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FR3158880A1 - Phytoecdysones et/ou dérivés de 20-hydroxyecdysone en combinaison avec un agoniste de GLP-1 pour leur utilisation dans le traitement de l’obésité et du surpoids - Google Patents

Phytoecdysones et/ou dérivés de 20-hydroxyecdysone en combinaison avec un agoniste de GLP-1 pour leur utilisation dans le traitement de l’obésité et du surpoids

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Publication number
FR3158880A1
FR3158880A1 FR2401011A FR2401011A FR3158880A1 FR 3158880 A1 FR3158880 A1 FR 3158880A1 FR 2401011 A FR2401011 A FR 2401011A FR 2401011 A FR2401011 A FR 2401011A FR 3158880 A1 FR3158880 A1 FR 3158880A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
hydroxyecdysone
glp
semi
phytoecdysone
receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR2401011A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Dilda
Mathilde Latil
René Lafont
Stanislas Veillet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biophytis SA
Original Assignee
Biophytis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biophytis SA filed Critical Biophytis SA
Priority to FR2401011A priority Critical patent/FR3158880A1/fr
Priority to PCT/EP2025/052555 priority patent/WO2025163156A1/fr
Publication of FR3158880A1 publication Critical patent/FR3158880A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

L’invention concerne l’utilisation d’au moins une phytoecdysone et/ou d’au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et d’au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, dans le traitement de l’obésité, de l’obésité sarcopénique ou du surpoids chez le mammifère. Figure pour l’abrégé : Fig. 1

Description

Phytoecdysones et/ou dérivés de 20-hydroxyecdysone en combinaison avec un agoniste de GLP-1 pour leur utilisation dans le traitement de l’obésité et du surpoids Domaine technique de l’invention
L’invention relève de l’utilisation de phytoecdysones et/ou de dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone, en combinaison avec un agoniste du récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le traitement de troubles métaboliques chez le mammifère obèse ou en surpoids, notamment par la prévention d’une perte de masse et fonction musculaire, en particulier de mobilité, ou encore une amélioration de la perte de masse grasse, la prévention de reprise de masse grasse et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline.
Parmi les maladies métaboliques, l'obésité est une maladie chronique dont le nombre de cas a presque triplé depuis 1975. En 2016, plus de 1,9 milliard de personnes de 18 ans et plus étaient en surpoids (39%) dont plus de 650 millions étaient obèses (13%) (Auneet al., 2016). Le surpoids (Indice de Masse Corporelle [IMC] compris entre 25 et 29,9 kg/m2) ou l'obésité (IMC>30 kg/m2) augmente le risque de diabète de type 2, de stéatose hépatique, de maladie rénale et d'autres problèmes de santé.
Le concept d’obésité sarcopénique a été introduit il y a quelques années pour décrire, chez la personne âgée, la concomitance d’un excès de masse grasse et d’une réduction de la masse maigre et/ou de la fonction musculaire. La physiopathologie de l’obésité sarcopénique est complexe mais une inter relation entre le tissu adipeux et le muscle, sous la forme d’un cercle vicieux est clairement documenté (Cauleyet al., 2015). L’avancée en âge entraîne une diminution de l’activité physique et de la dépense énergétique de base, favorisant ainsi la prise de poids. En réponse à l’accumulation de cette adiposité, un état d’inflammation chronique apparait, médié en grande majorité par la leptine mais également par des cytokines pro-inflammatoires, inhibant l’anabolisme musculaire (Kalinkovichet al., 2017). De plus, avec le vieillissement, le tissu adipeux perd sa capacité d’accumulation lipidique et d’expansion, ce qui induit une augmentation de l’infiltration lipidique du muscle, provoquant une perte de force ainsi qu’une diminution de la synthèse protéique. Une des conséquences, notamment chez les personnes âgées obèses, est une perte de mobilité (Vincentet al. 2010). Les interventions doivent donc en priorité cibler les apports alimentaires pauvres en lipides et promouvoir l’activité physique, en vue d’une stimulation de l’anabolisme musculaire.
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines à la suite d’une prise alimentaire. Deux incrétines physiologiques existent : leGlucose dependent insulinotropic Polypeptide(GIP) et leGlucagon-like Peptide-1(GLP-1), tous les deux de nature polypeptidique. Les incrétines (principalement le GLP-1) permettent de réguler l’homéostasie glucidique par différents mécanismes tels que (i) la stimulation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les cellules β et l’inhibition de la sécrétion post-prandiale de glucagon par les cellules α au niveau pancréatique ; (ii) la diminution de la néoglucogénèse hépatique ; (iii) l’augmentation de la sensibilité à l’insuline et l’augmentation de la captation du glucagon au niveau musculaire. Elles permettent également le ralentissement de la vidange gastrique et de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui a pour conséquence de diminuer le pic glycémique post-prandial, de provoquer une sensation de satiété ou de diminuer l’appétit, et donc de limiter la prise alimentaire et la prise de poids (Mülleret al., 2019).
