GR1009149B - Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων - Google Patents
Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009149B GR1009149B GR20160100551A GR20160100551A GR1009149B GR 1009149 B GR1009149 B GR 1009149B GR 20160100551 A GR20160100551 A GR 20160100551A GR 20160100551 A GR20160100551 A GR 20160100551A GR 1009149 B GR1009149 B GR 1009149B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- dimethyl fumarate
- pharmaceutical formulation
- release
- coating layer
- methacrylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης, που περιλαμβάνει έναν εστέρα φουμαρικού οξέως, όπως ο φουμαρικός Διμεθυλεστέρας υπό μορφή γαστροανθεκτικών δισκίων μέσα σε καψάκι σκληρής ζελατίνης.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΕΝΑΝ ΕΣΤΕΡΑ ΦΟΥΜΑΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΑΥΤΩΝ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικά σκευάσματα που περιλαμβάνουν εστέρες φουμαρικού οξέως όπως ο Φουμαρικός Διμεθυλεστέρας με τη μορφή επικαλυμμένων εντερικών δισκίων μέσα σε καψάκι σκληρής ζελατίνης, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής των παραπάνω σκευασμάτων.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) έχει την ίδια ανοσομεσολαβούμενη προέλευση με την ψωρίαση. Τα δεδομένα μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που έχουν συλλεχθεί στην Ευρώπη σχετικά με τη χρήση σκευασμάτων φουμαρικού οξέως για την καταπολέμηση της δεύτερης ασθένειας υπήρξαν η αφορμή μελέτης των επιδράσεων αυτών των σκευασμάτων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.
Η σκλήρυνση κατά πλάκας θεωρείται ασθένεια του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία χαρακτηρίζεται από διήθηση του κεντρικού νευρικού συστήματος από αυτοαντιδραστικά ανοσοκύτταρα. Αυτά, ανάλογα με τον εκάστοτε βαθμό σοβαρότητας, προκαλούν απομυελίνωση, γλοιωμάτωση, καταστροφή νεύρων και τελικά ατροφία του εγκεφάλου.
Ο φουμαρικός Διμεθυλεστέρας ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται ενεργοποιητές του Nrf2. Μπορεί να λειτουργήσει μειώνοντας τη φλεγμονή και αποτρέποντας την καταστροφή των νεύρων, η οποία μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ο μηχανισμός δράσης του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα στην αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας δεν είναι πλήρως κατανοητός. Θεωρείται ότι περιλαμβάνει αποδόμηση του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα στον ενεργό μεταβολίτη του, τον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα (MMF), στη συνέχεια ο MMF ρυθμίζει θετικά το μονοπάτι του πυρηνικού παράγοντα (ερυθροειδούς 2)-σχετιζό μενού παράγοντα 2 (Nrf2), το οποίο ενεργοποιείται ως απάντηση στο οξειδωτικό στρες.
Ο φουμαρικός Διμεθυλεστέρας έχει τη χημική ονομασία (Ε)-2-βουτενοδιικό οξύ διμεθυλεστέρα, ενώ ο μοριακός του τύπος είναι C6H8O4που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 144,13. Είναι λευκή έως υπόλευκη κόνις, αδιάλυτη σε ύδωρ και μερικώς διαλυτή σε μεθανόλη.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Α-2564839 αφορά φαρμακοτεχνική μορφή που περιλαμβάνει μια μήτρα διάβρωσης, η οποία περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους εστέρες φουμαρικού οξέως καθώς και έναν ή περισσότερους παράγοντες ελέγχου του ρυθμού, όπου η διάβρωση της παραπάνω μήτρας διάβρωσης επιτρέπει ελεγχόμενη αποδέσμευση των προαναφερθέντων εστέρων φουμαρικού οξέως.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2015/042294 αφορά σκευάσματα φουμαρικού διμεθυλεστέρα με νανοσωματίδια.
Η ευρεσιτεχνία US-B-6509376 αφορά φαρμακευτικά σκευάσματα διαλκυλικών φουμαρικών ενώσεων με τη μορφή εντερικών επικαλυμμένων μίνι δισκίων ή μίνι σφαιριδίων, όπου το μέγεθος αυτών των μονάδων είναι μικρότερο των 5.000 microns.
Παρά το γεγονός ότι εκάστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί προσπάθεια παροχής φαρμακοτεχνικών μορφών για ελεγχόμενη αποδέσμευση φουμαρικού Διμεθυλεστέρα, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη βελτίωσης στον τομέα αυτόν.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Συνεπώς, στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας σταθερής, στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει ως δραστική ουσία έναν εστέρα φουμαρικού οξέως, και συγκεκριμένα φουμαρικό Διμεθυλεστέρα, και η οποία να παρακάμπτει τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς και να αποφεύγει την εξάχνωση του φαρμάκου, παρέχοντας έτσι ομοιόμορφο και σταθερό ρυθμό αποδέσμευσης για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Ένα ακόμα αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιλαμβάνει ως δραστική ουσία φουμαρικό Διμεθυλεστέρα, το οποίο να είναι βιοδιαθέσιμο, με επαρκή χρόνο ζωής και καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή δύο γαστροανθεκτικών πολυμερικών στοιβάδων ώστε να επιτευχθεί προφίλ βραδείας αποδέσμευσης του φαρμάκου.
Σημαντικό στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί ο προσδιορισμός του βέλτιστου μεγέθους σωματιδίων του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα ώστε να επιτευχθεί προφίλ διάλυσης με την επιθυμητή φαρμακοκινητική.
