FR3119987A1 - Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements - Google Patents
Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements Download PDFInfo
- Publication number
- FR3119987A1 FR3119987A1 FR2101620A FR2101620A FR3119987A1 FR 3119987 A1 FR3119987 A1 FR 3119987A1 FR 2101620 A FR2101620 A FR 2101620A FR 2101620 A FR2101620 A FR 2101620A FR 3119987 A1 FR3119987 A1 FR 3119987A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- composition
- skin
- composition according
- brimonidine
- brimonidine tartrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 200
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 title description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 196
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 50
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 25
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 claims description 76
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 30
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 27
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 24
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 24
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 15
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 108
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 45
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 36
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 33
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 32
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 28
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 25
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 25
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 24
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 21
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 21
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 18
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 18
- QZHBYNSSDLTCRG-WUUYCOTASA-N brimonidine tartrate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O.C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 QZHBYNSSDLTCRG-WUUYCOTASA-N 0.000 description 17
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 14
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 14
- 229940032979 mirvaso Drugs 0.000 description 14
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 14
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 13
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 13
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 12
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 11
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 7
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 6
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 5
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- XEFAJZOBODPHBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxyethanol Chemical compound CC(O)OC1=CC=CC=C1 XEFAJZOBODPHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 4
- -1 corticosteroids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 4
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008705 cutaneous vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical class OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQTFHMSZCSUVEU-QRPNPIFTSA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]benzene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 FQTFHMSZCSUVEU-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 5-oxo-L-prolinate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N E-Sorbic acid Chemical compound C\C=C\C=C\C(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940104188 pennsaid Drugs 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940071139 pyrrolidone carboxylate Drugs 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
L’invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur. L’invention se caractérise en ce que la composition comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant : - du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ; - un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ; - de la glycérine ; et en ce qu’elle se présente sous forme d’hydrogel. L’invention concerne également la composition selon l’invention pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d’un rayonnement notamment dans le cadre d’un traitement par radiothérapie.
Figure 9
Description
L’invention concerne le domaine des compositions pharmaceutiques sous une forme adaptée à une administration par voie topique. Elle concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un vasoconstricteur tel que la brimonidine ou ses sels, ainsi qu’une telle composition pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements.
Parmi les types de rayonnements pouvant causer des dommages à la peau, on peut citer les ultraviolets (UV) incluant les UVA et UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), les rayonnements ionisants tels que les rayons X et les rayonnements alpha, beta, ou encore gamma ou encore les rayonnements composés de protons.
L’un des premiers effets tissulaires de l’exposition à un rayonnement est l’érythème, une réponse inflammatoire provoquant la vasodilatation des vaisseaux sanguins et le rougissement de la peau. Cette réaction est visible approximativement 6 à 8 heures après l’exposition UV et disparaît au bout de 36 à 48 heures.
Il est connu que l'application cutanée sur le visage d'un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif va réduire l'érythème par une vasoconstriction cutanée directe. La principale caractéristique de la vasoconstriction cutanée est la pâleur ; en diminuant le diamètre des artérioles et des petits vaisseaux du derme, cela entraine une réduction immédiate du flux sanguin produisant notamment une diminution de la couleur de la peau.
Ainsi, le gel MIRVASO® (0,5%p/p de brimonidine tartrate) est indiqué dans le traitement symptomatique de l’érythème facial associé à la rosacée chez l’adulte.
La brimonidine est plus particulièrement connue comme étant un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif. La brimonidine est 1 000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha1-adrénergiques.
La brimonidine s'est avérée être utile dans le traitement de l'érythème causé par l'acné rosacée, et a été proposée pour d’autres troubles cutanés, voir par exemple la demande de brevet US10/853 585, la demande de brevet US10/626 037 et la demande de brevet US12/193098.
La brimonidine (tartrate) présente une stabilité chimique appropriée à une administration par voie topique et un profil de solubilité qui offre différentes options de formulation.
Par contre, il est généralement difficile de créer une libération et des réservoirs cutanés avec des actifs ionisés y compris des sels car ils ont tendance à pénétrer moins facilement dans le stratum corneum (barrière composée majoritairement de lipides). En outre, de tels actifs ont également tendance à être rapidement éliminés des tissus viables en raison de leur solubilité aqueuse.
La brimonidine est en effet une molécule hydrophile et présente donc une pénétration difficile à travers le stratum corneum, lipidique.
Par contre, une fois le stratum corneum traversé, la brimonidine se trouve dans un milieu hydrophile (épiderme, notamment la couche granuleuse et la couche basale, puis derme), pour être alors éliminée entrainant donc une perte d’efficacité en termes de vasoconstriction.
La structure de la barrière formée par la peau constitue donc un véritable défi pour obtenir une formulation topique destinée à être appliquée sur la peau permettant à l’actif vasoconstricteur d’une part de passer la couche lipidique extérieure et ensuite de ne pas être éliminé rapidement au niveau des couches hydrophiles inférieures afin d’avoir un effet vasoconstricteur à la fois rapide, constant et prolongé pendant une durée de 16 heures voire 24 heures.
Par ailleurs, la concentration en actif vasoconstricteur utilisée ne doit pas être trop élevée car elle entrainerait alors un risque d’une exposition importante et potentiellement néfaste au niveau systémique.
De plus, certains composés utilisés dans des compositions destinées à une application topique peuvent entraîner des effets secondaires qui peuvent en limiter l'utilisation et donc l'efficacité. Par exemple, certains actifs présentent l'inconvénient majeur d'induire de l'irritation pouvant entraîner une tolérance médiocre du produit. Cela peut ainsi créer chez le patient un comportement de non-observance du traitement et du mécontentement à l'égard dudit traitement.
A cet effet, la formulation du gel MIRVASO® à base de parahydroxybenzoate de méthyle, propylène glycol, carbomère, phénoxyéthanol, glycérol, titane dioxyde, sodium hydroxyde et d’eau purifiée n'est par exemple pas adaptée pour la prévention des lésions liées au rayonnement ; une telle formulation possède une pharmacocinétique non optimale avec une activité limitée de 6 heures à 12 heures après application. De plus, elle contient des particules de dioxyde de titane qui interfèrent avec le rayonnement si celui-ci est utilisé à visée thérapeutique comme dans la prévention ou le traitement de radiodermite.
Or, il existe aujourd’hui un besoin de développer de nouvelles compositions permettant de limiter les effets liés à un rayonnement et notamment ceux secondaires au traitement du cancer par radiothérapie.
Les radiodermites (ou dermatites radio-induites) sont des lésions qui peuvent être douloureuses, sont inquiétantes pour le patient et peuvent conduire à l’arrêt transitoire ou définitif du traitement.
Le traitement des radiodermites aigües ne fait toutefois pas l’objet d’un consensus. Différentes solutions ont été proposées, sans niveaux de satisfaction suffisants aujourd'hui pour être adoptées par tous.
Pour les radiodermites aigües de grade 1, des émollients, appliqués quelques heures après la séance de rayons (par exemple DEXERYL®, TOPICREME®) hydratent la peau et apportent un bien-être transitoire au patient.
Toutefois, il est important de noter que cette option impose de ne pas appliquer ces produits avant la séance, pour éviter un effet bolus (augmentation locale de la dose d’irradiation) et un risque accru de brûlure.
Certains produits plus spécifiques sont proposés sur les lésions de radiodermite tels que des crèmes à base d'acide hyaluronique, la crème TETA® ou la BIAFINE®. Il est néanmoins rappelé ici que ces traitements n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et qu’au contraire les études cliniques ont conclu à l’absence d’effet.
Les dermocorticoïdes locaux (par exemple DIPROSONE®) sont à appliquer également après la séance. Le principe théorique d'utilisation de ces produits est de diminuer l'inflammation provoquée par la radiothérapie. Si les dermocorticoïdes n'apportent pas de réels bénéfices sur l'évolution des radiodermites, ils sont efficaces en cas de réaction allergique locale (par exemple en cas d’eczéma lié aux adhésifs utilisés pour les marquages).
Dans le cas de radiodermites aigües, la poursuite du traitement par radiothérapie peut être interrompue provisoirement si le radiothérapeute le juge nécessaire ou préférable, selon l'avancée du traitement et les priorités thérapeutiques.
L'utilisation d'un vasoconstricteur topique, l'épinéphrine, a été décrite pour la prévention de la radiodermite chez des patientes atteintes d'un cancer du sein recevant une radiothérapie (James F. Cleary et al., Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Toutefois, un tel produit qui est une préparation extemporanée à base d’alcool qui s’évapore, requiert d’être appliqué juste avant le traitement par radiothérapie, jusqu’à 20 minutes avant.
Par ailleurs, son effet est limité notamment du fait d’une durée d’action trop courte. Ainsi, seuls 50% des patientes ont présenté un bénéfice significatif dans l’étude en question.
Dans ces traitements anticancéreux déjà difficiles à supporter pour les patients, les effets secondaires peuvent être limitants et peuvent interférer avec le déroulement optimal du traitement. Il existe donc un besoin réel de disposer de nouvelles formulations efficaces permettant de produire un effet protecteur puissant et prolongé et ainsi de réduire sensiblement les effets secondaires cutanés du traitement par radiothérapie.
Il existe donc un besoin de mettre au point de nouvelles formulations visant à réduire le flux sanguin dans la peau de manière puissante, prolongée, contrôlée dans le temps, limitée au site d’application et palliant les inconvénients cités précédemment en termes de tolérance, d'efficacité et d'observance pour les patients soumis à des rayonnements notamment pour les patients cancéreux traités par radiothérapie.
Problème technique
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre la présente invention consiste à développer une formulation topique optimisée à base d’un vasoconstricteur bien établi, tel que la brimonidine tartrate, visant à améliorer la durée et la puissance d’activité du vasoconstricteur pour prévenir et réduire de manière significative les principaux effets secondaires cutanés causés par les rayonnements notamment dans le traitement du cancer par radiothérapie.
Avantages apportés
Le Demandeur a développé une nouvelle composition topique qui améliore la durée et la puissance de vasoconstriction en permettant une biodisponibilité du vasoconstricteur dans le derme et l’épiderme pendant une période supérieure à 12-14 heures, pour fournir une protection de la peau contre les dommages cutanés induits par les rayonnements et plus particulièrement contre les effets secondaires cutanés d’un traitement par radiothérapie, tout en évitant toute interférence avec les rayons de la radiothérapie qui réduirait l’efficacité de ceux-ci sur la tumeur traitée ou le champ d’irradiation.
Des combinaisons complexes et difficiles à prévoir de solvants polaires de faible poids moléculaire (inférieur à 150 g/mol, préférentiellement inférieur à 100 g/mol) et de solvants polaires de plus gros poids moléculaire (supérieur à 150 g/mol, préférentiellement entre 350-650 g/mol) ont été développées afin de créer un réservoir de vasoconstricteur à la surface de la peau et dans les couches supérieures du stratum corneum. Or, la formation de réservoirs de composés hydrophiles est beaucoup plus complexe que pour les agents lipophiles car les composés polaires ne se répartissent pas dans le stratum corneum aussi facilement que des composés lipophiles. En outre, les composés hydrophiles se répartissent plus librement dans les tissus viables et sont éliminés par la circulation du sang dans le système vasculaire local sous-jacent. Ainsi, il faut identifier un équilibre compositionnel optimal et complexe pour moduler les variables comme la thermodynamique, la solubilité superficielle résiduelle, la solubilité dans le stratum corneum, la pénétration et la rémanence dans les tissus viables (effets de traction / traînée de solvant).
En plus des paramètres décrits ci-dessus, les éléments qui sont importants pour créer des formes posologiques et des produits finis acceptables ont également été pris en compte lors du développement des compositions selon l’invention. Les compositions selon l’invention ont été établies autour de systèmes de solvants optimaux qui facilitent l'administration cutanée et fournissent une stabilité physique, chimique et microbiologique adéquate, en plus d'une tolérance locale appropriée et d'une élégance cosmétique.
La composition topique optimisée ainsi proposée par le Demandeur améliore la durée de vasoconstriction (d’une durée d’au moins 14 heures jusqu’à 24 heures) ainsi que la puissance de celle-ci sans perturber le passage du rayonnement au travers de la peau, ce qui compromettrait son efficacité.
La composition selon l’invention va permettre la création d’un réservoir d’actif vasoconstricteur polaire au niveau du stratum corneum, phénomène habituellement obtenu seulement avec des molécules lipophiles telles que des corticostéroïdes, les molécules polaires étant généralement « lessivées » rapidement par la circulation sanguine. Ceci permet une durée de persistance dans la peau et donc un effet maximal et rapide lors de chaque ré-application et offre une flexibilité d’utilisation aux patients et aux radiothérapeutes.