Les traitements par agonistes du récepteur au GLP-1 (GLP-1RA) ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché sont des analogues peptidiques de GLP-1 pour la grande majorité, administrables par injection sous-cutanée et sont couramment utilisés pour le traitement du diabète de type 2, tels que Dulaglutide (Trulicity®), Exenatide (Byetta®, Bydureon®), Liraglutide (Victoza®), Lixisenatide (Adlyxin®), Semaglutide (Ozempic®, Wegovy®), Albiglutide (Eperzan®, Tanzeum®), Noiiglutide. LaFood and Drug Administrationaux Etats Unis a récemment autorisé une formulation orale du Semaglutide (Rybelsus®). Enfin, le Tirzepatide (Mounjaro®) est un double activateur des récepteurs du GLP-1 et du GIP. Deux GLP-1RAs, (le liraglutide et le sémaglutide sous forme injectable), au vu de leur grande efficacité sur la perte de poids chez des patients obèses, ont obtenu ces dernières années l’Autorisation de Mise sur le Marché en Europe pour la perte de poids chez certains patients obèses non diabétiques, en complément des mesures hygiéno-diététiques (Alruwailiet al., 2021 ; Pi-Sunyeret al., 2015 ; Wilding et al., 2021). Plus récemment, un essai international a démontré des effets prometteurs pour l’orforglipron, un analogue non-peptidique du GLP- 1 actif par voie orale, dans cette indication (Whartonet al., 2023).
Certains résultats obtenus à la suite de la prise de ces molécules (GLP-1RA), soulèvent des questions. Au niveau préclinique, chez l’animal, une étude récente a montré que le semaglutide maintenait la masse musculaire, mettant en évidence un effet protecteur contre la fonte musculaire en supprimant les facteurs d'atrophie musculaire et en stimulant les facteurs myogéniques (Xiang et al., 2023). De plus, chez l’homme, dans les essais cliniques STEP 1 et SUSTAIN 8, la proportion de masse maigre par rapport à la masse corporelle totale a augmenté dans l'ensemble, indiquant une amélioration globale de la composition corporelle. Néanmoins, un nombre croissant de données met en évidence un lien entre GLP-1RA et la réduction de la masse corporelle maigre, en particulier de la masse musculaire. Dans ces mêmes essais cliniques (STEP 1 et SUSTAIN 8) sur le semaglutide, il a été montré que 39 à 40 % du poids perdu avec ce GLP-1RA était de la masse maigre (Wildinget al., 2021 ; Lingwayet al., 2019). Une méta-analyse de 2021 portant sur 18 études randomisées et contrôlées a montré que les médicaments GLP-1RA, y compris le semaglutide oral et sous-cutané ainsi que les médicaments GLP-1RA plus anciens tels que le lixisénatide, l'exénatide et le liraglutide, entraînaient une baisse significative de la masse maigre (Uneda et al., 2021). Les données de l'étude SURMOUNT-1 sur le tirzepatide (double activateur des récepteurs du GLP-1 et du GIP) ont abouti à des conclusions plus positives : la masse grasse a diminué de 33 à 36 % et la masse maigre de 10 à 11 %, selon le groupe d'âge (Jastreboffet al., 2022). En d'autres termes, environ un quart du poids perdu dans cette étude correspondait à de la masse maigre. Enfin, une autre méta-analyse a conclu que le semaglutide et d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1 diminuaient nettement la masse maigre par rapport au placebo (Ida et al., 2021).
Cette fonte musculaire est problématique car les muscles sont nécessaires au métabolisme, à la force, à la fonction motrice et donc à la mobilité des individus. Selon leCenters for Disease Control and Prevention, 41,5 % des adultes américains âgés souffrent d'obésité et pourraient bénéficier d'un médicament amaigrissant. Jusqu'à 34,4 % de ces patients âgés de plus de 60 ans souffrent d'obésité sarcopénique, ce qui signifie que les patients sont en surpoids ou obèses et ont également une faible masse musculaire liée à l'âge. Ces patients obèses sarcopéniques sont potentiellement les plus exposés au risque de perdre de la masse musculaire s’ils sont traités contre de l’obésité, par une molécule à base de GLP-1RA. Les patients présentant une masse musculaire extrêmement faible peuvent souffrir d'une faiblesse musculaire entraînant un manque d'équilibre, une diminution de la vitesse de marche, une incapacité à se déplacer, une perte de mobilité et d'autonomie, des chutes, des fractures osseuses et une augmentation de la mortalité.
De plus, concernant l’utilisation des analogues du GLP- 1 dans un objectif de perte de poids, des instances ont récemment appelé à la précaution, rappelant que les pertes de poids observées sont transitoires, avec une reprise à l’arrêt du traitement, et qu’il n’a pas été démontré à l’heure actuelle un effet sur la morbi-mortalité liée à l’obésité, alors que les effets indésirables liés à leur utilisation sont potentiellement graves (pancréatites aiguës, constipations sévères…).
