FR3162221A1 - Solide poreux biocompatible et biorésorbable pour la réalisation d’implants chirurgicaux - Google Patents

Abstract

Solide poreux biocompatible et biorésorbable pour la réalisation d’implants chirurgicaux L’invention concerne un solide poreux contenant au moins 90% en poids, par rapport au poids total du solide poreux, d’un copolymère polyester polyuréthane. L’invention concerne également le procédé de préparation dudit solide poreux. L’invention concerne aussi un matériau pour implant médical consistant en du solide poreux et du collagène, ainsi que son procédé de préparation. L’invention concerne encore un implant médical réalisé en matériau pour implant médical. Enfin, l’invention concerne l’utilisation du solide poreux ou du matériau pour implant médical pour la réalisation d’un implant médical. Figure pour l’abrégé : Fig. 5.

Description

Solide poreux biocompatible et biorésorbable pour la réalisation d’implants chirurgicaux

L’invention concerne la préparation d’un copolymère biocompatible, ainsi que l’utilisation de celui-ci pour la préparation d’un solide poreux de copolymère biocompatible destinée à être utilisé pour la fabrication d’un implant chirurgical, tel qu’un implant méniscal par exemple.

L’invention se rapporte au domaine technique des implants chirurgicaux conçus pour réparer ou remplacer au moins partiellement un tissu tel qu’un ménisque, un cartilage du tibia, de la hanche, de l’épaule ou de la cheville par exemple.

Le genou est une articulation essentielle dans la vie quotidienne. Cette articulation relie le fémur (dont l’extrémité est de forme arrondie) au tibia (dont l’extrémité est de forme plate). Les ménisques ont un rôle de stabilisateur et d’amortisseur entre ces deux os, dont les formes ne sont pas complémentaires. Ils permettent ainsi à ces os de bien s’emboîter et de bien glisser entre eux, évitant ainsi une usure prématurée des cartilages. Les ménisques sont constitués eux-mêmes d’un tissu cartilagineux.

Les ménisques sont fragiles, et peuvent se fissurer, se déchirer et s’user au fil des ans. Lorsque le ménisque présente des lésions importantes suite à un traumatisme ou à une usure naturelle, une méniscectomie totale ou partielle doit parfois être pratiquée. Une des fonctions essentielles des ménisques est de répartir les charges dans le genou, et le fait de ne plus en avoir dans l’un des compartiments, que ce soit latéral ou médial, peut provoquer des douleurs à court terme et de l'arthrose à long terme.

Afin de pallier ce problème, la greffe de ménisque est une pratique encore très peu utilisée car le patient doit être jeune et sans arthrose avancée. De plus, une greffe nécessite de disposer d’un ménisque d’un donneur compatible. Cependant, les greffes de ménisque peuvent être utilisées sous arthroscopie dans l’arthrose grave du genou, lorsque le capital méniscal est généralement détruit, pour permettre, avec d’autres gestes associés - genou axé ou réaxé, stable ou stabilisé, microforages des zones d’arthrose, relâchement du ligament latéral du compartiment lésé pour décompression, et thérapie cellulaire -, de régénérer le cartilage recouvrant les pertes chondrales condyle-tibial, l’amortisseur méniscal permettant cette régénération et sa protection à long terme, évitant ainsi la prothèse de genou notamment chez le patient actif à bonne performance physique

Une autre solution est l’implant méniscal, destiné à remplacer tout ou partie du ménisque abimé. Un tel implant méniscal doit être biocompatible, non toxique et ne pas générer des produits de dégradation toxiques. Afin de remplir son rôle, l’implant méniscal doit également montrer de bonnes propriétés mécaniques : bonne résistance mécanique, résistance à la déchirure, et flexibilité pour jouer le rôle d’amortisseur. L’implant méniscal doit aussi être poreux afin de faciliter la régénération des tissus à partir d’une portion vascularisée du ménisque. Enfin, l’implant méniscal doit être biorésorbable, selon une cinétique adaptée à la colonisation de l’implant par le cartilage.

Les deux implants méniscaux résorbables et synthétiques développés à ce jour sont l’implant méniscal Actifit® de la société Orteq et l’implant méniscal Collafit® de la société Arthrocart Biotech.

La société Orteq a ainsi décrit dans les demandes de brevet US 2007/0015894 et US 2011/0105635 une méthode de préparation d’un polyuréthane comprenant i) l’obtention d’un macrodiol par polymérisation par ouverture de cycle (par exemple ouverture de la ε-caprolactone), ii) la réaction du macrodiol avec un excès de diisocyanate (en particulier le 1,4-diisocyanate) pour obtenir un macrodiisocyanate, et iii) la réaction du macrodiisocyante avec un extendeur de chaîne tel que le 1,4-butanediol. Ce document décrit également la réalisation d’un échafaudage poreux réalisé avec ce polyuréthane à l’aide d’un agent porogène, et son utilisation pour la préparation d’un implant. La préparation de l’échafaudage poreux de polyuréthane est plus précisément décrite dans la demande de brevet WO 2015/134028. Les inconvénients associés avec ces implants méniscaux incluent l’emploi d’un diisocyanate toxique et un temps de dégradation parfois trop long pour une bonne colonisation par le cartilage.

La société Demanderesse Arthrocart Biotech a décrit dans la demande de brevet FR 3 082 726 la réalisation d’un implant méniscal à partir de polyuréthane et de collagène. L’emploi de collagène permet de favoriser la production in vivo du collagène. Dans la demande de brevet EP 3 789 048, l’implant méniscal est à base d’une combinaison de polymères : un polyuréthane, un acide polylactique-co-glycolique (PLGA) et un uréthane polycarbonate (PCA). Le polyuréthane est obtenu selon un procédé comprenant les étapes suivantes : i) réaction d’un diol (typiquement le 1,4-butanediol) avec de la ε-caprolactone afin d’obtenir un macrodiol, puis ii) réaction du macrodiol obtenu avec un diisocyanate afin d’obtenir un macrodiisocyanate, et enfin réaction du macrodiisocyanate avec un allongeur de chaîne (typiquement du 1,4-butanediol). L’emploi combiné de ces polymères permet de renforcer la résistance mécanique du matériau final. Dans la demande de brevet WO 2021/130418, la réalisation d’implants méniscaux à partir d’un copolymère de type poly ester uréthane et de collagène est par ailleurs décrite, le copolymère étant obtenu par la réaction de poly(ε-caprolactone) diol, d’un poly(lactide-co-glycolide) diol, et un (C1-C4) ester d’alkyle de lysine diisocyanate. Les implants méniscaux ainsi obtenus ont d’excellentes propriétés mécaniques et une bonne porosité, mais leur flexibilité est parfois insuffisante.

A l’heure actuelle, il existe un besoin de fournir de nouveaux implants médicaux, et en particulier méniscaux, poreux, ayant de bonnes propriétés mécaniques et une bonne flexibilité, ayant un temps de dégradation adéquat pour permettre la colonisation par les tissus, n’étant pas toxiques et ne générant pas de produit de dégradation toxique.

Lors de ses recherches visant à développer un nouvel implant médical ayant ces propriétés, la société Demanderesse s’est aperçue de manière surprenante que la réticulation du polymère constitutif de l’implant avait un impact sur les propriétés mécaniques et la flexibilité du matériau final. Plus précisément, l’incorporation de polymère réticulé permet d’obtenir un matériau final ayant à la fois de bonnes propriétés mécaniques et aussi une flexibilité améliorée, ce qui est difficilement conciliable. Avantageusement, le matériau obtenu dans le cadre de l’invention a une bonne porosité, ce qui facilite la colonisation par le cartilage. Avantageusement, le matériau ainsi obtenu n’est pas toxique et ne génère pas de produits de dégradation toxiques : il est donc très bien toléré par le patient. Avantageusement, le matériau ainsi obtenu est biorésorbable ; il a un temps de dégradation ni trop long, ni trop court, permettant la colonisation par le cartilage. De plus, l’emploi combiné avec du collagène favorise la production in vivo de collagène.

Ainsi, la présente invention concerne un solide poreux contenant au moins 90% en poids d’un copolymère I par rapport au poids total du solide poreux S, ledit solide poreux S ayant une porosité de 40% à 95% en volume, de préférence de 60% à 95% en volume, et un diamètre moyen de pores appartenant à la gamme allant de 25 microns à 500 microns, caractérisé en ce que le copolymère I est préparé selon les étapes suivantes :
1) disposer d’un moins un polyol II, ledit polyol II étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de celui-ci, linéaire II-L ou ramifié II-R,
2) disposer d’un moins un polyisocyanate III aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci, linéaire III-L ou ramifié III-R,
3) disposer d’au moins un pré-polymère polyol IV, linéaire IV-L ou ramifié IV-R, le pré-polymère polyol IV étant un polyester polyol aliphatique ou un copolymère de polyester polyol aliphatique,
4) faire réagir l’au moins un polyol II avec l’au moins un polyisocyanate III, afin d’obtenir un macropolyisocyanate V,
5) faire réagir le macropolyisocyanate V avec l’au moins un pré-polymère polyol IV,
le pourcentage molaire de fonctions réactives dans l’au moins un polyol ramifié (II-R), l’au moins un polyisocyanate ramifié (III-R) et l’au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R) par rapport au polyol (II), au polyisocyanate (III) et au pré-polymère polyol (IV) étant supérieur à 0% et inférieur ou égal à 50%.

