FR3153743A1 - Effet bénéfique d’une bactérie probiotique Bacillus subtilis sur l’inflammation de bas grade - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une souche de Bacillus subtilis, notamment la souche de Bacillus subtilis CU1 (CNCM I-2745), ou des cellules obtenues par culture de ladite souche, ou une composition comprenant ladite souche ou lesdites cellules, ladite composition étant avantageusement un aliment fonctionnel ou un complément alimentaire, pour son utilisation pour prévenir, diminuer et/ou traiter l’inflammation de bas grade, notamment chez des sujets sains âgés.
Description
La présente invention concerne le domaine de l’immunité, en particulier la prévention, la réduction et/ou le traitement de l’inflammation de bas grade, notamment chez les personnes âgées, par une souche probiotique deBacillus subtilisspécifique, administrée sous forme d’aliment fonctionnel ou de complément alimentaire.
L’inflammation dite de bas grade est une condition qui se caractérise par une inflammation systémique chronique de « bas bruit », sans symptômes cliniques majeurs, créant un fond inflammatoire général. Elle se caractérise par l’expression, dans les tissus atteints, d’un taux élevé de facteurs inflammatoires, notamment des cytokines circulantes, sans pour autant présenter d’altération ou de perte de leur fonction primaire.
Les causes de l’apparition de l’inflammation de bas grade sont multiples et parfois compliquées à déterminer mais les principales identifiées sont les suivantes :
- Présence de multiples petits foyers infectieux méconnus ;
- Obésité, surcharge pondérale, syndrome métabolique et insulino-résistance ;
- Perturbations intestinales : dysbiose et hyperperméabilité intestinale ;
- Mode de vie : sédentarité, alcool, stress, tabac et nutrition occidentale (sucre, produits transformés...) ;
- Allergies, intolérances ; et
- Âge.
- Présence de multiples petits foyers infectieux méconnus ;
- Obésité, surcharge pondérale, syndrome métabolique et insulino-résistance ;
- Perturbations intestinales : dysbiose et hyperperméabilité intestinale ;
- Mode de vie : sédentarité, alcool, stress, tabac et nutrition occidentale (sucre, produits transformés...) ;
- Allergies, intolérances ; et
- Âge.
Ainsi, il est admis que la plupart des personnes âgées développe ce type d’inflammation, qui est alors appelée « inflammageing » (ou « inflammaging »).
Cette inflammation a pour conséquences de favoriser et/ou d’amplifier la plupart des maladies chroniques actuelles, en particulier les maladies cardio-vasculaires, les maladies métaboliques (le diabète de type II et l’obésité), les cancers, les maladies auto-immunes, la dépression et les maladies neurologiques ou neuropsychiatriques (Alzheimer, Parkinson, troubles bipolaires, …).
La prise en charge actuelle de cette inflammation repose sur un rééquilibrage alimentaire, ainsi que la prise de compléments alimentaires notamment à base de probiotiques.
Différentes souches deBacillus, notammentBacillus subtilis(B. subtilis), sont actuellement commercialisées pour être utilisées comme probiotiques chez l’Homme et l’animal afin d’améliorer leur santé.
En particulier, la souche deB. subtilisCU1 (ou BSCU1), déposée à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) sous le numéro I-2745 en date du 25 octobre 2001, est connue pour son utilisation comme probiotique bénéfique.
Le document WO2014/091160 décrit l’utilisation de cette souche pour la prévention et/ou le traitement de la diarrhée.
Le document WO2014/207360 décrit, quant à lui, son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de pathologies de type rhumatisme inflammatoire chronique, en particulier l’arthrite rhumatoïde.
A noter toutefois qu’il ressort de l’état de la technique que certaines compositions orales à base de probiotiques n’ont pas d’effet systémique compte tenu de la muqueuse intestinale et de sa fonction de barrière qui assure un confinement de ces compositions dans la lumière intestinale/une absence d’absorption et de translocation du contenu luminal vers le système circulatoire. Cette absence d’effet systémique de compositions de l’état de la technique est probablement dû au choix des souches de bactéries et/ou des concentrations administrées.
Il existe un besoin évident de trouver des solutions pour prévenir et/ou lutter contre l’inflammation de bas grade.
DESCRIPTION DE L’INVENTION
Les définitions ci-dessous correspondent au sens généralement utilisé dans le contexte de l’invention et sont à prendre en compte, à moins qu’une autre définition ne soit explicitement indiquée.
Au sens de l’invention, les articles « un » et « une » sont utilisés pour se référer à une ou à plusieurs (par exemple à au moins une) unités de l’objet grammatical de l’article. A titre d’exemple, « un élément » désigne au moins un élément, c’est-à-dire un élément ou plus.