Les éléments ci-dessus indiquent que chez des personnes ayant un IMC>30, bien que les thérapies de type agonistes de GLP-1 aient démontré des effets significatifs sur la perte de poids des personnes traitées, il reste nécessaire de trouver des approches thérapeutiques complémentaires, qui permettraient à la fois de protéger d’avantage la masse et la fonction musculaire mais également de potentialiser les effets sur la masse grasse chez les personnes recevant un traitement à base d’agoniste du récepteur du GLP-1.
Les phytoecdysones représentent une importante famille de phytostérols polyhydroxylés. Ces molécules sont produites pas diverses espèces de plantes (fougères, gymnospermes, angiospermes) et participent à leur défense contre les insectes ravageurs. La phytoecdysone majoritaire du règne végétal est la 20-hydroxyecdysone.
La 20-hydroxyecdysone (20E) est pharmacologiquement active chez les mammifères. Elle active le récepteur MAS (MASR), un récepteur du bras protecteur du système Rénine Angiotensine (Lafontet al., 2021) qui induit un certain nombre d’effets bénéfiques sur le muscle ayant pu être décrits lors d’études précliniques dans des contextes physiologiques et pathologiques. L’ingestion de 20-hydroxyecdysone (20E) par des mammifères obèses soumis à un régime hypocalorique permet de diminuer le diamètre adipocytaire et d’améliorer la sensibilité à l'insuline WO2013068704 (Lafontet al., 2013).
BIO101 est une préparation de 20E de pureté supérieure ou égale à 97%. Son procédé de préparation est divulgué dans la demande de brevet internationale WO2018197731 (Lafontet al., 2018). BIO101 démontre des propriétés anabolisantes via l'activation de la voie AKT/mTOR ainsi que des effets bénéfiques dépendant de l’activation de MASR sur la différentiation myogénique (en lien avec l’augmentation de l’expression de MyoD et myogénine). Le traitement oral chronique BIO101 a induit une activation de l'AKT/mTOR et des effets anabolisants accompagnés d'améliorations des performances physiques chez les animaux adultes et âgés (Serovaet al.2023).
BIO101 est un nouveau candidat médicament développé cliniquement dans le traitement de la sarcopénie, dans la dystrophie musculaire de Duchenne et dans la COVID-19. Ces applications thérapeutiques font notamment l’objet des demandes de brevets internationales, WO2013088084 (Veilletet al., 2012), WO2018197708 (Dildaet al., 2018) et WO2021198588 (Dildaet al., 2021).
Des dérivés hémi-synthétiques de 20E ont également été développés, comme divulgué dans la demande internationale de brevet WO2015177469 (Lafontet al., 2015), et sont utilisés pour de telles applications thérapeutiques.
 Présentation de l'invention
La présente invention concerne une nouvelle thérapie pour laquelle un activateur du récepteur MAS (MASR), plus précisément une phytoecdysone (par exemple la 20-hydroxyecdysone) ou dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone, et un activateur de la voie de signalisation du peptide de type glucagon-1 (GLP-1) sont utilisés conjointement pour le traitement de l'obésité, de l’obésité sarcopénique/du surpoids ou de la gestion du poids chez un mammifère. Dans le contexte de la présente invention, la gestion du poids englobe non seulement une perte de poids globale, mais également des améliorations de la composition corporelle, par exemple une augmentation de la masse maigre (muscle) par rapport à la masse grasse (adipeuse) ou au moins une protection contre la perte de masse maigre par rapport à la masse grasse, une protection contre la reprise de poids, un maintien ou une augmentation de la force musculaire notamment en lien avec la mobilité, et enfin une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Des thérapies combinées que nous appellerons « combinaisons » de principes actifs, ainsi que des thérapies complémentaires/d'appoint sont envisagées ici.
La présente invention a pour objectif de limiter le plus possible la perte de masse et de force musculaires, notamment au niveau appendiculaire, chez des mammifères traités par un activateur du récepteur du GLP-1. Sans être lié par une théorie particulière, il est envisagé ici qu'une activation concomitante de l’axe ACE2/Ang-1-7/MASR puisse prévenir une perte de masse et de force musculaires résultant de l’administration chronique du principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
A cet effet, la présente invention vise au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, pour son/leur utilisation chez le mammifère traité par au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
Dans des modes particuliers de réalisation, l’invention répond en outre aux caractéristiques suivantes, mises en œuvre séparément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes.
Certains mammifères obèses, obèses sarcopéniques ou en surpoids ne répondant pas de manière optimale à un activateur de la voie du GLP-1, ou ceux qui tolèrent mal un activateur de la voie du GLP-1, pourraient bénéficier de phytoecdysones/dérivés de 20-hydroxyecdysone utilisés conjointement avec un activateur de la voie du GLP-1. Ainsi, les patients qui répondent mal au traitement d'activation du GLP-1 pourraient bénéficier de phytoecdysones/dérivés de 20-hydroxyecdysone en association, soit en thérapie combinée, soit en traitement d'appoint.