Le solide poreux selon l’invention présente en outre l’une ou l’autre des caractéristiques suivantes, ou une combinaison de celles-ci :

– le pourcentage molaire de fonctions réactives de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, de préférence de 0,5 à 35% et mieux encore de 1 à 20% ;

- le copolymère I est préparé selon les étapes suivantes :
1) disposer d’au moins un polyol II, ledit polyol II étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de polyester aliphatique polyol, linéaire II-L ou ramifié II-R,
2) disposer d’au moins un diisocyanate III-L aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci,
3) disposer d’au moins un pré-polymère diol linéaire IV-L, qui est un polyester aliphatique diol linéaire ou un copolymère de polyester aliphatique diol linéaire, et disposer d’au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R, qui est un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles,
4) faire réagir l’au moins un polyol II avec l’au moins un diisocyanate III-L, afin d’obtenir un macropolyisocyanate V,
5) faire réagir le macrodiisocyanate V avec un mélange d’au moins un pré-polymère diol linéaire IV-L et d’au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R ;

- le ratio molaire de fonctions réactives du pré-polymère diol linéaire IV par rapport aux fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié (V) dans le mélange à l’étape 5) va de 99 : 1 à 50 : 50, de préférence de 98 : 2 à 60 : 40, et plus préférentiellement de 95 : 5 à 75 : 35 ;

- à l’étape 2), le polyisocyanate III est un diisocyanate linéaire III-L-a de formule :
(III-L-a)
avec M représentant un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOR1 avec R1 représentant un groupe (C1-C4) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOH ;

- à l’étape 2), le polyisocyanate III est un diisocyanate linéaire III-L choisi parmi :
-(III-L-1),
-(III-L-2),
-(III-L-3), et
-(III-L-4),
et de préférence le diisocyanate III est le diisocyanate d’ester éthylique de lysine III-L-3 ;

- le polyol II est choisi parmi la poly(ε-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) polyol linéaire ou ramifié ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire ou ramifié, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères, de préférence l’amorceur polyol II est la poly(ε-caprolactone) diol ;

- le pré-polymère polyol linéaire IV-L est choisi parmi la poly(ε-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) diol linéaire ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéa, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères ;

- le pré-polymère polyol linéaire IV-L est de formule suivante :
(IV-L-1),
avec :
- A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l’un de l’autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
(A),
- L1 représentant un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ; éthylèneglycol ; diéthylèneglycol ; triéthylèneglycol ; polyéthylèneglycol ; ou un groupe (C1-C10) alkylène, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène ;

- L1 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et de préférence tel que L1 représente (CH₂)_wavec w représentant un nombre entier allant de 1 à 6, et de préférence 3 ;

- le pré-polymère polyol ramifié IV-R est de formule suivante :
(V-R-1),
avec :
- A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l’un de l’autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
(A),
- L2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ;

- L2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 ;

- le pré-polymère polyol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R ont chacun une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol ;

- le macropolyisocyanate V obtenu à l’étape 4) a une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol ;

- le solide poreux S a une force de flexion appartenant à la gamme allant de 0,1 MPa à 5 MPa ; et

- le solide poreux S est biocompatible et biorésorbable. .

L’invention concerne également un procédé de préparation d’un solide poreux conforme à l’invention, comprenant la solubilisation du copolymère I dans un solvant pour obtenir une solution de copolymère I, suivi de l’évaporation dudit solvant.

Le procédé de préparation du solide poreux conforme à l’invention présente en outre l’une ou l’autre des caractéristiques suivantes, ou une combinaison de celles-ci :

– le procédé comprend en outre la mise en suspension d’un agent porogène dans la solution de copolymère I ;

- le procédé comprend le refroidissement de la solution de copolymère I avant l’évaporation du solvant ; et

- le procédé comprend le chauffage du copolymère I jusqu’à une température supérieure ou égale à sa température de fusion, puis son refroidissement.

L’invention concerne en outre un matériau pour implant médical consistant en du solide poreux S conforme à l’invention, ou obtenu selon le procédé conforme à l’invention, et du collagène.

Le matériau pour implant médical selon l’invention présente l’une ou l’autre des caractéristiques suivantes, ou une combinaison de celles-ci :

- le collagène est un collagène recombinant humain ;

- le solide poreux S est recouvert par le collagène ;

- le collagène recouvre la périphérie du solide poreux S, et les parois des pores du solide poreux S ;

- le matériau pour implant médical est biocompatible et biorésorbable ; et

- le matériau pour implant médical a un temps de dégradation in vivo inférieur à un an.

L’invention concerne également le procédé de préparation d’un matériau pour implant médical selon l’invention. Ce procédé comprend l’immersion dans du collagène du solide poreux S conforme à l’invention ou obtenu selon le procédé conforme à l’invention, ou l’injection ou la vaporisation de collagène sur celui-ci.

L’invention concerne également un implant médical réalisé en matériau pour implant médical conforme à l’invention, ou en matériau pour implant médical obtenu selon au procédé conforme à l’invention. L’implant médical peut être un implant méniscal, un implant cartilagineux condyle, un implant cartilagineux du tibia, un implant cartilagineux de la hanche, un implant cartilagineux de l’épaule, ou un implant cartilagineux de la cheville, par exemple.

Ensuite, l’invention concerne l’utilisation pour la réalisation d’un implant médical du copolymère selon l’invention ou obtenu selon le procédé conforme à l’invention, ou du solide poreux de copolymère selon l’invention ou obtenu conformément le procédé selon l’invention, ou du matériau pour implant médical selon l’invention ou obtenu conformément au procédé selon l’invention.

Enfin, l’invention concerne un kit comprenant le solide poreux conforme à l’invention ou le solide poreux S obtenu selon le procédé conforme à l’invention, ou comprenant le matériau pour implant médical conforme à l’invention ou le matériau pour implant médical obtenu selon le procédé conforme à l’invention.

FIG. 1LaFIG. 1est le spectre¹H RMN de PLGA1.

FIG. 2LaFIG. 2est le spectre¹H RMN de PLGA*2.

FIG. 3LaFIG. 3est le spectre¹H RMN de PLGA*3.

FIG. 4LaFIG. 4est le spectre¹H RMN de PLGA*4.

FIG. 5LaFIG. 5est une reproduction des images obtenues au microscope à balayage électronique des solides poreux SP11 (FIG. 1.A), CP2 (FIG. 1.B) et CP6 (FIG. 1.C).

L’invention concerne un solide poreux S comprenant au moins 90 % en poids, par rapport au poids total du solide poreux S, d’un copolymère I, et de préférence au moins 95% en poids, mieux encore au moins 98% en poids, et plus préférentiellement au moins 99% en poids. Selon un mode de réalisation particulier, le solide poreux S est exclusivement constitué du copolymère I.

Avantageusement, la porosité du solide poreux S est homogène, c’est-à-dire qu’elle est continue. En d’autres termes, le solide poreux ne comprend pas de zone non poreuse, ou de zone à porosité variable : la valeur de la porosité est sensiblement identique en tout point du solide poreux S, c’est-à-dire qu’elle varie de moins de 5%, de préférence de moins de 3%, de préférence de moins de 2%, plus préférentiellement de moins de 1%, et mieux encore de moins de 0,5%.

Le solide poreux S est poreux, c’est-à-dire qu’il comprend des pores. Les pores sont des cavités délimitées par des parois. Avantageusement, la porosité du solide poreux S est ouverte, c’est-à-dire qu’elle forme un réseau de pores interconnectés dans les trois dimensions. Ainsi, lorsque le solide poreux S est utilisé pour la réalisation d’un implant médical, cela permet la colonisation par du cartilage par exemple.

La porosité du solide poreux S, qui correspond au volume total des vides interconnectés (pores) présent dans la matière considérée, et une grandeur physique comprise entre 0% et 100%. Pour que le solide poreux S puisse être utilisé en tant qu’implant médical, la porosité doit être d’au moins 40% en volume afin que la colonisation tissulaire soit suffisante, et au plus de 95% en volume afin que les propriétés mécaniques du solide poreux soit satisfaisantes pour l’application envisagée en tant qu’implant médical. La valeur de la porosité peut varier selon l’implant médical envisagé, et peut être mise au point par l’homme du métier, selon des techniques qui seront détaillées ci-dessous. D’une manière générale, afin de pouvoir utiliser le solide poreux pour la réalisation d’un implant médical, sa porosité appartient à la gamme allant de 40 à 95% en volume, de préférence de 60 à 95%, et mieux encore de 80% à 95%.

La porosité d’un corps poreux peut être mesurée en déterminant le volume d’un liquide contenu dans ledit corps poreux en pesant ledit matériau avant et après un séjour prolongé dans ledit liquide (eau ou autre solvant). Connaissant les masses volumiques respectives du matériau considéré et du liquide utilisé, la différence massique, convertie en volume, est directement représentative du volume des pores et donc de la porosité totale du corps poreux. Ainsi, la porosité peut être calculée à l’aide de l’équation 1 suivante, dans laquelle m est la masse de l’échantillon (en g), V est le volume de l’échantillon (en cm³), and ρ est la masse volumique de l’échantillon (en g/cm³) :

[Math. 1]
(1)

Alternativement, la porosité peut être déterminée par tomographie.

Le diamètre moyen des pores du solide poreux S appartient à la gamme allant de 25 microns à 500 microns, de préférence de 50 microns à 400 microns, et plus préférentiellement de 100 microns à 300 microns.

Par diamètre moyen de pores, on entend la valeur d50 d’une distribution volumique pour laquelle 50% du volume total des pores correspondent au volume des pores de diamètre inférieur à ce d50. La distribution volumique est la courbe (fonction analytique) représentant les fréquences des volumes des pores en fonction de leur diamètre. Le d50 correspond à la médiane séparant en deux parties égales l’aire située sous la courbe des fréquences. Dans le cadre de la présente invention, le diamètre moyen des pores a été déterminé par microscope électronique à balayage.

Le solide poreux comprend essentiellement, voire exclusivement, un copolymère I qui est un polyuréthane polyester. Dans le contexte de l’invention, le copolymère I est un copolymère obtenu selon le procédé comprenant les étapes successives suivantes :

1) disposer d’au moins un polyol II tel que défini ci-après, et de préférence un polyol II,

2) disposer d’au moins un polyisocyanate III tel que défini ci-après, et de préférence un ou deux polyisocyanates III,

3) disposer d’au moins un pré-polymère polyol IV tel que défini ci-après, et de préférence un ou deux,

4) faire réagir au moins un polyol II avec au moins un polyisocyanate III, afin d’obtenir un macropolyisocyanate V, ou un mélange de macropolyisocyanates III,

5) faire réagir le(s) macropolyisocyanate(s) V avec au moins un pré-polymère polyol IV.

Par « polyol », on entend une molécule, un pré-polymère ou un polymère comprenant au moins deux fonctions hydroxyles (OH).

Dans le cadre de l’invention, un « pré-polymère » désigne un oligomère ou un polymère comprenant des fonctions réactives pouvant participer à une réaction de polymérisation. Le pré-polymère comprend au moins deux fonctions réactives. Par exemple, un pré-polymère diol est un pré-polymère comprenant deux fonctions réactives hydroxyles (OH). Les fonctions réactives sont de préférence terminales bien que cela ne soit pas obligatoire.

Dans le cadre de l’invention, un « macropolyisocyanate » est une macromolécule comprenant plusieurs fonctions isocyanate (NCO). Dans le cadre de l’invention, un « macrodiisocyanate » est une macromolécule comprenant deux fonctions isocyanate (NCO).

A l’étape 5), le ratio molaire de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V: fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV peut aller de 1,2 à 1, et de préférence de 1,05 à 1. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le ratio molaire de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V : fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV est de 1.

Dans le contexte de l’invention, le ratio molaire de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V par rapport aux fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV est déterminé par le ratio du nombre de moles de fonctions réactives isocyanate dans le macrodiisocyanate V par rapport au nombre de moles de fonctions réactives hydroxyle dans le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV.

