FR3036517A1

FR3036517A1 - Procede d'estimation automatique d'un taux de survie d'une lignee cellulaire irradiee par une dose d d'un rayonnement ionisant

Info

Publication number: FR3036517A1
Application number: FR1554411A
Authority: FR
Inventors: Michael Beuve; Etienne Testa; Santos Cunha Micaela Dos
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite Claude Bernard Lyon 1
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date: 2015-05-18
Filing date: 2015-05-18
Publication date: 2016-11-25
Anticipated expiration: 2035-05-18
Also published as: WO2016185117A1; FR3036517B1

Abstract

Ce procédé d'estimation d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire comporte l'estimation du taux S(D) à partir du produit d'un taux CN,CKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux CKSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements non locaux différents. La détermination du taux CN,CKSL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique comportant au moins un agencement CN de N cibles nanométriques et une fonction f(ci,CKX) associée à chaque cible, la fonction f(ci,CKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité ci,CKX, b) la détermination (118) de la quantité ci,CKX déposée dans chacune des cibles, c) le calcul (116) de la valeur du taux CN,CKSL à partir des quantités ci,CKX, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante :

Description

1 PROCÉDÉ D'ESTIMATION AUTOMATIQUE D'UN TAUX DE SURVIE D'UNE LIGNEE CELLULAIRE IRRADIÉE PAR UNE DOSE D D'UN RAYONNEMENT IONISANT [001] L'invention concerne des procédés d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E. L'invention concerne également un procédé de calcul d'une dose d'irradiation pour irradier ces cellules biologiques. L'invention concerne en outre un support d'enregistrement d'informations contenant des instructions pour l'exécution de ces procédés. L'invention concerne enfin un calculateur électronique programmé pour mettre en oeuvre ce procédé d'estimation. [2] On connaît des procédés pour estimer un taux de survie d'une lignée cellulaire irradiée par un rayonnement ionisant. Ces procédés sont typiquement utilisés dans des systèmes de planification de traitement (« treatment planning system » ou « radiation treatment planning » en langue anglaise) en radiothérapie et, plus particulièrement, en hadronthérapie. Ces systèmes permettent notamment de calculer des paramètres physiques d'un rayonnement ionisant, en vue d'irradier des cellules biologiques, telles que des tumeurs. Un exemple d'un tel procédé est décrit dans l'article, noté A1, de M. Krâmer et M. Scholz, « Rapid calculation of biological effects in ion radiotherapy », Physics in Medicine and Biology, vol. 51, p. 1959-1970, 2006. [3] Pour estimer le taux de survie, noté S(D), d'une lignée cellulaire exposée à une dose D de rayonnement ionisant, il faut typiquement modéliser, par un modèle mathématique, l'évolution de ce taux S(D) en fonction de la dose D. Ici, on s'intéresse principalement à des rayonnements de particules de haute énergie telles que les hadrons. Par exemple, un hadron est un ion carbone 12e+u6+. Plusieurs modèles ont déjà été proposés pour estimer un tel taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire exposée à de tels rayonnements. Par exemple, les modèles suivants sont déjà connus : - le modèle LEM (Local Effect Model) et - le modèle de Katz. [004] Plus récemment, le modèle MKM (Microdosimetric Kinetic Model) a été proposé pour améliorer l'estimation du taux S(D) par rapport aux deux modèles précédents. Le modèle MKM est par exemple décrit dans les articles suivants : - Yuki Kase et al., « Microdosimetric measurements and estimation of human cell survival for heavy-ion beams » Radiation Research 166,629-638 (2006), et - Taku Inaniwa et al., « Treatment planning for scanned carbon beam with a modified Microdosimetric Kinetic Model », Physics in Medicine and Biology, 55 (2010), 67216737. 3036517 2 [5] Bien que le modèle MKM donne de bons résultats dans la plupart des cas, celui-ci mérite d'être encore amélioré. [6] L'objet de l'invention est donc de proposer un procédé d'estimation du taux S(D) de survie qui permet d'obtenir une estimation encore plus précise de ce taux. 5 [007] Elle a donc pour objet un procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ce procédé comportant l'estimation du taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cl<SNL de survie de la lignée cellulaire 10 à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux c"'cKSL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, ce modèle comportant : - une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles 15 nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent, 20 - une fonction f(ci'cKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction f(d'cKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité d'cKX, à l'intérieur de cette cible nanométrique, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement 25 ionisant, cette probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique, b) la sélection d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination de la quantité ci'cKX déposée dans chacune des cibles à 30 partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire 35 situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques c) le calcul de la valeur du taux cN,cKr-L à partir des fonctions f(d'cKX) et des quantités déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante : 3036517 3 i= [008] Dans le procédé ci-dessus, le taux de survie S(D) est déduit de la probabilité que cette cellule survive d'une part à des événements locaux, et d'autre part, à des événements non locaux. Ainsi, le taux S(D) est obtenu à partir du produit : 5 - d'un taux c"'cKSL de survie aux événements locaux en réponse à un agencement CK de K points d'impact de particules du rayonnement ionisant dans la zone d'influence, et - d'un taux 'SNI_ de survie aux événements non locaux produits par le même agencement CK de K points d'impact. 10 [009] Un événement local est un événement qui, à lui seul, peut conduire à la mort d'une cellule. On le qualifie donc aussi parfois « d'événement létal ». Il a donc une influence directe sur la valeur du taux S(D). Dans le procédé revendiqué, cela se traduit par le fait que le taux c"'cKSL est égal à la probabilité que, dans toutes les cibles nanométriques d'un agencement particulier CN de ces cibles, aucun 15 événement local ne se produit. De plus, un événement local est défini comme étant un événement qui est susceptible d'être déclenché par une quantité c'cKX, à l'intérieur d'une seule cible nanométrique, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant. Un événement local est donc indépendant de tout autre événement, local ou 20 non, susceptible de se qui se produire en dehors de cette cible nanométrique. Une cible nanométrique est une cible dont le volume est suffisamment petit pour que la probabilité que deux particules du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans cette même cible nanométrique est inférieure à 1 % pour une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant. De plus, la probabilité d'occurrence d'un événement local dans 25 une cible nanométrique dépend seulement de la quantité c'cKX à l'intérieur de cette seule cible nanométrique. En particulier, cette probabilité d'occurrence est indépendante de la quantité d'énergie déposée et de la concentration de radicaux libres et de toute autre quantité caractérisant les effets du rayonnement dans des cibles voisines. 30 [0010] Les événements non locaux sont des événements qui ont une influence sur la valeur du taux S(D) de survie, mais qui ne sont pas des événements locaux. [0011] Comme on le verra à la lecture de la suite de cette description, l'estimation du taux S(D) de survie à partir du produit d'un taux de survie aux événements locaux et d'un taux de survie aux événements non locaux permet d'obtenir une estimation plus 35 précise du taux de survie S(D) que celle obtenue avec les modèles connus. Les inventeurs pensent que cette amélioration de l'estimation du taux S(D) vient du fait 3036517 4 que cette décomposition en taux de survie aux événements locaux et aux événements non locaux imite mieux ce qui se passe en réalité dans une cellule exposée à un rayonnement ionisant. Par exemple, un événement local est une rupture localisée d'un double brin d'ADN de la cellule qui peut entraîner, à elle seule, 5 la mort de cette cellule. Or, la rupture d'un double brin d'ADN est provoquée par l'impact d'une seule particule du rayonnement ionisant dans la cellule. De plus, la rupture d'un double brin d'ADN dépend de l'endroit précis où est déposée l'énergie par la particule. Un événement local peut aussi être une concentration locale importante de dommages de l'ADN sur des distances très courtes (10 à 30 paires de 10 bases d'ADN donc de moins de 20 nm). En effet une telle concentration importante de dommages de l'ADN est difficile à réparer pour une cellule et donc peut conduire efficacement à la mort de la cellule. A l'inverse, la formation de dommages simples de l'ADN très espacés ne conduit pas efficacement à la mort de la cellule. Par exemple, si les dommages moléculaires de l'ADN sont répartis sur plusieurs centaines de 15 nanomètres cela aura peu de chance de créer un dommage suffisamment sévère sur l'ADN pour entraîner la mort de la cellule. Dès lors, la prise en compte de la quantité A d'un phénomène physique à l'intérieur de cibles nanométriques est un critère considéré comme important par les inventeurs pour estimer le plus correctement possible le taux de survie S(D). Le découpage de la zone sensible en un grand 20 nombre de cibles nanométriques, chacune associée à une fonction f qui retourne la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de cette cible nanométrique en fonction uniquement de la quantité ci'cKX à l'intérieur de cette cible nanométrique permet de prendre en compte de tels événements locaux qui ont une influence sur le taux S(D) de la survie de la cellule. 25 [0012] Le taux cl<SNL permet quant à lui de prendre en compte les événements qui ne sont pas locaux. Typiquement, ce taux cl<SNL prend aussi en compte les événements qui nécessitent un dépôt d'énergie ou une concentration de radicaux libres ou d'ions, mais qui n'ont pas besoin d'être précisément localisés sur un endroit spécifique pour provoquer la mort de la cellule. Il peut s'agir de la formation de plusieurs événements 30 sub-létaux. Un événement sub-létal est un événement qui, à lui-seul, n'est pas capable d'induire la mort de la cellule. Par exemple, un événement non local est la formation de nombreuses ruptures d'un brin d'ADN mais à des endroits différents espacés les uns des autres de plus de 100 nm, tels que seule la présence simultanée de ces ruptures à ces différents endroits est susceptible d'entraîner la mort de la 35 cellule. À l'inverse, une seule de ces ruptures est à elle seule incapable d'entraîner la mort de la cellule. Un autre type d'événements non locaux est par exemple l'accumulation de radicaux libres à l'intérieur de la cellule. La probabilité d'occurrence d'un tel événement non local dépend donc de la quantité d'un phénomène physique dans un volume suffisamment grand pour que deux particules différentes du rayonnement aient une probabilité non négligeable d'y déposer de l'énergie. La 3036517 5 probabilité qu'un événement non local se produise est donc estimée à l'aide de la quantité de ce phénomène physique engendré par les particules du rayonnement ionisant dans un ou plusieurs domaines de volume bien plus grand que celui des cibles nanométriques. 