Ainsi, la présente invention vise la combinaison d’au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et d’au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le traitement de l’obésité, de l’obésité sarcopénique ou du surpoids chez le mammifère.
La présente invention vise en outre la combinaison d’au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de la perte de masse musculaire et/ou force musculaire chez le mammifère obèses, obèse sarcopénique ou en surpoids.
La présente invention vise en outre la combinaison d’au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de la perte de mobilité chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids.
Sans être lié par une théorie particulière, il est envisagé ici qu'une activation concomitante de l’axe ACE2/Ang-1-7/MASR puisse renforcer l'effet de l'activation de la voie du GLP-1 et améliorer un résultat thérapeutique ou permettre un résultat thérapeutique, en termes de pertes de masse grasse, à une dose plus faible ou une administration moins fréquente du médicament activateur de la voie GLP-1.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la combinaison objet de la présente invention, pour son utilisation dans la potentialisation de la perte de masse grasse chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids traité avec le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
L'utilisation de phytoecdysones/dérivés de 20-hydroxyecdysone permet de maintenir une perte de poids chez un sujet obèse ou en surpoids. Sans vouloir être lié par une théorie, il est envisagé que l’activation de MASR puisse conduire à éviter certains changements métaboliques associés à la perte de poids chez un sujet qui favoriseraient autrement la reprise de poids. De tels changements métaboliques comprennent, sans toutefois s'y limiter, une diminution de la dépense énergétique, une diminution de la masse musculaire maigre, une diminution de la fonction des muscles squelettiques, une diminution de la sensibilité à l'insuline par rapport au(x) niveau(s) observé(s) chez le sujet avant le traitement, c'est-à-dire en l'absence d'un activateur de MASR. Ainsi, dans certains modes de réalisation, la présente invention englobe l'utilisation d'un activateur de MASR pour inverser les changements métaboliques associés à la perte de poids chez un sujet obèse ou en surpoids. Les effets d'une telle utilisation peuvent inclure une augmentation de la dépense énergétique, une augmentation de la masse musculaire maigre, une augmentation de la fonction musculaire squelettique globale, une augmentation de la sensibilité à l'insuline (Foucault et al., 2014) par rapport à la valeur de base, c'est-à-dire en l'absence d’un activateur de MASR.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la combinaison objet de la présente invention, pour son utilisation dans le maintien d’une perte de poids ou la protection contre la reprise de poids, chez le mammifère obèse, en surpoids ou obèse sarcopénique, traités avec le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1.
Sans être lié par une théorie particulière, il est envisagé ici qu'une activation concomitante de l’axe ACE2/Ang-1-7/MASR puisse renforcer l'effet de l'activation de la voie du GLP-1 et améliorer la sensibilité à l’insuline, à une dose plus faible ou une administration moins fréquente du principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la combinaison objet de la présente invention, pour son utilisation dans l’amélioration de la sensibilité à l’insuline chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids traité avec le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1.
Dans certains modes de réalisation, le traitement comprenant le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 comprend en outre un régime de restriction calorique et/ou un régime d'exercice physique dans le cadre du traitement.
Ainsi, les méthodes thérapeutiques décrites ici peuvent être utiles pour la gestion chronique du poids visant à traiter l'excès d'adiposité et les troubles métaboliques de sujets obèses, obèses sarcopéniques ou en surpoids tout en maintenant ou en améliorant leur état de santé, leur composition corporelle (par exemple, ratios masse maigre/masse grasse) et leur fonction musculaire, notamment appendiculaire et plus largement leur fonction motrice et leur mobilité.
Dans le contexte de la présente demande, le terme "thérapie combinée" ou « combinaison » désigne la co-administration d’au moins deux agents biologiquement actifs. Dans le cas de la présente invention, un premier agent actif est choisi parmi les phytoecdysones ou les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone ou est une composition comprenant au moins une phytoecdysones et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, au moins un deuxième agent actif étant le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1. La thérapie combinée peut comprendre une seule formulation ou plusieurs formulations. La co-administration peut être effectuée de façon simultanée ou séquentielle. La co-administration peut être effectuée par la même voie d’administration ou par des voies d’administration différentes. Elle est considérée comme une thérapie combinée tant que les effets des deux (ou plus) agents se chevauchent chez le sujet pour obtenir des effets cliniques supplémentaires, additifs ou synergiques.
Dans des modes de réalisations particuliers, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et ledit au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 sont co-administrés.
Dans des modes de réalisations particuliers, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et ledit au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 sont co-administrés au sein d’une même composition.
Dans des modes de réalisations particuliers, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone sont administrés par voie orale ou systémique ou intranasale au mammifère, et ledit au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 est administré au mammifère par voie sous-cutanée et/ou par voie orale.
Pour les administrations par voie orale, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et/ou le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, est de préférence incorporée à une formulation pharmaceutique acceptable pouvant être administrée par voie orale.