L’optimisation de la composition adaptée notamment au traitement par radiothérapie permet de favoriser l’observance du patient et de maximiser l’efficacité du traitement anticancéreux.
Aussi, la nouvelle formulation topique ainsi développée par le Demandeur est bien tolérée car non-irritante ou très faiblement irritante par rapport aux compositions de l’art antérieur, avec une pénétration cutanée et une solubilisation de la brimonidine tartrate améliorées.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l’invention mises au point sont également économiques, faciles et rapides à préparer.
Solution technique
La solution à ce problème posé a pour premier objet une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur, ledit vasoconstricteur étant choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ; et
- de la glycérine ;
ladite composition se présentant sous forme d’hydrogel.
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ; et
- de la glycérine ;
ladite composition se présentant sous forme d’hydrogel.
Elle a également pour second objet une composition selon l’invention pour son utilisation comme médicament.
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent, au regard des figures annexées dans lesquelles :
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel 19-0155.0058/F1, 19-0155.0059/F1, 19-0155.0060/F1 et 19-0155.0061/F1.
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel 19-0155.0100/F1 et 19-0155.0101/F1.
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel comprenant éventuellement un antioxydant et un tensioactif : 19-0155.0111/F1 (contrôle ; sans antioxydant, sans agent solubilisant), 19-0155.0117/F1 (1% Tween 80 et 0,1% BHA), 19-0155.0121/F1 (1.5% Tween 80 et 0,1% BHA), 19-0155.0124/F1 (1% Kolliphor RH40 et 0,1% DL Tocopherol), et 19-0155.0125/F1 (3% Kolliphor RH40 and 1% DL Tocopherol).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel 19-0155.0101/F1, 19-0155.0111/F1 et 19-0155.0112/F1.
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel actives (comprenant la brimonidine tartrate) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La représente les scores moyens d'érythème obtenus avec différentes compositions hydrogel actives (comprenant la brimonidine tartrate) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec une même composition hydrogel en faisant varier la concentration en actif (brimonidine tartrate 1,5%, 0,75%, 0,25% et 0,15% p/p).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec des produits vasoconstricteurs de référence.
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus de manière comparative entre une composition hydrogel selon l’invention et une composition MIRVASO modifiée 1,5% p/p de brimonidine tartrate (19-0155-0098/F1) ainsi qu’avec une solution Norépinephrine et le produit MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate).
La représente les scores de blanchiment de la peau obtenus de manière comparative entre une composition hydrogel selon l’invention contenant différentes concentrations en gomme xanthane et le produit MIRVASO®.
L’invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle se présente sous forme d’hydrogel.
Les hydrogels sont définis comme des matrices polymériques tridimensionnelles hydrophiles capables d'absorber et de gonfler avec de l'eau sans se dissoudre.
Typiquement, une des limitations des hydrogels est qu’ils ne sont pas compatibles avec des actifs ou excipients lipophiles, connus pour favoriser la délivrance cutanée et présenter de bonnes qualités sensorielles, sans l'addition de solvants pharmaceutiquement acceptables qui sont de nature hydrophile. Toutefois, si des concentrations excessives de solvants polaires inappropriés sont utilisées dans les compositions d'hydrogel susmentionnées, la tolérabilité et les caractéristiques organoleptiques peuvent être compromises.
Les hydrogels sont des formes galéniques avantageusement utilisées pour un traitement topique des maladies de la peau car ils sont généralement très bien tolérés et facilitent l'application de l’ingrédient actif. Ces attributs sont associés à une teneur en eau élevée et à l'utilisation d'agents gélifiants polymères efficaces et biocompatibles.
Une telle composition est avantageusement adaptée à la délivrance d'actifs hydrophiles tels que la brimonidine, et préférentiellement la brimonidine tartrate et favorise la pénétration dans la peau et la perméation à travers la peau.
Les hydrogels selon l’invention sont à faible viscosité et peuvent être étalés facilement sur le site d’application au niveau de la peau. Ils permettent une absorption relativement rapide du produit fini tout en laissant un résidu minimal à la surface de la peau après un séchage rapide avec plus aucune sensation de résidu moins de 10 minutes après application, avantageusement moins de 5 minutes, plus avantageusement moins de 2 minutes et encore plus avantageusement moins d’une minute après application.
Les compositions topiques selon l’invention ont une viscosité comprise entre 50 cps et 3000 cps, préférentiellement entre 300 cps et 2800 cps, par exemple d’environ 500 cps, 1000 cps, 1500 cps, 1600 cps, 1700 cps, 1800 cps, 2000 cps, 2500 cps ou 2750 cps.
Les hydrogels selon l’invention offrent également une sensation hydratante grâce à une forte teneur en eau et en glycol ainsi que la possibilité d'utiliser des polymères pour moduler la rétention d'eau et la solubilisation prolongée de l'actif à la surface de la peau et ainsi prolonger la durée d’efficacité de vasoconstriction suite à l'administration cutanée.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile ; et
- de la glycérine.
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile ; et
- de la glycérine.
Par sels ou sels pharmaceutiquement acceptable(s), on entend les sels d'un composé d'intérêt qui sont sûrs et efficaces pour une utilisation topique chez des mammifères et qui possèdent une activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est- à-dire le 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Certains composés utilisés dans la présente invention peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec différents acides aminés. Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir BERGE et al., 66 J. PHARM. SCI. 1 -19 (1977). Dans le présent contexte, le terme « hydrate » désigne un composé d'intérêt, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui comprend en outre une quantité stœchiométrique ou non stœchiométrique d'eau liée à celui-ci par des forces intermoléculaires non covalentes.
De préférence, la brimonidine utilisée dans les compositions selon l’invention est la brimonidine tartrate, bien que la forme sel présente un défi d’un point de vue stabilité pour une formulation hydrogel.
En effet, les sels peuvent interagir avec des tensioactifs et des polymères non ioniques et réduire leur solubilité aqueuse et ainsi nuire à la stabilité physique de la formulation semi-solide. Inversement, la forme saline de l'actif génère une solubilité aqueuse relativement élevée et permet avantageusement la conception et l'évaluation de formulations à base aqueuse, qui peuvent offrir des performances améliorées en termes de tolérance sensorielle et locale.
Des concentrations comprises entre 0,15% et 3,00% de brimonidine ou ses sels, préférentiellement de brimonidine tartrate, en poids du poids total de la composition sont préférentiellement utilisées pour obtenir l'efficacité et une durée de l'effet améliorée jusqu’à 24 heures après application tout en prévenant tout risque d’exposition systémique.
De préférence, la composition selon l’invention comprend la brimonidine ou ses sels, de préférence la brimonidine tartrate à une concentration comprise entre 0,50% et 2,50% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,75% et 1,50% p/p, plus préférentiellement entre 1,00% et 1,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1,00% ou 1,50% p/p.
La concentration en brimonidine, de préférence en brimonidine tartrate, et la dose ainsi appliquée est avantageusement adaptée en fonction du site d’application.
En effet, la barrière constituée par la peau est plus épaisse notamment en termes de stratum corneum à traverser au niveau des pieds et des mains que du cuir chevelu, le reste du corps et en particulier la poitrine, présentant une épaisseur intermédiaire. Ainsi, pour une même dose, la concentration préférentiellement utilisée est avantageusement inférieure au niveau du cuir chevelu, par exemple de l’ordre de 0,15-0,5% p/p, par rapport à celle utilisée sur le reste du corps, par exemple la poitrine avec une concentration de 0,75-1,5% p/p, ou encore à celle utilisée au niveau des pieds et des mains, par exemple 1,5-3% p/p.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend du polyéthylène glycol (PEG) en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO).
Bien que les polyéthylène glycols (PEG) de faible poids moléculaire soient communément utilisés dans les produits topiques, principalement parce qu'ils sont généralement des solvants efficaces pour de nombreux types d'ingrédients actifs, ils ne sont pas nécessairement les excipients les plus efficaces en termes d'administration topique.
Ceci est essentiellement lié à leur polarité et poids moléculaires élevés qui limitent leur absorption par la peau. Ces propriétés limitent le potentiel de véhicule du solvant (effet de traction) de l'actif dans la peau. Cela se produit généralement lorsqu'un solvant se dissout dans la peau et transporte le soluté dissous dans la peau.
En outre, la capacité de solubilisation élevée des PEG peut entraîner une thermodynamique sous-optimale pour une administration topique, et lorsqu'elle est utilisée à des concentrations élevées, la transformation du produit, souvent associée à l'évaporation de composants volatils tels que l'eau, ne peut pas être utilisée pour améliorer la libération cutanée. Lorsqu'elles sont considérées de manière holistique, ces caractéristiques peuvent réduire l'efficacité de l'administration, même si des concentrations élevées sont possibles ; une grande partie de la dose appliquée d'agents topiques reste à la surface de la peau ou est perdue dans l'environnement par transfert de contact.
Une efficacité d'administration accrue, fraction de la dose appliquée, peut limiter la nécessité d'augmenter la dose pour atteindre des niveaux ciblés d'administration cutanée et la nécessité d'utiliser des concentrations élevées de PEG.
Il a également été démontré que la pénétration et la perméation des PEG dépendent de leur poids moléculaire.
Néanmoins, dans les compositions hydrogels selon l’invention, les PEG sont essentiels à la formulation topique.
Les PEG de petits poids moléculaires jusqu’à PEG-600, tels que PEG-200, PEG-300, PEG-400, ou encore PEG-400 SR sont préférentiellement utilisés, plus préférentiellement PEG-400 et encore plus préférentiellement PEG-400 SR favorisant avantageusement la stabilité et la tolérance de la composition hydrogel selon l’invention en limitant le potentiel d’irritation, éliminant les impuretés polaires et réduisant ainsi l'interaction excipient-actif (brimonidine tartrate) et la dégradation ultérieure de l’actif.
Bien que le PEG-400 ou le PEG-400 SR présente une pénétration relativement faible dans le stratum corneum en raison de son poids moléculaire et de sa polarité élevée (faible coefficient de partage), il est le PEG préférentiellement utilisé dans la composition hydrogel selon l’invention pour réduire la vitesse de précipitation de l'actif à la surface de la peau et dans les couches supérieures du stratum corneum, pour une solubilisation superficielle. Ceci favorise l'administration de manière prolongée de la brimonidine tartrate dans les couches viables de la peau et spécifiquement dans le système vasculaire du plexus dermique où se trouve le site cible de la brimonidine tartrate. Le PEG-400 ou PEG-400 SR présente une solubilité adéquate pour favoriser une meilleure rétention de la brimonidine tartrate en solution à la surface de la peau et dans les couches supérieures du stratum corneum.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le PEG à une concentration comprise entre 1% et 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 5% et 15%, plus préférentiellement de 10%.
Le propylène glycol (PG, 1,2-propanediol) est un liquide transparent, incolore et hygroscopique qui est largement utilisé comme solvant et conservateur dans une variété de formules pharmaceutiques parentérales et non parentérales.
Le PG est connu pour être un meilleur solvant général que la glycérine et dissout une grande variété de matériaux, y compris les corticostéroïdes, les phénols, les barbituriques, les vitamines (A et D), la plupart des alcaloïdes et de nombreux anesthésiques locaux.
Cependant, dans le cas de la brimonidine tartrate, le PG présente 50% de la capacité solubilisante de la glycérine.
En tant qu'agent antibactérien, le PG possède un effet similaire à celui de l'éthanol ; cependant, il est légèrement moins efficace contre les moisissures avec un profil comparable à la glycérine.
Le PG présente également une certaine volatilité : bien qu’une fraction de la dose appliquée s'évapore lors de son application sur la peau ou tout au moins dans les 37 heures après son application, une portion beaucoup plus grande pénètre dans le stratum corneum et pénètre dans les couches profondes de la peau.
La pénétration relativement rapide du PG à travers le stratum corneum et sa volatilité peuvent épuiser le véhicule résiduel de son solvant, augmenter l'activité thermodynamique de l'actif dans le véhicule et ainsi modifier la force motrice de diffusion. En outre, la pénétration et la per-méation du PG peuvent également perturber la barrière lipidique du stratum corneum et par conséquent réduire la résistance diffusionnelle.
Le PG possède ainsi des propriétés physico-chimiques favorables en termes de pénétration et de perméation cutanées et est absorbé par voie cutanée. Par conséquent, les solutés qui sont facilement dissous par le PG (c'est-à-dire une affinité élevée pour le solvant/véhicule) peuvent avantageusement bénéficier d’une amélioration de leur pénétration cutanée via un mécanisme de résistance au solvant ou des effets de traction.