Les termes « environ » ou « approximativement », utilisés en référence à une valeur mesurable telle qu’une quantité, une durée, et autres valeurs analogues, doivent être compris comme englobant des incertitudes de mesure de ± 20% ou de ± 10%, préférentiellement de ± 5%, encore plus préférablement de ± 1%, et de manière particulièrement préférée de ± 0,1% de la valeur spécifiée.
Intervalles: tout au long de la présente description, les différentes caractéristiques de l’invention peuvent être présentées sous forme d’intervalle de valeurs. Il doit être compris que la description de valeurs sous forme d’intervalle a uniquement pour finalité de rendre la lecture plus simple et ne doit pas être interprétée comme une limitation rigide de la portée de l’invention. En conséquence, la description d’un intervalle de valeurs devrait être considérée comme divulguant spécifiquement tous les intervalles intermédiaires possibles ainsi que chacune des valeurs au sein de cet intervalle. Par exemple, la description d’un intervalle allant de 1 à 6 devrait être considérée comme décrivant spécifiquement chacun des intervalles qu’il comprend, tels que les intervalles allant de 1 à 3, de 1 à 4, de 1 à 5, de 2 à 4, de 2 à 6, de 3 à 6, etc., ainsi que chacune des valeurs dans cet intervalle, par exemple, 1 ; 2 ; 2,7 ; 3 ; 4 ; 5 ; 5,3 et 6. Cette définition vaut indépendamment de la portée de l’intervalle.
Le terme « isolé » doit être compris dans le contexte de l’invention comme synonyme de « retiré » ou « extrait de son environnement ou état naturel ». Par exemple, une souche de bactérie ou un peptide isolé est une souche de bactérie ou un peptide extrait de l’environnement naturel dans lequel on le trouve habituellement, qu’il s’agisse d’une plante ou d’un animal vivant par exemple. Ainsi, une souche de bactérie ou un peptide naturellement présent dans un animal vivant n’est pas une souche de bactérie ou un peptide isolé au sens de l’invention, tandis que la même souche de bactérie ou peptide, partiellement ou complètement séparé des autres éléments présents dans son contexte naturel, est quant à lui « isolé » au sens de l’invention. Une souche de bactérie ou un peptide isolé peut exister sous une forme substantiellement purifiée, ou peut exister dans un environnement non natif tel que, par exemple, une cellule hôte.
De façon surprenante, le Demandeur a identifié une souche bactérienne probiotique spécifique dont l’utilisation permet de prévenir et/ou traiter l’inflammation de bas grade, notamment chez un sujet sain âgé. Ainsi, il est démontré dans la présente demande que cette souche a un effet sur l’immunité innée périphérique et que sa prise orale se traduit par une diminution du taux circulant de certaines cytokines pro-inflammatoires.
Le terme « probiotique » est utilisé pour définir des microorganismes vivants qui, lorsqu’ils sont intégrés en quantité suffisante, exercent un effet positif sur la santé, le confort et le bien-être, au-delà des effets nutritionnels traditionnels.
Ainsi et selon un premier aspect, l’invention concerne la souche deBacillus subtilis, déposée auprès de la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour utilisation pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade.
Dans la suite de la description, les expressions « souche deBacillus subtilisdéposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745 », « souche CNCM I-2745 », « souche de Bacillus subtilis CU1 », « souche (probiotique) CU1 » et « souche (probiotique) BSCU1 » sont utilisées de manière interchangeable.
En d’autres termes, la présente invention concerne :
- l’utilisation de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- l’utilisation de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour préparer un médicament, avantageusement un aliment fonctionnel, en particulier un complément alimentaire, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- une méthode pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade chez un sujet comprenant l’administration, avantageusement par voie orale, de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745.
- l’utilisation de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- l’utilisation de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour préparer un médicament, avantageusement un aliment fonctionnel, en particulier un complément alimentaire, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- une méthode pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade chez un sujet comprenant l’administration, avantageusement par voie orale, de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745.
L’inflammation de bas grade est une condition appelée « inflammation chronique de bas grade », par opposition à une inflammation aiguë qui est une pathologie.
De manière connue de l’Homme du métier, la première différence repose sur la durée de l’inflammation, qui, dans le cas d’une inflammation aiguë va être de courte durée alors que l’inflammation de bas grade est une inflammation dite « chronique » se développant lentement.
La seconde différence réside dans les signes cliniques de l’inflammation : l’inflammation aiguë se caractérise par 4 grands signes cliniques que sont la rougeur, la chaleur, l’œdème et la douleur, alors que l’inflammation de bas grade est silencieuse, sans aucun signe clinique direct et clairement identifiable.