Des modifications peuvent être introduites dans l’hormone peptidique pour générer des analogues du GLP-1 afin de prolonger ou stabiliser son activité. Dans des modes de réalisation, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 est un analogue peptidique du GLP-1 de préférence choisi parmi le dulaglutide (Trulicity®), exenatide (Byetta®, Bydureon®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Adlyxin®), semaglutide (Ozempic®, Wegovy®, Rybelsus®), albiglutide (Eperzan®, Tanzeum®), et le noiiglutide.
Dans des modes de réalisation, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 est un analogue peptidique du GLP-1 ayant également la capacité d’activer le récepteur GIP. Un exemple d’un tel principe actif est le tirzepatide (Mounjaro®).
Dans certains modes de réalisation, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 est de nature non-peptidique. On entend par non-peptidique, que le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 est une molécule qui n’est pas un analogue de GLP-1. Des exemples non limitatifs de principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 de nature non-peptidique comprennent l’orforglipron et le danuglipron.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 est une molécule de taille inférieure ou égale à 0,8 kDa.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 est un analogue du GLP-1 de type peptidique.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 est le GLP-1.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 est administré par voie sous-cutanée à une dose comprise entre 0.25 et 50 mg chez l’humain. De préférence cette dose est administrée une fois par semaine.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 est administré par voie sous-cutanée à une dose comprise entre 10 et 400 µg par jour chez l’humain.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 est administré par voie orale à une dose comprise entre 3 et 250 mg chez l’humain. De préférence cette dose est administrée chaque jour en une ou plusieurs prise(s).
Une phytoecdysone utilisable selon l’invention est par exemple la 20-hydroxyecdysone (20E).
On entend notamment par dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone, les composés connus objet de la demande de brevet WO 2015/177469 dans laquelle leur obtention par hémisynthèse est décrite.
Les phytoecdysones et les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone sont avantageusement purifiés au grade pharmaceutique.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone sont sous la forme d’une composition comprenant ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. Selon un mode préféré de réalisation, cette composition comporte de la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone.
La 20-hydroxyecdysone utilisée est de préférence sous forme d’un extrait de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone ou d’une composition comportant à titre d’agent actif la 20-hydroxyecdysone. Des extraits de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone sont par exemple des extraits de Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ou Rhaponticum carthamoides), Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata et Pfaffia paniculata.
Les extraits obtenus sont de préférence purifiés au grade pharmaceutique.
Dans un mode de réalisation la 20-hydroxyecdysone est comprise dans un extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi des végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal. Ledit extrait comporte préférentiellement au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. Ledit extrait représente ainsi la 20-hydroxyecdysone purifiée au grade pharmaceutique.
Ledit extrait ou ladite 20-hydroxyecdysone ainsi purifiée sont appelés par la suite BIO101. BIO101 comporte de façon remarquable des impuretés, comme des ecdystéroïdes mineurs, dans des proportions individuelles comprises entre 0 et 0.5%.
Dans un mode de réalisation particulier, les phytoecdysones sont administrées à une dose comprise entre 0.1 et 15 milligrammes par kilogramme par jour chez l’humain. On entend ici par phytoecdysones, aussi bien les phytoecdysones de manière générale que la 20-hydroxyecdysone (notamment sous forme d’extrait) et ses dérivés hémi-synthétiques.
De préférence, les phytoecdysones sont administrées à une dose de 5 à 1000 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez un humain adulte, et une dose de 0,2 à 350 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez l’humain enfant ou le nourrisson. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale que la 20-hydroxyecdysone (notamment sous forme d’extrait) et ses dérivés hémi-synthétiques.
Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est choisi parmi :
- un composé de formule générale (I) :
[Chem 1]

dans laquelle :
R 1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A,Areprésentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6) ; un groupement CH2Br ;
Wétant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S ; et,
- un composé étant de formule (II) :
[Chem 2]
Dans le cadre de la présente invention on entend par « (C1-C6) », tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s’agit d’un groupe méthyle, éthyle, iso-propyle ou t-butyle, en particulier d'un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement d’un groupe méthyle.
Dans le cadre de la présente invention on entend par hétérocycle de préférence un cycle comprenant 5 ou 6 atomes dont un ou deux hétéroatomes (O, S ou N), les atomes restants étant des atomes de carbone.
Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, dans la formule générale (I) :
R 1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A,Areprésentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6) ;
Wétant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et de préférence encore S.
Dans des modes particuliers de réalisation de la présente invention ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est un composé choisi parmi les composés suivants :
n° 1 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one,
n° 2 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
n° 3 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
n° 4 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
n° 5 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
n° 6 :2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle;
n° 7 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
n° 8 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthylsulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one.