Dans le contexte de l’invention, le nombre de moles de fonctions réactives FG d’une molécule est déterminé par le nombre de moles de ladite molécule multiplié par le nombre de fonctions réactives FG de ladite molécule. A titre d’exemple, le nombre de moles de fonctions réactives d’un alcanediol correspond au nombre de moles de l’alcanediol multiplié par 2. Dans le cas d’un polymère ou d’un pré-polymère, la dispersité Ð n’est pas égal à 1, c’est-à-dire que la longueur des chaînes et le nombre de fonctions réactives lorsqu’elles sont présentes, ne sont pas toutes identiques dans l’échantillon considéré. Aussi, de manière usuelle, le nombre de fonctions réactives FG d’un polymère ou d’un pré-polymère peut être déterminé par RMN¹H, à l’aide d’un étalon interne dont les déplacements chimiques intégrés par RMN¹H en référence sont différents de ceux du ou des hydrogènes du polymère ou pré-polymère intégré(s) pour déterminer le nombre de fonctions réactives (typiquement le ou les hydrogènes en position alpha de la fonction réactive), et grâce à l’équation 2 ci-dessous :

[Math. 2]
(2)

avec :

- N_FG(P)représentant le nombre de fonctions réactives FG d’un polymère ou pré-polymère P, exprimé en g. eq^-1,

- m_preprésentant la masse de l’échantillon de polymère ou pré-polymère P analysé, en g,

- N_{H eq (P)}représentant le nombre d’hydrogènes en position alpha de la fonction réactive FG dans le polymère ou pré-polymère P,

- représentant l’intégration du signal RMN¹H du ou des hydrogènes utilisés comme référence dans l’étalon interne,

- m_refreprésentant la masse de l’étalon interne, en g,

- N_{H eq (ref)}représentant représentant le nombre d’hydrogènes utilisés comme référence dans l’étalon interne,

- représentant l’intégration du signal RMN¹H du ou des hydrogènes en position alpha de la fonction réactive FG dans le polymère ou pré-polymère P.

L’étalon interne peut être choisi par l’homme du métier, en fonction des déplacements chimiques des différents protons du polymère ou pré-polymère analysé. A titres d’exemples d’étalon interne pouvant convenir la benzophénone ou le trioxane peuvent être cités.

Les teneurs en étalon interne, et en polymère ou pré-polymère sont déterminés par l’homme du métier.

Dans le contexte de l’invention, le polyisocyanate III est un polyisocyanate aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci. Le polyisocyanate III peut être un polyisocyanate linéaire III-L ou un polyisocyanate ramifié III-R. Ici, « polyisocyanate linéaire III-L », « diisocyanate linéaire III-L », « polyisocyanate III-L » et « diisocyanate III-L » ont la même signification et sont utilisés de manière interchangeable. Un polyisocyanate ramifié III-R comprend au moins trois fonctions isocyanate.

Dans le contexte de l’invention, le polyisocyanate linéaire III-L est avantageusement de formule suivante selon un premier mode de réalisation :

[Chem. 1]
(III-L-a),

avec M représentant un groupe alkylène ou cycloalkylène, éventuellement interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes ester d’acide carboxylique, et/ou un ou plusieurs groupes COOH.

Par « alkyle », on entend une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire ou ramifiée. Par « cycloalkyle », on entend un groupe alkyle cyclique.

Par « alkylène », on entend un groupe alkyle divalent. Par « cycloalkylène », on entend un groupe alkylène cyclique, c’est-à-dire un groupe cycloalkyle divalent.

Selon un premier mode de réalisation, M représente un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1 avec R1 représentant un groupe (C1-C4) alkyle. Avantageusement, les fonctions isocyanate du diisocyanate III-L sont terminales bien que cela ne soit pas obligatoire.

Selon un mode de réalisation particulier, M représente un groupe (C1-C10) alkylène acyclique, ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1 avec R1 représentant un groupe (C1-C4) alkyle. A titre d’exemples particulièrement préférés, le 1,4-butanediisocyanate III-L-1, l’hexaméthylène diisocyanate III-L-2 et les diisocyanates d’ester de (C1-C6) alkyle de lysine, tel que le diisocyanate d’ester éthylique de lysine III-L-3, de formules telles de détaillées ci-après, peuvent être utilisés en tant que diisocyanate III-L, en mélange ou, de préférence, seuls.

[Chem. 2]
(III-L-1),

[Chem. 3]
(III-L-2),

[Chem. 4]
(III-L-3).

Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, M représente un groupe (C1-C6) alkylène, et de préférence selon ce mode de réalisation le polyisocyanate III est choisi parmi le 1,4-butanediisocyanate III-L-1, l’hexaméthylène diisocyanate III-L-2, et leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation particulier et préféré de l’invention, le polyisocyanate III est un diisocyanate d’ester de (C1-C6) alkyle de lysine, de préférence le diisocyanate d’ester éthylique de lysine III-L-3, et plus particulièrement le diisocyanate d’ester éthylique de L-lysine, utilisée avantageusement seul. Le copolymère obtenu à partir du diisocyanate d’ester éthylique de lysine III-L-3 présente l’avantage d’être mieux toléré par le patient que ceux obtenu à partir du 1,4-butanediisocyanate III-L-1 ou du hexaméthylène diisocyanate III-L-2. En effet, le copolymère obtenu à partir du diisocyanate d’ester éthylique de lysine III-L-3 se dégrade in vivo en libérant de la lysine et est donc très bien toléré par le patient.

Selon un second mode de réalisation, M représente un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi COOH, les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1 avec R1 représentant un groupe (C1-C4) alkyle. De préférence selon ce mode de réalisation, M représente un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou de préférence acyclique, interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes COOH et/ou COOR1 avec R1 représentant un groupe (C1-C4) alkyle. En particulier selon ce mode de réalisation, le diisocyanate linéaire peut être de formule III-L-4 suivante :

[Chem. 5]
(III-L-4).

Selon un mode de réalisation, le diisocyanate linéaire III-L est choisi parmi les diisocyanates linéaires III-L-1, III-L-2, III-L-3 et III-L-4.

Dans le contexte de l’invention, selon un premier mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est avantageusement de formule III-R-1 suivante :

[Chem. 6]
(III-R-1),

avec :

- M1 représentant :

[Chem. 7]
(M1)

avec x’ et y’ étant identiques ou différents et représentant indépendamment l’un de l’autre un nombre entier identique ou différent, et allant indépendamment l’un de l’autre de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, mieux encore de 12 à 20,

- M2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle,

- M3 et M3’ étant identiques et différents et représentant indépendamment l’un de l’autre un groupe alkylène ou cycloalkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle et/ou ester d’acide carboxylique, et

- R4, R4’ et R4’’ étant identiques ou différents et représentant indépendamment l’un de l’autre H ou un groupe (C1-C4) alkyle, et de préférence H ou CH₃.

Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, M2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO. Selon un mode particulier de réalisation, M2 est substitué par un, deux ou trois, groupes (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO.

Selon un premier mode de réalisation, M2 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire ou ramifié, ou un groupe (C1-C10) cycloalkylène, dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. Avantageusement selon ce mode de réalisation, M2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène, substitué par au moins un groupe (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. De préférence selon ce mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est de formule III-R-2 suivante :

[Chem. 8]
(III-R-2)

avec :

- M1 tel que défini dans la présente description,

- R5 représentant O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO ou CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO,

- R6 représentant H, CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO ou OCH₂C(CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO)₃.

De préférence selon ce mode de réalisation, R5 représente O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO et R6 représente H, ou R5 représente CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO et R6 représente CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO, ou R5 représente CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO et R6 représente OCH₂C(CH₂-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO)₃.

Selon un second mode de réalisation, M2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_v-O-M1-CH₂-CHR4’’-O-(CO)-NH-M3-NCO avec v étant un nombre entier supérieur ou égal à 0, de préférence un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OB avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.

Avantageusement, M3 et M3’ sont identiques ou différents et représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1’ avec R1’ représentant un groupe (C1-C4) alkyle.

Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, M3 et M3’ sont identiques ou différents et représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe (C1-C10) alkylène acyclique, ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-C6) alkyle et les groupes COOR1’ avec R1’ représentant un groupe (C1-C4) alkyle.

Selon un second mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est un dimère ou un trimère. Selon ce mode de réalisation, lorsque le polyisocyanate ramifié est un trimère, celui-ci est avantageusement de formule III-R-3 ci-dessous :

[Chem. 9]
(III-R-3),

avec M3 tel que défini ci-dessus.

De préférence selon ce mode de réalisation, le polyisocyanate ramifié III-R est choisi parmi les polyisocyanates ramifiés III-R-4, III-R-5 III-R-6 suivants, ou une combinaison de ceux-ci :

[Chem. 10]
(III-R-4),

[Chem. 11]
(III-R-5),

[Chem.12]
(III-R-6).

Selon un mode de réalisation préféré, le polyisocyanate ramifié III-R-6 est utilisé seul en tant que polyisocyanate ramifié III-R.

Selon un premier mode de réalisation, l’au moins un polyisocyanate III est linéaire, c’est-à-dire que seulement un ou des polyisocyanates linéaires III-L sont utilisés, et pas de polyisocyanate ramifié III-R. De préférence selon ce mode de réalisation, un seul polyisocyanate linéaire III-L est utilisé.

Selon un second mode de réalisation, un mélange d’au moins un polyisocyanate linéaire III-L et au moins un polyisocyanate ramifié III-R est utilisé, en particulier un mélange d’un polyisocyanate linéaire III-L et un polyisocyanate ramifié III-R. Selon ce mode de réalisation, le pourcentage molaire de fonctions réactives isocyanate du ou des polyisocyanate(s) ramifié(s) (III-R) dans le mélange d’au moins un polyisocyanate linéaire III-L et d’au moins un polyisocyanate ramifié III-R est inférieur ou égal à 50%. En d’autres termes selon ce mode de réalisation, le mélange d’au moins un polyisocyanate linéaire III-L et d’au moins un polyisocyanate ramifié III-R comprend un ratio molaire de fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate ramifié (III-R) par rapport aux fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate linéaire (III-L) inférieur ou égal à 0,5.

Dans le contexte de l’invention, un pourcentage molaire de fonctions réactives d’un premier pré-polymère ou polymère dans un mélange contenant le premier pré-polymère ou polymère et un second pré-polymère ou polymère correspond au nombre de moles de fonctions réactives du premier pré-polymère ou polymère divisé par la somme du nombre de moles de fonctions réactives du premier pré-polymère ou polymère et du nombre de moles de fonctions réactives du second pré-polymère ou polymère.

Dans le contexte de l’invention, un ratio molaire de fonctions réactives d’un premier pré-polymère ou polymère par rapport aux fonctions réactives d’un second pré-polymère ou polymère correspond au nombre de moles de fonctions réactives du premier pré-polymère ou polymère divisé par le nombre de moles de fonctions réactives du second pré-polymère ou polymère.