En outre, dans le cadre d’une inflammation aiguë, les phases vasculaires et cellulaires s’enchainent avec une phase résolutive. Dans l’inflammation de bas grade, les deux premières phases (vasculaire et cellulaire) coexistent et il n’y a pas de phase résolutive.
Un marqueur discriminant est la « C-reactive protein » (ou CRP), synthétisée par les hépatocytes au cours d’une réaction inflammatoire sous l’influence de différents médiateurs eux-mêmes impliqués dans l’inflammation, notamment les cytokines. Dans le cas d’une inflammation aiguë, le taux sanguin de CRP se présente sous forme de pic, avec des valeurs comprises entre 20 et 500 mg/L, sachant qu’un taux physiologique doit se situer en dessous de la barre des 6 mg/L. Lors d’une inflammation de bas grade, la CRP, à doser à l’aide d’une méthode ultrasensible (CRP ultrasensible ou CRP-us), se situe aux alentours de 2 à 5 mg/L, à savoir un taux faible mais constant.
A noter que l’inflammation de bas grade est une condition inflammatoire chronique qui se distingue toutefois d’une maladie/pathologie inflammatoire chronique par l’absence de symptômes, voire des taux de CRP plus faibles.
Comme mis en évidence dans la présente demande, la souche spécifique visée a la capacité de diminuer l’inflammation chronique de bas grade. Dans le cadre de la demande, les termes « diminuer », « réduire » ou « atténuer » sont utilisés de manière interchangeable. On entend ainsi notamment la baisse du niveau des marqueurs sanguins, notamment des cytokines circulantes, en particulier détectées dans le sérum.
Selon un mode de réalisation particulier, les cytokines dont le niveau est diminué par l’administration de la souche visée dans la demande sont choisies dans le groupe suivant : IL-8 (Interleukine 8), TNF-α (alpha Tumor Necrosis Factor), et CCL3 (Chemokine (C-C motif) Ligand 3 ou Macrophage Inflammatory Protein 1-alpha (MIP-1-α)).
Selon un mode de réalisation, le niveau de ces cytokines est diminué d’au moins 5%, voire de 10%, voire de 15% ou 20%, notamment après prise de la soucheB. subtilisCNCM I-2745, de préférence pendant au moins 4 semaines, avantageusement dans une quantité quotidienne de 2 x 109UFC (pour « Unité Formant Colonie »).
Selon un mode de réalisation avantageux, une telle diminution est observée au moins pour les cytokines IL-8, TNF-α et CCL3.
En d’autres termes, la souche spécifique visée est destinée à prévenir et/ou à traiter l’inflammation chronique de bas grade.
On entend par « prévenir une condition », ici l’inflammation de bas grade, le fait d’éviter son apparition, notamment chez des sujets à risque de la développer, ou le fait d’en retarder les répercutions, en l’occurrence en évitant l’augmentation de l’intensité inflammatoire susceptible d’entrainer d’autres pathologies. On parle dans ce contexte de traitement préventif ou prophylactique de cette condition inflammatoire de bas grade.
En particulier, on entend par « prévenir » le fait d’administrer une telle souche en amont de l’installation de cette condition, par exemple lorsque les taux de IL-8, TNF-α, CCL3 sont à un niveau dit normal.
Alternativement, on entend par « prévenir » le fait d’administrer une telle souche en amont de l’installation de cette condition, par exemple lorsque le taux de CRP est inférieur à 2 mg/L.
L’inflammation chronique de bas grade étant très répandue chez les personnes âgées, notamment de 65 ans et plus, il peut être préconisé d’administrer cette souche chez des sujets de moins de 65 ans, voire de moins de 60 ans ou même 55 ans.
On entend par « traiter une condition », ici l’inflammation de bas grade, le fait de l’améliorer, d’en soulager les répercutions, en l’occurrence en diminuant l’intensité inflammatoire susceptible d’entrainer d’autres pathologies, ou le fait d’au moins la stabiliser. On parle dans ce contexte de traitement curatif de cette condition inflammatoire de bas grade.
En particulier, on entend par « traiter » ou « lutter contre » le fait d’administrer une telle souche lorsque cette condition est installée, par exemple lorsque les taux de IL-8, TNF-α, CCL3 sont à un niveau supérieur à un niveau dit normal, avantageusement dès qu’une augmentation de ce niveau est observée.
Alternativement, on entend par « traiter » ou « lutter contre » le fait d’administrer une telle souche lorsque cette condition est installée, par exemple lorsque le taux de CRP est de l’ordre de 2 à 5 mg/L.