5 [0013] Par ailleurs, il n'y a pas de raison de supposer que la probabilité qu'un événement local conduise à la mort de la cellule est la même que la probabilité qu'un événement non local conduise lui aussi à la mort de cette cellule. Le procédé ci-dessus permet de traiter de façon différenciée les conséquences, sur le taux S(D), d'un événement local et d'un événement non local. En effet, les taux cN,cisL et cism_ 10 sont décorrélés l'un de l'autre. [0014] À l'inverse, les modèles connus ne font pas cette distinction entre événements locaux et non locaux. En particulier, ils ne mettent pas en oeuvre des cibles nanométriques associées chacune à une fonction f qui retourne la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de cette cible nanométrique. Par 15 exemple, le modèle LEM ne décompose pas la zone sensible en une multitude de cibles nanométriques associées chacune à une fonction f qui retourne la probabilité d'occurrence d'un événement local à l'intérieur de cette cible. Le modèle de Katz comme le modèle MKM définissent à l'intérieur de la zone sensible plusieurs cibles, appelées domaines dans le modèle MKM. Toutefois, ces domaines n'ont pas un 20 volume nanométrique. Ils ne permettent pas, par exemple, de décrire et quantifier des événements locaux à partir de l'énergie déposée dans des cibles nanométriques ou de toute autre quantité caractérisant le rayonnement à l'échelle des événements locaux définis par le présent document, et donc de traiter de façon clairement différenciée les conséquences sur le taux S(D) de ces deux types d'événements. 25 [0015] Les modes de réalisation de ce procédé peuvent comporter une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - quelle que soit la cible nanométrique, la fonction In(1-frcKX)) présente les propriétés suivantes : - elle peut être approximée par une succession de trois segments rectilignes Fl, F2 et 30 F3 mis bout à bout, où les segments F1, F2 et F3 s'étendent, respectivement, sur des intervalles [0 ; z1] ; [z1 ; z2] et [z2 ; +00], - les bornes z1 et z2 et les pentes des segments F1, F2 et F3, sont celles qui minimisent l'erreur d'approximation, au sens des moindres carrées, entre les segments F1, F2 et F3 et la fonction In(1-frcKZ)), et 35 - la pente du segment F2 est au moins dix fois supérieure à la pente des segments F1 et F3; - le procédé comporte : - la détermination d'un taux S(K) de survie de la lignée cellulaire à K points d'impact du rayonnement ionisant dans la zone d'influence, ce taux S(K) étant égal à la 3036517 6 moyenne du produits des tauxNC ,CKsL et CKSNL de survie obtenus pour un ou plusieurs agencements CN différents des N cibles nanométriques à l'intérieur de la première zone sensible et pour différents agencements CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, les différents agencements CN différant les uns des autres par 5 les positions des N cibles nanométriques à l'intérieur de la première zone sensible et les différents agencements CK différant les uns des autres par les positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, puis - la détermination du taux S(D) à partir du taux S(K) déterminé ; - le nombre d'agencements CN différents est supérieur à 100 et le nombre 10 d'agencements CK différents est supérieur à 100 ; - ce procédé comporte la détermination du taux cl<SNL de survie de la lignée cellulaire à des événements non-locaux provoqués par le même agencement CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, ce taux cl<SNL étant calculé à l'aide de la relation cl<SNL = g(D1,cKz, ; ; DbcKz, ; ; DM,CKZ') où 15 - j est un indice identifiant de façon unique un domaine j parmi un ensemble de M domaines répartis à l'intérieur d'une seconde zone sensible identique ou différente de de la première zone sensible, le nombre M de domaines étant supérieur ou égal à un et le volume de chaque domaine j étant strictement supérieur au seuil Scmax, _ DbcKz, est l'énergie spécifique chimique déposée, par les K points d'impact de 20 l'agencement CK, à l'intérieur du domaine j, - g est une fonction prédéterminée pour la lignée cellulaire, indépendante de la fonction frcKX), qui retourne le taux cl<SNL en fonction des énergies spécifiques chimiques déposées à l'intérieur de chacun des domaines de la seconde zone sensible ; 25 - le nombre M de domaine est égal à un et la fonction g est définie par la relation g(cK, L ) = exp(aGcKZ' ±pG(cKz.)2); où - exp(...) est la fonction exponentielle, - aG et 13G sont des paramètres prédéterminés pour la même lignée cellulaire exposée à un rayonnement de référence, ces paramètres étant indépendants de la dose de 30 rayonnement ionisant, CK-,1 L est l'énergie spécifique chimique définie par la relation suivante : cKZ' = CKZ(CKG/Gr), où cKZ est l'énergie spécifique déposée dans la seconde zone sensible par l'agencement CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, cKG est le rendement de production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire sous l'effet 35 de l'agencement CK des K points d'impact, et Gr est le rendement de production des mêmes radicaux libres sous l'effet du rayonnement de référence ; - le paramètre aG est pris égal à zéro ; 3036517 7 - le rayonnement de référence présente un TEL (Transfert d'Energie Linéique) inférieur a 0,1 keV/pm ; - les particules du rayonnement sont des hadrons ; - le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du 5 rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire et la quantité c'cKX est l'énergie spécifique déposée dans la cible par la dose D du rayonnement ionisant, ou le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire et la quantité c''cKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant, ou le 10 phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire et la quantité c'cKX est la quantité d'ions produits dans la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant. [0016] Les modes de réalisation de ce procédé d'estimation du taux S(D) de survie présentent en outre les avantages suivants : 15 - Utiliser une fonction f telle que la fonction -In(1-f(c'cKX)) soit d'abord faiblement croissante, puis fortement croissante et enfin de nouveau faiblement croissante, voire décroissante, permet d'obtenir une estimation précise de la valeur du taux c"'cKSL tout en utilisant un nombre réduit de paramètres pour définir cette fonction f ; - Calculer le taux de survie cl<SNL aux événements non locaux à partir d'une énergie 20 spécifique chimique et d'une fonction prédéterminée g permet d'établir les paramètres de cette fonction prédéterminée à partir de mesures expérimentales obtenues pour un rayonnement de référence tel qu'un rayon X de faibles Transfert Linéique d'Energie (TEL), ce qui simplifie la détermination de ces coefficients. De plus, cela permet d'imiter la disparition de l'épaulement dans le taux S(D) pour les 25 rayonnements de haut TEL. [0017] L'invention a également pour objet un procédé de calcul automatique d'une dose D d'irradiation de cellules biologiques avec un rayonnement ionisant, pour que ces cellules présentent, après irradiation, un taux de survie S prédéfini, ce procédé comportant : 30 a) l'acquisition de la valeur du taux de survie S prédéfinie ; b) le calcul de paramètres du rayonnement ionisant nécessaires pour que les cellules biologiques, une fois irradiées avec ce rayonnement ionisant, présentent le taux S de survie prédéfini, ce rayonnement ionisant comprenant, au niveau des cellules biologiques, des particules de type T et d'énergie E, ce calcul comprenant notamment 35 la détermination de la valeur de la dose D de ce rayonnement à appliquer sur les cellules biologiques ; c) l'estimation, à l'aide du procédé revendiqué, d'une valeur du taux S(D) de survie des cellules biologiques irradiées par la dose D du rayonnement ionisant déterminée 3036517 8 lors de l'étape b) avant application de cette dose D du rayonnement sur les cellules biologiques ; d) la comparaison de la valeur du taux S(D) estimée lors de l'étape c) avec la valeur du taux S prédéfinie, puis, 5 e) la fourniture de la valeur de la dose D calculée lors de l'étape b) si la valeur du taux S(D) estimée correspond à la valeur du taux S prédéfinie, et dans le cas contraire, la réitération de l'étape b) pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D. [0018] L'invention a également pour objet un support d'enregistrement d'informations comprenant des instructions pour l'exécution des procédés revendiqués, lorsque ces 10 instructions sont exécutées par un calculateur électronique. [0019] L'invention a également pour objet un calculateur électronique pour la mise en oeuvre du procédé revendiqué d'estimation, ce calculateur étant programmé pour estimer le taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cl<SNL de survie de la lignée cellulaire 15 à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux c"'cKSL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, ce modèle comportant : - une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles 20 nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent, 25 - une fonction frcKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction frcKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité c'cKX, à l'intérieur de cette cible, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant, cette 30 probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique, b) la sélection d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination de la quantité c''cKX déposée dans chacune des cibles à 35 partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du 3036517 9 phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques c) le calcul de la valeur du taux à partir des fonctions f(d'cKX) et des quantités 5 ci,c1<Axe, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante : [0020] Enfin, l'invention a également pour objet un procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ce procédé 10 comportant la détermination du taux S(D) en exécutant un algorithme comportant au moins un paramètre a dont la valeur doit être ajustée pour que les estimations du taux S(D) soient les plus proches possibles des taux de survie mesurés expérimentalement pour la même lignée cellulaire irradiée par la même dose D du même rayonnement ionisant, la valeur de ce paramètre a étant fonction de la lignée 15 cellulaire et indépendant de la dose D, dans lequel ce procédé comporte le calcul de la valeur du paramètre a à partir d'une fonction frcKX) et de quantités ci,C1<Axe, à l'intérieur de cibles nanométriques, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire des cellules de la lignée cellulaire à la dose D du rayonnement ionisant, cette fonction 20 frcKX) et les quantités c''cKX étant les mêmes que celles utilisées dans le procédé ci-dessus d'estimation d'un taux de survie de la même lignée cellulaire. [0021] Le calcul du taux SL(D) à l'aide d'un algorithme paramétré par un coefficient a dont la valeur est calculée à partir des fonctions f(c'cKX) et des quantités c'cKX, permet d'utiliser les fonctions f pour calculer la valeur du coefficient a une fois pour toutes, et 25 ensuite de calculer le taux SL(D) pour une dose D quelconque sans avoir de nouveaux à utiliser les fonctions f. [0022] L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple non limitatif et faite en se référant aux dessins sur lesquels : 30 - la figure 1 est une illustration schématique d'un dispositif pour irradier des cellules biologiques avec un rayonnement ionisant ; - la figure 2 illustre des taux de survie d'une même lignée cellulaire irradiée par des rayonnements ionisants différents, - la figure 3 est une illustration schématique d'un modèle géométrique d'une cellule 35 biologique d'une lignée cellulaire ; 3036517 10 - la figure 4 est une illustration schématique de la distribution spatiale, dans un plan, des points de transfert d'énergie autour de deux points d'impact de particules d'un rayonnement ionisant, - la figure 5 est une illustration schématique d'une fonction F utilisée pour calculer le 5 taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire ; - la figure 6 est une illustration schématique d'une unité de calcul utilisée pour estimer le taux S(D) de survie, - la figure 7 est un organigramme d'un premier procédé d'estimation du taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire ; 10 - la figure 8 est un organigramme d'un procédé de réglage d'une source de rayonnement ionisant du dispositif de la figure 1 ; - la figure 9 est une illustration schématique d'un second procédé d'estimation du taux S(D) de survie de la lignée cellulaire ; - la figure 10 est une illustration de la répartition des points de transfert d'énergie le 15 long de la trajectoire d'un ion d'un rayonnement ionisant, - les figures 11A et 11B sont des illustrations de la répartition de l'énergie déposée dans le modèle géométrique de la figure 3 dans deux cas différents, - la figure 12 est une illustration schématique de l'évolution de la valeur d'un coefficient a estimés à l'aide du procédé de la figure 7 et à l'aide d'autres procédés 20 connus. [0023] Dans ces figures, les mêmes références sont utilisées pour désigner les mêmes éléments. [0024] Dans la suite de cette description, les caractéristiques et fonctions bien connues de l'homme du métier ne sont pas décrites en détail. 