Même si des données pour divers composés sont décrites dans la littérature comme indiquant que la délivrance cutanée de composés pharmaceutiquement pertinents peut être améliorée par le PG, il n’est pas évident pour l’homme du métier de prédire ses caractéristiques en termes de stabilité, efficacité de perméation de l’actif notamment avec de la brimonidine tartrate, et tolérabilité lorsqu’il est utilisé dans un système complexe de solvant pour obtenir des compositions topiques selon l’invention qui soient efficaces, stables et pharmaceutiquement acceptables.
A fortiori, le PG est connu pour pénétrer la peau plus rapidement que la plupart des actifs et que donc la précipitation de l’actif à la surface de la peau va limiter sa durée d’action.
De plus, les concentrations d'utilisationin vivodu PG sont généralement limitées à environ 20% p/p ou moins, pour éviter des réactions d'irritation locales et engendrer des problèmes de toxicité systémique.
Le choix d’utiliser le PG comme solvant et amplificateur de pénétration dans les compositions topiques selon l’invention n'est pas facilement prévisible en raison de la solubilité et d'autres variables liées au véhicule.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le PG à une concentration comprise entre 5% et 40% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 10% et 30%, plus préférentiellement entre 15% et 25%, encore plus préférentiellement de 20%.
Le diméthylsulfoxyde (DMSO) est un solvant aprotique incolore, inodore, miscible à l'eau et hygroscopique. Il est connu pour ses capacités à dissoudre de nombreuses petites molécules polaires et non polaires en plus de plusieurs agents polymères ainsi que comme agent facilitant la pénétration de composés hydrophiles et lipophiles, y compris des agents antiviraux, des stéroïdes et des antibiotiques.
Plusieurs mécanismes potentiels de pénétration cutanée ont été décrits pour le DMSO, notamment :
• modification de la conformation intercellulaire de la kératine, de la forme hélicoïdale en feuillet β (beta),
• déplacement de l'eau liée de la kératine,
• extraction des lipides cutanés,
• interaction avec les groupes lipidiques de la tête polaire entraînant une fluidité lipidique et une résistance diffusionnelle réduite,
• interaction avec les chaînes alkyles lipidiques dans le stratum corneum,
• répartition accrue du véhicule dans le stratum corneum via l'augmentation de la solubilité des perméants dans le domaine aqueux entre les bicouches lipidiques.
• modification de la conformation intercellulaire de la kératine, de la forme hélicoïdale en feuillet β (beta),
• déplacement de l'eau liée de la kératine,
• extraction des lipides cutanés,
• interaction avec les groupes lipidiques de la tête polaire entraînant une fluidité lipidique et une résistance diffusionnelle réduite,
• interaction avec les chaînes alkyles lipidiques dans le stratum corneum,
• répartition accrue du véhicule dans le stratum corneum via l'augmentation de la solubilité des perméants dans le domaine aqueux entre les bicouches lipidiques.
Il est ainsi connu que le DMSO pénètre et imprègne facilement la peau.
De manière surprenante, le DMSO peut également fournir un effet de traînée de solvant en termes d'administration d’actif par voie cutanée.
Les effets du DMSO dépendent de sa concentration. Généralement des systèmes de co-solvants contenant une concentration en DMSO supérieure à 60% p/p produisent une efficacité optimale.
De telles concentrations relativement élevées de DMSO peuvent toutefois provoquer notamment des érythèmes et des irritations.
Ces facteurs limitent l'utilisation du DMSO dans des compositions topiques et transdermiques à des concentrations élevées.
À une concentration plus faible, le DMSO peut être utilisé comme solubilisant d’actif au niveau du stratum corneum, par exemple à une concentration de 45% dans le produit analgésique topique PENNSAID®.
Dans les compositions selon l’invention, le DMSO est préférentiellement utilisé à une concentration limitée par rapport à celles de l’art antérieur précité, inférieure à 20% p/p, préférentiellement inférieure à 10% p/p, plus préférentiellement de l’ordre de 5% p/p.
De manière avantageuse, la solubilité relativement élevée de la brimonidine tartrate dans le DMSO couplée à une concentration limitée en font un solvant préféré pour les compositions selon l’invention.
Il est particulièrement avantageux dans le cadre des compositions hydrogel selon l’invention de contrôler le rapport PEG:PG et/ou PEG:DMSO.
Des concentrations trop élevées pour l’association PEG en combinaison avec PG et/ou DMSO, supérieures à 50% p/p ont des incidences négatives en termes d’intensité de vasoconstriction de la brimonidine tartrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, PEG et PG sont utilisés suivant un ratio de 1:1 à 1:5, préférentiellement 1:2.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, PEG et DMSO sont utilisés suivant un ratio de 1:1 à 5:1, préférentiellement 2:1.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré des compositions hydrogel selon l’invention, le PEG est pris en combinaison avec le PG seulement, plus préférentiellement une combinaison PEG-400 SR et PG.
De préférence, la composition selon l’invention comprend du polyéthylène glycol (PEG) à une concentration de 10% en poids du poids total de la composition en combinaison avec du propylène glycol (PG) à une concentration de 20% en poids du poids total de la composition.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile.
De préférence, la composition selon l’invention comprend le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) à une concentration comprise entre 0,1% et 1,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,25% et 1,4%, plus préférentiellement entre 0,5% et 1,3%, plus préférentiellement encore entre 0,75 et 1,25, encore plus préférentiellement de 1%.
La composition topique selon l’invention se caractérise en ce qu’elle comprend en outre de la glycérine.
La glycérine (glycérol) est un humectant bien connu qui peut augmenter la rétention d'eau dans le stratum corneum et améliorer l'hydratation.
La glycérine est également connue et utilisée pour renforcer le fonctionnement normal de la barrière cutanée, favoriser l'élasticité et la plasticité de la peau, améliorer la douceur de la peau et procurer des effets anti-irritants. La glycérine est en effet capable d'attirer l'eau dans le stratum corneum à partir de l'épiderme et de l'atmosphère.
En raison de sa polarité relativement élevée, la glycérine ne pénètre pas dans la peau au même degré et profondeur que le propylène glycol mais peut s'accumuler et former un réservoir dans les régions hydrophiles du stratum corneum et augmenter la teneur en eau.
L'interaction de la glycérine avec le stratum corneum, sa distribution cutanée et sa solubilité relativement élevée pour la brimonidine tartrate (deux fois supérieure à celle du propylène glycol) offrent des avantages en termes d'amélioration de l'administration cutanée et de prolongation de la pénétration cutanée sans engendrer d’effet collant à la surface de la peau.
De préférence, la composition selon l’invention comprend la glycérine à une concentration comprise entre 1% et 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 2% et 15%, plus préférentiellement entre 3% et 10%, encore plus préférentiellement de 4%.
De manière particulièrement avantageuse, l’association de PG et de glycérine améliore la distribution de l’actif, préférentiellement la brimonidine tartrate dans le stratum corneum.
De plus, de manière avantageuse, le DMSO fournit une fonction similaire au PG mais avec une solubilité plus élevée pour la brimonidine tartrate. Ce différentiel de solubilité est un avantage pour l'administration cutanée.
De préférence, la composition topique selon l’invention comprend en outre un agent gélifiant choisi parmi la gomme xanthane et l’hydroxyéthylcellulose (HEC), pris seuls ou en combinaison.
Préférentiellement, la composition selon l’invention comprend la gomme xanthane et/ou la HEC à une concentration comprise entre 0,1% et 1,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,2% et 1%, plus préférentiellement entre 0,2% et 0,75%, encore plus préférentiellement respectivement de 0,2-0,5% pour la gomme xanthane et 0,3-0,5% pour la HEC préférentiellement pris en combinaison.
Des exemples de compositions hydrogel selon l’invention comprenant de la gomme xanthane (XANTHANE FNCSP-PC®) et/ou HEC (NATROSOL 250HHX®) sont indiqués dans le Tableau 1 ci-après.
Tableau 1 :
| N° Formule | 190155.0168P/F1 | 190155.0173P/F1 | 190155.0174P/F1 | 190155.0175P/F1 | 190155.0176P/F1 | |
| EAU PURIFIEE | QS | QS | QS | QS | QS | |
| COMPOSITION % (p/p) | PROPYLENE GLYCOL | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| PEG-400 SR | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
| KOLLIDON VA 64 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| XANTHANE FNCSP-PC | 0.5 | 1 | 0.75 | 0.5 | 0.5 | |
| NATROSOL 250HHX | - | - | - | 0.3 | 0.5 | |
| GLYCERINE | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
| BHA | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | |
| POLYSORBATE 80 SR | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | |
| KOLLICREAM OA | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | |
| PHENOXYETHANOL | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| SOL . ACIDE CITRIQUE 10% | 0.44 | 1.161 | 0.981 | 0.65 | 0.312 | |
| pH | 4.5 | 4.23 | 4.14 | 4.26 | 4.72 | |
| Caractéristiques | Viscosité | RV18-10tr/min (1min) 499,2 cps (15,6%) | RV18-10tr/min (1min) 1834 cps (57.3%) | RV18-10tr/min (1min) 1066 cps (33.3%) | RV18-10tr/min (1min) 1635 cps (51.1%) | RV18-10tr/min (1min) 2768 cps (86.5%) |
Un film mixte souple est ainsi avantageusement formé à la surface de la peau avec la gomme xanthane et/ou HEC et le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) en plus des autres solvants non volatils, PG et du PEG permettant de créer un réservoir de brimonidine, de préférence de brimonidine tartrate, et ainsi de ralentir la précipitation de la brimonidine et de prolonger sa durée d’action.
De préférence, la composition topique selon l’invention comprend en outre un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
L’antioxydant est préférentiellement choisi parmi l’hydroxyanisole butylé (BHA), le DL-tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l’ascorbate palmitate ou le glutathion, pris seul ou en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL-tocophérol.
L’antioxydant est préférentiellement utilisé dans les compositions hydrogel selon l’invention à une concentration comprise entre 0,01% et 4,0% en poids du poids total de la composition, plus préférentiellement entre 0,1% et 1,0% p/p, encore plus préférentiellement de 0,1%, par exemple le BHA à 0,1% p/p et/ou le DL-tocophérol à 0,1% p/p.
De préférence, la composition préférentiellement utilisée selon l’invention comprend le capteur de radicaux libres, préférentiellement l’amifostine, à une concentration comprise entre 0,1% et 3% en poids du poids total de la composition, par exemple de 2,5% p/p.
De préférence, lorsque la composition topique selon l’invention comprend un antioxydant, elle comprend en outre un polysorbate, préférentiellement le polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®) et/ou de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 (KOLLIPHOR RH 40®).
Préférentiellement la composition topique selon l’invention comprend moins de 5% de polysorbate, préférentiellement le polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®), en poids du poids total de la composition, plus préférentiellement 1-1,5%, encore plus préférentiellement 1%, et/ou moins de 3% d’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 en poids du poids total de la composition, préférentiellement 1% d’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40.
De préférence, la composition topique selon l’invention comprend en outre de l’alcool oléique (KOLLICREAM OA®) et de la vitamine E, pris seuls ou en combinaison.
L'incorporation d'une phase solvant hydrophile avec des solvants qui ont des propriétés hygroscopiques, humectantes et revitalisantes de la peau, y compris le PG et la glycérine, permet d’améliorer la solubilité de la brimonidine tartrate dans le stratum corneum et d’y augmenter la teneur en eau.
L’incorporation avantageusement d'antioxydants améliore la stabilité de l'actif.
Les compositions hydrogel selon l’invention permettent ainsi d’améliorer et de prolonger l'administration cutanée de la brimonidine tartrate et de répondre aux besoins des patients avec une vasoconstriction locale adéquate et prolongée et une protection de l'épiderme et du derme supérieure par rapport aux espèces réactives de l'oxygène et des médiateurs inflammatoires.
De telles compositions selon l’invention sont faciles à appliquer et peuvent être appliquées sur les peaux potentiellement irritées.
Elles offrent un séchage rapide avec un résidu minime sur la peau.
Les compositions topiques selon l’invention ont un pH compris entre 4,0 et 6,0, préférentiellement entre 4,2 et 5,5, plus préférentiellement entre 4,3 et 5,0, encore plus préférentiellement de 4,5.
Un autre objet de l’invention concerne une composition hydrogel selon l’invention pour son utilisation comme médicament.