Καθώς η αποδέσμευση του φαρμάκου από υδρόφιλες μήτρες δισκίων επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τις διαστάσεις των δισκίων, ο προσδιορισμός της βέλτιστης διαμέτρου του δισκίου είναι σημαντικός στόχος της παρούσας εφεύρεσης.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης, παρέχονται δισκία με επικάλυψη δύο γαστροανθεκτικών πολυμερικών στοιβάδων μέσα σε καψάκι σκληρής ζελατίνης, ώστε να επιτευχθεί προφίλ βραδείας αποδέσμευσης του φαρμάκου.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής βραδείας αποδέσμευσης, η οποία να περιέχει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης, για χορήγηση δια στόματος που να περιέχει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα, το οποίο να περιλαμβάνει δύο γαστροανθεκτικές πολυμερικές στοιβάδες, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
-ανάμειξη φουμαρικού Διμεθυλεστέρα με τα έκδοχα του πυρήνα του δισκίου, -συμπίεση του μείγματος της κόνεως που παράγεται σε κυρτά στρογγυλά δισκία 6 mm περίπου,
-ψεκασμός του πρώτου διαλύματος επικάλυψης πάνω στους πυρήνες των δισκίων μέχρι να επιτευχθεί η επιθυμητή αύξηση βάρους,
-ψεκασμός του δεύτερου διαλύματος επικάλυψης πάνω στους πυρήνες των δισκίων έως ότου επιτευχθεί η επιθυμητή αύξηση βάρους,
-πλήρωση των εντερικών επικαλυμμένων δισκίων σε σκληρά καψάκια ζελατίνης.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που περιλαμβάνει μια δραστική ουσία (π.χ. φουμαρικό Διμεθυλεστέρα) είναι «σταθερό», εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα δικά της γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα.
Είναι ευρέως γνωστό ότι οι διαλκυλικές φουμαρικές ενώσεις, όπως π.χ. ο φουμαρικός Διμεθυλεστέρας, εξαχνώνονται σε σχετικά χαμηλές θερμοκρασίες. Συνεπώς, είναι επιθυμητή η ανάπτυξη ενός φαρμάκου που να περιλαμβάνει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα, το οποίο θα έχει λιγότερα προβλήματα εξάχνωσης κατά τη διάρκεια της παρασκευής και της αποθήκευσης του σκευάσματος. Το πρόβλημα της εξάχνωσης επιλύεται με την επικάλυψη του δισκίου/ων φουμαρικού Διμεθυλεστέρα με τουλάχιστον μία στοιβάδα που περιλαμβάνει ένα φαρμακευτικά αποδεκτό πολυμερές. Η υδατοδιαλυτότητα και αποδόμηση του πολυμερούς εξαρτώνται από το pH. Η διαδικασία επικάλυψης στην περίπτωση περισσότερων από μία στοιβάδα πραγματοποιείται σε δύο στάδια. Η πρώτη (εσωτερική) στοιβάδα εφαρμόζεται στον πυρήνα σε θερμοκρασία που δεν ξεπερνά τους 40°C και κατά προτίμηση τους 30°C. Η δεύτερη στοιβάδα επικάλυψης που ακολουθεί μπορεί να εφαρμοστεί σε οποιαδήποτε συμβατικώς χρησιμοποιούμενη θερμοκρασία, συμπεριλαμβανομένης θερμοκρασίας άνω των 40°C, καθώς τα σωματίδια του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα έχουν ήδη προστατευθεί επαρκώς ενάντια στην εξάχνωση χάρη στην πρώτη στοιβάδα του πολυμερούς.
Η πρώτη πολυμερική επικάλυψη προστατεύει τη μήτρα του πυρήνα του δισκίου από οποιονδήποτε περιβαλλοντικό παράγοντα που μπορεί να προκαλέσει αποδόμηση, συμπεριλαμβανομένης της δεύτερης στοιβάδας επικάλυψης που μπορεί να έχει τη μορφή υδατικού εναιωρήματος, το οποίο μπορεί να προκαλέσει υδρόλυση της δραστικης ουσίας. Όταν η δραστική ουσία υδρολύεται, παράγεται ο ενεργός μεταβολίτης MMF. Ο MMF είναι προϊόν πρωτογενούς αποδόμησης του τελικού φαρμακευτικού προϊόντος.
Ο πυρήνας του δισκίου που περιέχει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα είναι επικαλυμμένος με δύο εντεροανθεκτικές πολυμερικές στοιβάδες εξαρτώμενες από το pH. Ένα πολυμερές καλείται «εξαρτώμενο από το pH και εντεροανθεκτικό» εάν η στοιβάδα επικάλυψης που περιλαμβάνει δεν επιτρέπει τη διείσδυση όξινου γαστρικού υγρού, αλλά επιτρέπει τη διείσδυση ύδατος στον πυρήνα του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα (π.χ. μέσω διάλυσης, διόγκωσης, αποδόμησης κλπ.) στο απαραίτητα ουδέτερο pH των εντέρων. Συγκεκριμένα, ένα εντεροανθεκτικό εξαρτώμενο από το pH πολυμερές που είναι κατάλληλο για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης είναι ένα πολυμερές, το οποίο διαλύεται, διογκώνεται ή αποδομείται σε pH 4,5 ή υψηλότερο, κατά προτίμηση σε pH 5,0 ή υψηλότερο. Στη συνήθη προσέγγιση της παρούσας το πολυμερές διαλύεται, διογκώνεται ή αποδομείται σε pH μεταξύ 4,5 και 7,0 και κατά προτίμηση μεταξύ 5,0 και 6,5.