25 [0025] La figure 1 représente un exemple d'irradiation de cellules biologiques 6 par un rayonnement ionisant 2. Les cellules 6 sont ici comprises dans un tissu biologique 4. Pour simplifier la figure, les cellules 6 sont représentées de façon schématique sous la forme d'un amas circulaire. [0026] Le rayonnement 2 est émis par une source 8 de rayonnement. Ce 30 rayonnement 2 est un faisceau de particules d'un type T et d'une énergie Eo. Pour simplifier cette description, on considère, dans un premier temps, que les cellules 6 reçoivent uniquement des particules de type T et dont l'énergie E est identique à Eo. Dans cet exemple, les particules T du rayonnement 2 sont des hadrons. Plus précisément, ces particules T sont des ions carbone 12C6+. Ce rayonnement 2 35 présente ici, à la sortie de la source 8, une énergie E0 supérieure ou égale à 0,3 MeV par nucléon ou à 10 MeV par nucléon. [0027] Le rayonnement 2 est par exemple un rayonnement dit de « haut TEL ». Un rayonnement de haut TEL présente un transfert d'énergie linéique (TEL) (« linear energy transfer » en langue anglaise) moyen, en entrée dans les cellules 6, supérieur 40 ou égal à 1,5 keV/pm, ou à 10 keV/pm ou à 200 keV/pm. Cette valeur de TEL est ici 3036517 11 définie pour le pic de Bragg du rayonnement dans la partie du tissu 4 contenant les cellules 6. Par opposition, on qualifie un rayonnement de rayonnement ionisant « à faible TEL » ou de « bas TEL » lorsqu'il présente un TEL inférieur ou égal à 1,5 keV/pm ou à 1 keV/pm. Cette valeur de TEL est ici définie pour la majorité de la 5 longueur de la trajectoire du rayonnement dans le tissu 4. Par exemple, un rayonnement à faible TEL est un faisceau de rayons X, dont l'essentiel du spectre en énergie a des composantes dont l'énergie est supérieure à 100 keV. Il peut aussi s'agir d'un rayonnement de particules de faible TEL comme des protons rapides. [0028] Dans cet exemple, les cellules 6 sont des cellules cancéreuses de la lignée 10 cellulaire V79 de cellules de hamster chinois issue d'une tumeur de la région poumon [0029] La source 8 est configurée pour fournir une dose prédéfinie du rayonnement 2 sous forme d'irradiation en particules de type T et d'énergie E sur les cellules 6, en vue de détruire une partie de ces cellules 6, tout en limitant la destruction de portions 15 du tissu 4 ne contenant pas de cellules 6. Cette source 8 est, par exemple, un accélérateur de particules. [0030] Dans cette description, en l'absence de précision contraire, le terme de « dose d'un rayonnement » fait référence à la dose absorbée de ce rayonnement, telle que définie par la Commission internationale des unités et mesures 20 radiologiques (« International Commission on Radiation Units and Measurements » en langue anglaise). Cette dose est exprimée en Gray (Gy). [0031] Typiquement, l'efficacité de l'irradiation des cellules 6 est quantifiée à l'aide du taux de survie que présentent les cellules 6 après irradiation. Dans cette description, le taux de survie d'une population de cellules 6 est défini comme le pourcentage de 25 ces cellules 6 ayant survécu après que ces cellules 6 aient été irradiées avec une dose D. [0032] La figure 2 illustre les taux de survie des mêmes cellules 6 pour deux rayonnements ionisants différents. Plus précisément, la figure 2 illustre un exemple de taux de survie des cellules 6 soumises à des rayonnements présentant un haut 30 TEL (courbe 11) et un faible TEL (courbe 13). Pour obtenir un même taux de survie des cellules 6 (par exemple, 10%), on constate notamment que la dose Dll du rayonnement de haut TEL à fournir est plus de deux fois plus petite que la dose D13 du rayonnement de faible TEL. [0033] La courbe 13, en échelle logarithmique selon l'axe des ordonnées, présente 35 un épaulement marqué, c'est-à-dire qu'elle présente une décroissance plus forte qu'une forme d'exponentielle décroissante, alors que la courbe 11 ne présente pas ou très peu un tel épaulement. Le modèle MKM, présenté dans l'introduction, ne permet pas de simuler cette disparition de l'épaulement pour les rayonnements de haut TEL. A l'inverse, le modèle, appelé « modèle Nanox», qui va maintenant être décrit permet 40 de simuler la disparition de cet épaulement pour les rayonnements de haut TEL.

3036 5 1 7 12 Dans la partie qui suit, on définit également les différentes notations utilisées dans l'ensemble de cette description. I. DESCRIPTION DU MODELE NANOX [0034] La figure 3 représente le modèle géométrique 30 d'une cellule utilisée dans le 5 modèle Nanox. Ce modèle 30 comporte une zone sensible 32. La zone 32 à un volume inférieur au volume moyen d'une cellule 6. La zone sensible est un volume fermé à trois dimensions qui correspond à la totalité de la zone de la cellule 6 sensible au rayonnement ionisant. Par « sensible au rayonnement ionisant », on désigne le fait que l'exposition de cette zone de la cellule 6 au rayonnement ionisant 10 peut conduire à sa mort. Ici, il est considéré, dans ce mode de réalisation, que la zone sensible de la cellule 6 se limite à son noyau et ne comporte pas son cytoplasme ni sa membrane. Ainsi, la zone 32 est égale, dans ce mode de réalisation, à plus ou moins 10 % près ou plus ou moins 5 % près ou plus ou moins 1 % près au volume moyen des noyaux de la lignée cellulaire des cellules 6. 15 [0035] Dans ce modèle 30, pour simplifier les calculs, la zone sensible 32 est un cylindre dont l'axe de symétrie de révolution est parallèle à la direction du rayonnement 2. Sur les figures, la direction du rayonnement 2 est repérée par la direction y d'un repère orthogonal XYZ. Ici, la zone 32 est un cylindre de section circulaire dont le diamètre et la longueur sont notés, par la suite, respectivement ds et 20 Ls. La surface de la section circulaire est quant à elle notée as. [0036] Le diamètre ds est choisi pour que le périmètre 2-rrds de la zone 32 soit égal au périmètre moyen de la projection orthogonale d'un noyau de cellule d'un amas des cellules 6 dans un plan perpendiculaire à la direction y du rayonnement 2. Généralement, le diamètre ds est inférieur ou égal à 20 pm et, souvent, égal à 10 pm 25 à plus ou moins 30 % près ou 10 %. Par exemple, le diamètre moyen des noyaux de la lignée cellulaire V79 est de 9,78 pm. La longueur Ls est choisie pour que le volume de la zone sensible 32 soit égal au volume moyen des noyaux des cellules 6. Les dimensions ds et Ls sont typiquement déduites de mesures expérimentales réalisées sur les cellules 6. 30 [0037] Le modèle 30 comporte aussi une zone 34 d'influence. Ici, les dimensions de la zone 34 et sa position par rapport à la zone 32 sont telles que toutes les particules du rayonnement 2 qui passent en dehors de la zone 34 ne déposent pas ou déposent systématiquement une quantité d'énergie dans la zone sensible 32 trop faible pour avoir une quelconque influence sur le taux S(D) de survie. Autrement dit, les 35 dimensions et la position de la zone 34 par rapport à la zone 32 sont telles que toute collision entre une particule du rayonnement 2 et cette zone 34 est susceptible d'entraîner un dépôt d'énergie à l'intérieur de la zone sensible 32 qui a une influence sur le taux S(D). Ici, la zone 34 contient entièrement la zone 32 et s'étend autour de cette zone 32. Par exemple, le volume de la zone 34 est au moins 1,5 fois ou 2 fois 3036517 13 supérieur au volume de la zone 32. Dans ce mode de réalisation, la zone 34 est aussi un cylindre dont l'axe de symétrie de révolution est confondu avec celui de la zone 32. Il s'agit d'un cylindre de section circulaire. Par la suite, le diamètre et la longueur de la zone 32 sont notés, respectivement, dl et LI. La surface de la section circulaire 5 de la zone 34 est notée E. Les dimensions dl et LI sont déterminées expérimentalement ou à partir de connaissances préétablies de la probabilité qu'une particule T du rayonnement 2 dépose de l'énergie à une distance d de sa trajectoire rectiligne. Comme expliqué plus loin, la répartition des points de transfert d'énergie autour de la trajectoire d'une particule peut être obtenue, de façon connue, par 10 simulation ou par expérimentation. [0038] Par la suite, pour simplifier les calculs, on suppose que l'énergie d'une particule est constante lors de sa traversée des zones 32 et 34. Grâce à cette hypothèse, il n'est pas nécessaire de prendre en compte les longueurs Ls et LI dans certaines des étapes de calculs. Autrement dit, le modèle 30 tridimensionnel est 15 simplifié et ramené à un modèle bidimensionnel dans un plan xz, où les directions x et z sont les parallèles aux axes XZ du repère orthogonal XYZ. [0039] Sur la figure 3, les points noirs représentent des points d'impact de particules du rayonnement 2 dans la zone d'influence 34. Ici, un point d'impact d'une particule dans la zone 34 est défini comme étant le premier point où la trajectoire de cette 20 particule rencontre la zone 34 pour les ions ou le premier point d'interaction d'un photon ou d'un neutron avec la zone 34. Cette définition s'applique donc aussi bien au cas où la particule est un ion ou un photon ou un neutron, comme par exemple dans le cas des rayons X. [0040] Si l'on expose une même cellule 6 en programmant la source 8 à la même 25 dose D du rayonnement 2, mais émise à deux instants différents, le nombre de points d'impact observés dans la cellule 6 n'est pas nécessairement le même. Ici, cette variation aléatoire du nombre de points d'impact est décrite par une loi P(K,D) qui retourne la probabilité d'observer K points d'impact dans la zone 34 en réponse à une dose D programmée du rayonnement 2. Cette loi P(K,D), dépendante de la source 8, 30 est typiquement construite expérimentalement ou à partir d'un modèle mathématique qui permet de simuler la distribution des points d'impact du rayonnement 2 à l'intérieur d'un amas de cellules 6. Cette loi P(K,D) est donc par la suite considérée comme connue. [0041] Ici, on note K le nombre de points d'impact dans la zone d'influence 34. Sur la 35 figure 3, six points d'impact 38 sont représentés. Pour simplifier cette figure, la référence 38 n'est pas reportée pour chacun de ces points d'impact. [0042] Les positions des K points