Dans le contexte de l’invention, le pré-polymère polyol IV est un polyester polyol aliphatique ou un copolymère de polyester polyol aliphatique. Le pré-polymère polyol IV peut être pré-polymère polyol linéaire IV-L ou un pré-polymère polyol ramifié IV-R. Ici, « pré-polymère polyol linéaire IV-L », « pré-polymère diol linéaire IV-L », « pré-polymère diol IV-L » et « pré-polymère IV-L » ont la même signification et sont utilisés de manière interchangeable. Un pré-polymère polyol ramifié IV-R comprend au moins trois fonctions hydroxyles.

Dans le cadre de l’invention, le pré-polymère diol linéaire IV-L est de préférence un polyester aliphatique diol linéaire. De préférence, les deux fonctions hydroxyles du pré-polymère diol linéaire IV-L sont terminales, bien que cela ne soit pas obligatoire.

Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, le pré-polymère diol linéaire IV-L est choisi parmi la poly(ε-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) diol linéaire ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères, et leurs mélanges. De préférence, le pré-polymère diol linéaire IV-L est de formule IV-L-1 suivante :

[Chem. 13]
(IV-L-1)

avec :

- A représentant :

[Chem. 14]
(A)

avec x et y étant identiques ou différents et représentant indépendamment l’un de l’autre un nombre entier identique ou différent, et allant indépendamment l’un de l’autre de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, mieux encore de 12 à 20, et

- L1 représentant un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ; éthylèneglycol ; diéthylèneglycol ; triéthylèneglycol ; polyéthylèneglycol ; ou un groupe (C1-C10) alkylène, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène.

De préférence, L1 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l’invention, L1 représente (CH₂)_wavec w représentant un nombre entier allant de 1 à 6, et de préférence 3. Ainsi, selon ce mode de réalisation préféré, le pré-polymère diol linéaire IV-L est de formule IV-L-2 suivante :

[Chem. 15]
(IV-L-2).

Le pré-polymère diol linéaire IV-L peut être obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence d’un diol VI, , le diol VI étant de formule HO-L1-OH. Des teneurs équimolaires en D,L-lactide et en glycolide sont avantageusement utilisées, bien que cela ne soit pas obligatoire. La réaction peut être réalisée en présence d’un catalyseur métallique.

Le pré-polymère diol linéaire IV-L a avantageusement une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.

Dans le cadre de l’invention, la masse molaire moyenne en nombre peut être déterminée par RMN¹H.

Dans le contexte de l’invention, le pré-polymère polyol ramifié IV-R est avantageusement un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles de préférence terminales. De préférence, le pré-polymère polyol ramifié IV-R est de formule suivante :

[Chem. 16]
(IV-R-1),

avec :

- A tel que défini ci-dessus, et

- L2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.

Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, L2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH₂)_z-OA. Selon un mode particulier de réalisation, L2 est substitué par un, deux ou trois, groupes (CH₂)_z-OA.

Selon un premier mode de réalisation de l’invention, L2 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire ou ramifié, ou un groupe (C1-C10) cycloalkylène, dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. Avantageusement selon ce mode de réalisation, L2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène, substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle. De préférence selon ce mode de réalisation, le pré-polymère polyol ramifié IV-R est de formule IV-R-2 suivante :

[Chem. 17]
(IV-R-2)

avec :

- A tel que défini ci-dessus,

- R2 représentant OA ou CH₂OA,

- R3 représentant H, CH₂OA ou OCH₂C(CH₂OA)₃.

De préférence selon ce mode de réalisation, R2 représente OA et R3 représente H, ou R2 représente CH₂OA et R3 représente CH₂OA, ou R2 représentant CH₂OA et R3 représente OCH₂C(CH₂OA)₃.

Selon ce premier mode de réalisation, le pré-polymère polyol ramifié IV-R peut être obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence d’un polyol de formule VII :

[Chem. 18]
(VII)

avec R2 et R3 tels que définis ci-dessus.

Selon ce mode de réalisation, des teneurs équimolaires en D,L-lactide et en glycolide sont avantageusement utilisées, bien que cela ne soit pas obligatoire.

Selon un second mode de réalisation, L2 représente un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.

Le pré-polymère polyol ramifié IV-R a avantageusement une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.

Selon un mode de réalisation, le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R sont chacun obtenus à partir de teneurs équimolaires en D,L-lactide et en glycolide.

Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R ont chacun une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol. Le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R peuvent avoir des masses molaires identiques ou différentes.

Dans le contexte de l’invention, le polyol II est un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de celui-ci. Le polyol II peut être un polyol linéaire II-L ou un polyol ramifié II-R. Ici, « polyol linéaire II-L », « diol linéaire II-L » ou « diol II-L » ont la même signification et sont utilisés de manière interchangeable. Un polyol ramifié II-R comprend au moins trois fonctions hydroxyle.

Selon un premier mode de réalisation de l’invention, le polyol II est identique au pré-polymère diol linéaire IV-L ou au pré-polymère polyol ramifié IV-R, tels que détaillés ci-dessus. En d’autres termes, le polyol II peut être identique au pré-polymère diol linéaire IV tel que détaillé ci-dessus, et est alors un polyol linéaire II-L. Alternativement, le polyol II peut être identique au pré-polymère polyol ramifié IV-R tel que détaillé ci-dessus, et est alors un polyol ramifié II-R.

Selon un second mode de réalisation, le polyol II est différent du pré-polymère diol linéaire IV-L et du pré-polymère polyol ramifié IV-R. Selon ce mode de réalisation, les fonctions hydroxyles du polyol II sont avantageusement terminales.

Quel que soit le mode de réalisation, le polyol II peut être choisi parmi les polyols possibles pour le pré-polymère diol linéaire IV-L et le pré-polymère polyol ramifié IV-R, mentionnés ci-dessus.

Selon un mode de réalisation de l’invention, le polyol II est choisi parmi la poly(ε-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) polyol linéaire ou ramifié ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire ou ramifié, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères.

Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, le polyol II est la poly(ε-caprolactone) diol, ayant de préférence une masse molaire en nombre allant de 200 g/mol à 3000 g/mol, de préférence de 1000 g/mol à 3000 g/mol.

Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, un ou plusieurs polyols II, tels que détaillés ci-dessous, peuvent être utilisés seul ou en mélange. De préférence, un seul polyol II est utilisé pour la préparation du copolymère I.

A l’étape 4), on peut utiliser un mélange équimolaire de fonctions réactives hydroxyle du polyol II et de fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate III, bien qu’un léger excès de fonctions réactives isocyanate puisse être utilisé, et en particulier un ratio molaire des fonctions réactives isocyanate du polyisocyanate III/fonctions réactives hydroxyle du polyol II allant de 1/1 à 1,05/1.

Le macropolyisocyanate V, obtenu par la réaction du polyol II avec le polyisocyanate III à l’étape 4), a avantageusement une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.

Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le solide poreux S comprend au moins 90% en poids de copolymère I par rapport au poids total du solide poreux, le copolymère I étant obtenu selon le procédé comprenant les étapes successives suivantes :

1) disposer d’au moins un polyol II, ledit polyol II étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de polyester aliphatique polyol, linéaire (II-L) ou ramifié (II-R), tel que défini ci-après, et de préférence un polyol II,

2) disposer d’au moins un diisocyanate III-L aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci, tel que défini ci-dessus, et de préférence un diisocyanate III-L,

3) disposer d’au moins un pré-polymère diol linéaire IV-L, et de préférence un pré-polymère diol linéaire IV-L, qui est un polyester aliphatique diol linéaire ou un copolymère de polyester aliphatique diol linéaire tel que défini ci-dessus, et disposer d’au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R, et de préférence un pré-polymère polyol ramifié IV-R, qui est un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles, tel que défini ci-dessus,

4) faire réagir le polyol II avec le diisocyanate III-L, afin d’obtenir un macrodiisocyanate,

5) faire réagir le macrodiisocyanate avec un mélange d’au moins un pré-polymère diol linéaire IV-L et d’au moins un pré-polymère polyol ramifié IV-R.

Selon ce mode de réalisation, le macropolyisocyanate III est un macrodiisocyanate.

Selon ce mode de réalisation, à l’étape 5), le pourcentage molaire de fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange de pré-polymère diol linéaire IV-L et de pré-polymère polyol ramifié IV-R est avantageusement inférieur ou égal à 50%, de préférence inférieur ou égal à 45%, plus préférentiellement inférieur ou égal à 40% et mieux encore inférieur ou égal à 35%.

Avantageusement selon de ce mode de réalisation, à l’étape 5), le pourcentage molaire de fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange de pré-polymère diol linéaire IV-L et de pré-polymère polyol ramifié IV-R est supérieur ou égal à 0,1%, de préférence supérieur ou égal à 0,2%, plus préférentiellement supérieur ou égal à 0,5% et mieux encore supérieur ou égal à 1%.

Avantageusement selon ce mode de réalisation, le pourcentage molaire de fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange de pré-polymère diol linéaire IV-L et de pré-polymère polyol ramifié IV-R appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, mieux encore de 0,5 à 40%, et plus préférentiellement de 1 à 45%. En d’autres termes, à l’étape 5) selon ce mode de réalisation, le ratio molaire de fonctions réactives de pré-polymère diol linéaire IV-L : pré-polymère polyol ramifié IV-R dans le mélange va de 99 : 1 à 50 : 50, de préférence de 98 : 2 à 55 : 45, de préférence de 95 : 5 à 60 : 40, et plus préférentiellement de 90 : 10 à 75 : 35.

Selon ce mode de réalisation, le polyol II est avantageusement un polyol linéaire II-L. Dans ce cas, le mélange de pré-polymère(s) diol(s) linéaire(s) IV-L et de pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R comprend un pourcentage molaire de fonctions réactives de pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R inférieur ou égal à 50%, de préférence inférieur ou égal à 45%, de préférence inférieur ou égal à 40% et mieux encore inférieur ou égal à 35%, et supérieur à 0% et de préférence supérieur ou égal à 0,1%, de préférence supérieur ou égal à 0,2%, de préférence supérieur ou égal à 0,5% et mieux encore supérieur ou égal à 1%.

Selon un second mode de réalisation de l’invention, le solide poreux S comprend au moins 90% en poids de copolymère I par rapport au poids total du solide poreux, le copolymère I étant obtenu selon le procédé comprenant les étapes successives suivantes :

1) disposer d’au moins un polyol II, et de préférence un polyol II, tel que défini ci-dessus,

2) disposer d’au moins un polyisocyanate ramifié III-R, éventuellement en mélange avec au moins polyisocyanate linéaire III-L, tels que définis ci-dessus,

3) disposer d’au moins un pré-polymère polyol IV, de préférence un ou deux pré-polymères polyols IV, tel que défini ci-dessus,

4) faire réagir le polyol II avec le mélange de polyisocyanates linéaire III-L et ramifié III-R, afin d’obtenir un macropolyisocyanate V,

5) faire réagir le macropolyisocyanate V avec l’au moins un pré-polymère polyol IV.