Ενδεικτικά παραδείγματα κατάλληλων εντεροανθεκτικών εξαρτώμενων από το pH πολυμερών που χρησιμοποιούνται ως υλικό επικάλυψης για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης αποτελούν, είτε μεμονωμένα είτε συνδυαστικά, οι πολυμεθακρυλικές ενώσεις, η οξική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC-AS), η φθαλική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMCP), το φθαλικό οξικό πολυβινύλιο (PVAP), η οξική φθαλική κυτταρίνη (CAP) και η γομαλάκα (shellac).
Το προτιμώμενο για την παρούσα εφεύρεση εντεροανθεκτικό εξαρτώμενο από το pH πολυμερές είναι το πολυμεθακρυλικό πολυμερές και κατά προτίμηση ένα συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος μεθυλμεθακρυλικού και ένα συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος αιθυλακρυλικού.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η εξαρτώμενη από το pH εντερική επικάλυψη επιτρέπει την ελεγχόμενη αποδέσμευση της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας στον γαστρεντερικό σωλήνα. Συγκεκριμένα, η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας στο περιβάλλον του στομάχου μειώνεται, ενώ το μεγαλύτερο μέρος της ποσότητας του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα αποδεσμεύεται στο έντερο. Ο επιθυμητός βαθμός αποδέσμευσης στο έντερο μπορεί να ρυθμιστεί επιλέγοντας το σωστό συνδυασμό πολυμερούς ή πολυμερών επικάλυψης, το σχετικό πάχος της στοιβάδας επικάλυψης που περιβάλλει τον πυρήνα του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα και, προαιρετικά, συμπεριλαμβάνοντας άλλα έκδοχα που είναι γνωστό ότι ελέγχουν την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας.
Το εξαρτώμενο από το pH και εντεροανθεκτικό πολυμερές της πρώτης στοιβάδας επικάλυψης είναι παρόν στο προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης σε ποσότητα 1-5% (β/κ.β.) του σκευάσματος. Κατά προτίμηση το εξαρτώμενο από το pH και εντεροανθεκτικό πολυμερές της πρώτης στοιβάδας επικάλυψης είναι πολυμερές μεθακρυλικού οξέος μεθυλμεθακρυλικού.
Το εντεροανθεκτικό εξαρτώμενο από το pH πολυμερές της δεύτερης στοιβάδας επικάλυψης περιέχεται στο προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης σε συγκέντρωση 15-25% (β/κ.β.) του σκευάσματος. Κατά προτίμηση το εντεροανθεκτικό εξαρτώμενο από το pH πολυμερές της δεύτερης στοιβάδας επικάλυψης είναι πολυμερές μεθακρυλικού οξέος αιθυλακρυλικού.
Πέρα από το φαρμακευτικά αποδεκτό, εντεροανθεκτικό εξαρτώμενο από το pH πολυμερές, η επικάλυψη μπορεί να περιλαμβάνει και άλλα λειτουργικά έκδοχα, π.χ. πλαστικοποιητές, αντικολλητικές ουσίες, ρυθμιστές του pH, σταθεροποιητές, μέσα σχηματισμού πόρων ή πρόσθετα τα οποία βελτιώνουν τους φραγμούς υγρασίας/οξυγόνου, όπως είναι γνωστά στον κλάδο.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η αύξηση βάρους 4-8% β/κ.β., κατά προτίμηση 6% β/κ.β., ήταν το βέλτιστο επίπεδο στην πρώτη εντερική επικάλυψη, προκειμένου να προστατευτεί η δραστική ουσία από την υδρόλυση που προκαλείται από την επαφή με τη δεύτερη στοιβάδα επικάλυψης του πολυμερούς (υδατικό εναιώρημα). Επίσης, όταν συνδυάζεται με τη δεύτερη εντερική επικάλυψη παρέχει την επιθυμητή ανθεκτικότητα σε οξέα. Το ποσοστό της τάλκης στο διάλυμα της πρώτης εντερικής επικάλυψης είναι 2-6% β/κ.β., κατά προτίμηση 4 έως 5% β/κ.β.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η βέλτιστη αύξηση βάρους στη δεύτερη εντερική επικάλυψη είναι 5-15%, κατά προτίμηση 10% β/κ.β. Το ποσοστό της τάλκης στο διάλυμα της πρώτης εντερικής επικάλυψης είναι 2-6% β/κ.β., κατά προτίμηση 5% β/κ.β.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα σε ποσότητα της τάξεως του 60-70% β/κ.β. του πυρήνα του δισκίου.
Σύμφωνα με τις επιθυμητές ιδιότητες του σκευάσματος, οποιοσδήποτε αριθμός συστατικών μπορεί να επιλεγεί για τον σχηματισμό του πυρήνα του σκευάσματος, είτε μεμονωμένα είτε συνδυαστικά, βάσει των γνωστών χρήσεων αυτών των συστατικών στην παρασκευή στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών του σκευάσματος.
Τέτοιου είδους συστατικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, αραιωτικά μέσα, συνδετικές ουσίες, βοηθητικές ουσίες συμπίεσης, μέσα καταθρυμματισμού και λιπαντικά μέσα. Τυχόν προαιρετικά έκδοχα πρέπει να είναι συμβατά με τη δραστική ουσία, ώστε να μην αναμειγνύονται με αυτήν μέσα στο σκεύασμα.
Ως αραιωτικά μέσα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα ανθρακικό ασβέστιο, διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, θειικό ασβέστιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, δεξτράτες (μείγμα σακχαριτών), δεξτρόζη, φρουκτόζη, λακτιτόλη, άνυδρη λακτόζη, μονοένυδρη λακτόζη, διένυδρη λακτόζη, τριένυδρη λακτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, τάλκη, ξυλιτόλη, μαλτόζη, μαλτιτόλη.