Selon un autre aspect, la présente invention vise une composition comprenant :
  • au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone,
  • au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
La présente invention vise notamment une telle composition pour son utilisation dans le traitement de l’obésité, de l’obésité sarcopénique ou du surpoids chez le mammifère. Une telle composition peut notamment être utilisée dans le traitement ou la prévention de la perte de masse et force musculaires, notamment une perte de mobilité, chez le mammifère obèse, obèses sarcopéniques ou en surpoids. Elle peut également être utilisée dans la potentialisation de la perte de masse grasse chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids, et dans le maintien d’une perte de poids chez le mammifère obèse ou en surpoids ou obèse sarcopénique. Enfin, cette composition peut être utilisée pour améliorer la sensibilité à l’insuline chez des mammifères obèses, obèses sarcopéniques ou en surpoids.
Cette composition pour les utilisations citées peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation en combinaison de ladite au moins une phytoecdysone et/ou d’au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et dudit au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
Dans des modes de réalisation la composition est incorporée à une formulation pharmaceutique acceptable pouvant être administrée par voie orale ou par voie intranasale ou par voie sous-cutanée ou par voie systémique.
Dans le cadre de la présente invention on entend par « pharmaceutique acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
 Brève description des figures
L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante, donnée à titre d’exemple nullement limitatif, et faite en se référant aux figures qui représentent :
LaFIG. 1représente un schéma illustrant le rationnel scientifique de l’activation de l’axe ACE2/Ang1-7/Mas de manière concomitante avec l’activation de la voie du récepteur GLP-1 résultant de manière conjointe à une réduction de l’atrophie musculaire, une stimulation de la différentiation musculaire et une amélioration de la sensibilité à l’insuline.
I. Tests réalisés sur des cultures de myoblastes
a. Conditions de culture, traitements et analyse de l’expression génique
La lignée cellulaire de myoblastes de souris utilisée est C2C12 (ATCC CRL 1772 ; Yaffe et Saxel, 1977). Pour la prolifération de C2C12 les cellules ont été maintenues dans un mélange DMEM/F-12 (pour« Dulbecco's Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture F-12 »en terminologie anglo-saxonne) selon un rapport 50/50 contenant 2,5 g/L de glucose additionné de 15% de sérum bovin fœtal (FBS pour« fœtal bovine serum »en terminologie anglo-saxonne). Pour induire la différenciation C2C12, le milieu a été remplacé par un mélange DMEM/F-12 complété par 2% de sérum de cheval.
Les myotubes ont ensuite été traités avec 1,0 mM d’Acide Palmitique (AP) pendant 24 heures pour simuler l'obésitéin vitroet induire l’atrophie des myotubes. Les cellules ont été divisées en cinq groupes : groupe témoin, groupe traité avec l’AP uniquement, un groupe AP + GLP-1RA, un groupe AP + BIO101 et un groupe AP + GLP-1RA + BIO101. BIO101 est un extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. BIO101 comporte de façon remarquable des impuretés, comme des ecdystéroïdes mineurs, dans des proportions individuelles comprises entre 0 et 0.5%. GLP-1RA est un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
L’analyse de l’expression de plusieurs gènes a été réalisée en utilisant les amorces suivantes :
  • l’amorce sens ou« forward »en terminologie anglo-saxonne (F) 5′- CTTCTCGACTGCCATCCTGGAT-3′ et amorce anti-sens ou« reverse »en terminologie anglo-saxonne (R) 5′- TCTTTTGGGCGATGCCACTCAG-3′ pour le gène codant pour la protéine Atrogine 1 (Numéro d’identification 67731 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′- TACCAAGCCTGTGGTCATCCTG3′ et l’amorce (R) 5′- ACGGAAACGACCTCCAGACATG-3′ pour le gène codant pour la protéine MURF1 (Numéro d’identification 433766 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′-A GCACTACAGTGGCGACTCAGAT-3′ et l’amorce (R) 5′- TAGTAGGCGGTGTCGTAGCCAT-3′ pour le gène codant pour la protéine MyoD (Numéro d’identification 17927, de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′- CCATCCAGTACATTGAGCGCCT -3′ et l’amorce (R) 5′- CTGTGGGAGTTGCATTCACTGG-3′ pour le gène MyoG codant pour la protéine Myogénine (Numéro d’identification 17928 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′- GGAGCAGATTAGTAAGCGGCTTG-3′ et l’amorce (R) 5′- GTTACTGCCACAGGAACTAGAGG-3′ pour le gène SIRT1 codant pour la protéine Sirtuine 1 (Numéro d’identification 93759 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′- GGTGTGGTCAATACGGTCTTCAC-3′ et l’amorce (R) 5′- AGCAGAGCCACGGTCATCAAGA-3′ pour le gène codant pour la protéine GLUT4 (Numéro d’identification 20528 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′- CATCACTGCCACCCAGAAGACTG-3′ et l’amorce (R) 5′- ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3′ pour le gène codant pour l’enzyme glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) (Numéro d’identification 14433 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5’- GCAGTGCCTATCCAGAAAGTCC-3’ et l’amorce (R) 5’- GGAATGAAGTCCAAGCCAGTGAC-3’ pour le gène codant pour la protéine Leptine (Numéro d’identification 16846 pour la paire d’amorces de la marque Origene®).