d'impact ne sont pas uniformément réparties dans la zone 34. Au contraire, ces positions sont généralement distribuées aléatoirement. À cause de cela, les positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone 34 ne sont 40 pas toujours les mêmes. Ici, la position d'un point d'impact est codée par ses 3036517 14 coordonnées x, z dans le repère XYZ. Par la suite, on note CK un agencement particulier des positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone 34. Par exemple, la figure 3 représente un agencement particulier dans lequel seuls deux des six points d'impact 38 sont à l'intérieur de la zone 32. Ici, on considère que tous les 5 agencements CK possibles sont équiprobables. [0043] Un impact entre une particule du rayonnement 2 et la zone d'influence 34 entraîne un dépôt d'énergie dans cette zone 34 non pas en un point, mais en de multiples points situés autour du point d'impact. Par la suite, les points où la particule transfert de l'énergie au milieu sont appelés « points de transfert d'énergie ». On 10 appelle également « distribution spatiale des points de transfert d'énergie » d'une particule dans le milieu, une cartographie comportant : - des positions d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de la particule, et - associée à chacune de ces positions, la quantité d'énergie déposée par cette 15 particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume nanométrique, c'est-à-dire que son exo-diamètre est inférieur à 200 nm ou 100 nm, et, de préférence, inférieur à 20 nm ou 10 nm ou 1 nm. Typiquement, ici, le volume élémentaire est égal à celui d'un atome ou d'une molécule du milieu irradié. La dimension du volume élémentaire est ainsi 20 suffisamment petite pour ne pas avoir d'incidence sur la détermination du taux de survie S(D). [0044] La notion d'exo-diamètre est bien connue en granulométrie et a été définie pour des grains de forme quelconque. Cette notion s'applique sans aucune difficulté à tout volume de forme quelconque. On rappelle simplement ici que le « diamètre de 25 Féret » (Df) est la plus petite distance entre une première droite donnée D1 et une seconde droite D2 parallèle à la droite D1. Ces droites D1 et D2 sont disposées de telle sorte que l'ensemble de la projection orthogonale du grain dans le plan contenant ces deux droites parallèles soit comprise entre ces deux droites parallèles. De plus, ces deux droites D1 et D2 affleurent chacune en au moins un point la 30 périphérie de cette projection orthogonale du grain. Il existe au moins une position de ces droites D1 et D2 pour laquelle le diamètre Df est maximal. La valeur maximale du diamètre Df est l'exo-diamètre. Le rapport de la surface maximale de la projection du grain sur la surface du cercle ayant un diamètre égal à l'exo-diamètre définit ce que l'on nomme l'indice de forme du grain. La surface maximale de la projection de la 35 particule est la surface de la projection orthogonale de la particule sur un plan, ce plan étant celui qui maximise cette surface. [0045] La distribution spatiale des points de transfert d'énergie dépend du type de particule et de l'énergie de ces particules. Quelle que soit la particule et son énergie, une distribution spatiale des points de transfert d'énergie peut être mesurée ou 40 obtenue par simulation. Par exemple, les simulations utilisables à cet effet sont des 3036517 15 simulations de Monte-Carlo. A titre d'illustration, la distribution spatiale des points de transfert d'énergie autour d'un point d'impact d'un ion d'énergie connue est obtenue en approximant le milieu intracellulaire à de l'eau pure puis en mettant en oeuvre les simulations décrites dans les articles suivants : 5 - B. Gervais et al., « Numerical simulation of multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis », Radiation Physics and Chemistry, 75 (2006), 493, et - B. Gervais et al., « Production of H02 and 02 by multiple ionization in water radiolysis by swift carbon ions » Chemical Physics Letters 410 (2005), 330. Par la suite, ce second article est référencé par l'abréviation « Gervais2006-1 ». 10 [0046] La distribution spatiale des points de transfert d'énergie dans le cas où la particule est un photon est également obtenue par simulation de Monte-Carlo comme décrit à la fin du chapitre 3 de l'article suivant : - M. Beuve et al., « Statistical effects of dose deposition in track-structure modelling of radiobiology efficiency », Nuclear Instruments and Methods in Physics Research, B 15 267 (2009) 983-988. [0047] Par la suite, cet article est référencé par l'abréviation « Beuve2009-1 ». Pour une particule donnée de même énergie, les simulations de Monte-Carlo permettent d'obtenir différentes distributions spatiales possibles des points de transfert d'énergie. On peut ainsi construire une bibliothèque de différentes distributions spatiales 20 possibles pour un type de particules d'une énergie donnée et enregistrer cette bibliothèque dans une mémoire. Ici, cette bibliothèque est construite au moins pour le cas particulier du rayonnement 2. [0048] Par la suite, l'association d'une distribution spatiale donnée des points de transfert d'énergie d'une particule du rayonnement 2 et de la position du point 25 d'impact dans le repère XYZ est appelée « configuration ck » du point d'impact. L'agencement CK contient, pour chacun des K points d'impact, sa configuration ck. [0049] La figure 4 représente un exemple de distribution spatiale des points de transfert d'énergie autour de deux points d'impact. Sur cette figure, chaque point d'impact est entouré d'un double cercle. Plus précisément, sur cette figure 4, chaque 30 petit point noir représente la position d'un point de transfert d'énergie dans le repère XZ. [0050] Enfin, le modèle 30 comporte également des cibles nanométriques 40 représentées par des cercles sur la figure 3. Pour simplifier la figure 3, seules quatre cibles 40 sont représentées. La référence numérique 40 n'est reportée sur la figure 3 35 que pour une seule de ces cibles 40. De plus, sur la figure 3, la taille des cibles 40 a été exagérée pour les rendre visibles. Chaque cible 40 est une zone tridimensionnelle fermée située à l'intérieur de la zone sensible 32. Le volume de chaque cible 40 est un volume nanométrique. De plus, le volume de chaque cible 40 est choisi inférieur à un seuil Scmax et, de préférence, supérieur à un seuil Scmin. 3036517 16 [0051] Le seuil Scmax est pris égal au plus grand volume possible qui satisfait la condition suivante : quelle que soit la position de la cible 40 à l'intérieur de la zone 32, la probabilité que deux particules différentes, d'une dose de 10 Gy du rayonnement 2, déposent de l'énergie dans cette cible est inférieure à x chances sur 100, où x est 5 inférieur ou égal à 1 et, avantageusement, inférieur ou égal à 10-1 ou 10-2. Par exemple, la valeur de ce seuil Scmax est déterminée à partir : - de différents agencements CK possibles de points d'impact avec K = Kmax, et - des configurations ck de chacun de ces K points d'impact. Kmax correspond au plus grand nombre de points d'impact qui peut être 10 vraisemblablement observé à l'intérieur de la zone 34 en réponse à la dose 10 Gy du rayonnement 2. La valeur Kmax est par exemple déterminée comme étant égale au nombre K le plus grand pour lequel la probabilité P(D,K) est supérieure ou égale à 0,1 ou 10-2 [0052] Connaissant l'agencement CK de points d'impact et la configuration ck de 15 chacun de ces points d'impact et pour une dimension donnée de cible nanométrique, il est possible de dénombrer le nombre de cibles qui reçoivent de l'énergie provenant de deux points d'impact différents. Ensuite, les dimensions de la cible sont réduites petit à petit jusqu'à ce que la condition suivante soit satisfaite : la probabilité que deux points de transfert d'énergie issus de deux points d'impact différents soient contenus 20 dans la même cible est inférieure à x. La valeur du seuil Scmax est prise égale au plus grand volume de la cible pour lequel cette condition est satisfaite. [0053] La valeur du seuil Scmax est typiquement inférieure à 106 nm3 et, de façon avantageuse, inférieure à 150 x 103 nm3 ou 50 x 103 nm3. [0054] Le seuil Scmin est quant à lui déterminé pour correspondre à un volume 25 suffisamment grand pour qu'un dépôt d'énergie dans ce volume puisse provoquer un endommagement de la cellule 6. Ainsi, le seuil Scmin est généralement supérieur à 1 nm3 et typiquement supérieur à 100 nm3. [0055] De préférence, les cibles 40 ont toutes la même forme. Dans ce mode de réalisation, chaque cible 40 est un cylindre de section circulaire dont l'axe de symétrie 30 de révolution est parallèle à la direction Y. Le diamètre et la longueur de la cible 40 sont notés, respectivement dt et Lt. Pour avoir un volume nanométrique compris entre les seuils Scmax et Scmin, le diamètre dt est généralement compris entre 5 nm et 80 nm et, de préférence, entre 5 nm et 20 nm. La longueur Lt est généralement égale à la moitié du diamètre dt à plus ou moins 30 % près ou plus ou moins 10 % ou plus ou 35 moins 5 % près. [0056] Dans le modèle 30, les cibles 40 sont toutes séparées les unes des autres et ne se chevauchent pas. Le nombre de cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32 est noté N. Ce nombre N est supérieur ou égal à un et, généralement, supérieur à 100. Ici, N est un entier prédéterminé strictement supérieur à 1 000 ou 10 000 et, 40 généralement, inférieur à 108 ou 109. Par exemple, le nombre N de cibles est choisi 3036517 17 pour que la densité p des cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32 soit supérieure à 0,1 et, de préférence, supérieure à 0,5. La densité est définie par la relation suivante : p = (NV,)Ns où V, et Vs sont, respectivement, les volumes d'une cible 40 et de la zone sensible 32. 5 [0057] Une fois le nombre N de cibles fixé, pour un même nombre N de cibles, il existe de nombreux agencements possibles différents de ces cibles à l'intérieur de la zone sensible 32. Ces agencements diffèrent les uns des autres par la position des cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32. La position d'une cible 40 est ici donnée par les coordonnées, dans le repère XYZ, du centre de sa face circulaire tournée vers 10 la source 8. On note CN un agencement particulier de N cibles 40 à l'intérieur de la zone sensible 32. Ici, dans chacun des agencements CN pris en compte par la suite, les cibles 40 sont uniformément distribuées à l'intérieur de la zone 32. Autrement dit, la densité des cibles 40 dans un sous-volume de la zone sensible 32 quelconque est égale à la densité de ces mêmes cibles dans n'importe quel autre sous-volume 15 différent de la zone 32. On note « c, » la position et l'orientation d'une cible i particulière d'un agencement CN. Par la suite, l'indice i identifie une cible i parmi l'ensemble des N cibles distribuées à l'intérieur de la zone sensible 32. L'agencement CN comporte le nombre N de cibles et pour chaque cible la position c,. Ici, on considère que tous les agencements CN différents sont équiprobables. 20 [0058] Dans ce mode de réalisation, on associe à chaque cible 40 une fonction f qui retourne la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de cette cible en réponse à un dépôt d'une quantité c d'énergie à l'intérieur de cette cible. Un événement local est un endommagement de la cible qui peut conduire à lui-seul à la mort de la cellule. Il s'agit donc d'un événement létal. Dans le modèle Nanox, les 25 événements locaux sont considérés comme étant indépendant les uns des autres. Ceci est une hypothèse acceptable à cause du choix de la taille des cibles 40. Ainsi chaque fonction f associée à une cible dépend uniquement de l'énergie déposée dans cette cible. En particulier, la fonction f est indépendante de tout autre dépôt d'énergie dans une autre cible que celle à laquelle elle est associée. 