Selon ce second mode de réalisation, l’au moins un polyol II est avantageusement un polyol linéaire II-L.

Selon ce second mode de réalisation, l’au moins un pré-polymère polyol IV est avantageusement pré-polymère polyols linéaire IV-L.

Dans le contexte de l’invention, le pourcentage molaire de fonctions réactives du ou des polyol(s) ramifié(s) II-R, du ou des polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R et du ou des pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R par rapport au(x) polyol(s) II, au(x) polyisocyanate(s) III et au(x) pré-polymère(s) polyol(s) IV est supérieur à 0% et inférieur ou égal à 50%. Dans le contexte de l’invention, le pourcentage molaire de fonctions réactives du ou des polyol(s) ramifié(s) II-R, du ou des polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R et du ou des pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R par rapport au(x) polyol(s) II, au(x) polyisocyanate(s) III et au(x) pré-polymère(s) polyol(s) IV correspond au pourcentage molaire de fonctions réactives dans le(s) pré-polymère(s) ramifié(s), et est tel que défini à l’équation 3 ci-dessous.

[Math. 3]
(3)

avec :

- P_{(II-R + III-R + IV-R)}représentant le pourcentage molaire de fonctions réactives dans le(s) pré-polymère(s) ramifié(s), c’est-à-dire le pourcentage molaire total de fonctions réactives de polyol(s) ramifié(s) II-R, de polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R et de pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R, par rapport aux pré-polymères utilisés pour la préparation du copolymère I, à savoir le(s) polyol(s) II (linéaire(s) II-L et ramifié(s) II-R), le(s) polyisocyanate(s) III (linéaire(s) III-L et ramifié(s) III-R) et le(s) pré-polymère(s) polyol(s) IV (linaire(s) IV-L et ramifié(s) IV-R),

- n_II-Rreprésentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyol(s) ramifié(s) II-R,

- n_III-Rreprésentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R,

- n_IV-Rreprésentant le nombre de moles de fonctions réactives de pré-polymère(s) polyol ramifié(s) IV-R,

- n_IIreprésentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyol(s) II (linéaire(s) et ramifié(s)),

- n_IIIreprésentant le nombre de moles de fonctions réactives de polyisocyanate(s) III (linéaire(s) et ramifié(s)),

- n_IVreprésentant le nombre de moles de fonctions réactives du ou des pré-polymère(s) polyol(s) IV (linéaire(s) et ramifié(s)).

De préférence, le pourcentage molaire de fonctions réactives P_{(II-R + III-R + IV-R)}de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV est supérieur ou égal à 0,1%, de préférence supérieur ou égal à 0,2%, de préférence supérieur ou égal à 0,5% et mieux encore supérieur ou égale à 1%.

De préférence, le pourcentage molaire de fonctions réactives P_{(II-R + III-R + IV-R)}de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV est inférieur ou égal à 45%, de préférence inférieur ou égal à 35% et mieux encore inférieur ou égal à 20%.

De préférence, le pourcentage molaire de fonctions réactives P_{(II-R + III-R + IV-R)}de polyol ramifié II-R, de polyisocyanate ramifié III-R et de pré-polymère polyol ramifié IV-R par rapport au polyol II, au polyisocyanate III et au pré-polymère polyol IV appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, mieux encore de 0,5 à 35% et plus préférentiellement de 1 à 20%.

L’invention concerne également le copolymère I obtenu à l’issue de l’étape 5).

Dans le contexte de l’invention, le solide poreux S est avantageusement biocompatible.

Dans le cadre de l’invention, un matériau est dit « biocompatible » si le matériau en tant que tel ainsi ses produits de dégradation in vivo n’affectent pas négativement la fonction d’un tissu biologique avec lequel ils sont en contact, ne provoquent pas de réponse immunitaire substantielle, de lésion, une sensibilité, une irritation, une cytotoxicité ou une génotoxicité.

Dans le contexte de l’invention, le solide poreux S est avantageusement biorésorbable.

Dans le cadre de l’invention, un matériau est dit « biorésorbable » lorsqu’il peut se résorber naturellement in vivo, c’est-à-dire que, lorsqu’il est placé in vivo en contact avec des tissus biologiques, le matériau est dégradé par des réactions enzymatiques, hydrolytiques ou autres réactions chimiques ou des processus cellulaires, en sous-produits qui sont soit intégrés dans le corps, soit expulsés du corps.

Le matériau poreux S a avantageusement une force de flexion allant de 0,1 MPa à 5 MPa. La valeur de la force de flexion peut être ajustée par l’homme du métier par le choix des teneurs en pré-polymère(s) ramifié(s) (c’est-à-dire le(s) polyisocyanate(s) ramifié(s) III-R, et/ou le(s) pré-polymère(s) polyol(s) ramifié(s) IV-R et/ou le(s) polyol(s) ramifié(s) II-R) / pré-polymère(s) linéaire(s) (c’est-à-dire le(s) polyisocyanate(s) linéaire(s) III-L, et/ou le(s) pré-polymère(s) diol(s) linéaire(s) IV-L et/ou le(s) polyol(s) linéaire(s) II-L), la porosité et le diamètre moyen des pores notamment.

Dans le cadre de l’invention, la force de flexion peut être déterminée à l’aide de la norme ASTM D790.

Les propriétés mécaniques et la vitesse de dégradation peuvent être ajustées par l’homme du métier en fonction de l’utilisation en tant qu’implant envisagée, en faisant varier la nature des pré-polymères, la porosité et le diamètre moyens des pores.

L’invention concerne également un procédé de préparation d’un solide poreux S conforme à l’invention. Ce procédé de préparation comprend les étapes suivantes :

i) disposer du copolymère I,

ii) solubiliser le copolymère I dans un solvant pour obtenir une solution de copolymère I, et

iii) évaporer le solvant de la solution de copolymère I.

A l’étape i), le copolymère I est tel que décrit ci-dessus. Il est obtenu via les étapes 1) à 5) décrites ci-dessus.

A l’étape ii), le solvant est de nature et présent en quantité suffisante pour permettre la solubilisation du copolymère I.

Le solvant peut être par exemple un solvant polaire protique ou aprotique. A titre d’exemples non limitatifs, on peut citer le tétrahydrofurane (THF), le chloroforme, et le dichlorométhane.

A l’étape iii), le solvant est évaporé. Cette évaporation peut être réalisée sous pression réduite, selon des techniques usuelles pour l’homme du métier qui ne seront pas détaillées ici.

Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, la solution de copolymère I peut être refroidie avant de procéder à l’évaporation du solvant, avantageusement sous pression réduite. De préférence, le refroidissement est réalisé jusqu’à complète solidification de la solution de copolymère I. Ce refroidissement peut par exemple être réalisé en plongeant dans le l’azote liquide un contenant comprenant la solution de copolymère I.

Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le procédé de préparation du solide poreux S comprend l’emploi d’un agent porogène. En effet, le choix judicieux de l’agent porogène, et en particulier du diamètre moyen des particules de cet agent porogène et la quantité introduite de cet agent porogène, permet d’ajuster et de mieux maitriser la porosité et le diamètre moyen des pores du solide poreux S.

L’agent porogène doit être inerte vis-à-vis des composés présents dans la solution de copolymère I, c’est-à-dire qu’il ne doit pas réagir avec le copolymère I ou avec le solvant en particulier. L’agent porogène doit être peu ou pas soluble dans le solvant présent dans la solution de copolymère I.

L’agent porogène peut se trouver sous la forme d’un solide pulvérulent avec des particules dont le diamètre moyen est sensiblement identique à celui du diamètre moyen des pores du solide poreux obtenu. Avantageusement, le diamètre moyen des particules de l’agent porogène va de 25 microns à 500 microns, de préférence 100 à 300 microns.

La teneur en agent porogène utilisée dépend de la porosité finale souhaitée, peut être déterminée par l’homme du métier.

A titre d’exemples d’agents porogènes pouvant être utilisés, on peut citer NaCl, CaCl₂, le citrate de sodium, les sucres tels que le glucose, le fructose, le dextrose, le maltose et le saccharose et leurs mélanges.

Ainsi, lorsqu’un agent porogène est utilisé, le procédé de préparation d’un solide poreux S comprend alors les étapes suivantes :

i) disposer du copolymère I tel que défini ci-dessus,

i-2) disposer d’un agent porogène sous la forme d’un solide pulvérulent avec des particules ayant un diamètre moyen allant de 25 microns à 500 microns, et tel que défini ci-dessus,

i-3) disposer d’un solvant, le copolymère I étant soluble dans ledit solvant et l’agent porogène étant peu ou pas soluble dans ledit solvant, le solvant étant tel que défini ci-dessus,

ii) solubiliser le copolymère I dans le solvant et mettre en suspension l’agent porogène dans le solvant pour obtenir une suspension de copolymère I et d’agent porogène, et

iii) évaporer le solvant de la solution de copolymère I.

A l’étape i), le copolymère I est tel que décrit ci-dessus. Il est obtenu via les étapes 1) à 5) décrites ci-dessus.

A l’étape ii), la préparation de la suspension de copolymère I et d’agent porogène dans le solvant peut être réalisée en une étape (ajout de solvant à un mélange de copolymère I et d’agent porogène), soit en deux étapes (préparation d’une solution de copolymère I dans du solvant puis ajout de l’agent porogène à la solution), soit en plusieurs étapes (préparation d’une solution de copolymère I dans du solvant, préparation d’une suspension d’agent porogène dans le solvant, et mélange de la solution de copolymère et de la suspension d’agent porogène). De préférence, l’étape ii) comprend la préparation préalable d’une solution de copolymère I, suivie de l’ajout de l’agent porogène de préférence sous forme pulvérulente, c’est-à-dire pas en suspension dans le solvant.

Comme indiqué précédemment, l’évaporation à l’étape iii) peut être réalisée sous pression réduite et/ou précédée d’un refroidissement de la suspension avantageusement jusqu’à complète solidification.

Le procédé peut également comprendre une étape iv), subséquente à l’étape iii), de lavage du copolymère avec un non-solvant. Le copolymère I n’est pas soluble dans le non-solvant, tandis que l’agent porogène est soluble dans le non-solvant. Cette étape permet alors d’éliminer l’agent porogène qui serait présent dans le solide poreux.

Selon un autre mode de réalisation, le procédé de préparation du solide poreux S comprend les étapes suivantes :

a) disposer du copolymère I tel que défini ci-dessus,

b) disposer d’un agent porogène tel que défini ci-dessus,

c) chauffer un mélange de copolymère I et d’agent porogène jusqu’à une température supérieure ou égale à la température de fusion du copolymère I, afin qu’il soit dans un état fondu, et

d) refroidissement du mélange.