L’inflammation chronique de bas grade étant très répandue chez les personnes âgées, notamment de 65 ans et plus, il peut être préconisé d’administrer cette souche de manière systématique chez les sujets âgés, par exemple de plus de 65 ans.
Comme déjà dit l’inflammation de bas grade est connue pour favoriser et/ou amplifier la plupart des maladies chroniques actuelles, en particulier les maladies cardio-vasculaires, les maladies métaboliques (le diabète de type II et l’obésité), les cancers, les maladies auto-immunes, la dépression et les maladies neurologiques ou neuropsychiatriques (Alzheimer, Parkinson, troubles bipolaires, …). Par conséquent, prévenir et/ou traiter l’inflammation de bas grade permet d’éviter ou de retarder l’apparition de ces maladies, voire de les atténuer.
Selon un mode de réalisation privilégié, la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention est destinée à un usage humain et/ou vétérinaire, avantageusement à un usage humain.
Selon un mode de réalisation avantageux, la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention est destinée à un sujet âgé. Dans le cadre de l’invention, on entend par « sujet âgé », un homme ou une femme, de plus de 55 ans, voire de plus de 60 ans, voire de 65 ans ou plus.
Selon un mode de réalisation particulier, le sujet recevant l’administration de la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention présente au moins l’une voire toutes les caractéristiques suivantes :
- âge compris entre 65 et 79 ans ;
- indice de masse corporelle (IMC) comprise entre 22 et 28 kg/m2;
- bon état général ;
- non fumeur.
- âge compris entre 65 et 79 ans ;
- indice de masse corporelle (IMC) comprise entre 22 et 28 kg/m2;
- bon état général ;
- non fumeur.
Selon un mode de réalisation, la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention est destinée à un sujet dit sain. Dans le cadre de l’invention, on entend par « sujet sain », un homme ou une femme en bonne santé, chez qui aucune pathologie ou maladie n’a été diagnostiquée et/ou déclarée, notamment choisie dans le groupe suivant : maladies cardio-vasculaires, maladies métaboliques notamment diabète de type II et obésité, cancers, maladies auto-immunes, dépression, et maladies neurologiques ou neuropsychiatriques telles que Alzheimer, Parkinson et troubles bipolaires.
Alternativement, la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention peut être destinée à un sujet atteint d’une maladie ou condition choisie dans le groupe suivant : maladies cardio-vasculaires, maladies métaboliques notamment diabète de type II et obésité, cancers, dépression, et maladies neurologiques ou neuropsychiatriques telles que Alzheimer, Parkinson et troubles bipolaires.
Selon un autre mode de réalisation et au moment de l’administration de la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention, le sujet ne présente pas l’une voire toutes les caractéristiques suivantes :
- une maladie chronique, par exemple diabète sucré, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance respiratoire, cancer, maladie chronique des reins ou du foie ;
- infection aigue dans le mois précédent ;
- maladie gastro-intestinale, par exemple maladie inflammatoire de l’intestin ;
- trouble de l’immunité ;
- immunodéficience ;
- maladies auto-immunes ;
- gastro-entérite aigue dans les 2 derniers mois ;
- vaccination ou prise d’antibiotiques, d’anti-inflammatoires, ou d’immunosuppresseurs au moment de l’administration ;
- utilisation régulière de laxatifs ;
- prise de drogues ou excessive d’alcool ;
- rhumatisme inflammatoire chronique, en particulier l’arthrite rhumatoïde.
- une maladie chronique, par exemple diabète sucré, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance respiratoire, cancer, maladie chronique des reins ou du foie ;
- infection aigue dans le mois précédent ;
- maladie gastro-intestinale, par exemple maladie inflammatoire de l’intestin ;
- trouble de l’immunité ;
- immunodéficience ;
- maladies auto-immunes ;
- gastro-entérite aigue dans les 2 derniers mois ;
- vaccination ou prise d’antibiotiques, d’anti-inflammatoires, ou d’immunosuppresseurs au moment de l’administration ;
- utilisation régulière de laxatifs ;
- prise de drogues ou excessive d’alcool ;
- rhumatisme inflammatoire chronique, en particulier l’arthrite rhumatoïde.