b. Préparation de lysats cellulaires et western blots
Les cultures de cellules C2C12 dans diverses conditions ont été récoltées directement dans du tampon de test de radioimmunoprécipitation (RIPA) glacé. Pour les western blots, les lysats cellulaires ont été soumis à une électrophorèse sur gels dodécylsulfate de sodium-polyacrylamide (ou SDS-polyacrylamide) en gradient 5 à 15 %, puis transférés sur une membrane de nitrocellulose et incubés avec des anticorps primaires dilués à 1 : 1000 pendant une nuit à 4°C (anti-SIRT1, anti-GLUT4, anti-Atrogine, anti-Myogénine, anti-GAPDH). La membrane a ensuite été incubée avec un anticorps secondaire à 37°C pendant 1 heure.
II.Tests réalisés sur des cultures d’adipocytes
Des cellules 3T3-L1 ont été cultivées en pré-adipocytes, dans un milieu cellulaire adéquat. Pour la différenciation adipocytaire, les cellules 3T3-L1 ayant atteint ~90 % de confluence ont été cultivées dans un milieu d'induction adipocytaire pendant 3 jours. Les cellules ont été traités pendant la phase de différentiation avec différentes concentrations de GLP-1A seul, ou bien avec BIO101 seul, ou bien en association (BIO101+GLP1-RA).
Une évaluation de la prolifération des adipocytes a été réalisée grâce à un marquage Ki67. La production de gouttelettes lipidiques (grâce à un marquage Oil Red O) a été déterminée ainsi que les capacités de différentiation adipocytaire grâce à l’analyse par RTqPCR de l’expression de gènes codant pour les protéines C/EBPα et PPARγ. Les couples d’amorces utilisées sont les suivants :
  • l’amorce (F) 5′- GCAAAGCCAAGAAGTCGGTGGA -3′ et l’amorce (R) 5′- CCTTCTGTTGCGTCTCCACGTT -3′ pour le gène codant pour la protéine C/EBPα (Numéro d’identification 12606 pour la paire d’amorces de la marque Origene®) ;
  • l’amorce (F) 5′- GTACTGTCGGTTTCAGAAGTGCC -3′ et l’amorce (R) 5′- ATCTCCGCCAACAGCTTCTCCT -3′ pour le gène codant pour la protéine PPARγ (Numéro d’identification 19016 pour la paire d’amorces de la marque Origene®).
III.Tests réalisés chez des rongeurs
Des modèles animaux mimant l’obésité ont été utilisés, tel que le modèle de rat ou souris obèses induits par la consommation d’un régime riche en graisses («High fat diet» en terminologie anglo-saxonne).
a. Test de tolérance au glucose intrapéritonéal (IPGTT) et test de tolérance à l'insuline (ITT).
Après 16 heures de jeûne, les souris ont reçu une injection intrapéritonéale de glucose à 20 % à une dose de 2,0 g/kg de poids corporel. La glycémie est ensuite déterminée à 0, 15, 30, 60 et 120 minutes post injection. Une semaine après le test d’hyperglycémie provoquée, les souris sont mises à jeun pendant 4 heures, puis ont reçu une injection intrapéritonéale d'insuline à 0,5 U/kg de poids corporel (Unité par kg). La glycémie est ensuite déterminée à 0, 15, 30, 45, 60 et 90 minutes post injection.
b. Évaluation du poids corporel et du poids des muscles des membres inférieurs et marqueurs biochimiques
Le poids corporel des souris est déterminé chaque semaine, pendant et après l’arrêt du traitement par GLP-1 et/ou BIO101. Après anesthésie et sacrifice des animaux, les muscles des membres inférieurs sont séparés prélevés et pesés. Les muscles en question sont le muscle gastrocnémien, le muscle tibial antérieur, le muscle soléaire et le muscle quadriceps fémoral.
Une analyse longitudinale de biomarqueurs relatifs à l’homéostasie lipidique a été réalisée grâce à des dosages plasmatiques d’adipokines (adiponectine, leptine), de triglycérides, et de cholestérol.
c. Préparation des tissus et analyse histologique
Les muscles prélevés et cités précédemment ont été congelés dans un composé adéquat pour préserver l’ultrastructure cellulaire qui est l’OCT (« Optimal Cutting Temperature »en terminologie anglo-saxonne) puis coupés en sections de 7µm afin d’être colorées à l’hématoxyline-éosine, ou avec de l’Oil Red O, afin de pouvoir respectivement déterminer le diamètre moyen des fibres musculaires et quantifier l’infiltration graisseuse dans le muscle (aire positive pour l’Oil Red O).
d. Test de force de préhension (« grip test » en terminologie anglo-saxonne)
La mesure de la force de préhension (grip test) des souris est réalisé à l'aide d'un compteur de préhension électronique. La souris saisit la grille métallique avec ses membres, puis une traction progressive est appliquée sur la queue vers l'arrière et ce parallèlement à la table jusqu'à ce qu'elle libère la grille. La force maximale développée est enregistrée et correspond à la force de préhension de la souris. Cette opération est répétée trois fois par animal.