30 [0059] Par exemple, un événement local est une cassure double-brins d'ADN. Lorsqu'un événement local se produit à l'intérieur d'une cible, on dit que cette cible est « inactivée ». Ici, la fonction f retourne la probabilité que la cible soit inactivée en fonction de l'énergie spécifique c''cKZ reçu par cette cible. L'énergie spécifique est définie comme étant égale à dm, où c est l'énergie déposée à l'intérieur de la cible, et 35 m est la masse de la cible. La notation c'cKZ désigne l'énergie spécifique déposée dans la cible i située à la position c, lorsque l'agencement des points d'impact dans la zone 34 est l'agencement CK. [0060] La fonction f est une fonction prédéterminée. Ici, elle est la même quelle que soit la cible i considérée. Elle dépend uniquement de la lignée cellulaire pour laquelle 40 le taux de survie est estimé. La fonction f est indépendante du type de particule. 3036517 18 [0061] À ce stade, pour définir plus précisément la fonction f, on introduit la fonction F qui retourne un nombre ci'cl<n*, appelé par la suite « nombre effectif d'événements locaux létaux ». La fonction F est définie par la relation suivante d'cKn* = - In(1-f(d'cKZ)) = L) La fonction In(...) est la fonction logarithme naturel ou népérien. 5 [0062] Un exemple de fonction F est représenté sur la figure 5. Avantageusement, cette fonction F se compose de trois morceaux successifs. Un premier morceau qui va de la borne 0 à la borne Z1. Un deuxième morceau qui va de la borne Z1 à la borne Z2 et un troisième morceau qui va de la borne Z2 à l'infini. Les premier et troisième morceaux sont approximés par, respectivement, des segments rectilignes F1 et F3 10 sensiblement horizontaux. La pente de ces segments F1 et F3 est typiquement comprise entre -10 % et +10 % et, de préférence, entre -2 % et +2 %. Ici, les premier et troisième morceaux sont, respectivement, un segment rectiligne horizontal et une demi-droite horizontale. Sur le premier morceau, la fonction F est nulle sur les deux tiers de l'intervalle [0 ; Zi]. Sur le troisième morceau, la fonction F est égale à une 15 constance ho sauf peut-être au niveau de la jonction entre les deuxième et troisième morceaux. [0063] Le deuxième morceau est lui aussi approximé par un segment rectiligne F2 qui s'étend sur l'intervalle [Zi ;Z2]. Les bornes Z1 et Z2 correspondent aux valeurs d'cKZ qui minimisent l'écart vertical entre la fonction F et les segments successifs F1, F2 et 20 F3. On définit la pente de la fonction F sur chacun de ces morceaux comme étant égale à la pente du segment rectiligne F1, F2, F3 correspondant à ce morceau. La pente du deuxième morceau est au moins 10 ou 20 ou 50 ou 100 fois supérieure à la pente des premier et troisième morceaux. Ici, le deuxième morceau est une fonction monotone strictement croissante qui présente un seul point d'inflexion en un point 25 d'abscisse zo. Ici, zo est situé au milieu du segment [Zi ;Z2]. La longueur du segment [Zi ;Z2] est égale à 2a0. [0064] La fonction F, et donc la fonction f, est parfaitement définie dès que les valeurs des paramètres zo, ao et ho sont fixées. Ces paramètres sont déterminés pour que le taux de survie de la lignée cellulaire soit le plus proche possible des résultats 30 expérimentaux. Plus précisément, comme la valeur de ces paramètres zo, ao et ho sont indépendants du type de particules et de l'énergie de ces particules, les valeurs de ces paramètres sont typiquement déterminées à l'aide d'un rayonnement de faible TEL, tel qu'un rayon X. En effet, les données expérimentales pour les rayons X sont facilement accessibles. Mais pour obtenir un bon accord entre le taux de survie et les 35 valeurs expérimentales pour tout type et énergie de rayonnement 2 des données expérimentales sont souvent préférables. Une méthode de détermination de la valeur de ces paramètres zo, ao et ho est décrite plus loin. [0065] Comme indiqué précédemment, dans le modèle Nanox, il suffit qu'un seul événement local létal se produise pour que la cellule meure. Autrement dit, pour que 40 la cellule 6 survive, il faut qu'aucun événement local létal ne se produise dans cette 3036517 19 cellule. Par conséquent, le taux de survie CN,CKr-L des cellules 6 aux événements locaux pour un agencement CK de points d'impact donné et pour un agencement CN de cibles 40 donné est défini par la relation suivante : où : 1-frcKZ) est la probabilité qu'aucun événement local ne se produise à l'intérieur 5 de la cible i en réponse au dépôt de l'énergie spécifique ci'cKZ dans cette cible i. [0066] Le taux c"'cKSL peut également s'écrire sous la forme : cN,cisL = exp(cN,cKn*), où : (1.2.) C.N où ci,CKn* est le nombre moyen effectif d'événements létaux précédemment définis. [0067] On définit également le taux cKSL de survie aux événements locaux comme 10 étant la moyenne, sur tous les agencements CN utilisés, du taux c"'cKSL. [0068] On notera ici, que si on le souhaite, il est possible de calculer un taux S L(D) de survie de la lignée cellulaire aux seuls événements locaux par la relation suivante : (1.3.) Si D P K,D 1(1 où le taux SL(K) est la moyenne des taux c"'cKSL sur tous les agencements CN et CK possibles et P(K,D) est la loi de probabilité précédemment définie. Toutefois, dans ce 15 mode de réalisation, ce taux SL(D) n'est pas utilisé pour estimer le taux S(D). [0069] Les inventeurs estiment que la seule prise en compte des événements locaux ne suffit pas à elle seule pour estimer correctement le taux de survie S(D). Dans le modèle Nanox, un taux cKSNL de survie de la lignée cellulaire à d'autres événements, appelés événement non locaux, créés par la même configuration CK, est donc défini.

20 Le tauxKC esNL est indépendant du taux c"'cKSL. [0070] Dans le modèle Nanox, le taux de survie cKS de la cellule 6 en réponse à l'agencement CK de points d'impact est considéré comme le résultat du fait que la cellule survive à la fois aux événements locaux et non locaux. Le taux cKS est donc défini comme étant égal au produit des taux cKSL et cl<SNL. 25 [0071] Un événement non local est une interaction entre différents endommagements en différents points de la cellule 6 ou une accumulation de plusieurs endommagements en différents points de la cellule 6 qui peut conduire seul 3036517 20 ou en combinaison avec d'autres événements non locaux à la mort de cellule 6. Dans cette définition, les endommagements de la cellule 6 sont les endommagements possibles que peut provoquer une exposition à une dose D du rayonnement 2 sauf ceux créés par des événements locaux précédemment définis. À titre d'exemple, un 5 événement non local peut être une accumulation de cassures d'ADN simple brin ou double brins non complexes, des perturbations de la fonction de certains éléments de la cellule (protéine, membrane nucléaire et cellulaire, mitochondrie,...) et l'accumulation de stress oxydatif dans la cellule. [0072] Ici, pour simplifier les calculs du taux CKSNL, celui est calculé en prenant en 10 compte uniquement les événements non locaux susceptibles de se produire à l'intérieur d'une zone sensible identique à la zone 32 utilisée pour déterminer le taux L. [0073] De plus, à titre d'illustration, pour déterminer le taux cSNL, on fait l'hypothèse que les événements non locaux correspondent à l'accumulation de stress oxydatif à 15 l'intérieur des cellules 6. En effet, des réactions de radiolyse surviennent dans les cellules 6 lors de leur irradiation. La radiolyse du milieu intracellulaire des cellules 6 produit, dans ces cellules, des radicaux libres, tels que le radical hydroxyle HO', l'électron aqueux eaq (« solvated electron » en langue anglaise) ou le radical hydrogène H', par radiolyse de l'eau, qui est contenue dans les cellules 6. Le stress 20 oxydatif s'explique notamment par la production, au sein des cellules 6, de certaines espèces chimiques, et notamment des radicaux libres, suite aux réactions de radiolyse qui surviennent dans les cellules 6 lors de leur irradiation. On estime que le radical hydroxyle HO', l'électron aqueux eaq ou le radical hydrogène H' peuvent réagir directement, ou provoquer des réactions chimiques intermédiaires, avec des 25 espèces chimiques présentes dans les cellules 6. Les produits ainsi formés peuvent aussi réagir, par exemple avec l'oxygène présent dans les cellules 6, pour produire, en fin de compte, des éléments qui sont toxiques pour les cellules 6. Au final, cette production d'éléments toxiques soumet des composants des cellules 6 à un stress oxydatif important, ce qui réduit le taux de survie des cellules 6. 30 [0074] Par exemple, l'électron aqueux eaq peut réagir avec une espèce chimique intermédiaire I contenue dans les cellules 6, selon la réaction suivante : . L'espèce I est, par exemple, une protéine ou un antioxydant. Cette ré à la formation d'une espèce chimique radicalaire A, et d'un produit B. Cette espèce radicalaire A est potentiellement apte à réagir chimiquement à son tour avec de 35 l'oxygène 02 présent dans les cellules 6, pour former, directement ou indirectement, les éléments toxiques R. Par exemple nette esnene chimique A réagit avec de 0 l'oxygène 02 selon la réaction suivante : A-+ 2 --> X02 +C . Cette réaction conduit à la formation d'un produit C et, surtout, de l'espèce X02 , qui présente une toxicité importante pour les cellules 6. De telles réactions sont décrites en détail, par 40 exemple, dans l'article de A. Colliaux et al. « 02 and glutathione effects on water 3036517 21 radiolysis : a simulation study », Journal of Physics: Conference Series, vol. 261, p. 012007, 2011, désigné ci-après par l'abréviation "Colliaux2011-1". Par la suite, l'espèce R correspond au couple formé par l'anion superoxyde 02 - et le radical hydroneroxyde HO, Ce couple est produit par les réactions suivantes : ' 4 HO 5 eaq + 02 4 (); et H + 02 *2 , à partir des radicaux eaq et H' produits par radiolyse du milieu aqueux. La production de radicaux libres peut être modifiée par la présence d'éléments radioprotecteurs ou au contraire d'éléments radiosensibilisants, comme l'oxygène ou des adjuvants qui permettent d'augmenter le bénéfice des radiothérapies. 10 [0075] Plusieurs types de radicaux libres peuvent être considérés pour représenter les effets non-locaux. Dans cet exemple de mode de réalisation, un seul type est utilisé et le taux CKSNL est modélisé sous la forme linéaire quadratique suivante : CKSNL = exp(- aZ - 13Z2), où : - Z est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible 32 par la dose D du 15 rayonnement 2, et - les coefficients a et [3 sont des paramètres dont les valeurs dépendent de la lignée cellulaire pour laquelle le taux de survie CKSNL est calculé ainsi que du type de particules du rayonnement ionisant, - exp(...) est la fonction exponentielle. 20 [0076] Pour faciliter la détermination des paramètres a et 3, on définit une grandeur appelée « énergie spécifique chimique » qui est notée cl<Z'. L'énergie spécifique chimique cKZ' est égale à l'énergie spécifique, déposée dans la zone 32, par un rayonnement de référence qui produit la même concentration en radicaux libres que l'énergie spécifique Z déposée par le rayonnement 2. En effet, on suppose ici que ce 25 qui influence la valeur du taux CKSNL est uniquement la concentration de radicaux libres créée dans la zone sensible 32 et que le type de particules qui crée ces radicaux libres n'a pas d'importance. Il y a autant de dose chimique que de type de radicaux libres, mais un seul radical libre est utilisé dans ce mode de réalisation. Par la suite, le rayonnement de référence est un rayonnement de faible TEL.