Selon un mode de réalisation, le sujet recevant l’administration de la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention présente un taux sanguin de CRP inférieur à 6 mg/L, en particulier compris entre 2 et 5 mg/L.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet recevant l’administration de la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention présente au moins une des caractéristiques suivantes :
- Présence de multiples petits foyers infectieux méconnus ;
- Obésité, surcharge pondérale, syndrome métabolique et insulino-résistance ;
- Perturbations intestinales : dysbiose et hyperperméabilité intestinale ;
- Sédentarité, alcool, stress, tabac et/ou nutrition occidentale (sucre, produits transformés...) ;
- Allergies et/ou intolérances ;
- CRP, avantageusement dosée à l’aide d’une méthode ultrasensible (CRP ultrasensible ou CRP-us), inférieure à 6 mg/L voire comprise entre 2 et 5 mg/L, en l’occurrence un taux sanguin relativement faible et constant.
- Présence de multiples petits foyers infectieux méconnus ;
- Obésité, surcharge pondérale, syndrome métabolique et insulino-résistance ;
- Perturbations intestinales : dysbiose et hyperperméabilité intestinale ;
- Sédentarité, alcool, stress, tabac et/ou nutrition occidentale (sucre, produits transformés...) ;
- Allergies et/ou intolérances ;
- CRP, avantageusement dosée à l’aide d’une méthode ultrasensible (CRP ultrasensible ou CRP-us), inférieure à 6 mg/L voire comprise entre 2 et 5 mg/L, en l’occurrence un taux sanguin relativement faible et constant.
Selon un autre aspect, l’invention concerne les cellules obtenues par culture de la souche deBacillus subtilis, déposée auprès de la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour utilisation pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade.
En d’autres termes, la présente invention concerne :
- l’utilisation des cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- l’utilisation des cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour préparer un médicament, avantageusement un aliment fonctionnel, en particulier un complément alimentaire, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- une méthode pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade chez un sujet comprenant l’administration, avantageusement par voie orale, des cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745.
- l’utilisation des cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- l’utilisation des cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour préparer un médicament, avantageusement un aliment fonctionnel, en particulier un complément alimentaire, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- une méthode pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade chez un sujet comprenant l’administration, avantageusement par voie orale, des cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745.
En pratique, les cellules sont obtenues par culture de la souche bactérienne dans un milieu de culture, selon des procédés bien connus de l’homme du métier, par exemple selon ceux décrit dans l’ouvrage « Biotechnologie, 5e édition, R. Scriban, Edition Tec. & Doc., 1999, ISBN : 2-7430-0309-X ».
Typiquement, un procédé de production de cellules par culture de la souche mise en œuvre dans le cadre de l’invention comprend les étapes suivantes :
- ensemencement d’un milieu de culture avec un inoculum de la souche ;
- culture en condition aérobie, pour obtenir la multiplication des cellules ;
- séparation de la biomasse de son milieu de culture, pour obtenir des cellules.
- ensemencement d’un milieu de culture avec un inoculum de la souche ;
- culture en condition aérobie, pour obtenir la multiplication des cellules ;
- séparation de la biomasse de son milieu de culture, pour obtenir des cellules.
Les cellules ainsi obtenues sont majoritairement sous forme végétative. La « forme végétative » d’une bactérie désigne la forme d’une bactérie placée dans des conditions favorables. L’expression « majoritairement sous forme végétative » signifie qu’au moins 70% des cellules sont sous forme végétative, de préférence au moins 80 %, et plus préférentiellement au moins 90%. Un exemple de conditions favorables est un milieu de culture non limitant à une température et un pH favorables à la multiplication bactérienne. Un milieu de culture non limitant contient tous les éléments nutritifs nécessaires à la multiplication des cellules.
Le procédé de production de cellules peut en outre comprendre une étape intermédiaire, entre l’étape de culture en condition aérobie et l’étape de séparation de la biomasse de son milieu de culture, de mise en conditions défavorables des cellules. Les cellules ainsi obtenues sont alors majoritairement sous forme sporulée.
La « forme sporulée » d’une bactérie désigne la forme d’une bactérie placée dans des conditions défavorables. L’expression « majoritairement sous forme sporulée » signifie qu’au moins 70% des cellules sont sous forme sporulée, de préférence au moins 80%, et plus préférentiellement au moins 90%. La forme sporulée est une forme de résistance qui permet aux cellules de résister à un milieu hostile tel qu’un manque de nutriments, c’est-à-dire un milieu nutritif limitant, un stress hydrique, une variation importante du pH ou de la température, ou encore la traversée du tube digestif.
La mise en conditions défavorables des cellules est par exemple obtenue par : non renouvellement du milieu de culture des bactéries, arrêt de l’alimentation en milieu de culture, utilisation d’un milieu de culture limitant, changement de température et/ou de pH, maitrise de l’aération et/ou de l’agitation de sorte à maintenir une pression d’O2supérieure à 20 % dans le milieu de culture et une pression en CO2 inférieure à 1,5 % dans les gaz sortants ou leur combinaison. Il est également possible d’obtenir des cellules majoritairement sous forme sporulée en ajoutant de l’acide glutamique dans le milieu de culture en quantité de l’ordre de 0,75g/L.