De préférence, la composition hydrogel selon l’invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement des dommages causés par les rayonnements, que ces rayonnements soient des photons ou des protons et qu’ils soient naturels, thérapeutiques ou accidentels, incluant les ultraviolets (UV) y compris les UVA et UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), ou encore les rayonnements ionisants tels que les rayons X et les rayonnements alpha, beta, gamma ou encore les faisceaux de protons.
Plus préférentiellement, la composition hydrogel selon l’invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d’un traitement par radiothérapie, par exemple par rayons X ou par protons.
Exemples
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants :
Exemple 1 : Mesure de la saturation de solubilité dans des solvants purs
Méthode
Des solutions saturées ont été préparées en ajoutant un excès de substance médicamenteuse à divers solvants et en stockant les échantillons dans des récipients scellés pendant 24 heures à température ambiante sous agitation continue.
La majorité des échantillons ont été agités par un agitateur magnétique ; cependant, dans le cas d'échantillons visqueux (par exemple pour la glycérine pure), les échantillons ont été agités en utilisant un mélangeur rotatif. La vitesse du mélangeur rotatif a été ajustée pour assurer un mélange approprié de l'échantillon et ceci impliquant généralement des vitesses de rotation plus lentes.
Une fois la période d'équilibrage terminée, les échantillons ont été centrifugés ou filtrés et la brimonidine tartrate a été quantifiée en utilisant le système Thermo Scientific Dionex U3000 UPLC-UV. Les conditions chromatographiques sont décrites ci-dessous:
• Colonne: Sunfire C18 150 mm x 4,6 mm, 3,5 μm
• Température de la colonne: 40 ° C
• Volume d'injection: 5μl
• Débit: 0,8 ml / minute
• Détection UV: 246 nm
• Colonne: Sunfire C18 150 mm x 4,6 mm, 3,5 μm
• Température de la colonne: 40 ° C
• Volume d'injection: 5μl
• Débit: 0,8 ml / minute
• Détection UV: 246 nm
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de chaque solvant utilisé indépendamment déterminés par UPLC-UV sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2 :
* pics de dégradation observés après réinjection T + 72 heures
** pics de dégradation observés après réinjection T + 24 heures.
*** solubilité visuelle effectuée. En raison de la forte solubilité observée, l'analyse UPLC-UV n'a pas été effectuée.
**** Monographie de produit: PrALPHAGAN®, tartrate de brimonidine, solution ophtalmique 0,2% p/v
‡ - Conditions non spécifiées
| Échantillon | Matière première | Solubilité Max % (p/p) |
| E2 | Transcutol® | 0,05 |
| E3 | Arlasolve® DMI | 0,01 |
| E4 | Glucam™ E10 | 0,72* |
| E5 | Glucam™ E20 | 0,88* |
| E6 | Na Pyrrolidone Carboxylate (Ajidew L50®) | 0,06 |
| E7 | Propylene Carbonate | 0,01** |
| E8 | PEG-400 | 0,10 |
| E9 | Hexylene Glycol | 0,01 |
| A1 | DMSO | ≥8.5*** |
| L1 | EAU (valeur de littérature‡) | 3.4**** |
| EAU (valeur mesurée) | 6.40 | |
| L2 | Propylène glycol (valeur de littérature‡) | ~0.1**** |
| Propylène glycol (valeur mesurée) | 0.56 | |
| Glycerine (GLY, 20 ml flacon scintillation) | 1.61 |
** pics de dégradation observés après réinjection T + 24 heures.
*** solubilité visuelle effectuée. En raison de la forte solubilité observée, l'analyse UPLC-UV n'a pas été effectuée.
**** Monographie de produit: PrALPHAGAN®, tartrate de brimonidine, solution ophtalmique 0,2% p/v
‡ - Conditions non spécifiées
Conclusion
D’après les résultats ainsi obtenus, le DMSO apparaît être un excellent solvant pour la brimonidine tartrate et la saturation n'a pas été atteinte même après l'addition de 8,5% p/p de brimonidine tartrate.
L'eau apparaît être le deuxième meilleur solvant ; la forme sel de l'actif favorise probablement sa solubilité dans l’eau.
Ensuite, on retrouve par ordre décroissant la glycérine (GLY), les glucames, le propylène glycol (PG) et le PEG-400.
La solubilité observée pour les autres solvants est sensiblement inférieure et n’offre pas un résultat de solubilité de la brimonidine tartrate satisfaisant.
Il est intéressant de noter que des solvants bien connus tels que le Transcutol et le DMI apparaissent être des solvants beaucoup moins efficaces que la glycérine ou le propylène glycol pour la brimonidine tartrate.
Exemple 2 : Mesure de la saturation de solubilité dans des mélanges de solvants
Méthode
Des solutions saturées ont été préparées, incubées et dosées comme décrit dans l’exemple 1.
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de différents mélanges de solvants déterminés par UPLC-UV sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 :
Conclusion
| Mélange matières premières | Solubilité Max % (p/p) |
| PG / PEG-400 (ratio de matières premières: 20:10) | 0.45 |
| PG / PEG-400 / GLY (20:10:5) | 0.66 |
| PG / PEG-400 / PVP (20:10:1) | 0.45 |
| PG / PEG-400 / GLY / PVP (20:10:5:1) | 0.72 |
| PG / PEG-400 / GLY / PVP / Eau (20:10:5:1:40) | 3.30 |
Comme attendu, les mélanges non aqueux de solvants apparaissent posséder un pouvoir de solubilisation moindre que les mélanges contenant de l'eau.
Néanmoins, d’après les résultats ainsi obtenus, il apparaît que le mélange non volatil contenant du PG/PEG-400/GLY/PVP (20:10:5:1) a pu solubiliser environ 22% de l’actif par rapport au mélange aqueux PG/PEG-400/GLY/PVP/eau (20:10:5:1:40). Cela indique que les composants polaires non volatils d'un gel aqueux pourraient avoir une certaine capacité à dissoudre la brimonidine tartrate à la surface de la peau et dans le stratum corneum dans la formule résiduelle même lorsque l'eau se serait évaporée.
Si des concentrations de 1% ou 1,5% de brimonidine tartrate sont utilisées, il est possible que l'actif soit à environ 30% ou 50% de saturation, respectivement, dans la phase aqueuse solvantée de la formulation primaire avant application. Cependant, lors de l'application de la formulation sur la surface de la peau, l'eau va s'évaporer relativement rapidement.
Les résultats obtenus apparaissent donc être avantageux d’un point de vue de la stabilité physique de la formulation mais pas nécessairement d’un point de vue de la distribution cutanée conventionnelle et l'activité thermodynamique serait relativement faible.
Exemple 3 : Mesure de la stabilité dans des solvants uniques et des mélanges préliminaires de solvants
Les combinaisons de solvants ont été préparées comme décrit dans le tableau 4. Afin de faciliter l'évaluation, 0,1% de brimonidine tartrate a été ajouté à chaque mélange. Les échantillons ont été conservés à température ambiante, 40°C et 50°C pendant 1 mois avec des intervalles d'échantillonnage de T = 0 et T = 1 mois.
Tableau 4 : Mélanges de solvants utilisés pour évaluer la compatibilité avec la brimonidine tartrate
| Échantillon | ||||||||||
| M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | M7 | M8 | M9 | M10 | |
| Matières premières | (grammes) | |||||||||
| DMSO | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | |||||
| Glucam E10 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.0 | 12.5 | |||
| Glucam E20 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | ||||
| Glycerine | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.0 | ||||
| Transcutol | 50.0 | 25.0 | 50.0 | 25.0 | 50.0 | 25.0 | ||||
| EAU | 100.0 | 87.5 | 75.0 | 100.0 | 62,5 | 87.5 | 62.5 | 100.0 | 50.0 | 112.5 |
| TOTAL | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 150.0 |
Les données de compatibilité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Compatibilité de la brimonidine tartrate dans les mélanges de solvants après stockage à température ambiante, 40°C et 50°C pendant 1 mois
| Référence | INCI | T0 | T1M | ||||||
| pH | Actif (% p/p) | RSD (%) | Température de stockage | pH | Actif (% p/p) | RSD (%) | Récupération relatif à T0 (% / T0) | ||
| M1 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glycerine (5%) | 4,63 | 0,1035 | 0,1 | RT | 4,7 | 0,1060 | 1,0 | 102,4% |
| 40 °C | 4,87 | 0,1050 | 7,4 | 101,4% | |||||
| 50 °C | 0,0970 | 1,4 | 93,7% | ||||||
| M2 | DMSO (10% ) Glucam E20 (10% ) Glycerine (5%) | 5,01 | 0,1044 | 0,9 | RT | 4,86 | 0,1010 | 1,4 | 96,7% |
| 40 °C | 4,92 | 0,0990 | 1,1 | 94,8% | |||||
| 50 °C | 0,0670 | 0,3 | 64,2% | ||||||
| M3 | Glucam E10 (5% ) Glycerine (5%) Transcutol (20%) | 5,09 | 0,1036 | 0,2 | RT | 5,03 | 0,1030 | 1,2 | 99,4% |
| 40 °C | 5,14 | 0,1010 | 1,1 | 97,5% | |||||
| 50 °C | 0,0970 | 1,3 | 93,6% | ||||||
| M4 | Glucam E10 (5% ) Glycerine (5%) Transcutol (10%) | 4,63 | 0,1013 | 0,3 | RT | 4,45 | 0,0990 | 2,1 | 97,7% |
| 40 °C | 4,76 | 0,0990 | 0,9 | 97,7% | |||||
| 50 °C | 0,0920 | 0,9 | 90,8% | ||||||
| M5 | Glucam E20 (10% ) Glycerine (5%) Transcutol (20%) | 5,29 | 0,0999 | 0,1 | RT | 5,18 | 0,1040 | 3,6 | 104,1% |
| 40 °C | 5,49 | 0,0970 | 0,7 | 97,1% | |||||
| 50 °C | 0,0770 | 0,6 | 77,1% | ||||||
| M6 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) | 5,42 | 0,1032 | 0,6 | RT | 5 | 0,1000 | 0,1 | 96,9% |
| 40 °C | 5,14 | 0,0920 | 0,5 | 89,1% | |||||
| 50 °C | 0,0450 | 0,2 | 43,6% | ||||||
| M7 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) Transcutol (10%) | 5,86 | 0,1050 | 0,3 | RT | 5,87 | 0,1030 | 1,2 | 98,1% |
| 40 °C | 5,82 | 0,0990 | 0,9 | 94,3% | |||||
| 50 °C | 0,0900 | 2,9 | 85,7% | ||||||
| M8 | Transcutol (30%) | 4,46 | 0,1036 | 0,1 | RT | 4,28 | 0,1030 | 2,3 | 99,4% |
| 40 °C | 4,7 | 0,1010 | 0,8 | 97,5% | |||||
| 50 °C | 0,0980 | 1,6 | 94,6% | ||||||
| M9 | DMSO (10% ) Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) Glycerine (5%) Transcutol (10%) | 5,93 | 0,0997 | 0,4 | RT | 5,93 | 0,0960 | 0,5 | 96,3% |
| 40 °C | 5,89 | 0,0940 | 0,5 | 94,3% | |||||
| 50 °C | 0,0900 | 0,3 | 90,3% | ||||||
| M10 | Glucam E10 (5% ) Glucam E20 (10% ) | 4,83 | 0,1034 | 0,7 | RT | 4,67 | 0,1000 | 0,0 | 96,7% |
| 40 °C | 4,47 | 0,0960 | 0,7 | 92,8% | |||||
| 50 °C | 0,0430 | 2,0 | 41,6% |
D’après les résultats obtenus, les valeurs moyennes se situent entre 99,36% et 101,45% avec un écart-type relatif de moins de 1%.
Les mélanges de solvants sans Glucam E20 présentent le profil de stabilité le plus favorable et la glycérine semble améliorer la stabilité. Lorsque le Glucam E10 a été inclus dans les compositions à une concentration de 5%, la stabilité de la brimonidine tartrate s'est améliorée. Les valeurs du dosage de la bimonidine tartrate ont tendance à diminuer avec l'augmentation de la concentration en Glucams. Le mélange de solvants le plus stable a été obtenu pour M8 (30% de Transcutol dans l'eau) puis pour M1 (DMSO 10%, Glucam E10 5% et Glycérine 5% dans l'eau).
Les données obtenues indiquent que l'utilisation de Glucam E10 et E20 augmente le risque d'instabilité de la brimonidine tartrate. Le transcutol, le DMSO et la glycérine présentent en revanche des profils de compatibilité acceptables.