Comme précédemment, le procédé selon ce mode de réalisation peut comprendre une étape subséquente à l’étape d), de lavage du copolymère avec un non-solvant, tel que défini ci-dessus.

A l’étape a), le copolymère I est tel que décrit ci-dessus. Il est obtenu via les étapes 1) à 5) décrites ci-dessus.

L’invention concerne aussi un solide poreux S obtenu conformément à l’un quelconque des procédés de préparation d’un solide poreux S selon l’invention mentionnés ci-dessus.

L’invention concerne également un matériau pour implant médical comprenant, et de préférence consistant en, du solide poreux S selon l’invention, ou du solide poreux obtenu selon un procédé conforme à l’invention, et du collagène. Bien que non préféré, le matériau pour implant peut en outre comprendre des agents biologiquement actifs.

Le collagène employé peut être tel que celui qui est décrit dans la demande de brevet WO 2021/130418. En particulier, le collagène peut être un collagène humain (par exemple du collagène prélevé sur le patient destiné à recevoir l’implant) ou un collagène non humain (par exemple bovin), ou une combinaison de ceux-ci.

Dans le cadre de l’invention, le collagène est avantageusement du collagène recombinant humain. Le collagène recombinant humain peut être produit par des plantes génétiquement modifiées, en particulier par des plantes de tabac, de colza, de maïs, de pois, de tomate, de carotte, de blé, d’orge, de pomme de terre, de soja, de tournesol, de laitue, de riz, de luzerne et/ou de betterave.

Le collagène peut être un collagène de type I ou II, ou une combinaison de ceux-ci.

Le collagène mis en œuvre dans l’invention peut être une combinaison de plusieurs collagènes mentionnés ci-dessus.

De préférence, le collagène utilisé dans le cadre de l’invention est du collagène recombinant humain, de préférence issu de plants de tabac.

La teneur en collagène dans le matériau pour implant médical peut aller de 0,1 à 40% en poids par rapport au poids par rapport au poids total de l’implant médical, de préférence de 0,2 à 30%, mieux encore de 0,2 à 20%, et en particulier de 0,2 à 10%.

Dans le matériau pour implant médical, le solide poreux S est recouvert de collagène. Plus précisément, le collagène peut se trouver à la périphérie du solide poreux et/ou le collagène peut recouvrir les parois des pores du solide poreux. De préférence, le collagène recouvre à la fois la périphérie du solide poreux S et les parois de pores du solide poreux S : le solide poreux est alors imprégné de collagène.

Le collagène permet non seulement de faciliter la colonisation de l’implant par des tissus cartilagineux (amélioration de la colonisation cellulaire car les cellules sont en contact avec le collagène et non avec le copolymère, ce qui permet d’améliorer leur affinité avec le matériau), mais aussi de favoriser la production de collagène in vivo.

Dans le cadre de l’invention, le matériau pour implant médical est avantageusement biocompatible.

Dans le cadre de l’invention, le matériau pour implant médical est avantageusement biorésorbable. Avantageusement, le matériau pour implant médical selon l’invention a un temps de dégradation in vivo inférieur à un an.

L’invention concerne également le procédé de préparation du matériau pour implant médical conforme à l’invention. Ce procédé comprend une première étape consistant à disposer du solide poreux S conforme à l’invention, ou du solide poreux S obtenu selon le procédé conforme à l’invention, et une seconde étape d’application du collagène sur ce solide poreux S.

L’application du collagène à la seconde étape peut être réalisée par l’une ou l’autre des méthodes décrites ci-dessous, ou une combinaison de celles-ci :

- immersion du solide poreux S dans du collagène : le solide poreux S est intégralement immergé dans du collagène, de sorte que du collagène recouvre alors toute la surface périphérique du solide poreux ainsi que les parois des pores du solide poreux S,

- injection de collagène dans le solide poreux : du collagène est forcé à passer à travers le solide poreux par application d’une pression ou d’une pression réduite, de sorte que du collagène recouvre alors toute la surface périphérique du solide poreux ainsi que les parois des pores du solide poreux S,

- vaporisation de collagène sur le solide poreux : le collagène est vaporisé sur le solide poreux S, afin de recouvrir tout ou partie de la surface périphérique du solide poreux S,

- greffage chimique, par exemple avec un agent de greffage tel que le glutaraldéhyde ou le carbodiimide CMC par exemple,

- greffage thermique, par exemple à une température allant de 50 °C à 150 °C, pendant une durée allant de 1h à 24 h.

De préférence, l’application de collagène se fait par immersion du solide poreux S dans du collagène.

L’invention concerne en outre un implant médical réalisé en un matériau pour implant médical conforme à l’invention, ou obtenu selon un procédé conforme à l’invention. L’implant peut se présenter sous la forme d’un corps moulé, de préférence un corps moulé qui a la forme adaptée à une utilisation comme implant. La forme dépend donc de l’application visée.

La forme de l’implant est obtenue :

- soit lors de la préparation du solide poreux S : la solution ou suspension de copolymère I est alors placée, avant l’évaporation du solvant, dans un moule dont la cavité et les dimensions sont approximativement celles de l’implant à réaliser,

- soit après formation du solide poreux S : le solide poreux S est découpé aux formes et dimensions souhaitées avant l’application du collagène.

L’implant médical peut alors être de formes variées. Au vu de la nature du matériau pour implant médical selon l’invention, l’implant médical conforme à l’invention peut en particulier être un implant méniscal, un implant cartilagineux condyle, un implant cartilagineux du tibia, un implant cartilagineux de la hanche, un implant cartilagineux de l’épaule, ou un implant cartilagineux de la cheville.

De plus, l’invention concerne l’utilisation du solide poreux S selon l’invention ou du solide poreux S obtenu conformément le procédé selon l’invention, ou du matériau pour implant médical selon l’invention ou du matériau pour implant médical obtenu conformément au procédé selon l’invention, pour la réalisation d’un implant médical.

Enfin, l’invention concerne un kit comprenant le solide poreux conforme à l’invention, ou le solide poreux obtenu selon le procédé conforme à l’invention. Selon ce mode de réalisation, le kit peut en outre contenir du collagène, tel que décrit ci-dessus, en quantité suffisante pour que le praticien puisse recouvrir le solide poreux de collagène. Le collagène et le solide poreux ne sont pas en contact dans le kit.

L’invention concerne également un kit comprenant le matériau pour implant médical conforme à l’invention, ou obtenu selon le procédé conforme à l’invention.

Quel que soit le kit, le matériau pour implant médical ou le solide poreux, et éventuellement le collagène, qu’il contient sont stockés en conditions stériles et/ou inertes. La stérilisation peut être réalisée par toute technique connue de l’homme du métier. Les conditions inertes peuvent inclure, de manière usuelle, une atmosphère de N₂. Ce conditionnement permet de pouvoir conserver et stocker le matériau pour implant médical ou le solide poreux, et éventuellement le collagène à température et pression atmosphérique.

Exemples

Exemple 1 : Synthèse d’un pré-polymère diol linéaire IV-L (PLGA1)

Le pré-polymère diol linéaire PLGA1 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)₂et initié par du 1,3-propanediol.

Le D,L-lactide et le glycolide ont été achetés auprès de Corbion (Gorinchem, Pays-Bas), et ont été placés une nuit sous pression réduite avant utilisation. Un mélange équimolaire (0,15 mol) de D,L-lactide et de glycolide ont été placés dans un ballon sous flux d’azote et à une température de 130 °C. Une fois que les monomères ont fondu, le 1,3-propanediol (0,02 mol, >98%, commercialisé par Sigma Aldrich) et Sn(Oct)₂(0,5% molaire par rapport au 1,3-propanediol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité pendant 3h à 130 °C. Après que le mélange réactionnel ait refroidi à température ambiante, 50 mL de THF puis 500 mL d’heptane froid (à une température d’environ 0 °C) ont été ajoutés. PLGA1 a été récupéré par filtration puis séché sous pression réduite à 25 °C pendant 24h. PLGA1 a ainsi été isolé avec un rendement de 90%. Le spectre RMN¹H (obtenu à l’aide d’un spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI)) de PLGA1 est reproduit enFIG. 1.

Exemple 2 : synthèse de pré-polymères diol ramifiés IV-R (PLGA*2, PLGA*3 et PLGA*4)

Exemple 2.1 : pré-polymère diol ramifié PLGA*2

PLGA*2 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)₂et initié par du glycérol.

Le mode opératoire est le même que celui décrit pour PLGA1 dans l’exemple 1 excepté l’emploi de glycérol (0,02 mol, commercialisé par Sigma Aldrich) à la place du 1,3-propanediol. PLGA*2 a ainsi été isolé avec un rendement de 87%.

PLGA*2 a été analysé par RMN (spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI) pour la¹H RMN, et spectromètre Bruker AVANCE III 500 MHz NMR équipé avec une cryosonde 5 mm 1H/X BBO Helium et un spectromètre Bruker Avance III 600 MHz NMR pour la¹³C RMN). Le spectre¹H RMN est reproduit enFIG. 2. L’analyse RMN a permis de déterminer que PLGA*2 était terminé à 70% par de l’acide lactique et à 30% par de l’acide glycolique, et que PLGA*2 avait un poids équivalent pour une fonction hydroxyle de 1200 g.eq^-1.

Exemple 2.2 : pré-polymère diol ramifié PLGA*3

PLGA*3 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)₂et initié par du pentaérythritol.

Le mode opératoire est le même que celui décrit pour PLGA1 dans l’exemple 1 excepté l’emploi de pentaérythritol (0,02 mol, commercialisé par Sigma Aldrich) à la place du 1,3-propanediol. PLGA*3 a ainsi été isolé avec un rendement de 83%.

PLGA*3 a été analysé par RMN (spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI) pour la¹H RMN, et spectromètre Bruker AVANCE III 500 MHz NMR équipé avec une cryosonde 5 mm 1H/X BBO Helium et un spectromètre Bruker Avance III 600 MHz NMR pour la¹³C RMN). Le spectre¹H RMN est reproduit enFIG. 3. L’analyse RMN a permis de déterminer que PLGA*3 était terminé à 57% par de l’acide lactique et à 43% par de l’acide glycolique, et que PLGA*3 avait un poids équivalent pour une fonction hydroxyle de 933 ± 14 g.eq^-1.

Exemple 2.3 : pré-polymère diol ramifié PLGA*4

PLGA*4 a été obtenu par polymérisation par ouverture de cycle de D,L-lactide et de glycolide en présence de Sn(Oct)₂et initié par du dipentaérythritol.

Le mode opératoire est le même que celui décrit pour PLGA1 dans l’exemple 1 excepté l’emploi de dipentaérythritol (0,02 mol, commercialisé par Sigma Aldrich) à la place du 1,3-propanediol. PLGA*4 a ainsi été isolé avec un rendement de 88%.