30 Typiquement, il s'agit de rayons X. L'énergie spécifique cKZ' est ici définie par la relation suivante : CKZ , = Z (1.4.) où : - d`Z est l'énergie spécifique déposée par le point d'impact k du rayonnement 2, et - ckFZCE est l'efficacité chimique relative qui peut être différente pour chaque point 35 d'impact. [0077] L'efficacité chimique relative ckFZCE est définie par la relation suivante : 3036517 22 (1.5.) "RCE = "G/G, où : - Gr est le rendement radiolytique du rayonnement de référence, c'est-à-dire ici les rayons X, et - "G est le rendement radiolytique du point d'impact k de configuration ck d'une 5 particule du rayonnement 2 dans la zone sensible 32. [0078] Le rendement radiolytique est un rendement de production de radicaux libres. Le rendement de production d'une espèce chimique dans un milieu donné, sous l'effet indirect de la radiolyse induite par un rayonnement, est ici défini comme étant la quantité de molécules de cette espèce produites par 100 eV d'énergie transmise au 10 milieu par ce rayonnement. Ce rendement est, par exemple, obtenu pour un milieu aqueux, tel que de l'eau, à l'aide de codes de calcul numériques décrits dans l'article, noté A2, de B. Gervais et al., « Numerical simulation of multiple ionization and high LET effects in liquid water radiolysis », Radiation Physics and Chemistry, vol. 75, n° 4, p. 493-513, 2006. Par la suite, on admet que le rendement de production obtenu pour 15 ce milieu aqueux est représentatif du rendement de production qui serait obtenu pour le milieu intracellulaire. En effet, ce rendement qui serait obtenu pour le milieu intracellulaire est fortement corrélé au rendement obtenu pour un milieu aqueux. Ces rendements sont, par exemple, liés entre eux par un coefficient de proportionnalité. [0079] De plus, en radiothérapie, et plus spécifiquement en hadronthérapie, l'ordre 20 de grandeur des valeurs des doses de rayonnement est typiquement inférieur ou égal à 200 Gy et, de préférence, inférieur ou égal à 50 Gy. Dans cette gamme de valeurs de doses, il est ainsi permis d'approximer, avec une précision suffisante, la densité Q1 de radicaux libres produite par le point d'impact de configuration ck du rayonnement 2 comme étant égale au produit du rendement "G par l'énergie spécifique "Z déposée 25 par ce point d'impact dans la zone sensible 32. La même approximation vaut pour le rayonnement de référence. Ainsi, on peut aussi écrire que la même densité Q1 de radicaux libres dans la zone 32 est déterminée à partir de la relation suivante : Q1 = G2'. On comprend donc que connaissant les rendements Gr et "G et l'énergie spécifique "Z, on peut calculer l'énergie spécifique chimique Z' déposée par le 30 rayonnement de référence qui produit la même densité de radicaux libres à l'intérieur de la zone 32. [0080] Par ailleurs, pour la mesure d'un rendement, la densité de radicaux libres créée dans la cellule est enregistrée au bout d'une durée TR suivant l'instant d'impact d'une particule T (ou d'un paquet de particules) du rayonnement sur le milieu aqueux.

35 Ainsi, la valeur du rendement varie en fonction de la valeur choisie pour la durée TR. La durée TR est généralement comprise entre 5 ps et 15 ps et, souvent, proche de 1 ns pour le radical hydroxyle. Cette durée TR est ici traitée comme un paramètre du 3036517 23 modèle Nanox qui doit être ajusté pour que le modèle Nanox reproduise le plus fidèlement possible les taux de survie mesurés expérimentalement. [0081] À l'aide de l'énergie spécifique chimique, le taux CKSNL s'exprime de la façon suivante : (1.6.) CKSNL - exp(- aGcKZ' _RGCKZI2) 5 où : aG et 13G sont des paramètres qui dépendent de la lignée cellulaire considérée mais qui sont indépendants de la dose du rayonnement de référence. [0082] Dans le modèle Nanox, le taux de survie cKS de la cellule, en réponse à l'agencement CK de K points d'impact, est égal à la probabilité que la cellule survive à la fois aux événements locaux et non-locaux. Il est donc défini par le produit 10 suivante : (1.7.) CKS =< CKsNLCN,CKQ CN- CKSNLCKSL où < cism_cN,cK, oL>cN désigne la moyenne sur tous les agencements CN utilisés du produitKC sNLCN,CKsL. [0083] On notera, qu'à partir du taux CKSNL il est possible de calculer un taux de survie SNL(D) aux seuls événements non locaux à l'aide de la relation suivante : (1.8.) k=1 15 où SNL(K) est la moyenne sur tous les agencements CK de K points d'impact du taux CKSNL. [0084] Enfin, l'estimation du taux S(D) s'obtient à partir de la moyenne des taux cKS sur tous les agencements CK et de la probabilité d'avoir K points d'impact pour la dose D. L'estimation S(D) est obtenue à l'aide de la relation suivante : (1.9.) 20 où S(K) est la moyenne du taux cKS sur tous les agencements CK de K points d'impact. DETERMINATION DES VALEURS DES PARAMETRES DU MODELE NANOX Ajustement des valeurs des coefficients aG et 8G [0085] Dans la relation (1.6.), les paramètres aG et 8G dépendent de la lignée 25 cellulaire pour laquelle le taux de survie CKSNL est estimé mais sont indépendants du type de particules du rayonnement ionisant et de la dose D. Ici, les valeurs de ces coefficients aG et 8G sont déterminées à partir des taux de survie mesurés expérimentalement pour des rayons X. Ces taux de survie expérimentaux sont 3036517 24 simplement accessibles dans la littérature sans qu'il soit nécessaire pour cela d'avoir à réaliser des expérimentations supplémentaires. [0086] Dans ce mode de réalisation, les valeurs des coefficients aG et pG sont déterminées comme suit. Dans le cas où les particules sont des photons, et donc 5 dans le cas des rayons X, le nombre K de points d'impact est élevé aux doses couramment utilisées en radiothérapie. Le nombre d'événements locaux létaux produits par K points d'impact dépend peu de l'agencement CK de ces points d'impact et de l'agencement CN des cibles. On peut donc, dans le cas des rayons X, approximer le taux CKSL à l'aide de la relation suivante : cKSL = exp(- ar,LZ) où ar,L est 10 un coefficient constant. À l'aide de l'approximation ci-dessus, le taux S(D) peut donc s'écrire comme suit : où . - <...>cK désigne la moyenne pondérée par P(K,D) du produit des taux CKSL et cl<SNL pour toutes les valeurs de K possibles, et 15 - Cnorm est un coefficient de normalisation défini plus en détail plus loin, - a, et Pr sont les coefficients du taux S(D) de survie au rayon X déterminé expérimentalement. [0087] Dans la relation ci-dessus, on a Z = Z' car elle est écrite pour le cas du rayonnement de référence. 20 [0088] Par hypothèse, la probabilité de survie à l'échelle microscopique est linéaire- quadratique comme à l'échelle macroscopique. On définit donc les coefficients a,' et Pr dans le cas de l'irradiation par rayons X comme suit : (1.11.) (1.12.) f où le coefficient CL correspond à la fraction de la composante linéaire de la probabilité de survie à l'échelle microscopique due aux effets locaux de l'irradiation par rayons X. 25 [0089] Dans cet exemple, ce paramètre CL est pris égal à 1, c'est-à-dire que aG est égal à zéro. Ce choix présente l'avantage de séparer complètement l'ajustement des effets locaux et non locaux. 3036517 25 [0090] Dans le cas d'une irradiation avec des photons, les distributions de dépôts d'énergie à l'échelle microscopique sont modélisées par une loi gaussienne d'écart-type o-z et définie par la relation suivante : 1 (1.13.) où Z = nD. 5 [0091] Le coefficient n est le rapport entre la dose déposée D* (sous forme d'ionisations, d'excitations atomiques ou d'attachement d'électron aqueux) et la dose D absorbée par la cible. En effet, une partie de la dose absorbée D par les cellules est transformée en chaleur et n'a donc que peu d'influence sur le taux de survie de ces cellules. Ce coefficient n est introduit pour tenir compte de ce phénomène. Il est 10 typiquement compris entre 0,7 et 0,9 et souvent égal à 0,8 à plus ou moins 15 % près. [0092] Pour une zone sensible de plusieurs microns de rayon, la distribution d'énergie spécifique est proche d'une gaussienne avec un écart-type o-z inférieur à 5% de l'énergie spécifique moyenne pour des doses cliniques. 15 [0093] On montre alors que les coefficients a,' et 8,' sont déterminés à partir des coefficients a, et 8, de la probabilité de survie aux rayons X de la manière suivante : (1.14.) Ti - 1 ' (1.15.) [0094] Par ailleurs, le coefficient de normalisation Cnorm est donné par l'expression suivante : 20 [0095] Lorsque o-z est très petit devant la moyenne de l'énergie spécifique déposée, ce qui est le cas ici, la valeur du coefficient Cnorm est très proche de 1. Ainsi, par la suite, la valeur du coefficient Cnorm est prise égale à 1. Dans ces conditions, comme aG est considéré comme nul, on obtient finalement ar,L = a,' et 8G = Pr'. Grâce aux relations données ci-dessus, on peut donc calculer la valeur des paramètres ar,L, aG (1.16.) - 3036517 26 et 13G à partir des courbes de survie des cellules 6 aux rayons X déterminées expérimentalement. Ajustement des valeurs des paramètres zo, ao et ho [0096] Par la suite, on considère que le taux exp(- ar,LcKZ') est égal au taux de survie 5 aux événements locaux et ceci quel que soit le type de particules du rayonnement ionisant. Dès lors, au moins trois valeurs du paramètre ar,L sont obtenues à partir des modèles linéaires quadratiques construits pour la lignée cellulaire des cellules 6 pour trois types différents de particules. Typiquement, ces modèles linéaires quadratiques sont obtenus à partir de la littérature qui traite de ce sujet. Pour les doses bien 10 inférieures au rapport a/13 des coefficients a et [3 des modèles quadratiques linéaires obtenus expérimentalement, seule la partie linéaire joue un rôle sur la valeur du taux de survie S(D). Pour ce mode de réalisation, pour lequel CL vaut 1, le taux de survie S(D) s'identifie donc alors à la moyenne des taux de survie aux événements locaux uniquement. Par ailleurs, la relation suivante relie le modèle Nanox aux mesures 15 expérimentales déjà publiées : (1.17.) KD S p - CK où <exp(- ar,LcKZ')>ci< est la moyenne de l'exponentielle exp(- ar,LcKZ') pondérée par la loi P(D,K) sur tous les nombres K possibles. [0097] Ainsi, à partir de trois valeurs ar,L obtenues pour trois types de particules différentes, il est possible d'ajuster les valeurs des paramètres zo, a0' et ho de la 20 fonction f pour que l'égalité ci-dessus soit satisfaite à plus ou moins 5 % près ou plus ou moins 1 % près. On détermine ainsi les valeurs des paramètres zo, ao et ho. II. ler mode d'exploitation du modèle Nanox [0098] La figure 6 représente un dispositif de calcul 50, pour calculer une dose D de rayonnement 2 à fournir aux cellules 6. Ce dispositif 50 comprend : 25 -un calculateur électronique 52 programmable ; - une mémoire 54 ; -une interface 56 d'échange de données. [0099] L'interface 56 permet notamment l'acquisition et la fourniture de données numériques, tels que des représentations numériques de fonctions mathématiques.