Ως συνδετικές ουσίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα κόμμι ακακίας, αλγινικό οξύ, καρβομέρη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη , υδροξυπροπυλοκυτταρίνη , υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, μαλτοδεξτρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο, αμυλοπολτός, προζελατοποιημένο άμυλο και σακχαρόζη.
Ως μέσα καταθρυμματισμού μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα αλγινικό οξύ, διοξείδιο του άνθρακα, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κροσποβιδόνη, δοκουσικό νάτριο, κόμμι γκουάρ, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυακρυλικό κάλιο, πολυοξαμερές, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο, γλυκινικό ανθρακικό νάτριο, λαουρυλοθειικό νάτριο, γλυκολικό νατριούχο άμυλο, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο.
Ως διολισθητικά μέσα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, άμυλο, τάλκη, άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο.
Ως λιπαντικά μέσα μπορούν να επιλεγούν για παράδειγμα στεατικό μαγνήσιο, πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, λαουρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, τάλκη.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η βέλτιστη κατανομή μεγέθους σωματιδίων του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα είναι D(50) = 50-150 microns και D(90) = 200-300 microns και κατά προτίμηση D(90) μικρότερο των 300 microns. Τα μεγέθη των σωματιδίων μπορούν να μετρώνται με τη χρήση διαφόρων ευρέως χρησιμοποιούμενων τεχνικών, όπως η τεχνική περίθλασης ακτινών laser.
Οι φαρμακοτεχνικές μορφές πολλαπλών σωματιδίων (MUDFs) χαρακτηρίζονται από το γεγονός ότι η δόση χορηγείται με τη μορφή υπομονάδων, όπου η κάθε μεμονωμένη μονάδα περιέχει φάρμακο. Επομένως, η συνολική δόση είναι το σύνολο της ποσότητας του φαρμάκου κάθε υπομονάδας και η αποτελεσματικότητα της συνολικής δόσης συνδέεται άμεσα με την αποτελεσματικότητα των μεμονωμένων υπομονάδων.
Ως μέθοδος παρασκευής επιλέχθηκε η δισκιοποίηση, δεδομένου ότι είναι πιο γρήγορη, πιο απλή, εμπεριέχει λιγότερα στάδια στη διαδικασία και είναι η πλέον οικονομική μέθοδος. Επιπρόσθετα, η μέθοδος δισκιοποίησης διασφαλίζει υψηλή απόδοση της παρασκευής, σε αντίθεση με την παρασκευή σφαιριδίων, όπου συνήθως οι απώλειες της παρασκευής είναι κατά πολύ μεγαλύτερες. Πέραν αυτού, τα συστήματα πολλαπλών σωματιδίων είναι εξαιρετικά πολύπλοκα στην παρασκευή τους, δεδομένου ότι απαιτούνται πολλά έκδοχα και πολλαπλά στάδια παρασκευής. Η τεχνική της εξώθησης και σφαιροποίησης, η οποία αποτελεί τη συνηθέστερη μέθοδο παρασκευής σφαιριδίων, απαιτεί μεγάλη ποσότητα υγρής συνδετικής ουσίας για να επιτευχθεί πλαστική υγρή μάζα. Έτσι μειώνεται ο κίνδυνος μη ηθελημένης αποδέσμευσης μεγάλης δόσης που υφίσταται στις φαρμακοτεχνικές μορφές πολλαπλών σωματιδίων εξαιτίας πιθανής ρωγμής στην επικάλυψη ή μη ομοιογενούς επικάλυψης των σωματιδίων. Συνεπώς, βάσει της παρούσας εφεύρεσης η τελική φαρμακοτεχνική μορφή είναι εντερικά επικαλυμμένα δισκία μέσα σε καψάκι σκληρής ζελατίνης.
Βάσει των δεδομένων διάλυσης, τα επικαλυμμένα δισκία μεγαλύτερου μεγέθους (π.χ. περίπου 6 mm) παρουσιάζουν μικρότερο ρυθμό αποδέσμευσης του φαρμάκου σε σχέση με δισκία μικρότερου μεγέθους όπως το προϊόν που κυκλοφορεί στο εμπόριο. Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι βιοϊσοδύναμο του προϊόντος που κυκλοφορεί στο εμπόριο, αλλά παρουσιάζει πιο βραδύ ρυθμό αποδέσμευσης λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους των δισκίων και επομένως τα επίπεδα συγκέντρωσης του φαρμάκου παρουσιάζουν μεγαλύτερη ομοιομορφία εντός των θεραπευτικών πλαισίων.
Τα δισκία μικρότερου μεγέθους έχουν πολλά πλεονεκτήματα έναντι των φαρμακοτεχνικών μορφών μίας μεμονωμένης δόσης. Παρασκευάζονται σχετικά εύκολα, προσφέρουν ευελιξία κατά τη ανάπτυξη του σκευάσματος. Επίσης, έχουν εξαιρετική ομοιομορφία μεγέθους, κανονικό σχήμα και λεία επιφάνεια, επομένως λειτουργούν ως εξαιρετικό επικαλυμμένο υπόστρωμα, παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο μη ηθελημένης αποδέσμευσης της δόσης, εμφανίζουν μικρότερη εσωτερική και εξωτερική διαφοροποίηση υλικού, μεγάλο βαθμό διασποράς στο γαστρεντερικό σωλήνα, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο υψηλών τοπικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου, παρέχουν δυνατότητα υψηλής φόρτωσης φαρμάκου, ένα μεγάλο εύρος μοτίβων ρυθμού αποδέσμευσης και δυνατότητα ελέγχου αυτών των μοτίβων. Αυτά τα πλεονεκτήματα αφορούν τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης, το μέγεθος των οποίων είναι 5-10 mm, κατά προτίμηση δε 6 mm.