Exemple 4 : Evaluation de l’effet de différents solvants dans des formulations selon l’invention sur le blanchiment de la peau
Dans la formulation selon l’invention, le propylène glycol (PG), le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le polyéthylène glycol 400 (PEG-400) ont été identifiés comme des solvants d’intérêt pour la brimonidine tartrate.
On a fait varier la concentration de ces solvants dans différentes formulations d'hydrogel de faible viscosité (tableau 6) et le blanchiment de la peau a été évalué en utilisant le modèle de blanchiment de la peau. Le choix des différentes concentrations pour chaque solvant testé a été basé sur des données de solubilité et des considérations de tolérance locale. Par exemple, le DMSO étant un meilleur solvant que le PG pour la brimonidine tartrate, une concentration plus faible a été choisie pour créer une activité thermodynamique plus favorable dans la formule résiduelle.
Dans ces exemples de formules d’hydrogel, l'hydroxyéthylcellulose (HEC, Natrasol HHX) a été utilisée comme agent gélifiant.
Tableau 6 : Compositions d'hydrogel à faible viscosité contenant diverses quantités de PG, DMSO et PEG-400
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0058 / F1 | 19-0155.0059 / F1 | 19-0155.0060 / F1 | 19-0155.0061 / F1 |
| Concept | Hydrogel à faible viscosité | |||
| Taille du lot (g) | 200 | 200 | 200 | 200 |
| Justification de la formule | 20% PG, 5% PEG-400, 0,5% HEC | 20% PG, 10% PEG-400, 0,5% HEC | 5% DMSO, 5% PEG-400, 0,5% HEC | 5% DMSO, 10% PEG-400, 0,5% HEC |
| Ingrédients (INCI) | % p/p | |||
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Eau purifiée | 67 | 62 | 82 | 77 |
| Propylene Glycol | 20 | 20 | ||
| DMSO | 5 | 5 | ||
| Glycerine 4810 Vegetale | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG-400 | 5 | 10 | 5 | 10 |
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Phenoxyethanol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Natrosol 250 HHX (HEC) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| NaOH Solution 10% | QS pH 4,5 | QS pH 4,5 | QS pH 4,5 | QS pH 4,5 |
Les scores de blanchiment de la peau sont représentés graphiquement à la (moyenne de 3 répétitions) et les tendances ont été utilisées pour interpréter les données.
D’après les résultats ainsi obtenus, il apparaît que les formules contenant du PG ont généré un début d'action plus rapide avec des scores de blanchiment de pointe plus élevés que les équivalents DMSO.
Le meilleur résultat a été obtenu avec la formule contenant 20% de PG et 10% de PEG-400 (19-0155.0059/F1) qui a engendré le plus grand blanchiment de la peau avec un début d'action rapide et une durée d’action prolongée. Le profil de blanchiment de la peau obtenu avec la formule 19-0155.0059/F1 présente le meilleur équilibre en termes de rapidité d'action, d’intensité et de durée du blanchiment de la peau.
Exemple 5 : Evaluation de l’effet de différents polymères dans des formulations selon l’invention sur le blanchiment de la peau
On a testé l’effet de plusieurs ingrédients de base de formulation sur le blanchiment de la peau dans différentes formulations d’hydrogel à faible viscosité (tableau 7). Aussi, les formulations testées comprennent toutes de la gomme xanthane qui présente des avantages en termes de stabilité.
Tableau 7 : Compositions hydrogel à faible viscosité 19-0155.0100/F1, 19-0155.0101/F1, 19-0155.0111/F1 et 19-0155.0112/F1
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0100 / F1 | 19-0155.0101 / F1 | 19-0155.0111 / F1 | 19-0155.0112 / F1 |
| Concept | Hydrogel à faible viscosité | |||
| Taille du lot (g) | 200 | 200 | 100 | 100 |
| Justification de la formule | Formule 059F1 + Xanthane (Xn) | Formule 100/F1 sans Natrosol et sans Kollidon | Formule 101/F1 + Kollidon | Formule 101F1 + Kollidon + 0,1% BHA + Tween 80 |
| Ingrédient | % p/p | |||
| Brimonidine Tartrate | 1.5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Eau purifiée | 61.63 | 63,3 | 62,14 | 57,2 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG-400 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Gomme Xanthane (Xn) | 0.2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Kollidon VA 64 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Natrosol 250 HHX | 0.5 | |||
| Phénoxyéthanol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Hydroxyanisole butylée | 0,1 | |||
| TWEEN 80 | 5 | |||
| NaOH Solution 10% | 0.17 | 0,16 | ||
| Total | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| Aspect macroscopique T0 | Gel jaune, transparent, à faible viscosité | Gel jaune, transparent, à faible viscosité | Gel jaune, transparent, à faible viscosité | Gel jaune, transparent, à faible viscosité |
| T1M 4°C | - | Idem que T0 | - | Idem que T0 |
| T1M TA | - | Idem que T0 | - | Idem que T0 |
| T1M 40°C | - | Idem que T0 | - | Idem que T0 |
| Aspect microscopique T0 | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter |
| T1M 4°C | - | Idem que T0 | - | - |
| T1M TA | - | Idem que T0 | - | - |
| T1M 40°C | - | Idem que T0 | - | - |
| pH T0 | 4,6 | - | 4,73 | 4,4 |
| T1M 4°C | - | - | 4,60 | 3,94 |
| T1M TA | - | - | 4,76 | 4,02 |
| T1M 40°C | - | - | 4,53 | 3,84 |
| Commentaires | T=3M TA: GY4, 40°C: GY3* |
D’après les résultats ainsi obtenus et illustrés à la , les deux hydrogels de faible viscosité testés ont généré des profils de blanchiment de la peau acceptables. Le même système de solvant (20% de PG + 10% de PEG-400) a été utilisé dans chacune des deux compositions mais les combinaisons de polymères sont différentes en ce que la formule 19-0155.0100/F1 contient du KOLLIDON VA-64®, du NATROSOL HEC® et de la gomme de xanthane tandis que la formule 19-0155.0101/F1 contient uniquement de la gomme xanthane. Par conséquent, la formule 19-0155.0100/F1 présente une viscosité plus élevée et une plus grande adhérence à la peau après l'application que la formule 19-0155.0101/F1.
Il y a une tendance vers un blanchiment plus élevé pour la formule 19-0155.0100/F1 et un blanchiment légèrement plus prolongé pour la formule 19-0155.0101/F1.
Une différence significative entre les compositions a été observée en termes organoleptique et de temps de séchage.
La formule 19-0155.0100/F1 qui contient du KOLLIDON VA-64®, du NATROSOL HEC® et de la gomme xanthane bien que présentant des qualités sensorielles un peu moins agréables en s’avérant un peu plus collante lors de l'application et nécessitant une durée de séchage plus longue permet d’apporter une durée d’action prolongée et donc un effet vasoconstricteur prolongé.
Exemple 6 : Test de l’effet de différents antioxydants dans des formulations selon l’invention sur le blanchiment de la peau
Dans le cadre du développement, il est essentiel de garantir une stabilité chimique appropriée aux compositions selon l’invention. Le pH est un élément important pour soutenir la stabilité chimique. Sur la base des travaux préliminaires et du pH naturel de la peau, des valeurs entre pH 4,0-5,5 ont été ciblées. Un autre élément important est l'oxydation et comme étape préliminaire pour prévenir ou contrôler l'oxydation, cela implique le criblage des antioxydants.
La première étape du processus de sélection des antioxydants consiste à évaluer la compatibilité physique des antioxydants avec des formulations d’intérêt. De nombreux antioxydants efficaces sont de nature lipophile, par exemple Butylhydroxyto-luène (BHT), Butylhydroxyanisole (BHA) Propyl gallate et tocophérol. Ainsi, de tels composants se dissolvent relativement facilement ou sont rétrospectivement compatibles avec des phases huileuses typiques d'émulsions. Cependant, leur hydrophobicité et leur faible solubilité aqueuse rendent leur incorporation dans les hydrogels plus problématique et compliquée. Aux fins des essais préliminaires, deux antioxydants, le BHA et le tocophérol ont été néanmoins plus particulièrement criblés dans différentes formulations d’hydrogels selon l’invention.
Le BHA est un antioxydant hautement liposoluble qui est largement utilisé dans les huiles en vrac ainsi que dans les émulsions huile-dans-eau. Il a été rapporté que le BHA possède une activité antimicrobienne et a démontré une activité co-antioxydante via la régénération d'autres antioxydants tels que le BHT et l'αlpha-tocophérol. Le BHA est souvent utilisé en combinaison avec le BHT et le gallate de propoyle et avec des séquestrants ou des synergistes tels que l'acide citrique.
La vitamine E d'origine naturelle est appelée RRR-alpha-tocophérol (communément appelée d-alpha-tocophérol); la forme produite par synthèse est le tout-rac-alpha-tocophérol (communément appelé dl-α-tocophérol). L'α-tocophérol est un antioxydant lipophile et joue un rôle important dans un large spectre de processus biochimiques et physiologiques et a été sélectionné comme donneur de protons. Elle a des effets synergiques avec la vitamine C et d'autres antioxydants naturels. Il a également été rapporté que les effets de l’α-tocophérol se régénéraient dans des environnements neutres et acides.
Malgré la présence de PG et de PEG-400, solvants potentiels pour les antioxydants lipophiles, l’utilisation de solubilisant(s) additionnel(s) pourrait être avantageuse. Deux tensioactifs couramment utilisés comme solubilisants ont été criblés: TWEEN 80® (polysorbate 80) et KOLLIPHOR RH40® (huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40).
Les compositions testées dans cet exemple sont décrites dans le tableau 8.
Tableau 8 : Des hydrogels à faible viscosité contenant des antioxydants et un contrôle ont été testés dans le cadre de l'essai de blanchiment de la peau
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0111 / F1 | 19-0155.0117 / F1 | 19-0155.0121 / F1 | 19-0155.0124 / F1 | 19-0155.0125 / F1 |
| Concept | Hydrogel à faible viscosité | ||||
| Taille du lot (g) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Justification de la formule | Formule 101F1 + Kollidon | Formule 101F1 + Kollidon+ 0,1% BHA + 1% Tween 80 | Formule 101F1 + Kollidon +0,1% BHA + 1,5% Tween 80 | Formule 111F1 + 0,1% Tocopherol + 1% Kolliphor RH 40 | Formule 111F1 + 1% Tocopherol + 3% Kolliphor RH 40 |
| Ingrédient | % p/p | ||||
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Eau purifiée | 62,14 | 61,0 | 60,43 | 61,02 | 58,09 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Glycérine 4810 Végétale | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG-400 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Gomme Xanthane | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Phénoxyéthanol | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Tween 80 | 1 | 1,5 | |||
| BHA | 0,1 | 0,1 | |||
| DL Tocopherol | 0,1 | 1 | |||
| Kolliphor RH40 | 1 | 3 | |||
| NaOH Solution 10% | 0,16 | 0,2 | 0,27 | 0,18 | 0,21 |
| Total | 100,00 | 100.00 | 100,00 | 100.00 | 100.00 |
| Aspect macroscopique T0 | Gel transparent, jaune, à faible viscosité | Gel transparent, jaune, à faible viscosité | Gel transparent, jaune, à faible viscosité | Gel transparent, jaune, à faible viscosité | Gel opaque, jaune, à faible viscosité |
| T1M 4°C | N/A | Idem que T0 | N/A | Idem que T0 | N/A |
| T1M TA | N/A | Idem que T0 | N/A | Idem que T0 | N/A |
| T1M 40°C | N/A | Idem que T0 | N/A | Légère augmentation de l'intensité de couleur | N/A |
| T2M 4°C | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T2M TA | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T2M 40°C | N/A | Légère augmentation de l'intensité de couleur | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T3M 4°C | N/A | Idem que T0 | Moins coloré que TA T3M | Idem que T0 | N/A |
| T3M TA | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T3M 40°C | N/A | Idem que T2M 40°C | Plus coloré que TA T3M | Idem que T0 | N/A |
| Aspect Microscopique T0 | Pas de cristaux | Pas de cristaux | Pas de cristaux | Pas de cristaux | Pas de cristaux |
| T1M 4°C | N/A | N/A | N/A | Idem que T0 | N/A |
| T1M TA | N/A | N/A | N/A | Idem que T0 | N/A |
| T1M 40°C | N/A | N/A | N/A | Idem que T0 | N/A |
| T2M 4°C | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T2M TA | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T2M 40°C | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T3M 4°C | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T3M TA | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| T3M 40°C | N/A | Idem que T0 | Idem que T0 | Idem que T0 | N/A |
| pH T0 | 4,73 | 4,78 | 5.02 | 5,11 | 4,65 |
| T1M 4°C | 4,60 | 4,61 | N/A | 4,56 | N/A |
| T1M TA | 4,76 | 4,61 | N/A | 4,65 | N/A |
| T1M 40°C | 4,53 | 4,61 | N/A | 4,58 | N/A |
| T2M 4°C | N/A | 4,80 | 5,19 | 4,56 | N/A |
| T2M TA | N/A | 4,75 | 5,11 | 4,67 | N/A |
| T2M 40°C | N/A | 4,67 | 5,18 | 4,50 | N/A |
| T3M 4°C | N/A | 4,76 | 5,03 | 4,56 | N/A |
| T3M TA | N/A | 4,67 | 4,98 | 4,65 | N/A |
| T3M 40°C | N/A | 4,61 | 5,18 | 4,59 | N/A |
| Commentaires | Stabilité: TA : GY4, 40°C : GY3 | Stabilité: 4°C GY3, TA : GY3, 40°C : GY2 | Stabilité: 4°C GY2, TA : GY1, 40°C : Augmentation significative de la couleur | Stabilité: 4°C GY4, TA : GY3, 40°C : GY2 | N/A |
L'évaluation de la couleur à l'aide de solutions de référence standardisées par Ph Eur (B, BY, Y, R, GY) a été utilisée pour évaluer la couleur des hydrogels à faible viscosité. L'actif brimonidine tartrate donne une couleur jaune qui dépend du pH et les gels transparents ont fourni un milieu qui a facilité l'évaluation de la couleur.