30 Le calculateur 52 est programmé pour exécuter des instructions enregistrées dans la mémoire 54. La mémoire 54 contient notamment des instructions pour l'exécution du procédé des figures 7 et 8. [00100] Le calculateur 52 est par exemple un microprocesseur de la famille « Dual Core® » de la société INTEL® ou de la famille « Athlon@ » de la société AMD®. 3036517 27 [00101] Un premier procédé d'estimation de la valeur du taux S(D) va maintenant être décrit en référence à la figure 7. [00102] Le procédé débute par une phase 100 de calibration des différents paramètres du modèle Nanox. Lors de cette phase 100, et plus précisément lors 5 d'une étape 102, on procède à l'ajustement et la détermination des valeurs des différents paramètres du modèle Nanox à partir de données mesurées expérimentalement pour estimer le plus fidèlement possible le taux S(D) de survie de la lignée cellulaire. Ainsi, lors de cette phase de calibration, les valeurs des paramètres suivants sont ajustées : 10 - les dimensions des cibles 40, c'est-à-dire les valeurs des paramètres Lt et dt est le nombre N de cibles 40, - les paramètres de la fonction f, c'est-à-dire les paramètres zo, ao et ho, - les paramètres du taux de survie aux événements non locaux, c'est-à-dire les paramètres 13G et la durée TR. 15 [00103] Différentes méthodes pour déterminer les valeurs de ces différents paramètres du modèle Nanox ont déjà été présentées. Ainsi, ces explications ne sont pas reprises ici. [00104] Lors d'une étape 104, une bibliothèque de différentes distributions spatiales ck possibles pour les points de transfert d'énergie autour d'un point d'impact pour les 20 particules du rayonnement 2 est acquise et enregistrée dans la mémoire 54. [00105] Ensuite, le calculateur 52 procède à une phase 106 d'estimation du taux S(D) de survie de la lignée cellulaire des cellules 6 à la dose D du rayonnement 2. [00106] Initialement, lors d'une étape 108, le nombre K de points d'impact dans la zone d'influence 34 est initialisé à 1. 25 [00107] Ensuite, lors d'une étape 110, le calculateur 52 détermine un taux S(K) de survie de la lignée cellulaire à ces K points d'impact. Le taux S(K) est égal à la moyenne des taux cKS sur tous les agencements CK de K points d'impact. [00108] Pour cela, lors d'une sous-étape 112, le calculateur 52 tire aléatoirement un agencement particulier CN de cibles 40 à l'intérieur de la zone 32. 30 [00109] Lors d'une sous-étape 114, le calculateur 52 sélectionne par tirage aléatoirement un agencement particulier CK de K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence 34. Dans l'agencement CK, chaque point d'impact est associé à une distribution spatiale ck des points de transfert d'énergie tirés aléatoirement par le calculateur 52 dans la bibliothèque enregistrée lors de l'étape 104. 35 [00110] Lors d'une sous-étape 116, le calculateur 52 détermine le taux CN,CKSL de survie aux événements locaux dans le cas particulier de l'agencement CN de cibles 40 tiré lors de la sous-étape 112 et de l'agencement particulier CK de points d'impact tiré lors de la sous-étape 114. [00111] Plus précisément, lors d'une opération 118, à partir de la position d'un point 40 d'impact dans la zone d'influence 34 et de la distribution spatiale ck des points de 3036517 28 transfert d'énergie qui lui est associée, le calculateur 52 détermine la quantité d'énergie spécifique déposée dans chaque cible 40. En réitérant ce travail pour chacun des K points d'impact de l'agencement CK, le calculateur 52 obtient la valeur de l'énergie spécifique c',cKZ déposée dans chaque cible 40. 5 [00112] Ensuite, lors d'une opération 120, le calculateur 52 calcule la valeur du taux cN,cK,L à l'aide de la relation ((I.1.)) et donc à l'aide de la fonction f prédéterminée. [00113] Lors d'une sous-étape 122, le calculateur 52 détermine la valeur du taux 'SNI_ de survie aux événements non locaux. [00114] Plus précisément, lors d'une opération 124, le calculateur 52 cumule les 10 valeurs des énergies spécifiques c',cKZ déposées dans chacune des cibles 40 pour obtenir l'énergie spécifique cKZ déposée dans la zone 32. [00115] Ensuite, lors d'une opération 126, le calculateur 52 calcule l'énergie spécifique chimique correspondante cKZ' déposée dans la zone 32 par l'agencement CK des K points d'impact à l'aide de la relation suivante : CKZI = (CKG/Gr)CKZ. Ici, le 15 rendement cKG est remplacé par le rendement tkG. Le rendement tkG est égal à la moyenne des rendements cKG calculés pour un grand nombre d'agencements CK différents. Ainsi, l'énergie spécifique chimique cKZ' est obtenue à l'aide de la relation suivante : CKZI = (tkG/Gr)CKz [00116] Ensuite, lors d'une opération 128, le calculateur calcule le taux cl<SNL à l'aide 20 de la relation ((I.6.)). [00117] Enfin, lors d'une sous-étape 140, le calculateur 52 calcule le taux c"'cKS de survie de la lignée cellulaire dans le cas de l'agencement CN de cibles 40 et de l'agencement CK de points d'impact à l'aide du produit cN,cKsNLcK,NL, où les valeurs des taux c"'cKSL et cK,NL sont celles obtenues à l'issue des sous-étapes 116 et 122. 25 [00118] Les sous-étapes 112 à 140 sont réitérées un grand nombre de fois, c'est-à-dire au moins 10, 100 ou 1 000 fois pour obtenir un grand nombre de valeurs du taux CN,CKS pour différents agencements CK et CN. [00119] Ensuite, lors d'une sous-étape 150, le calculateur 52 calcule la moyenne des différentes valeurs du taux c"'cKS obtenues lors des itérations des sous-étapes 112 à 30 140. Cette moyenne est égale à la valeur du taux S(K). [00120] Lors d'une étape 160, le calculateur 52 incrémente alors de 1 le nombre K de points d'impact puis l'étape 110 est de nouveau exécutée pour cette nouvelle valeur du nombre K de points d'impact. Le calculateur 52 exécute les étapes 110 et 160 jusqu'à ce que le nombre K soit égal à Kmax. Kmax est ici choisi comme étant un 35 nombre de points d'impact dont la probabilité d'occurrence est inférieure à un seuil Skmax prédéterminé. Autrement dit, Kmax est la première valeur du nombre de points d'impact pour laquelle P(Kmax, D) est inférieure ou égale au seuil SKmax. Typiquement, le seuil Skmax est inférieur ou égal à 0,05 et de préférence inférieur ou égal à 0,01. [00121] Enfin, lors d'une étape 170, le calculateur 52 détermine la valeur du taux S(D) 40 à l'aide de la relation suivante : 3036517 29 S { D Pé K, 1-\ [00122] La figure 8 représente un procédé de réglage de la dose du rayonnement 2 émis par la source 8 en mettant en oeuvre l'estimation du taux S(D) comme décrit précédemment. 5 [00123] Lors d'une étape 180, le calculateur 52 acquiert les valeurs des différents paramètres nécessaires à la calibration du modèle Nanox, ainsi qu'au réglage de la source 8. [00124] Lors d'une étape 182, une valeur prédéfinie S d'un taux de survie est acquise par le calculateur 55. Cette valeur S est par la suite simplement appelée « taux de 10 survie S ». Ce taux de survie S correspond au taux de survie que doivent présenter les cellules 6 après irradiation par le rayonnement 2. Par exemple, ce taux de survie S est déterminé à partir de données fournies par un praticien dans le cadre d'un traitement par radiothérapie. [00125] Lors d'une étape 184, des paramètres physiques du rayonnement 2, tels que 15 des propriétés énergétiques ou de focalisation, sont déterminés, pour que les cellules 6 présentent le taux de survie S après irradiation. Cette détermination est réalisée au moyen de procédés d'estimation connus. Ces paramètres comprennent notamment une valeur de la dose D du rayonnement 2 à appliquer. [00126] A ce stade du procédé, cette valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 20 184 n'est cependant qu'une approximation et doit faire l'objet d'une optimisation et d'une validation avant de pouvoir être fournie à la source 8. [00127] A cet effet, lors d'une étape 186, le calculateur 52 exécute le procédé de la figure 7 pour estimer la valeur du taux S(D) de survie des cellules 6 pour cette dose D du rayonnement 2. 25 [00128] A l'issue de l'étape 186, lors d'une étape 188, la valeur du taux S(D) estimée est comparée à la valeur S prédéfinie acquise lors de l'étape 182. Si la valeur estimée du taux S(D) ne correspond pas à la valeur S, alors la valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 184 est rejetée. On retourne ensuite à l'étape 184 pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D. La valeur du taux S(D) est dite correspondre à la valeur 30 S si elle est égale à S à plus ou moins de 10 % près, ou à plus ou moins de 5 % près ou, de préférence, à plus ou moins de 2 % près. Dans le cas contraire, si la valeur du taux S(D) correspond à la valeur de S, alors la valeur de la dose D déterminée lors de l'étape 184 est validée. [00129] Cette valeur de la dose D validée est ici fournie sur l'interface 56 lors d'une 35 étape 190 puis utilisée pour commander la source 8, de manière à appliquer la dose D du rayonnement 2 sur les cellules 6. Par exemple, l'interface 56 transmet 3036517 30 automatiquement la dose D à la source 8, qui applique ensuite cette dose D du rayonnement 2 sur les cellules 6. III. 2ième exemple de mise en oeuvre du modèle Nanox [00130] La figure 9 représente un autre mode de réalisation d'un procédé d'estimation 5 du taux S(D) en utilisant le modèle Nanox. Plus précisément, dans ce procédé, le modèle Nanox est d'abord utilisé pour calculer les valeurs des paramètres d'un modèle simplifié. Ensuite, c'est ce modèle simplifié qui est utilisé pour estimer rapidement la valeur du taux S(D). [00131] Un exemple de modèle simplifié va maintenant être décrit ainsi que les 10 différentes approximations réalisées pour obtenir ce modèle simplifié. [00132] Approximation 