Ως φαρμακοτεχνική μορφή για την ανάπτυξη του παρόντος προϊόντος επιλέχθηκαν τα γαστροανθεκτικά καψάκια βραδείας αποδέσμευσης. Τα καψάκια σκληρής ζελατίνης χρησιμοποιούνται ευρέως, γιατί α) η κατάποση είναι πολύ απλή, β) το περίβλημα δεν έχει γεύση και έτσι μπορούν να χορηγηθούν φάρμακα που έχουν δυσάρεστη γεύση και οσμή, γ) μπορούν να παρασκευαστούν σε διαφορετικά χρώματα και δ) το φάρμακο αποδεσμεύεται εύκολα, καθότι δεν υπάρχει σύμπτυξη. Κατά τη διαδικασία λήψης απόφασης για τη φαρμακοτεχνική μορφή που θα παρασκευαστεί για εμπορική χρήση θεωρείται ότι σε γενικές γραμμές τα προϊόντα σε καψάκια σκληρής ζελατίνης έχουν υψηλό κόστος παρασκευής. Το συμπέρασμα αυτό ισχύει, αν το κόστος παρασκευής περιοριστεί μόνο στη σύγκριση του κόστους των εκδοχών. Αν ληφθεί υπόψη ωστόσο το συνολικό κόστος παρασκευής, το οποίο περιλαμβάνει και κρυφά κόστη που προκύπτουν από τον εξοπλισμό της διαδικασίας, τον χώρο που απαιτείται βάσει των κανόνων της ορθής βιομηχανικής πρακτικής (GMP), τον συνολικό χρόνο παρασκευής, τους ελέγχους κατά τη διάρκεια της παρασκευής, της χημικής ανάλυσης, καθαριότητας και πιστοποίησης, τότε η σύγκριση είναι υπέρ της φαρμακοτεχνικής μορφής των καψακίων.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1:
Πίνακας 1: Σκεύασμα 1
Τα σκευάσματα άνευ επικάλυψης (σκεύασμα 1), όπως παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα 1, παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω διαδικασία παρασκευής:
-ανάμειξη φουμαρικού Διμεθυλεστέρα με νατριούχο κροσκαρμελλόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου,
-ανάμειξη του μείγματος με στεατικό μαγνήσιο,
-συμπίεση του μείγματος κόνεως μέσω άμεσης δισκιοποίησης σε κυρτά στρογγυλά δισκία με διάμετρο περίπου 6 mm,
-πλήρωση των δισκίων σε σκληρά καψάκια ζελατίνης.
Τα σκευάσματα του πίνακα 1 παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας Φουμαρικό Διμεθυλεστέρα τριών διαφορετικών κατανομών μεγέθους σωματιδίων, μελετώντας παράλληλα το προφίλ διάλυσής τους.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα διάλυσης για δισκία (σκεύασμα 1) σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 6,8 στις 100 στροφές ανά λεπτό.
Βάσει των αποτελεσμάτων, ο Φουμαρικός Διμεθυλεστέρας με κατανομή μεγέθους σωματιδίων D90 λιγότερο από 300 pm ενδείκνυται για την παρούσα εφεύρεση.
Παράδειγμα 2:
Τα δισκία πυρήνα του σκευάσματος 1 ήταν επικαλυμμένα με δύο στοιβάδες ετηκάλυψης. Η πρώτη στοιβάδα επικάλυψης παρασκευάστηκε από ένα διάλυμα μεθακρυλικού οξέος μεθυλμεθακρυλικού, τάλκης, κιτρικού τριαιθυλεστέρα και αιθανόλης, το οποίο ψεκάστηκε πάνω στους πυρήνες των δισκίων. Η δεύτερη στοιβάδα επικάλυψης παρασκευάστηκε από μία διασπορά μεθακρυλικού οξέος αιθυλακρυλικού και ένα μείγμα τάλκης και κιτρικού τριαιθυλεστέρα σε νερό, το οποίο ψεκάστηκε πάνω στα ήδη επικαλυμμένα δισκία. Τα εντερικά επικαλυμμένα δισκία που προέκυψαν πληρώθηκαν σε σκληρά καψάκια ζελατίνης.
Παρασκευάστηκε ένα εύρος εναλλακτικών σκευασμάτων Φουμαρικού Διμεθυλεστέρα βραδείας αποδέσμευσης των 240 mg. Η αύξηση του βάρους της πρώτης εντερικής στοιβάδας επικάλυψης μελετήθηκε χρησιμοποιώντας ένα σταθερό επίπεδο αύξησης βάρους για τη δεύτερη εντερική στοιβάδα.
Πίνακας 3: Παρασκευή δοκιμαστικών σκευασμάτων 1α, 1β, 2α, 2β, 3α, 3β με εναλλακτικό επίπεδο αύξησης βάρους στην πρώτη εντερική στοιβάδα επικάλυψης
Κατά τη διάρκεια των παρόντων μελετών αξιολογήθηκαν η επίδραση και των δύο εντερικών στοιβάδων επικάλυψης στα κρίσιμα χαρακτηριστικά ποιότητας (CQAs) του τελικού προϊόντος, η ανθεκτικότητα σε οξέα, η αποδέσμευση φαρμάκου στα 140 λεπτά και τα προϊόντα αποδόμησης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 4 παρακάτω.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα μελέτης των εντερικών στοιβάδων επικάλυψης στα CQA του τελικού προϊόντος.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η αύξηση του βάρους σε ποσοστό 6% β/κ.β. της πρώτης εντερικής στοιβάδας επικάλυψης επαρκεί για να παράσχει ανθεκτικότητα σε οξέα σε όξινο περιβάλλον και να αποτρέψει την υδρόλυση του Φουμαρικού Διμεθυλεστέρα κατά την επαφή με το υδατικό εναιώρημα της δεύτερης στοιβάδας επικάλυψης. Το επίπεδο τάλκης σε ποσοστό 4,40% β/κ.β. είναι το επιλεγμένο επίπεδο για να επιτευχθεί το επιθυμητό προφίλ διάλυσης και η ανθεκτικότητα σε οξέα. Έτσι για τα δισκία Φουμαρικού Διμεθυλεστέρα βραδείας αποδέσμευσης σε καψάκι σκληρής ζελατίνης επιλέχθηκε αύξηση του βάρους σε ποσοστό 6% β/κ.β. για την πρώτη στοιβάδα επικάλυψης με περιεκτικότητα τάλκης της τάξεως του 4,40%.