Aussi, les formulations se sont avérées suffisamment stables avec seulement quelques incréments d'intensité de couleur à 40°C après 2-3 mois.
Le pH des compositions est dans la plage acceptable de 4,5 à 5 même après 3 mois de stockage à 40°C.
D’après les résultats ainsi obtenus, toutes les formulations qui contiennent 0,1% de BHA ou 0,1% de tocophérol sont transparentes.
Toutefois, la formule 19-0155.0125/F1 est d'apparence trouble et cela pourrait être lié à l'augmentation de l'antioxydant (1% de tocophérol) par rapport aux autres compositions testées. Il est nécessaire d'augmenter la concentration en KOLLIPHOR RH40® pour solubiliser la charge élevée de tocophérol.
Même lorsque la teneur en tocophérol est diminuée de 1% à 0,5%, les compositeurs présentent un flou (données non présentées).
Enfin, il n'a pas été possible de solubiliser 1% de BHA même avec des concentrations élevées de solubilisants.
Malgré les défis associés à la solubilisation de concentrations élevées de tocophérol, la formulation 19-0155.0125/F1 a également été testée avec les autres compositions du tableau 8 dans le modèle de blanchiment de la peau pour évaluer l'effet de 3% de KOLLIPHOR RH40® et de 1% de tocophérol sur le blanchiment de la peau. Il est important de noter que toutes les compositions ainsi testées dans cet exemple contiennent 20% de PG, 4% de glycérine, 10% de PEG-400, 0,2% de gomme xanthane et 1% de KOLLIDON VA 64®.
Les résultats obtenus sont illustrés à la (sur la base de la moyenne de trois répliques ± écart type).
Toutes les formulations contenant 0,1% de BHA ou 0,1% de tocophérol et 1,5% ou moins de TWEEN 80® ou 1% de KOLLIPHOR RH40® se sont comportées de la même manière que la formulation dite contrôle 19-0155.0111/F1. Chacune de ces compositions présente des profils de blanchiment de la peau similaires et atteint un score maximum de 3,0 pendant 2 à 4 heures. La rapidité d’activité de blanchiment est similaire et acceptable, avec des scores supérieurs ou égaux à 2,0 après 3 heures. La durée de l'effet est également très satisfaisante avec des scores de blanchiment cutané compris entre 0,5 et 1 à 24 heures. Ces compositions offrent donc des excellentes performances de blanchiment de la peau.
En revanche, la formule 19-0155.0125/F1 se comporte nettement moins bien que les autres compositions avec un début beaucoup plus lent, un pic plus faible et une durée de blanchiment plus courte. En fait, le blanchiment est revenu au niveau de base après 16 heures. On a émis l'hypothèse que la concentration plus élevée de KOLLIPHOR RH40®, 3,0%, pourrait être responsable et venir altérer l'activité thermodynamique et la libération du brimonidine tartrate à partir de la composition primaire et/ou résiduelle. Un effet similaire sur le blanchiment de la peau a été observé lorsque 5% de Tween 80 a été utilisé en combinaison avec 0,1% de BHA dans la formule 19-0155.0112/F1 (tableau 7) tel qu’illustré par la .
D’après les résultats ainsi obtenus, des concentrations d'antioxydants inférieures ou égales à 0,1% de BHA et de tocophérol peuvent être avantageusement incorporées dans des compositions d’hydrogel selon l’invention comprenant jusqu'à 1,5% de TWEEN 80® et jusqu'à 1% de KOLLIPHOR RH40® sans instabilité physique ou compromettant l'apparition, l'intensité ou la durée du blanchiment cutané.
Lorsque la concentration de KOLLIPHOR RH40® est augmentée à 3%, une réduction marquée des performances de blanchiment de la peau a toutefois été observée.
Exemple 7 : Evaluation de l’effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions d'hydrogels à faible viscosité en utilisant un modèle de vasoconstriction
in vivo
Les compositions et les données de stabilité physique des hydrogels à faible viscosité testées sont décrites dans le tableau 9. Ces formulations sont basées sur les compositions 19.0155-0101 et 19.0155-0121 après des évaluations positives de stabilité et de performance.
Tableau 9 :
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0135 / F1 | 19-0155.0134 / F1 | 19-0155.0135P / F1 |
| Concept | Hydrogel à faible viscosité | ||
| Taille du lot (g) | 100 | 100 | 100 |
| Justification de la formule | Formule 121/F1 + 1,5% Tween 80 SR | Formule 111/F1 + 1,5% Tween 80 SR | Formule 121/F1 véhicule + 1,5% Tween 80 SR |
| Ingrédient | % p/p | ||
| Eau purifiée | 60,49 | 60,54 | 62,01 |
| Glycérine 4810 Végétale | 4 | 4 | 4 |
| Propylène Glycol | 20 | 20 | 20 |
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 1,5 | |
| Gomme Xanthane | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| PEG-400 SR | 10 | 10 | 10 |
| BHA | 0,1 | 0,1 | |
| TWEEN 80 SR | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| DL Tocopherol | |||
| Kolliphor RH40 | |||
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 |
| Kolliphor EL | |||
| Phénoxyéthanol | 1 | 1 | 1 |
| Acide Citrique Solution 10% | 0,19 | ||
| NaOH 10% sol | 0,21 | 0,26 | |
| Total | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
| Données de stabilité | |||
| Aspect macroscopique T0 | Gel clair, jaune, de faible viscosité | Gel clair, jaune, de faible viscosité | Gel clair, incolore et de faible viscosité |
| Aspect microscopique T0 | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter |
| pH T0 | 4,73 | 4,8 | 4,68 |
Chacune des compositions a été testée en triple en utilisant le protocole de vasoconstrictionin vivocomme décrit ci-après.
60 microlitres de chaque composition ont été appliqués une fois de manière aléatoire en aveugle à 8h le matin sur le haut de la poitrine, à l'aide d'une pipette à déplacement positif, sur une surface de 10 cm2 définie à l'aide de joints toriques en plastique.
Après application, un massage de 30 secondes puis un séchage de 10 min post-application du produit sont ensuite réalisés.
Les scores de blanchiment sur une échelle conventionnelle de 0 à 3 (3 = maximum) sont mesurés 1, 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 et 24 heures après l'application.
Les résultats ainsi obtenus sont illustrés par la . D’après ces résultats, les formulations comprenant 1,5% p/p de brimonidine tartrate génèrent des niveaux élevés de blanchiment prolongé de la peau indicatifs d'une vasoconstriction.
Les deux formulations hydrogel (19-0155.0135/F1 et 19-0155.0134/F1), ont généré des profils de vasoconstriction similaires. Le degré de vasoconstriction est similaire, environ 1,5 après 1 heure et à la valeur maximale après environ 4 heures. L'intensité de la vasoconstriction est restée à environ 3,0 jusqu'à 14 heures après l'application et réduite à 1,0-1,5 après 24 heures.
Exemple 8 :
Des compositions actives comprenant la brimonidine tartrate et des véhicules mentionnées dans le Tableau 10 ont été évalués à l'aide du modèle d'érythème induit par les UV.
Les compositions ont été appliquées en utilisant le protocole tel que spécifié ci-après. Cela implique une application le soir avant l'irradiation UV et 2 heures avant l'irradiation UV chez trois volontaires sains.
Des doses érythémales minimales individuelles (MED) pour chaque sujet ont été déterminées 24 heures avant l'expérience. Neuf mini-zones ont également été délimitées sur le tronc dorsal de chaque sujet où les compositions ont été appliquées à une dose de 5 mg / cm2. Les doses UV ont été administrées et assimilées à 1 x MED, (MED ou DEM [dose érythème minimale]), 2 x MED (2MED) et 3 x MED (3MED).
Une lecture expérimentale a été effectuée 24 heures après l'irradiation en utilisant un score d'érythème investigateur et en utilisant un colorimètre Chroma Meter.
Tableau 10 : Informations sommaires sur les compositions testées à l'aide de l'érythème induit par les UV
| Forme de dosage | Description | Caractéristiques principales | N° Formule | N° Référence |
| Gel | Hydrogel à faible viscosité | Brimonidine tartrate 1.5% + BHA 0.1% + 1.5% Tween 80 SR | 19-0155.0135/F1 (cf. Tableau 9) | A |
| Brimonidine tartrate 1.5% + 1.5% Tween 80 SR | 19-0155.0134/F1 (cf. Tableau 9) | B | ||
| Véhicule | 19-0155.0134P/F1 (véhicule de la formule 19-0155.0134/F1; sans actif brimonidine tartrate) | C | ||
| BHA 0.1% + 1.5% Tween 80 SR | 19-0155.0135P/F1 (cf. Tableau 9) | D |
Les scores moyens d'érythème pour chaque composition sont résumés dans la .
Les compositions actives contenant 1,5% de tartrate de brimonidine ont démontré des réductions substantielles des scores d'érythème par rapport aux véhicules. Des bénéfices supplémentaires en termes d'effets anti-érythémateux ont été observés lorsque 1,5% p/p de brimonidine tartrate est associée à des antioxydants. Le BHA et l'α-tocophérol ont été utilisés comme antioxydants modèles à des concentrations de 0,1% et 1% p/p.
Les compositions hydrogel selon l’invention ont démontré des propriétés anti-érythémateuses efficaces dans le modèle d'érythème induit par les UV. Lorsque 1,5% p/p de brimonidine tartrate a été combinée avec des antioxydants, du BHA ou de l'α-tocophérol, des bénéfices supplémentaires ont été observés en termes de traitement et/ou de prévention de l’érythème. Les effets anti-érythémateux les plus puissants ont été observés lorsque la brimonidine tartrate est associé à 1,0% de chaque antioxydant.
Exemple 9 : Test de performance - modèle de blanchiment de la peau humaine
in vivo
(vasoconstriction)
Un modèle de vasoconstrictionin vivoa été adapté pour étudier et évaluer les performances de formulations topiques selon l’invention en termes de mise en place, d'ampleur et de durée de l'effet.
Habituellement, les produits sont appliqués sur la partie ventrale des avant-bras et sur la base du blanchiment de la peau, un score arbitraire de 0, 1, 2 ou 3 est attribué.
Les tests réalisés impliquent l'approche par étapes suivantes:
• Mise en place et calibrage du modèle de blanchiment de la peau.
o Effet de la quantité appliquée de chaque formulation testée
o Effet de la dose de charge de brimonidine tartrate dans les formulations hydrogel testées
• Effet de la fréquence de dosage sur le blanchiment de la peau dans le modèle de blanchiment de la peau
• Mise en place et calibrage du modèle de blanchiment de la peau.
o Effet de la quantité appliquée de chaque formulation testée
o Effet de la dose de charge de brimonidine tartrate dans les formulations hydrogel testées
• Effet de la fréquence de dosage sur le blanchiment de la peau dans le modèle de blanchiment de la peau
Méthodologie du test de blanchiment de la peau
Les paramètres du modèle utilisé sont décrits ci-après.