Dans un mode de réalisation préféré, les cellules sont majoritairement sous forme sporulée.
Le procédé de production de cellules peut également comprendre une étape ultérieure de séchage des cellules pour obtenir des cellules sous forme sèche. Le séchage est par exemple un séchage par lyophilisation, un séchage sur lit fluidisé ou un séchage par atomisation.
Dans un mode de réalisation particulier, les cellules sont sous forme sèche. Des « cellules sous forme sèche » signifie avantageusement que la biomasse obtenue à l’issue du procédé de production des cellules comprend avantageusement plus de 90% de matière sèche, de préférence plus de 95% de matière sèche.
Selon un autre aspect, l’invention concerne une composition comprenant la souche deBacillus subtilis, déposée auprès de la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche, pour utilisation pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade.
En d’autres termes, la présente invention concerne :
- l’utilisation d’une composition comprenant la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- l’utilisation d’une composition comprenant la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche, pour préparer un médicament, avantageusement un aliment fonctionnel, en particulier un complément alimentaire, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- une méthode pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade chez un sujet comprenant l’administration, avantageusement par voie orale, d’une composition comprenant la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche.
- l’utilisation d’une composition comprenant la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- l’utilisation d’une composition comprenant la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche, pour préparer un médicament, avantageusement un aliment fonctionnel, en particulier un complément alimentaire, pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade ;
- une méthode pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade chez un sujet comprenant l’administration, avantageusement par voie orale, d’une composition comprenant la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, ou des cellules obtenues par culture de ladite souche.
Une composition mise en œuvre dans le cadre de l’invention peut être une composition pharmaceutique, pouvant contenir des excipients pharmaceutiquement acceptables, ou une composition nutraceutique, pouvant contenir des excipients nutraceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation privilégié, la composition mise en œuvre dans le cadre de l’invention est une composition nutraceutique, englobant un produit comprenant un additif alimentaire (aliment fonctionnel), ou un complément alimentaire. Des excipients nutraceutiquement acceptables sont par exemple la maltodextrine et le stéarate de magnésium.
Un produit alimentaire peut être tout type d’aliment, de boisson ou de confiserie. Il peut par exemple s’agir d’une boisson, d’une barre de céréales, d’un chewing-gum, d’un produit laitier éventuellement fermenté, dans lesquels est ajoutée la souche mise en œuvre dans le cadre de la présente invention.
Par définition, un complément alimentaire se définit comme une denrée alimentaire dont le but est de compléter le régime alimentaire normal et qui constitue une source concentrée de nutriments ou d’autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique, seuls ou en combinaison.
En pratique, un complément alimentaire est commercialisé sous forme de dose, par exemple avec des formes de présentation telles que gélule, pastille, comprimé, pilule et autres formes similaires, sachet de poudre, ampoule de liquide, flacon muni d’un compte-goutte et autres formes analogues de préparations liquides ou en poudres destinées à être prises en unités mesurées de faible quantité.
De manière connue, la composition mise en œuvre dans le cadre de l’invention peut comprendre les adjuvants ou excipients habituels utilisés dans le domaine considéré, tels que des épaississants ou gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des appétents, des additifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des antioxydants, des diluants, des vitamines, des minéraux, des agents de suspension, des dérivés cellulosiques, des absorbants, des agents cryoprotecteurs ou encore des colorants.
Bien entendu, l’Homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels adjuvants ou excipients, et à ajuster leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l’invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l’adjonction envisagée.
Selon un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend des substances nutritives utilisables comme support et/ou des substances prébiotiques avantageusement choisies parmi les fructo-oligosaccharides, les inulines, les isomalto-oligosaccharides, le lactitol, le lactosaccharose, la lactulose, les pyrodextrines, les oligosaccharides de soja, les transgalacto-oligosaccharides, les xylo-oligosaccharides, les parois de levures, les vitamines, en particulier la vitamine E.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend au moins un composé choisi dans le groupe suivant : les zéolithes, le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le carbonate de magnésium, le talc, le tréhalose, le chitosan, la gomme laque, l’albumine, l’amidon, la poudre de lait écrémé, le lactosérum, la poudre de petit lait, les maltodextrines, le lactose, l’inuline, les dextroses, les celluloses, les argiles dont le sépiolite, des dérives de levures et céréales, les huiles végétales ou un solvant choisi parmi l’eau ou une solution physiologique.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend un matériau de revêtement avantageusement choisi parmi les maltodextrines, la farine de graines de guar, la gomme arabique, les alginates, l’amidon modifié et les dérivés d’amidon, les dextrines, les dérivés de cellulose tels que l’ester de cellulose et l’éther de cellulose, les protéines telles que la gélatine, l’albumine, la caséine, le gluten, la gomme arabique, la gomme adragante, les lipides tels que les cires, la paraffine, l’acide stéarique, les mono- et diglycérides.
