συνολικές ποσότητες παραγόντων διαβροχής, όπως πολυσορβικό 80 και γαλάκτωμα σιμεθικόνης 30% υπό ανάδευση μέχρι να προκύψει ένα ομογενές μείγμα, και στη συνέχεια, προσθήκη της συνολικής ποσότητας Απιξαβάνης υπό συνεχή ανάδευση μέχρις ότου η απιξαβάνη διαβραχεί πλήρως και ληφθεί ένα ομογενοποιημένο προμίγμα απιξαβάνης ομοιόμορφα διασκορπισμένο, και στη συνέχεια προσθήκη του ληφθέντος προμίγματος απιξαβάνης του τρίτου βοηθητικού δοχείου στο κύριο δοχείο σύνθεσης υπό ανάδευση.

Στάδιο 6: Μέτρηση του pH του εναιωρήματος στο κύριο δοχείο σύνθεσης και, εάν απαιτείται, ρύθμιση του εν λόγω pH σε τιμή από 3.5 έως 6.0, χρησιμοποιώντας παράγοντες για τη ρύθμιση του pH, όπως διάλυμα υδροχλωρικού οξέος ή υδροξειδίου του νατρίου, και στη συνέχεια, προσθήκη κεκαθαρμένου νερού για να φτάσει στο συνολικό όγκο νερού που απαιτείται, υπό ανάδευση έως ότου ομογενοποιηθεί το μείγμα, και

Στάδιο 7: Πέρασμα του τελικού εναιωρήματος απιξαβάνης από κόσκινο κατάλληλου μεγέθους και μεταφορά του εν λόγω εναιωρήματος σε κατάλληλο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση και στη συνέχεια πλήρωση του τελικού εναιωρήματος απιξαβάνης στους καθορισμένους περιέκτες υπό ήπια ανάδευση καθ' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας πλήρωσης.

12. Η μέθοδος για την παρασκευή της σύνθεσης σύμφωνα με την αξίωση 12, όπου το εν λόγω ρυθμιστικό σύστημα περιλαμβάνει διένυδρο κιτρικό νάτριο, κιτρικό οξύ ή μείγματα αυτών.

13. Η μέθοδος για την παρασκευή της σύνθεσης σύμφωνα με την αξίωση 12, όπου περαιτέρω στο στάδιο 5 τα τοιχώματα του τρίτου βοηθητικού δοχείου ξεπλύθηκαν με κεκαθαρμένο νερό περίπου 1% και τα ξεπλύματα στη συνέχεια προστέθηκαν στο κύριο δοχείο σύνθεσης.