Παράδειγμα 3:
Η δεύτερη στοιβάδα επικάλυψης του πολυμερούς είναι ζωτικής σημασίας, καθώς ρυθμίζει μαζί με την πρώτη στοιβάδα επικάλυψης το προφίλ διάλυσης του φουμαρικού Διμεθυλεστέρα και διασφαλίζει την ανθεκτικότητα του φαρμάκου σε οξέα. Για να βελτιωθεί το επίπεδο της δεύτερης πολυμερικής επικάλυψης,
πραγματοποιήθηκε ένας πλήρης πειραματικός σχεδιασμός 2<2>με τρία κεντρικά
σημεία. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η επίδραση του επιπέδου
της δεύτερης πολύ μερικής επικάλυψης (αύξηση βάρους) και της περιεκτικότητας σε
τάλκη στην αποδέσμευση του φαρμάκου των επικαλυμμένων δισκίων. Οι παράγοντες
που μελετήθηκαν ήταν η ανθεκτικότητα σε οξέα (Υ1), η αποδέσμευση φαρμάκου στα
140 λεπτά (Υ2) στις 100 στροφές ανά λεπτό σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα με
pH 6,8 και ο χρόνος καταθρυμματισμού σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 6,8
στους 37°C. Τα πειραματικά αποτελέσματα της διάλυσης, του χρόνου
καταθρυμματισμού και της ανθεκτικότητας σε οξέα παρουσιάζονται στον πίνακα 5
παρακάτω.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα πλήρους πειραματικού σχεδιασμού 2<2>
Σύμφωνα με το παραπάνω πειραματικό σχέδιο, η βέλτιστη πολυμερική επικάλυψη
και οι βέλτιστες περιεκτικότητες τάλκης της δεύτερης επικάλυψης είναι 10% β/κ.β.
και 5% β/κ.β. αντίστοιχα. Ένα προτιμώμενο σκεύασμα παρουσιάζεται στον πίνακα 6
παρακάτω.
Πίνακας 6: Προτιμώμενο σκεύασμα καψακίων βραδείας αποδέσμευσης (DMF), 120 mg & 240 mg.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-ανάμειξη φουμαρικού Διμεθυλεστέρα με νατριούχο κροσκαρμελλόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου,
-ανάμειξη του μείγματος με στεατικό μαγνήσιο,
-συμπίεση του μείγματος κόνεως μέσω άμεσης δισκιοποίησης σε κυρτά στρογγυλά δισκία με διάμετρο περίπου 6 mm,
-παρασκευή ενός διαλύματος μεθακρυλικού οξέος μεθυλμεθακρυλικού, τάλκης, κιτρικού τριαιθυλεστέρα και αιθανόλης και ψεκασμός αυτού πάνω στους πυρήνες των δισκίων,
-παρασκευής μιας διασποράς μεθακρυλικού οξέος αιθυλακρυλικού και ενός μείγματος τάλκης και κιτρικού τριαιθυλεστέρα σε ύδωρ και ψεκασμός αυτού πάνω στα ήδη επικαλυμμένα δισκία,
-πλήρωση των επικαλυμμένων δισκίων που προκύπτουν σε σκληρά καψάκια ζελατίνης.
Προκειμένου να αξιολογηθεί το προφίλ των σχετικών ουσιών των προτιμώμενων φαρμακοτεχνικών μορφών της παρούσας εφεύρεσης, τοποθετήθηκαν καψάκια Φουμαρικού Διμεθυλεστέρα βραδείας αποδέσμευσης σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν δια της μεθόδου χρωματογραφίας HPLC. Τα δεδομένα σταθερότητας κατά την έναρξη της αποθήκευσης (χρόνος μηδέν) καθώς και μετά από 1, 3 και 6 μήνες σε συνθήκες κανονικής (25°C± 2°C/60%±5%RH), μέσης (30°C± 2°C/65%±5%RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C± 2°C/75% ±5% RH) παρουσιάζονται στον πίνακα 7 παρακάτω.
Πίνακας 7: Δεδομένα σταθερότητας καψακίων Φουμαρικού Διμεθυλεστέρα βραδείας αποδέσμευσης, 240 mg
Βάσει δεδομένων σταθερότητας, οι σχετικές ουσίες του προτιμώμενου σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης είναι εντός των προδιαγραφών, ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες.
Πραγματοποιήθηκαν επίσης δοκιμές διάλυσης για το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης και τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 8 παρακάτω:
Πίνακας 8: Αποτελέσματα διάλυσης των καψακίων Φουμαρικού Διμεθυλεστέρα βραδείας αποδέσμευσης των 120 mg & 240 mg στις 100 στροφές ανά λεπτό (σε συσκευή πτερυγίων) σε HC1 0,1Ν (για δύο ώρες) σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 6,8.