Le mélange ou la composition selon l’invention peut se présenter sous la forme d’une poudre, d’une capsule, d’un spray, d’une solution, d’une émulsion, d’une suspension ou d’une dispersion.
Avantageusement, le mélange ou la composition selon l’invention est sous forme sèche ou liquide, notamment sous forme lyophilisée, séchée, pressée, liquide ou surgelée, avantageusement sous forme lyophilisée.
Selon un autre mode de réalisation privilégié, la composition mise en œuvre dans le cadre de l’invention est sous une forme adaptée à l’administration orale, aussi bien solide que liquide. Ainsi, une telle composition peut se présenter sous forme de gélule, pilule, pastille, comprimé, capsule, poudre, suspension, solution, sirop ou granule.
Selon un autre mode de réalisation, la composition mise en œuvre dans le cadre de l’invention est dépourvue de tout autre principe actif, avantageusement de tout autre microorganisme, notamment de tout autre probiotique en particulier d’origine bactérienne. En d’autres termes, la composition peut contenir uniquement, comme microorganisme vivant, la souche visée dans la présente l’invention.
Alternativement, la souche visée par l’invention peut être combinée à d’autres microorganismes, avantageusement probiotiques, notamment d’origine bactérienne tels que les genresBacillus, Bifidobacterium, Lactobacillus,Lactococcus, Lactiplantibacillus, Ligilactobacillus et Bifidobacterium, ou des levures telles que Saccharomyces, Kluyveromyces, Pichia et Torulaspora.
De manière adaptée, une composition selon l’invention contient une quantité de cellules correspondant à la dose journalière préconisée pour l’application visée.
A noter que la dose journalière peut dépendre du type de sujet, de son poids, du mode de d’administration et du type de traitement curatif ou préventif. Ainsi, une telle quantité quotidienne peut aller de 105à 1011UFC (pour « Unité Formant Colonie »), par exemple 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011UFC par jour.
De manière adaptée pour un usage humain, une composition mise en œuvre dans le cadre de l’invention comprend de 1.108à 1.1011UFC, avantageusement de 1.109UFC à 1.1010UFC, par exemple 2.109, 3.109, 4.109, 5.109, 6.109, 7.109, 8.109ou 9.109UFC, encore plus avantageusement 2.109UFC.
Selon un mode de réalisation, la souche, les cellules ou la composition mises en œuvre dans le cadre de la présente invention sont administrées de manière quotidienne, avantageusement à raison d’une ou deux fois par jour, notamment avant la prise d’un repas par exemple le petit déjeuner.
Selon un autre mode de réalisation, la souche, les cellules ou la composition mises en œuvre dans le cadre de la présente invention sont administrées de manière continue et régulière pendant plusieurs semaines, à savoir au moins une semaine, voire 2, 3 ou 4 semaines, voire au moins 1 mois ou plus (plusieurs mois à plusieurs années).
Ainsi et selon un mode de réalisation particulier, la prise quotidienne du traitement préventif ou curatif se fait sans interruption et/ou de manière non séquentielle (par exemple des cycles successifs de 10 jours de prise, suivis de 18 jours de pause).
La manière dont l’invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif, à l’appui de la figure annexée.
Les données représentent les valeurs moyennes +/- SE (« Standard Error » ou erreur standard)
Toutes les expériences ont été réalisées à l’aide de la souche deB. subtilisCU1 déposée en date du 25 octobre 2001 à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) sous le numéro I-2745.
Les sujets (30 personnes) ont été recrutés dans la population générale en bonne santé.
L’étude était un essai monocentrique.
Pour participer à cette étude, les sujets devaient répondre à tous les critères suivants :
- 65 ≤ âge ≤ 79 ans ;
- 22,0 ≤ IMC ≤ 28,0 kg/m2;et
- Non-fumeur
- 65 ≤ âge ≤ 79 ans ;
- 22,0 ≤ IMC ≤ 28,0 kg/m2;et
- Non-fumeur
La composition probiotique selon l’invention comprend des cellules de BSCU1 mélangées à des excipients (maltodextrine et stéarate de magnésium ; voir le tableau 1). Cette composition correspond au produit LifeinU® BSCU1 commercialisé par GNOSIS by LESAFFRE (Marcq en Baroeul, France).