• Produits appliqués de manière aléatoire, application à 8h00 du matin
• Application
o haut de la poitrine,
o 60 microlitres de formulation à l'aide d'une pipette à déplacement positif,
o surface (10 cm2) définie à l'aide de joints toriques en plastique
o Massage 30 secondes et séchage post-application du produit de 10 min
Évaluation
o 10 points dans le temps pour la notation:
o 1, 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 et 24 heures après l'application
o Score de blanchiment de l'investigateur: échelle = 0 - 3 (3 = maximum)
• Produits appliqués de manière aléatoire, application à 8h00 du matin
• Application
o haut de la poitrine,
o 60 microlitres de formulation à l'aide d'une pipette à déplacement positif,
o surface (10 cm2) définie à l'aide de joints toriques en plastique
o Massage 30 secondes et séchage post-application du produit de 10 min
Évaluation
o 10 points dans le temps pour la notation:
o 1, 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 et 24 heures après l'application
o Score de blanchiment de l'investigateur: échelle = 0 - 3 (3 = maximum)
Mise en place et étalonnage du test de blanchiment de la peau
Afin d'évaluer les performances (sensibilité, spécificité et portée) du modèle de blanchiment de la peau, plusieurs expériences préliminaires ont été réalisées en utilisant la base de formulation hydrogel à faible viscosité.
Les expériences préliminaires ont consisté à évaluer:
• Quantité d'article de test appliquée à la zone de test normalisée, soit 60 μl, 30 μl et 15 μl par 10 cm2
• Variation de la dose de charge de brimonidine tartrate à savoir 1,5% p/p, 0,75% p/p, 0,25% p/p et 0,15% p/p
• Fréquence de dosage / schéma posologique
• Quantité d'article de test appliquée à la zone de test normalisée, soit 60 μl, 30 μl et 15 μl par 10 cm2
• Variation de la dose de charge de brimonidine tartrate à savoir 1,5% p/p, 0,75% p/p, 0,25% p/p et 0,15% p/p
• Fréquence de dosage / schéma posologique
Effet de la dose de charge de brimonidine tartrate dans les articles d'essai d'hydrogel dans le modèle de blanchiment de la peau
Les compositions précises utilisées sont décrites dans le tableau 11.
Tableau 11 : Compositions hydrogel à faible viscosité (19-0155.0111/F1, 19-0155.0128/F1, 19-0155.0129/F1 et 19-0155.0130/F1) contenant différentes concentrations de brimonidine tartrate ; toutes les formulations sont basées sur la même formule de référence, 111/F1
| Composition / N° Formule-Lot | 19-0155.0111 / F1 | 19-0155.0128 / F1 | 19-0155.0129 / F1 | 19-0155.0130 / F1 |
| Concept | Hydrogel à faible viscosité | |||
| Taille du lot (g) | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Justification de la formule | Formule 101/F1 + Kollidon | Formule 111/F1 + 0,75% Brimonidine | Formule 111/F1 + 0,25% Brimonidine | Formule 111/F1 + 0,15% Brimonidine |
| Ingrédient | % p/p | |||
| Brimonidine Tartrate | 1,5 | 0,75 | 0,25 | 0,15 |
| Eau purifiée | 62,14 | 62,55 | 63,55 | 63,65 |
| Propylene Glycol | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Glycerine 4810 Vegetale | 4 | 4 | 4 | 4 |
| PEG-400 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Gomme Xanthane | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Kollidon VA 64 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Phenoxyethanol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| DL Tocopherol | ||||
| Kolliphor RH40 | ||||
| NaOH Solution 10% | 0,16 | 0,19 | ||
| Acide Citrique Solution 10% | 0,31 | |||
| Total | 100,00 | 100,00 | 100.00 | 100.00 |
| Aspect macroscopique T0 | Gel jaune transparent et fluide | Gel jaune transparent et fluide | Gel fluide, transparent et incolore | Gel fluide, transparent et incolore |
| Aspect microscopique T0 | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter | Pas de cristaux, pas d'autres points à noter |
| pH T0 | 4,73 | 5,55 | 4,29 | 4,43 |
| T1M 4°C | 4,60 | N/A | N/A | N/A |
| T1M TA | 4,76 | N/A | N/A | N/A |
| T1M 40°C | 4,53 | N/A | N/A | N/A |
| Commentaires | +3M RT: GY4, 40°C: GY3 | N/A | N/A | N/A |
Le modèle a pu placer les formules dans un ordre de rang approprié par rapport à la concentration de brimonidine tartrate ( ). Les formules ont été classées dans l'ordre suivant, du score de blanchiment le plus élevé au plus faible:
• 1,5% de brimonidine tartrate > 0,75% de brimonidine tartrate > 0,25% de brimonidine tartrate ~ = 0,15% de brimonidine tartrate.
• 1,5% de brimonidine tartrate > 0,75% de brimonidine tartrate > 0,25% de brimonidine tartrate ~ = 0,15% de brimonidine tartrate.
Ce classement équivaut aux formulations suivantes:
• 19-0155.0111/F1 > 19-0155.0128/F1 > 19-0155.0129/F1 ~ = 19-0155.0130/F1
• 19-0155.0111/F1 > 19-0155.0128/F1 > 19-0155.0129/F1 ~ = 19-0155.0130/F1
La formule 19-0155.0111/F1, contenant 1,5% de brimonidine tartrate est la seule formule à atteindre un score maximal de blanchiment de la peau de 3,0 et reste au-dessus de 1,0 à l'intervalle de 12 heures.
Exemple 10 : Performance de produits de référence dans le modèle de blanchiment cutané
Le modèle de blanchiment cutané (vasoconstriction) a été testé en utilisant des produits pharmaceutiques de référence connus pour induire un blanchiment de la peau/une vasoconstriction. Les études initiales ont été réalisées avec :
• Gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate)
• Crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p
• Solution de chlorhydrate de norépinéphrine (82 mg / ml dans 70:30 éthanol: eau) telle qu'utilisée par Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. Int J Cancer; 135(4):981-988, 2014) et similaire à la formulation utilisée par Cleary et al (Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
• Gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate)
• Crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p
• Solution de chlorhydrate de norépinéphrine (82 mg / ml dans 70:30 éthanol: eau) telle qu'utilisée par Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. Int J Cancer; 135(4):981-988, 2014) et similaire à la formulation utilisée par Cleary et al (Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Le modèle de blanchiment de la peau permet de différencier la capacité de blanchiment de la peau provoqué par plusieurs actifs appliqués dans différentes formules en termes d'apparition, d'intensité et de durée du blanchiment de la peau.
Le modèle présente une reproductibilité adéquate et des performances discriminatoires pour la phase de criblage de la formulation.
La crème de propionate de clobétasol a été sélectionnée comme produit/actif bien défini qui intervient dans le blanchiment de la peau. En fait, l'efficacité et la bioéquivalencein vivodes corticostéroïdes topiques (1997 FDA guidance, https://www.fda.gov/media/70931/download) est évaluée en utilisant cet effet de vasoconstriction.
Les données sur le blanchiment de la peau concernent le gel MIRVASO®, la crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p et la solution d'épinéphrine HCl (82 mg / ml dans 70:30 Ethanol: eau) sont présentées graphiquement sur la .
Le gel MIRVASO® n'a pas généré de blanchiment significatif. Ceci était attendu car il a été conçu pour une application sur une peau du visage relativement fine et sensible dans le traitement de la rosacée. En règle générale, ces produits ne contiennent pas de fortes concentrations d'agents potentiels de pénétration cutanée en raison de la sensibilité cutanée des patients atteints de rosacée. De plus, la peau du visage est plus fine que la peau de la poitrine et possède ainsi une barrière inférieure à la pénétration et à la perméation cutanées. L'intensité et la durée d'action sont insuffisantes pour répondre aux exigences de la dermatite radio-induite souhaitées.
La solution de norépinéphrine (noradrénaline) a produit un blanchiment cutané rapide et intermédiaire 1 heure après application ; cependant, l'effet a commencé à s'estomper après l'intervalle d'observation de 4 heures. Le blanchiment était à 0,5 ou moins après 10 heures et revenu au point de départ d'observation après 16 heures seulement. Alors que les effets initiaux étaient prometteurs, la durée et l’intensité de l’effet ne sont pas suffisantes.
Contrairement à la molécule polaire de norépinéphrine et à son véhicule éthanol aqueux, la crème de propionate de clobétasol a présenté un début d'action lent avec une augmentation progressive de 2 heures à un pic de score de blanchiment de 2,0 entre 14 et 16 heures. Il y a une réduction rapide du blanchiment à partir de 16 heures et retour au point de départ à 24 heures. Le début d'action plus lent du blanchiment au clobétasol peut être lié aux caractéristiques physico-chimiques de l'actif, par lequel son caractère lipophile se traduit par une formation de réservoir et une répartition plus limitée dans l'épiderme viable par rapport à la norépinéphrine plus hydrophile. Il est également important de noter que les mécanismes pharmacodymamiques de la vasoconstriction sont également différents pour le propionate de clobétasol et la norépinéphrine.
Aussi, une formule modifiée de type MIRVASO a été préparée avec une dose élevée de 1,5% p/p de brimonidine tartrate (19-0155-0098/F1). Cette évaluation a été menée pour évaluer l'impact d'une dose accrue sur le blanchiment de la peau dans un véhicule similaire à MIRVASO. Dans la même expérience, une composition hydrogel de faible viscosité selon l’invention (19-0155-101/F1) a également été testée à la même concentration. Les résultats de blanchiment de la peau correspondants pour les deux formules sont présentés sur la . La solution de norépinéphrine et le gel MIRVASO® disponible dans le commerce (brimonidine tartrate à 0,5%) sont également inclus à des fins de comparaison.
Les compositions ainsi testées sont détaillées dans le tableau ci-avant.
Le gel MIRVASO modifié (1,5% de Brimonidine tartrate 19-0155-0098/F1) a provoqué une augmentation substantielle de l'intensité et de la durée du blanchiment de la peau par rapport au gel MIRVASO® commercialisé (0,5% de Brimonidine tartrate).
Cependant, l'intensité du blanchiment de la peau n'a pas persisté pendant une durée prolongée comme souhaité pour résoudre le problème technique selon l’invention.
Cette limitation des performances est également couplée à l'inadaptation du véhicule MIRVASO dans la radiodermite. Comme indiqué précédemment, la présence de particules de dioxyde de titane dans le véhicule MIRVASO va interférer et perturber la dose de radiothérapie associée aux ondes électromagnétiques à haute énergie utilisées.
De manière surprenante, une formulation hydrogel à faible viscosité selon l’invention (19-0155-101/F1) a offert des performances améliorées par rapport au gel MIRVASO modifié (1,5% de Brimonidine tartrate 19-0155-0098/F1) en termes d'apparition d’action, effet de pointe et durée de l'action.
La formulation hydrogel à faible viscosité selon l’invention (19-0155-101/F1) a démontré une supériorité de performances substantielle à partir de 8 heures après application ( ).
La reproductibilité du modèle de blanchiment de la peau a été démontrée par le petit écart type associé aux trois répliques de formule 19-0155-101/F1 ( , résultats présentés comme la moyenne de trois répliques ± écart-type).
Exemple 11 :
Cet exemple est réalisé pour démontrer les avantages apportés par l’augmentation de la concentration en gomme xanthane dans les compositions hydrogel selon l’invention. La formulation hydrogel 19-0155.0163 contient 0,5% p/p de gomme xanthane alors que les autres formulations testées 19-0155.0135/F1 et 19-0155.0111/F1 contiennent 0,2% p/p de gomme xanthane. Les détails des formulations 19-0155.0135/F1 et 19-0155.0111/F1 sont donnés respectivement dans les Tableaux 9 et 7 et la formulation 19-0155.0163 est détaillée dans le Tableau 12 ci-dessous.