Οι δοκιμές διάλυσης είχαν επίσης βέλτιστα αποτελέσματα. Λόγω της διαφοράς στο μέγεθος των δισκίων σε σχέση με το προϊόν του πρωτοτύπου το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης παρουσίασε έναν πιο βραδύ ρυθμό αποδέσμευσης σε σχέση με το προϊόν του πρωτοτύπου με αποτέλεσμα να υπάρχουν πιο ομοιόμορφα επίπεδα συγκέντρωσης φαρμάκου μέσα στα θεραπευτικά πλαίσια. Η ισοδυναμία των δύο προϊόντων αποδείχθηκε μέσω μιας μελέτης διασταυρούμενης μετάβασης βιοδιαθεσιμότητας μίας μεμονωμένης δόσης, τεσσάρων περιόδων, δύο κύκλων, τεσσάρων θεραπειών, όπου οι λόγοι των γεωμετρικών μέσων όρων των αντιδράσεων Cmax και AUC για το δοκιμαστικό δείγμα και το δείγμα αναφοράς είναι αποδεκτοί και 90% του διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) βρίσκεται εντός των ορίων 80-125% για όλες τις παραμέτρους της φαρμακοκινητικής.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικε γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τ παράρτημα των αξιώσεων.
ι αναφορικά με τη συγκεκριμένη
ιμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να
ον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο
Claims (15)
1. Φαρμακευτικό σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα σε πυρήνα δισκίου διαμέτρου 5-10 mm, όπου ο προαναφερθείς πυρήνας είναι επικαλυμμένος με δύο γαστροανθεκτικές πολυμερικές στοιβάδες.
2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου ο πυρήνας του δισκίου έχει διάμετρο περίπου 6 mm.
3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει έναν ή περισσότερους επικαλυμμένους πυρήνες δισκίου σε καψάκι σκληρής ζελατίνας.
4. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου η πρώτη στοιβάδα επικάλυψης περιλαμβάνει μεθακρυλικό οξύ μεθυλμεθακρυλικό.
5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 4, το οποίο περιλαμβάνει μεθακρυλικό οξύ μεθυλμεθακρυλικό σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 1 και 5% β/κ.β. του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
6. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου η δεύτερη στοιβάδα επικάλυψης περιλαμβάνει μεθακρυλικό οξύ αιθυλακρυλικό.
7. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 6, το οποίο περιλαμβάνει μεθακρυλικό οξύ αιθυλακρυλικό σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 15 και 25% β/κ.β. του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
8. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου η αύξηση βάρους της πρώτης πολυμερικής στοιβάδας επικάλυψης είναι 4-8% β/κ.β.
9. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου η αύξηση βάρους της δεύτερης πολυμερικής στοιβάδας επικάλυψης είναι 5-15% β/κ.β.
10. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου οι δύο πολυμερικές στοιβάδες επικάλυψης περιλαμβάνουν επίσης τάλκη σε ποσοστό 2-6 % β/κ.β.
11. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο περιλαμβάνει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα με μέγεθος σωματιδίων D90 μικρότερο των 300 microns.
12. Φαρμακευτικό σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα σε πυρήνα δισκίων διαμέτρου 5-10 mm, όπου ο προαναφερθείς πυρήνας είναι επικαλυμμένος με δύο γαστροανθεκτικές πολυμερικές στοιβάδες και παρουσιάζει τον ακόλουθο in vitro ρυθμό αποδέσμευσης μετρημένο χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας στις 100 στροφές ανά λεπτό (σε συσκευή πτερυγίων) σε HC1 0,1Ν (για τις πρώτες δύο ώρες) και αλλαγή σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 6,8 στους 37°C:
- αποδέσμευση ποσότητας φουμαρικού Διμεθυλεστέρα όχι μεγαλύτερης από 85 κ.β.% μετά από 140 λεπτά,
- αποδέσμευση ποσότητας φουμαρικού Διμεθυλεστέρα μεγαλύτερης από 90 κ.β.% μετά από 150 λεπτά.
13. Μέθοδος παρασκευής φαρμακευτικού σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει φουμαρικό Διμεθυλεστέρα σε πυρήνα δισκίων διαμέτρου 5-10 mm, όπου ο προαναφερθείς πυρήνας είναι επικαλυμμένος με δύο γαστροανθεκτικές πολυμερικές στοιβάδες, και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
-ανάμειξη φουμαρικού Διμεθυλεστέρα με νατριούχο κροσκαρμελλόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου,
-ανάμειξη του παραπάνω μείγματος με στεατικό μαγνήσιο,
-άμεση δισκιοποίηση του μείγματος κόνεως σε κυρτά στρογγυλά δισκία, -ψέκασμα ενός διαλύματος μεθακρυλικού οξέος μεθυλμεθακρυλικού, τάλκης, κιτρικού τριαιθυλεστέρα και αιθανόλης πάνω στους πυρήνες των δισκίων μέχρι να επιτευχθεί η επιθυμητή αύξηση βάρους,
-ψέκασμα μιας διασποράς μεθακρυλικού οξέος αιθυλακρυλικού, τάλκης, κιτρικού τριαιθυλεστέρα και ύδατος πάνω στα επικαλυμμένα δισκία μέχρι να επιτευχθεί η επιθυμητή αύξηση βάρους,
-πλήρωση της κατάλληλης ποσότητας εντερικών επικαλυμμένων δισκίων σε σκληρά καψάκια ζελατίνης.
14. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου η αύξηση βάρους της πρώτης πολυμερικής στοιβάδας επικάλυψης είναι 4-8% β/κ.β. και της δεύτερης πολυμερικής στοιβάδας επικάλυψης 5-15% β/κ.β.
15. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου το ποσοστό της τάλκης είναι 2-6% β/κ.β. και στις δύο πολυμερικές στοιβάδες επικάλυψης.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100551A GR1009149B (el) | 2016-10-25 | 2016-10-25 | Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων |
| EP17794229.9A EP3532028B1 (en) | 2016-10-25 | 2017-10-25 | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| AU2017348941A AU2017348941B2 (en) | 2016-10-25 | 2017-10-25 | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| US16/339,281 US10894026B2 (en) | 2016-10-25 | 2017-10-25 | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| PCT/EP2017/025317 WO2018077479A1 (en) | 2016-10-25 | 2017-10-25 | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
| BR112019007861A BR112019007861A2 (pt) | 2016-10-25 | 2017-10-25 | composições farmacêuticas compreendendo um éster de ácido fumárico e método para o preparo das mesmas |
| CA3039820A CA3039820C (en) | 2016-10-25 | 2017-10-25 | Pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100551A GR1009149B (el) | 2016-10-25 | 2016-10-25 | Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009149B true GR1009149B (el) | 2017-10-31 |
Family
ID=60262884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100551A GR1009149B (el) | 2016-10-25 | 2016-10-25 | Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10894026B2 (el) |
| EP (1) | EP3532028B1 (el) |
| AU (1) | AU2017348941B2 (el) |
| BR (1) | BR112019007861A2 (el) |
| CA (1) | CA3039820C (el) |
| GR (1) | GR1009149B (el) |
| WO (1) | WO2018077479A1 (el) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR201818293A2 (tr) * | 2018-11-30 | 2020-06-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Di̇meti̇l fumarat i̇çeren geci̇kmeli̇ salim sağlayan kapsül |
| AU2020283238B2 (en) * | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| US20240269084A1 (en) * | 2021-06-04 | 2024-08-15 | Zim Laboratories Limited | Delayed release compositions of dimethyl fumarate |
| CN116251074B (zh) * | 2023-04-19 | 2025-02-11 | 四川宏明博思药业有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶片以及肠溶胶囊 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DK2379063T4 (da) | 2009-01-09 | 2021-05-25 | Fwp Ip Aps | Farmaceutisk præparat omfattende en eller flere fumarsyreestere i en erosionsmatrix |
| CA2760133A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
| CN105682648A (zh) * | 2013-08-26 | 2016-06-15 | 前进制药公司 | 用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物 |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| CN104027311A (zh) | 2014-05-09 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸 |
| CN104352441B (zh) | 2014-10-16 | 2017-06-09 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
| WO2016147108A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| CN104971048B (zh) * | 2015-07-01 | 2019-01-18 | 上海汇伦医药科技有限公司 | 富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
| EA038861B1 (ru) * | 2015-12-31 | 2021-10-29 | Заклады Фармацеутицне Польфарма С.А. | Пероральный фармацевтический препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой , содержащий диметилфумарат |
-
2016
- 2016-10-25 GR GR20160100551A patent/GR1009149B/el active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-25 US US16/339,281 patent/US10894026B2/en active Active
- 2017-10-25 BR BR112019007861A patent/BR112019007861A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-10-25 WO PCT/EP2017/025317 patent/WO2018077479A1/en not_active Ceased
- 2017-10-25 CA CA3039820A patent/CA3039820C/en active Active
- 2017-10-25 EP EP17794229.9A patent/EP3532028B1/en active Active
- 2017-10-25 AU AU2017348941A patent/AU2017348941B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10894026B2 (en) | 2021-01-19 |
| BR112019007861A2 (pt) | 2019-07-02 |
| WO2018077479A1 (en) | 2018-05-03 |
| US20200046670A1 (en) | 2020-02-13 |
| EP3532028A1 (en) | 2019-09-04 |
| CA3039820C (en) | 2022-08-30 |
| EP3532028B1 (en) | 2025-08-20 |
| AU2017348941B2 (en) | 2023-11-09 |
| CA3039820A1 (en) | 2018-05-03 |
| AU2017348941A1 (en) | 2019-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102895208B (zh) | 包衣片制剂和方法 | |
| JP6588915B2 (ja) | Ａｚｄ９２９１を含む医薬組成物 | |
| US20140105973A1 (en) | Method of treating a disease condition susceptible to baclofen therapy | |
| CN104902880A (zh) | 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物 | |
| US20160287541A1 (en) | Modified Release Tranexamic Acid Formulation | |
| CN104739819A (zh) | 新型制剂 | |
| GR1009149B (el) | Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων | |
| EP1820506B1 (en) | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same | |
| US20110086102A1 (en) | Delayed release compositions | |
| US9132092B1 (en) | Pharmaceutical composition of doxycycline | |
| KR100591142B1 (ko) | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 | |
| KR101925590B1 (ko) | 개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 제제 | |
| JP2008504250A (ja) | 胃貯留特性を有する経口用徐放性テジサミル製剤。 | |
| EP3796908A1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| KR20130023127A (ko) | 프레가발린을 포함하는 서방성 제제 | |
| US20220249479A1 (en) | Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment | |
| US20110070305A1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition containing mebicar | |
| TW202434225A (zh) | 恩雜魯胺的固體調配物 | |
| Singh et al. | Development of biphasic pulsatile release mini-tablets system of poorly water soluble carvedilol phosphate | |
| PACKIARAJ | FORMULATION AND EVALUATION OF CONTROLLED-RELEASE DOSAGE FORM OF CLARITHROMYCIN & PREDNISONE AS MODEL DRUGS | |
| KR20090128918A (ko) | 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제의 제조 | |
| EP2736496A1 (en) | Pharmaceutical composition containing an antimuscarinic agent and method for the preparation thereof | |
| EP2488173A1 (en) | Delayed release compositions | |
| EP3886835A2 (en) | The delayed release capsule comprising dimethyl fumarate | |
| GR1009751B (el) | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20180119 |