Chaque capsule probiotique contient 2 x 109UFC deB. subtilisla majorité sont sous forme sporulée (i.e., spores deB. subtilisCU1).
Les gélules ont été prises par voie orale, en tant que complément alimentaire.
Les sujets ont reçu pour instruction de consommer quotidiennement et pendant 4 semaines une gélule du produit à l’étude, le matin (avant le petit-déjeuner), soit une dose quotidienne de 2 x 109UFC deB. subtilisCU1 (CNCM I-2745).
| Ingrédients | Quantité (mg) | Quantité (%) |
| LifeinUTMBSCU1 (BSCU1 CNCM I-2745) | 20 | 6.67 |
| Maltodextrin glucidex 19 (Roquette) | 270 | 90 |
| Magnesium stearate | 10 | 3.33 |
| Total | 300 | 100 |
Un prélèvement sanguin a été réalisé avant administration de la composition probiotique de l’invention puis 4 semaines après cette administration quotidienne et utilisé dans l’heure suivante.
Des tubes de type « BD Vacutaainer CAT 2 mL PET tubes » (BD Biosciences, Vianen, The Netherlands, BD 368271) ont été utilisés pour la préparation des sérums. Les échantillons ont été incubés à température ambiante et centrifugés à 2000xg pendant 10 minutes. Les sérums ont été collectés et stockés à -80°C en vue de l’analyse des cytokines.
La concentration en cytokines a été déterminée à l’aide du test Bio-Plex ProTMHuman Cytokine Assay (BioRad, US) conformément aux instructions du fabricant. La fluorescence a été mesurée à l’aide du Bio-Plex 200 Array Reader et du logiciel Bio-Plex Manager 6.1. Les concentrations ont été calculées à l’aide d’une courbe standard. Les cytokines suivantes ont été analysées : IL-8, CCL3 et TNF-α. Toutes les cytokines se situaient dans la plage standard.
L’effet de 4 semaines de supplémentation quotidienne en BSCU1 sur l’inflammation de bas grade dans un groupe âgé est illustré à laFIG. 1 .
Il en ressort que les niveaux plasmatiques de IL-8, de TNF-α et de CCL3 ont diminué de 21 %, 21 % et 17 %, respectivement, après traitement par BSCU1.
Ces résultats montrent clairement que la consommation de BSCU1 contribue à réduire l’inflammation chronique de bas grade dans cette population.
Claims (10)
- Souche deBacillus subtilis, déposée auprès de la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15) en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745, pour utilisation pour prévenir et/ou traiter l’inflammation chronique de bas grade.
- Cellules obtenues par culture de la souche deB. subtilis, déposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745 pour utilisation pour prévenir et/ou traiter l’inflammation de bas grade.
- Cellules pour leur utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce qu’elles sont sous forme sporulée et/ou végétative, avantageusement sporulée, de préférence sporulée et lyophilisée.
- Composition comprenant la souche deBacillus subtilisdéposée auprès de la CNCM en date du 25 octobre 2001 sous le numéro I-2745 ou des cellules obtenues par culture de ladite souche pour utilisation pour prévenir et/ou traiter l’inflammation de bas grade, chez un sujet âgé.
- Composition pour son utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce qu’elle comprend la souche ou les cellules dans une quantité supérieure ou égale à 1.109UFC, avantageusement comprise entre 1.109et 1.1010UFC, par exemple 2.109UFC.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 4 à 5, caractérisée en ce qu’elle est sous une forme adaptée à une administration par voie orale, avantageusement sous forme de gélule, pilule, pastille, comprimé, capsule, poudre, suspension, solution ou granule.
- Composition pour son utilisation selon l’une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que ladite composition est un aliment fonctionnel ou un complément alimentaire.
- Souche pour son utilisation selon la revendication 1, cellules pour leur utilisation selon l’une des revendications 2 à 3, ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 4 à 7 caractérisée en ce que le sujet est âgé.
- Souche pour son utilisation selon la revendication 1 ou 8, cellules pour leur utilisation selon l’une des revendications 2 à 3 ou 8, ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 4 à 8 caractérisée en ce que le sujet est âgé :
- de moins de 65 ans, avantageusement de moins de 60 ans, de préférence de moins de 55 ans ; ou
- d’au moins 60 ans, avantageusement d’au moins 65 ans. - Souche pour son utilisation selon la revendication 1, 8 ou 9, cellules pour leur utilisation selon l’une des revendications 2 à 3, 8 ou 9, ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 4 à 9 caractérisée en ce que le sujet est sain.
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