PLGA*4 a été analysé par RMN (spectromètre Bruker Avance III HD 400 MHz NMR équipé avec une sonde BroadBand Inverse (BBI) pour la¹H RMN, et spectromètre Bruker AVANCE III 500 MHz NMR équipé avec une cryosonde 5 mm 1H/X BBO Helium et un spectromètre Bruker Avance III 600 MHz NMR pour la¹³C RMN). Le spectre¹H RMN est reproduit enFIG. 4. L’analyse RMN a permis de déterminer que PLGA*4 était terminé à 64% par de l’acide lactique et à 36% par de l’acide glycolique, et que PLGA*4 avait un poids équivalent pour une fonction hydroxyle de 385 ± 6 g.eq^-1.

Exemple 3 : synthèse de copolymères I (CP-1 à CP-11)

Du poly(ε-caprolactone) diol (II) (50g, commercialisé par Sigma Aldrich ) et de l’hexaméthylène diisocyanate (>98%, 17g, commercialisé par TCI Europe) ont été agités à 80 °C afin d’obtenir un macrodiisocyanate, tel que décrit dans le document Molecules, 2024, 29, 766. Le macrodiisocyanate ainsi obtenu a ensuite été introduit dans un réacteur. 17 mL de 1,4-dioxane (commercialisé par ACS Reagent et distillé sur CaH₂), ainsi que du pré-polymère diol linéaire IV (PLGA1) et/ou du pré-polymère polyol ramifié V (PLGA*2, PLGA*3 ou PLGA*4), en des teneurs telles que décrites dans le tableau 1 ci-dessous, ont également été introduits dans le réacteur sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à 100 °C puis 6 g de macrodiisocyanate ont été ajoutés ainsi que 0,5% en poids de 2-éthylhexanoate d’étain(II) par rapport au macrodiisocyanate. Le mélange réactionnel est agité, jusqu’à disparition de la bande IR caractéristique de la fonction isocyanate (à 2300 cm^-1, mesuré à l’aide d’un spectromètre IR ThermoScientific Nicolet iS50 FT-IR Flex Gold équipé avec un détecteur sulfate triglycine deutéré (DTGS). A la fin de la réaction, 40 mL de 1,4-dioxane a été ajouté doucement afin de contrôler la viscosité du mélange. Les copolymères obtenus ont ensuite été purifié par précipitation dans un mélange diéthyléther : EtOH (80 : 20).

Les propriétés physico-chimiques de ces différents co-polymères ont ensuite été testées, et sont détaillées dans le tableau 2. Les copolymères CP3, CP7, CP8, CP9 et CP10 étant peu ou pas solubles, la détermination de leur masse moléculaire en nombre n’a pas été réalisée. Les masses molaires moyennes en nombre Mn et les masses molaires moyennes en masse Mw ont été déterminées grâce à un détecteur SEC MALS (Agilent 1260 Infinity triple détection SEC, détecteur Wyatt Optilab MALS, et réfractomètre Agilent différentiel). La séparation a été réalisée à l’aide de deux colonnes PLgel et B LS (7.5 mm × 300 mm). Du THF a été utilisé en tant qu’éluant (à 30°C, avec un débit de 1 mL.min^-1). L’indice de réfraction (dn/dc) des différents réactifs et des copolymères obtenus a été mesuré comme suit : cinq différentes concentrations (0,25 mg.mL^-1; 0,5 mg.mL^-1; 0,75 mg.mL^-1; 1 mg.mL^-1; 1,5 mg.mL^-1; 2 mg.mL^-1) de chaque produit dans du THF ont été injectés dans les colonnes et les signaux résultants RI ont été relevés en fonction de la concentration. Les valeurs dn/dc sont détaillées dans le tableau 2, et ont été utilisés pour les analyses SEC-MALS. L’indice de polydispersité Ð est déterminé par le ratio Mw/Mn.

Les propriétés thermiques et mécaniques de ces copolymères ont également été testées par des analyses DSC et TGA, et sont détaillées dans le tableau 3 ci-dessous.

Les analyses de calorimétrie différentielle à balayage (DSC) ont été réalisées avec un calorimètre NETZSCH DSC200F3 (calibration réalisée à l’aide d’étalon d’indium, de n-octanoate, de n-octane, d’adamantane, de biphényle, d’étain, de bismuth et de zinc ; 40 mL.min^-1de diazote). Environ 10 mg d'échantillon ont été placés dans des casseroles en aluminium percées et les propriétés thermiques ont été enregistrées entre -150 °C et 200 °C (rampe à 20 °C min^-1) pour observer la Tg. Les températures de transition vitreuse ont été mesurées sur la deuxième rampe de chauffage pour effacer l'historique thermique du polymère.

Les analyses thermogravimétriques ont été réalisées sur un appareil Netzsch STA 449 F1 TGA sous 50 mL.min^-1d’argon. Environ 10 mg d'échantillon ont été placés dans un creuset en alumine et chauffés de la température ambiante à 800 °C avec une rampe de chauffage de 20 °C min^-1. Les analyses thermogravimétriques permettent de déterminer la stabilité thermique des échantillons testés.

Ces analyses mettent en évidence que tous les copolymères testés ont une bonne stabilité thermique au-dessus de 200 °C, avec des températures de décomposition initiales (T_d, 5 % - correspondant à la température à laquelle 5% en masse du copolymère est dégradé) apparaissant dans la plage de 220 à 266 °C, ne laissant que 10 % et 5 % du poids résiduel lors du chauffage à 400 °C et 600 °C respectivement. L'excellente résistance démontrée à la chaleur assure une bonne stabilité thermique à des températures bien supérieures aux températures de fusion T_fdes différents copolymères synthétisés. Cela offre une large fenêtre de traitement thermique jusqu'à 160 °C au-dessus de la température de fusion T_f, faisant ainsi de ces copolymères des candidats appropriés pour le pressage à chaud. Tous les copolymères obtenus possèdent des températures de fusion T_fassez similaires oscillant entre 44 et 59 °C.

Ensuite, une thermocompression (avec une presse Carver 3,690) a été réalisée à 120 °C pendant 20 minutes sous 1,2 tonne de pression pour chaque copolymère. A chaque fois, le film obtenu était initialement transparent, mais il est finalement devenu opaque au fil du temps en raison de la recristallisation. Tous les films ont été laissés à température ambiante pendant 3 jours avant de réaliser les tests mécaniques.

Les performances mécaniques des copolymères ont été étudiées par des essais de traction sont détaillés dans le tableau 4. Ces tests ont été réalisés selon la norme ASTM D1708-18.

Le module de Young a été mesuré a été déterminé avec un appareillage Instron équipé de cellules de charge 100 N. Les mesures ont été réalisées à une vitesse de 5mm.min^-1. Toutes les valeurs renseignées dans le tableau 4 sont une moyenne de trois mesures.

La résistance à la traction a été déterminée à température ambiante sur au moins trois différents échantillons d’environ 2 mm de largeur, environ 14 mm de longueur et environ 2 mm d'épaisseur, à l’aide d’un appareillage Instron 5900 et à un taux de déformation de 10 mm.min^-1

L’allongement à la rupture a été déterminé à l’aide de la courbe de résistance à la traction, et identifié par le point à partir duquel la force chute.

Les copolymères obtenus ont montré une large gamme de comportements contrainte-déformation, allant du dur (dans le cas de CP1, CP2, CP5, CP7 et de CP10) à ductile (cas de CP3, CP4, CP8). On constate que le module de Young augmente avec la ramification jusqu’à un seuil au-delà duquel il chute. Les modules d'Young, la résistance à la traction et l'allongement à la rupture apparaissaient respectivement dans la plage de 5,86 à 96,3 MPa, de 1,39 à 8,27 MPa et de 15 à 930 %.

La mémoire de forme des différents échantillons a également été évaluée avec un appareillage Mettler Toledo DMA 1 Star et un logiciel STARe, et les résultats sont détaillés dans le tableau 4.

Exemple 4 : préparation d’un solide poreux

3 g de copolymère I ont été dissous dans 9 mL de THF et 15 g de cristaux de NaCl (tamisé à 100-300 µm) ont été ajoutés à la solution de copolymère I. Après une agitation vigoureuse, la suspension a été versé dans un moule, congelée rapidement par immersion dans de l’azote liquide avant évaporation du solvant à température ambiante et pression réduite pendant une nuit. Le solide poreux a été lavé avec de l’eau distillée à température ambiante jusqu’à disparition des cristaux de NaCl. La complète disparition des cristaux est déterminée par microscopie électronique, en effectuant différentes coupes du matériau.

La porosité P du solide poreux est déterminée grâce à l’équation 1 ci-dessus. La masse volumique a été déterminée à température ambiante, en pesant à l’aide d’une balance un volume connu de copolymère. Les valeurs de porosité détaillées dans le tableau 5 sont la moyenne de trois porosités déterminées. Les résultats sont détaillés dans le tableau 5.

Les solides poreux ont été analysés au microscope à balayage électronique (SEM) à l’aide d’un microscope Phenom ProX Desktop. Pour cela, des échantillons cubique (2 à 3 mm pour chaque côté) ont été préparés et la section droite des échantillons a été recouvert d’or par pulvérisation. Les observations au microscope ont été effectuées à 10 kV. Les diamètres de pores moyens et la distribution de la taille des pores dans les échantillons ont été déterminés avec le programme ImageJ. Les tailles des pores sont exprimées en tant que moyenne. Les images obtenues à l’aide du microscope à balayage électronique sont reproduites enFIG. 5: S11 (hors invention) à laFIG. 5.A, CP2 à laFIG. 5.B et CP6 à laFIG. 5.C. Les images montrent une porosité hétérogène et interconnectée pour les trois copolymères.

Les propriétés mécaniques des solides poreux ont également été testées afin de déterminer les propriétés viscoélastiques des échantillons avec un appareillage Mettler Toledo DMA 1 Star et un logiciel STARe à 1Hz. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau 5, dans lequel E’ représente le module de conservation, E’’ le module de perte, le facteur de perte tanδ représente le ratio entre E’ et E’’, et Tα représente la température de transition alpha. Le module de Young a été déterminé comme précédemment décrit dans l’exemple 3 pour les copolymères

D’une manière générale, le module de conservation augmente avec le taux de ramification. A 37 °C, tous les échantillons ont un module de conservation acceptable pour une application en tant qu’implant médical (dans une gamme allant de 0,1 MPa à 3 MPa).

Les températures de transition vitreuse Tg sont toutes mesurées entre 33 °C et 35,4 °C.

La force de flexion des différents solides poreux a ensuite été testée à l’aide d’un appareillage Instron 5900. Les différents échantillons ont été soumis à un test de flexion en trois points à 100% de flexion. Le module de flexion E_flexet la force de flexion σ sont détaillés dans le tableau 5.