e. Test de suspension
Chaque souris est placée inversée sous une grille qu’elle saisit avec les griffes des 4 membres. Le temps de suspension est mesuré. Cette opération est répétée trois fois par animal et le temps maximal de suspension est déterminé.
f. Activité physique in toto sur tapis roulant
Les souris ont été soumises à un test de tolérance à la course sur un tapis roulant motorisé horizontal. Leur vitesse de course maximale (Vmax) et la distance de course maximale ont été enregistrées à la fin de l'expérience. La vitesse du tapis roulant a augmenté à 20 cm/s en 2 minutes. La vitesse a ensuite été augmentée de 5 cm/s toutes les 5 minutes jusqu'à ce que les souris soient épuisées.
g.Evaluation in situ de la force et des propriétés contractiles de muscles isolés
Cette approche a été utilisée en fin de traitement afin d'analyser la force globale et les caractéristiques contractiles del'extensor digitorum longus(Edl, muscle rapide) et dusoleus(muscle lent) chez des animaux anesthésiés. Les réponses mécaniques de type twitch et tétanos, développées en réponse à des stimulations électriques d'intensité et de fréquence croissantes ont été analysées. Cette approche permet également d'analyser la sensibilité au processus de fatigue musculaire ainsi que la capacité de récupération post-fatigue (Auda-Boucher et al., 2007).
Toutes ces expériences ont été réalisées en aveugle.
Les souris ont été anesthésiées avec du pentobarbital sodique i.p. (85 mg/kg). Letibialis anteriora été libéré du tendon distal, puis une suture (Flexocrin 6/0) a été passée sous les tendons d'Edl. Le muscle a ensuite été ligaturé, les tendons coupés sous cette ligature. Le muscle est accroché au capteur de tension. Des électrodes de stimulation ont été placées sous le muscle perfusé avec du Ringer tamponné avec de l’HEPES.
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Claims (16)

  1. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, pour son/leur utilisation chez le mammifère traité par au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
  2. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le traitement de l’obésité, de l’obésité sarcopénique ou du surpoids chez le mammifère.
  3. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de la perte de masse musculaire et/ou de force musculaire et/ou de mobilité chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids.
  4. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans la potentialisation de la perte de masse grasse chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids.
  5. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans le maintien d’une perte de poids ou la protection contre la reprise de poids chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids.
  6. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation dans l’amélioration de la sensibilité à l’insuline chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids.
  7. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 1 ou, au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 pour leur utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 6, dans laquelle le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1 est un analogue du GLP-1, de préférence choisi parmi le dulaglutide, l’exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, le semaglutide, l’albiglutide, le noiiglutide, ou le tirzepatide.
  8. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 1, ou au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 pour leur utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 6, dans laquelle le principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur le GLP-1 est de nature non-peptidique.
  9. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 1 ou, au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1, pour leur utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 8, dans laquelle ladite au moins une phytoecdysone est la 20-hydroxyecdysone.
  10. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 1 ou, au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 pour leur utilisation selon la revendication 9, dans laquelle la 20-hydroxyecdysone est sous forme d’extrait de plante ou d’une partie de plante, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone.
  11. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 1 ou, au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 pour leur utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 10, dans laquelle ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est choisi parmi :
    • un composé de formule générale (I) :

    dans laquelle :
    R 1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A,Areprésentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6) ; un groupement CH2Br ;
    Wétant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S ; et,
    • un composé étant de formule (II) :
  12. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 11 ou, au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 pour leur utilisation selon la revendication 11, dans laquelle dans la formule générale (I) :
    R 1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A,Areprésentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(C1-C6) ;
    Wétant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et de préférence encore S.
  13. Au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone pour son utilisation selon la revendication 11 ou 12, au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur GLP-1 pour leur utilisation selon l’une des revendications 11 ou 12, dans laquelle au moins un composé de formule générale (I) est choisi parmi :
    n° 1 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one,
    n° 2 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
    n° 3 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
    n° 4 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
    n° 5 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
    n° 6 :2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle;
    n° 7 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one;
    n° 8 :(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthyl sulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one.
  14. Composition comprenant :
    - au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone ; et
    - au moins un principe actif ayant la capacité d’activer le récepteur du GLP-1.
  15. Composition selon la revendication 14, pour son utilisation dans le traitement de l’obésité, de l’obésité sarcopénique ou du surpoids chez le mammifère.
  16. Composition selon l’une quelconque des revendications 14 ou 15, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la perte de masse et de force musculaires, dans la potentialisation de la perte de masse grasse, dans le maintien d’une perte de poids ou dans l’amélioration de la sensibilité à l’insuline, chez le mammifère obèse, obèse sarcopénique ou en surpoids.
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