Tableau 12 :
| Composition / N° Formule-Lot | 190155.0163 / 20.00602 |
| Concept | Hydrogel à faible viscosité |
| Taille de lot en g | 800 |
| Ingredients | % p/p |
| EAU PURIFIEE | QS |
| EDTA | 0,2 |
| BENZOATE DE SODIUM | 0,2 |
| ACIDE SORBIQUE | |
| PROPYLENE GLYCOL | 20 |
| PEG-400 SR | 10 |
| BRIMONIDINE TARTRATE | 1,5 |
| KOLLIDON VA 64 | 1 |
| XANTHANE FNCSP-PC | 0,5 |
| GLYCERINE | 4 |
| DL-ALPHA TOCOPHEROL | 0,1 |
| KOLLIPHOR RH40 | 1 |
| BUTYLHYDROXYANISOLE | |
| SR POLYSORBATE 80 | |
| PHENOXYETHANOL | |
| SOL AC. CITRIQUE 10% | |
| Sol NaOH 10% | 0,28 |
Les données de stabilité obtenues pour cette formulation 190155.0163 sont répertoriées dans le Tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13 :
| Aspect Macroscopique T0 | Gel fluide jaune légèrement voilé; GY5 |
| T1M 4°C/TA/40°C | T1M conforme GY4 / conforme GY4 / conforme GY4 |
| T2M 4°C/TA/40°C | T2M conforme GY4 / conforme GY4 / légère évolution couleur GY4- GY3 |
| T3M 4°C/TA/40°C | T3M non conforme GY4- GY3 / non conforme GY4- GY3 / évolution couleur GY3 |
| Aspect microscopique T0 | RAS |
| T1M 4°C/TA/40°C | T1M RAS / RAS / RAS |
| T2M 4°C/TA/40°C | T2M RAS / RAS / RAS |
| T3M 4°C/TA/40°C | T3M RAS / RAS / RAS |
| pH T0 | 4,43 |
| T1M 4°C/TA/40°C | T1M 4,40/4,56/4,39 |
| T2M 4°C/TA/40°C | T2M 4,59/4,51/4,58 |
| T3M 4°C/TA/40°C | T3M 4,60/4,50/4,56 |
| Viscosité (RV mobile 34-6rpm- 5min) T0 | LV21, 50 rpm, 1 min: EEE; LV27, 12 rpm, 1 min: 1480cP; 75,8% |
| T7J TA | T1M LV27, 12 rpm, 1 min: 1850cP;74,0% / 1822cP; 72,9% / 1755cP; 70,2% |
| T2M 4°C/TA/40°C | T2M LV27, 12 rpm, 1 min: 1875cP;75,0% / 1837cP; 73,4% / 1702cP; 68,1% |
| T3M 4°C/TA/40°C | T3M LV27, 12 rpm, 1 min: 1852cP;74,1% / 1822cP; 72,9% / 1702cP; 68,2% |
| Couleur T0 | GY5 |
| T1M 4°C/TA/40°C | T1M GY4/GY4/GY4 |
| T2M 4°C/TA/40°C | T2M GY4/GY4/GY4-GY3 |
| T3M 4°C/TA/40°C | T3M GY4- GY3/ GY4- GY3/ GY3 |
| Commentaire | Couleur standard Ph.Eur: GY5 |
La composition selon l’invention comprenant une concentration plus élevée en gomme xanthane (0,5% par rapport par exemple à 0,2% p/p) est avantageuse car l’hydrogel est mieux retenu au site d'application.
En général, des niveaux croissants d'agents améliorant la viscosité tels que la gomme xanthane ont tendance à réduire la libération cutanée de l’actif à partir de semi-solides appliqués localement.
Or, tel qu’illustré par la , d’après les résultats obtenus (moyenne de 2 répétitions) sur les scores de blanchiment de la peau obtenus de manière comparative entre une composition hydrogel selon l’invention contenant différentes concentrations en gomme xanthane et le produit MIRVASO®, la composition selon l’invention 190155.0163 comprenant une concentration en gomme xanthane de 0,5% permet d’obtenir le meilleur résultat, comparable à celui obtenu avec une même composition avec 0,2% de gomme xanthane.
Claims (12)
- Composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d’eau comprenant un vasoconstricteur, caractérisée en ce que ledit vasoconstricteur est choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
et caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme d’hydrogel. - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre un agent gélifiant choisi parmi la gomme xanthane et l’hydroxyéthylcellulose (HEC), pris seuls ou en combinaison.
- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
- Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l’antioxydant est choisi parmi l’hydroxyanisole butylé (BHA), le DL-tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l’ascorbate palmitate ou le glutathion, pris seul ou en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL-tocophérol.
- Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce qu’elle comprend ledit antioxydant à une concentration comprise entre 0,1% et 4,0% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 0,1% et 1,0% p/p.
- Composition selon l’une des revendications 3 à 5, caractérisée en ce qu’elle comprend un antioxydant, ladite composition comprenant en outre un polysorbate et/ou de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend la brimonidine ou ses sels à une concentration comprise entre 0,15% et 3,00% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,50% et 2,50% p/p, plus préférentiellement entre 0,75% et 1,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1,00% ou 1,50% p/p.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de brimonidine est la brimonidine tartrate.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend du polyéthylène glycol à une concentration de 10% en poids du poids total de la composition en combinaison avec du propylène glycol à une concentration de 20% en poids du poids total de la composition.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend de l’alcool oléique et de la vitamine E, pris seuls ou en combinaison.
- Composition selon l’une des revendications précédentes, pour son utilisation comme médicament.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 11 pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d’un rayonnement notamment dans le cadre d’un traitement par radiothérapie.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2101620A FR3119987B1 (fr) | 2021-02-19 | 2021-02-19 | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements |
| US18/264,286 US20240100044A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | Hydrogel composition and uses thereof in the prevention and/or treatment of skin damage caused by radiation |
| EP22706811.1A EP4294370A1 (fr) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements |
| JP2023550646A JP2024507266A (ja) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | ヒドロゲル組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用 |
| PCT/EP2022/054037 WO2022175428A1 (fr) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements |
| AU2022224394A AU2022224394A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | Hydrogel composition and uses thereof in the prevention and/or treatment of skin damage caused by radiation |
| CN202280015187.5A CN116887813A (zh) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | 水凝胶组合物及其在预防和/或治疗由辐射引起的皮肤损伤中的用途 |
| KR1020237031798A KR20230147668A (ko) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | 방사선으로 인한 피부 손상의 예방 및/또는 치료에 있어서의 하이드로겔 조성물 및 이의 용도 |
| CA3204652A CA3204652A1 (fr) | 2021-02-19 | 2022-02-18 | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prevention et/ou le traitement des dommages cutanes causes par les rayonnements |
| ZA2023/06750A ZA202306750B (en) | 2021-02-19 | 2023-06-30 | Hydrogel composition and uses thereof in the prevention and/or treatment of skin damage caused by radiation |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2101620 | 2021-02-19 | ||
| FR2101620A FR3119987B1 (fr) | 2021-02-19 | 2021-02-19 | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3119987A1 true FR3119987A1 (fr) | 2022-08-26 |
| FR3119987B1 FR3119987B1 (fr) | 2023-01-13 |
Family
ID=75278238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR2101620A Active FR3119987B1 (fr) | 2021-02-19 | 2021-02-19 | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240100044A1 (fr) |
| EP (1) | EP4294370A1 (fr) |
| JP (1) | JP2024507266A (fr) |
| KR (1) | KR20230147668A (fr) |
| CN (1) | CN116887813A (fr) |
| AU (1) | AU2022224394A1 (fr) |
| CA (1) | CA3204652A1 (fr) |
| FR (1) | FR3119987B1 (fr) |
| WO (1) | WO2022175428A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA202306750B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4306112A1 (fr) * | 2022-07-15 | 2024-01-17 | Tarian Pharma | Nouveau regime posologique d'une composition comprenant de la brimonidine pour son utilisation dans la prevention et le traitement des dommages cutanes resultant d'un rayonnement |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200121675A1 (en) * | 2017-05-26 | 2020-04-23 | Scott Whitcup | A topical composition for treating rosacea and a method for treating rosacea with the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150119401A1 (en) * | 2008-08-01 | 2015-04-30 | Eye Therapies, Llc | Compositions and Methods for the Treatment of Nasal Conditions |
-
2021
- 2021-02-19 FR FR2101620A patent/FR3119987B1/fr active Active
-
2022
- 2022-02-18 WO PCT/EP2022/054037 patent/WO2022175428A1/fr not_active Ceased
- 2022-02-18 CN CN202280015187.5A patent/CN116887813A/zh active Pending
- 2022-02-18 JP JP2023550646A patent/JP2024507266A/ja active Pending
- 2022-02-18 US US18/264,286 patent/US20240100044A1/en active Pending
- 2022-02-18 KR KR1020237031798A patent/KR20230147668A/ko active Pending
- 2022-02-18 CA CA3204652A patent/CA3204652A1/fr active Pending
- 2022-02-18 EP EP22706811.1A patent/EP4294370A1/fr active Pending
- 2022-02-18 AU AU2022224394A patent/AU2022224394A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-30 ZA ZA2023/06750A patent/ZA202306750B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200121675A1 (en) * | 2017-05-26 | 2020-04-23 | Scott Whitcup | A topical composition for treating rosacea and a method for treating rosacea with the same |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BERGE ET AL., J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19 |
| INT J CANCER, vol. 135, no. 4, 2014, pages 981 - 988 |
| JAMES F. CLEARY ET AL.: "Significant suppression of radiation dermatitis in breast cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor", RADIATION ONCOLOGY, 2017 |
| UNKNOWN: "MIRVASO (brimonidine) topical gel, for topical use", 1 August 2013 (2013-08-01), XP055857729, Retrieved from the Internet <URL:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204708lbl.pdf> [retrieved on 20211103] * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116887813A (zh) | 2023-10-13 |
| FR3119987B1 (fr) | 2023-01-13 |
| EP4294370A1 (fr) | 2023-12-27 |
| JP2024507266A (ja) | 2024-02-16 |
| WO2022175428A1 (fr) | 2022-08-25 |
| ZA202306750B (en) | 2024-02-28 |
| US20240100044A1 (en) | 2024-03-28 |
| AU2022224394A1 (en) | 2023-09-21 |
| KR20230147668A (ko) | 2023-10-23 |
| CA3204652A1 (fr) | 2022-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Patel et al. | Comparative in vitro and in vivo evaluation of lipid based nanocarriers of Huperzine A | |
| Purohit | Nano-lipid carriers for topical application: Current scenario | |
| CA2214845C (fr) | Composition pharmaceutique filmogene pour administration transdermique | |
| ES2536933T3 (es) | Sistema de gel polifásico libre de agua | |
| EP1765356B2 (fr) | Composition sous forme de spray comprenant une association de calcitriol et de propionate de clobetasol, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile | |
| CA2526642A1 (fr) | Compositions sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile | |
| CA3020157C (fr) | Composition topique comprenant du tacrolimus | |
| FR2942716A1 (fr) | Methode de solubilisation d'agent antifongique et compositions a haute concentration en agent antifongique applicables sur l'ongle | |
| EP1758588B1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises. | |
| Siddalingam et al. | Topical nano-delivery of 5-fluorouracil: Preparation and characterization of water-in-oil nanoemulsion | |
| Shin et al. | Development and evaluation of topical formulations for a novel skin whitening agent (AP736) using Hansen solubility parameters and PEG-PCL polymers | |
| EP4294370A1 (fr) | Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements | |
| EP4294364A2 (fr) | Composition emulsion et ses utilisations dans la prevention et/ou le traitement des dommages cutanes causes par les rayonnements | |
| Abd Alhur et al. | Fabrication and assessment of ethosomes for effective transdermal delivery of loxoprofen | |
| WO2024013283A1 (fr) | Nouveau regime posologique d'une composition comprenant de la brimonidine pour son utilisation dans la prevention et le traitement des dommages cutanes resultant d'un rayonnement | |
| WO2020065085A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant de la brimonidine, et ses utilisations | |
| CA2691398A1 (fr) | Composition dermatologique comprenant des vesicules lipidiques de calcitriol, son procede de preparation et son utilisation | |
| WO2007086582A1 (fr) | LOTION EN ÉMULSION DE TYPE HUILE DANS L'EAU CONTENANT DE LA 22-OXA-1α,25-DIHYDROXYVITAMINE D3 ET MÉTHODE DE TRAITEMENT D'UNE MALADIE CUTANÉE UTILISANT LADITE LOTION | |
| EP3302421B1 (fr) | Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques | |
| WO2024175915A1 (fr) | Compositions pour administration topique | |
| WO2013178744A1 (fr) | Compositions topiques de type émulsion sans émulsionnant à base de particules stabilisantes | |
| Taghi et al. | Formulation and Development of Ethosomal Drug Delivery System of Silymarin for Transdermal Application | |
| Isreal | Nano emulsion-based transdermal delivery system for enhanced permeation of amiloride | |
| WO2024144676A1 (fr) | Formulations d'hydrogel et d'organogel contenant des nanoémulsions de propolis et de dexpanthénol | |
| Basahih et al. | Improved Glimepiride Buccal Transmucosal Delivery Through Optimized Combined Nanostructured Formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
| PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20220826 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 5 |