Exemple 5 : détermination du temps de dégradation

La cinétique de dégradation a été étudiéein vitroen conditions standards en utilisant une solution tampon phosphate (PBS, pH=7,4) et en conditions accélérées en utilisant une solution aqueuse d'HCl (0,1 M, pH=1) à température constante (37 °C) et sous agitation continue (100 tr/min). Les échantillons de solides poreux ont été découpés en forme cubique, pesés (m_{sec, t0}) et incubés dans 1 mL de solution de milieu. Les échantillons ont été retirés du milieu à des différents moments, lavés avec de l'eau distillée, soigneusement essuyés puis séchés jusqu'à poids constant (m_{sec, t}). La dégradation a été surveillée par détermination de la perte de poids. La masse restante a été calculée à partir de l'équation 4 ci-dessous.

(4)

Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau 6 ci-dessous.

Claims (31)

1. Solide poreux (S) contenant au moins 90% en poids d’un copolymère (I) par rapport au poids total du solide poreux (S), ledit solide poreux (S) ayant une porosité de 40% à 95% en volume, de préférence de 60% à 95% en volume, et un diamètre moyen de pores appartenant à la gamme allant de 25 microns à 500 microns, caractérisé en ce que le copolymère (I) est préparé selon les étapes suivantes :
   1) disposer d’un moins un polyol (II), ledit polyol (II) étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de celui-ci, linéaire (II-L) ou ramifié (II-R),
   2) disposer d’un moins un polyisocyanate (III) aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci, linéaire (III-L) ou ramifié (III-R),
   3) disposer d’au moins un pré-polymère polyol (IV), linéaire (IV-L) ou ramifié (IV-R), le pré-polymère polyol (IV) étant un polyester polyol aliphatique ou un copolymère de polyester polyol aliphatique,
   4) faire réagir l’au moins un polyol (II) avec l’au moins un polyisocyanate (III), afin d’obtenir un macropolyisocyanate (V),
   5) faire réagir le macropolyisocyanate (V) avec l’au moins un pré-polymère polyol (IV),
   le pourcentage molaire de fonctions réactives dans l’au moins un polyol ramifié (II-R), l’au moins un polyisocyanate ramifié (III-R) et l’au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R) par rapport au polyol (II), au polyisocyanate (III) et au pré-polymère polyol (IV) étant supérieur à 0% et inférieur ou égal à 50%.
2. Solide poreux (S) selon la revendication 1, selon lequel le pourcentage molaire de fonctions réactives de polyol ramifié (II-R), de polyisocyanate ramifié (III-R) et de pré-polymère polyol ramifié (IV-R) par rapport au polyol (II), au polyisocyanate (III) et au pré-polymère polyol (IV) appartient à la gamme allant de 0,1 à 50%, de préférence de 0,2 à 45%, de préférence de 0,5 à 35% et mieux encore de 1 à 20%.
3. Solide poreux selon la revendication 1 ou 2, selon lequel le copolymère (I) est préparé selon les étapes suivantes :
   1) disposer d’au moins un polyol (II), ledit polyol (II) étant un polyester aliphatique polyol ou un copolymère de polyester aliphatique polyol, linéaire (II-L) ou ramifié (II-R),
   2) disposer d’au moins un diisocyanate (III-L) aliphatique ou cyloaliphatique, ou un dimère ou un trimère de celui-ci,
   3) disposer d’au moins un pré-polymère diol linéaire (IV-L), qui est un polyester aliphatique diol linéaire ou un copolymère de polyester aliphatique diol linéaire, et disposer d’au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R), qui est un polyester polyol aliphatique ramifié, ou un copolymère de polyester polyol aliphatique ramifié, comportant au moins trois fonctions hydroxyles,
   4) faire réagir l’au moins un polyol (II) avec l’au moins un diisocyanate (III-L), afin d’obtenir un macropolyisocyanate (V),
   5) faire réagir le macrodiisocyanate (V) avec un mélange d’au moins un pré-polymère diol linéaire (IV-L) et d’au moins un pré-polymère polyol ramifié (IV-R).
4. Solide poreux (S) selon la revendication précédente, selon lequel le ratio molaire de fonctions réactives du pré-polymère diol linéaire (IV) par rapport aux fonctions réactives du pré-polymère polyol ramifié (V) dans le mélange à l’étape 5) va de 99 : 1 à 50 : 50, de préférence de 98 : 2 à 60 : 40, et plus préférentiellement de 95 : 5 à 75 : 35.
5. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel, à l’étape 2), le polyisocyanate (III) est un diisocyanate linéaire (III-L-a) de formule :
   (III-L-a)
   avec M représentant un groupe (C1-C10) alkylène, cyclique ou acyclique, éventuellement interrompu par au moins un groupe urée (-NH-CO-NH-), et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOR1 avec R1 représentant un groupe (C1-C4) alkyle, et/ou un ou plusieurs groupes COOH.
6. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel, à l’étape 2), le polyisocyanate (III) est un diisocyanate linéaire (III-L) choisi parmi :
   -(III-L-1),
   -(III-L-2),
   -(III-L-3), et
   -(III-L-4),
   et de préférence le diisocyanate (III) est le diisocyanate d’ester éthylique de lysine (III-L-3).
7. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le polyol (II) est choisi parmi la poly(ε-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) polyol linéaire ou ramifié ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéaire ou ramifié, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères, de préférence l’amorceur polyol (II) est la poly(ε-caprolactone) diol.
8. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol linéaire (IV-L) est choisi parmi la poly(ε-caprolactone) diol, le poly(lactique-co-glycolique) diol linéaire ou le poly(lactide-co-glycolide) polyol linéa, la polydioxanone diol, le poly(acide lactique) diol ou le poly(lactide) diol, et leurs copolymères.
9. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol linéaire (IV-L) est de formule suivante :
   (IV-L-1),
   avec :
   - A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l’un de l’autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
   (A),
   - L1 représentant un groupe (C1-C10) alkylène linéaire éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle ; éthylèneglycol ; diéthylèneglycol ; triéthylèneglycol ; polyéthylèneglycol ; ou un groupe (C1-C10) alkylène, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et interrompu par un benzène.
10. Solide poreux (S) selon la revendication précédente, selon lequel L1 représente un groupe (C1-C10) alkylène linéaire, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et de préférence tel que L1 représente (CH₂)_wavec w représentant un nombre entier allant de 1 à 6, et de préférence 3.
11. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol ramifié (IV-R) est de formule suivante :
    (V-R-1),
    avec :
    - A représentant un groupe de formule suivant, dans lequel x et y sont égaux ou différents et représentent indépendamment l’un de l’autre un nombre entier allant de 2 à 30, de préférence de 10 à 30, plus préférentiellement de 12 à 20 :
    (A),
    - L2 représentant un groupe (C1-C10) alkylène, linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène dont un ou plusieurs CH₂peuvent être remplacés par O, substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle, et éventuellement interrompu par un benzène ; ou un groupe benzénique substitué par au moins un groupe (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1 et éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle ou par un groupe éther de (C1-C6) alkyle.
12. Solide poreux (S) selon la revendication précédente, selon lequel L2 est substitué par un, deux, trois, quatre, cinq ou six groupes (CH₂)_z-OA avec z étant un nombre entier supérieur ou égal à 1.
13. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le pré-polymère polyol linéaire (IV-L) et le pré-polymère polyol ramifié (IV-R) ont chacun une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.
14. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, selon lequel le macropolyisocyanate (V) obtenu à l’étape 4) a une masse molaire moyenne en nombre allant de 100 à 10000 g/mol, de préférence de 1000 à 5000 g/mol.
15. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes ayant une force de flexion appartenant à la gamme allant de 0,1 MPa à 5 MPa.
16. Solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en qu’il est biocompatible et biorésorbable.
17. Procédé de préparation d’un solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications précédentes comprenant la solubilisation du copolymère (I) dans un solvant pour obtenir une solution de copolymère (I) suivi de l’évaporation dudit solvant.
18. Procédé de préparation d’un solide poreux (S) selon la revendication précédente, comprenant en outre la mise en suspension d’un agent porogène dans la solution de copolymère (I).
19. Procédé de préparation d’un solide poreux (S) selon la revendication 17 ou 18 comprenant le refroidissement de la solution de copolymère (I) avant l’évaporation du solvant.
20. Procédé de préparation d’un solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications 1 à 16 comprenant le chauffage du copolymère (I) jusqu’à une température supérieure ou égale à sa température de fusion, puis son refroidissement.
21. Matériau pour implant médical consistant en du solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, ou obtenu selon le procédé conforme l’une quelconque des revendications 17 à 20, et du collagène.
22. Matériau pour implant médical selon la revendication précédente, selon lequel le collagène est un collagène recombinant humain.
23. Matériau pour implant médical selon la revendication 21 ou 22, selon lequel le solide poreux (S) est recouvert par le collagène.
24. Matériau pour implant médical selon la revendication précédente, selon lequel le collagène recouvre la périphérie du solide poreux (S), et les parois des pores du solide poreux (S).
25. Matériau pour implant médical selon l’une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce qu’il est biocompatible et biorésorbable.
26. Matériau pour implant médical selon l’une quelconque des revendications 21 à 25, ayant un temps de dégradation in vivo inférieur à un an.
27. Procédé de préparation d’un matériau pour implant médical selon l’une quelconque des revendications 21 à 26, comprenant l’immersion dans du collagène du solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications 1 à 16 ou obtenu selon le procédé conforme à l’une quelconque des revendications 17 à 20, ou l’injection ou la vaporisation de collagène sur celui-ci.
28. Implant médical réalisé en matériau pour implant médical selon l’une quelconque des revendications 21 à 26, ou en matériau pour implant médical obtenu conformément au procédé selon la revendication précédente.
29. Implant médical selon la revendication précédente, ledit implant étant un implant méniscal, un implant cartilagineux condyle, un implant cartilagineux du tibia, un implant cartilagineux de la hanche, un implant cartilagineux de l’épaule, ou un implant cartilagineux de la cheville.
30. Utilisation du solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendication 1 à 16 ou du solide poreux (S) obtenu conformément le procédé selon l’une quelconque des revendications 17 à 20, ou du matériau pour implant médical selon l’une quelconque des revendications 21 à 26 ou du matériau pour implant médical obtenu conformément au procédé selon la revendication 27, pour la réalisation d’un implant médical.
31. Kit comprenant le solide poreux (S) selon l’une quelconque des revendications 1 à 16 ou le solide poreux (S) obtenu selon le procédé conforme à l’une quelconque des revendications 17 à 20, ou comprenant le matériau pour implant médical selon l’une quelconque des revendications 21 à 26 ou le matériau pour implant médical obtenu selon le procédé conforme à la revendication 27.