1 : Dans le cas où les particules sont des photons, le nombre d'impacts K est élevé aux doses couramment utilisées en radiothérapie. Le nombre d'événements locaux induits par ces K points d'impact dépend donc peu de l'agencement CK et de l'agencement CN. Ainsi, le nombre moyen effectif 15 d'événements locaux n* induit dans la zone sensible 32 par des rayons X à des doses cliniques est considéré comme étant proportionnel à l'énergie spécifique déposée dans cette zone sensible. On a donc la relation suivante : n* = ar,LZ et SL(K) = exp(-n*), où le paramètre ar,L est un coefficient de proportionnalité indépendant de l'énergie spécifique Z déposée dans la zone sensible 32. La valeur de ce paramètre 20 ar,L est spécifique aux rayons X. [00133] En revanche, le nombre moyen effectif d'événements locaux est très sensible à la configuration ck d'un point d'impact lorsque la particule est un ion. En effet, si le point d'impact d'un ion se trouve dans la zone sensible 32, le nombre d'événements locaux est à priori beaucoup plus élevé que si le point d'impact de cet ion est à 25 l'extérieur de cette zone sensible. Pour tenir compte de cette sensibilité à la configuration ck d'un point d'impact dans le cas où la particule est un ion, on décompose la distribution spatiale des points de transfert d'énergie en deux régions appelées, respectivement, « coeur de trace » et « pénombre ». [00134] Le coeur de trace désigne la région cylindrique, typiquement de section 30 circulaire, de forte concentration en points de transfert d'énergie directement située autour de la trajectoire de l'ion incident. Cette région est entourée d'une région plus étendue mais moins dense en points de transfert d'énergie et qui s'étend jusqu'au point de transfert d'énergie le plus éloigné de la trajectoire de l'ion incident. C'est cette région qui entoure le coeur de trace qui est appelée « pénombre ». 35 [00135] La figure 10 illustre la trace d'un ion argon de 65 MeV/u (avec un TEL environ égal à 308 keV/pm). Sur cette figure, les points en noir correspondent à des points de transfert d'énergie. L'illustration de droite est un grossissement sur le coeur de trace encadré sur l'illustration de gauche. On voit bien sur cette figure, qu'il est 3036517 31 effectivement raisonnable de distinguer deux régions bien distinctes dans la distribution spatiale des points de transfert d'énergie. [00136] La pénombre est formée par des points de transfert d'énergie causés par des électrons Ô. Ici, le diamètre du coeur de trace est choisi égal à 100 nm à plus ou 5 moins 30 % près ou plus ou moins 10 % près. Dans cet exemple, le diamètre de du coeur de trace est pris égal à 100 nm. Avec ce choix de la valeur du diamètre dc, le rayon du coeur de trace est suffisamment grand pour que la densité en événements physiques et chimiques dans la pénombre soit aussi faible que celle produite par un rayonnement de faible TEL comme des rayons X. 10 [00137] Par la suite, l'énergie déposée dans la zone sensible 32 par une particule T est notée °'E. Cette énergie ckE est égale à la somme de l'énergie déposée dans le coeur de trace, notée (°kE), et de l'énergie déposée dans la pénombre, notée (°kE)p. On a donc la relation suivante : ckE = (,kE), (,k-)p toù ckE est l'énergie totale déposée par une particule qui traverse la zone d'influence 34. On notera que l'énergie t) est 15 nulle lorsque la trajectoire de la particule est entièrement située en dehors de la zone sensible. [00138] On définit le volume (ckV), comme l'intersection de la zone sensible 32 avec le volume du coeur de trace de la particule T. Le volume complémentaire, noté (ckV)p est défini par la relation suivante : (ckV)p = Vs - v) En pratique, le diamètre d, du coeur 20 de trace est très petit devant le diamètre de la zone sensible qui est, on le rappelle, de l'ordre de 10 pm. Les figures suivantes 11A et 11B ne sont pas à l'échelle sur ce point. [00139] Les figures 11A et 11B représentent deux exemples d'intersection de la zone sensible 32 avec un coeur de trace 200. Dans la figure 11A, le point d'impact 38 de la 25 particule est situé dans la zone sensible 32. La pénombre 202 s'étend alors sur toute la zone sensible 32 sauf dans le coeur de trace 200. Sur les figures 11A et 11B, la région dans laquelle s'étend la pénombre 202 est hachurée. La figure 11B représente le cas où le point d'impact 38 est en dehors de la zone sensible mais à l'intérieur de la zone d'influence 34. La pénombre 202 s'étend alors sur la totalité de la zone sensible 30 32. [00140] Approximation 2 : Le volume (ckV), du coeur de trace est considéré comme constant et cela quelle que soit la distribution spatiale des points de transfert d'énergie autour de la trajectoire de la particule. [00141] On a donc les relations suivantes : (111.1.) , (111.2.) 3036517 32 [00142] L'énergie spécifique ckZ déposée dans la zone sensible peut donc s'écrire sous la forme suivante : (111.3.) CkZ = x ("k Z où : (111.4.) rk Z)- - pw est la masse volumique de l'eau. 5 [00143] Approximation 3 : Dans le cadre de l'hadronthérapie, on s'intéresse à des ions de moyenne et de haute énergie. Vue la faible épaisseur de la zone sensible 32, la probabilité de réaction nucléaire est très faible et la vitesse de l'ion peut être considérée comme constante à la fois en norme et en direction lors de sa traversée de la zone sensible. Ainsi, à une particule sont associés un type et une énergie 10 considérée comme fixe lors de la traversée de la zone sensible 32. Ce couple type de particules, énergie d'une particule k est désigné par la suite par le symbole tk. [00144] Approximation 4 : On considère que le nombre moyen effectif n* d'événements locaux létaux dans le modèle simplifié s'écrit sous la forme n* = (cka)cckzc (cka)pckp. L Les fluctuations des coefficients (°ka), et (cka)p peuvent être 15 considérées comme négligeables d'une particule à l'autre si bien que ces coefficients dépendent seulement du type et de l'énergie de la particule mais ne dépendent pas de la distribution spatiale ck des points de transfert d'énergie. On peut donc les écrire sous la forme suivante : ro), = (tk_', a) et (cka)p = a) où (tka), et (tka)p correspondent à la moyenne des coefficients (da), et (Cka)p calculée pour un grand nombre de 20 distributions spatiales ck. [00145] Cette approximation est a priori valide pour les ions de haut TEL car : - la densité d'ionisation et d'excitation est très élevée dans le coeur de trace, - le volume de la pénombre est de taille micrométrique, et - la densité de cible est supposée relativement importante. 25 [00146] On s'attend donc à ce que la statistique de dépôt d'énergie dans les cibles soit élevée et que les fluctuations des coefficients (cka), et (cka)p soient faibles pour les ions de haut TEL. Dans le cas des ions de faible TEL, ces fluctuations sont probablement plus importantes. Toutefois, même pour ces ions de faible TEL, cette approximation reste acceptable car dans ce cas, le nombre de particules de faible 30 TEL nécessaires aux doses cliniques est très élevé. [00147] Approximation 5 : Le coefficient (tka)p est indépendant du type d'ion et pris égal à la valeur du coefficient ar,L obtenu pour les rayons X. Ici, le coefficient (tka)p est donné par la relation suivante : (tka)p = ar,L. 3036517 33 [00148] En effet, une région irradiée par des rayons X et une région de pénombre d'un ion présentent des spectres nanométriques très similaires. Dans les deux cas, l'énergie déposée provient des électrons Ô. On pourra se référer à ce sujet à l'article suivant : Beuve M. « Formalization and theoretical analysis of the Local Effect 5 Model », Radiat Res.

2009 Sep;172(3):394-402. doi: 10.1667/RR1544.1. [00149] Approximation 6 : Les fluctuations de l'énergie spécifique (ckZ), d'une configuration ck à une autre peuvent être négligées. On peut donc écrire la relation suivante : = L) où (tkZ), est une constante. [00150] En effet, dans le cas d'une irradiation suivant la direction y de la zone 10 sensible, le dépôt d'énergie dans le coeur de trace ne dépend pas de la position de l'impact de l'ion dans cette zone sensible et les fluctuations d'un ion à l'autre sont de l'ordre de 10 %. [00151] Par exemple, l'énergie spécifique (tkZ), est calculée en prenant la moyenne des énergies (ckZ), pour un grand nombre de configurations ck différentes. Les 15 configurations ck sont par exemples celles enregistrées dans la bibliothèque précédemment décrite de configurations ck du modèle Nanox. A partir de cette bibliothèque de configurations ck, pour chacune de ces configurations ck, on peut calculer l'énergie spécifique déposée dans le coeur de trace en sommant l'énergie spécifique déposée au niveau de tous les points de transfert d'énergie situés à 20 l'intérieur d'un cylindre de diamètre d, situé autour de la trajectoire de l'ion. [00152] Ici, le nombre moyen effectif d'événements létaux s'exprime finalement de la manière suivante : ckn* = (tka)c(vcivstk7 ni A/ ur,L( v v s [00153] L'énergie spécifique déposée dans la pénombre dépend grandement de la configuration ck. Cette énergie spécifique (ckZ)p est calculée à partir de la position du 25 point d'impact dans la zone d'influence et à partir de la configuration ck associée à ce point d'impact. Typiquement, ces calculs sont faits en avance pour un grand nombre ou pour toutes les positions possibles des points d'impact. [00154] Dans le modèle Nanox, l'énergie spécifique chimique ckZ' est utilisée pour la détermination du taux CKSNL de survie aux événements non locaux. L'énergie 30 chimique spécifique ckZ' peut être calculée à partir des énergies spécifiques déposées dans le coeur et la pénombre à l'aide des relations suivantes : (111.5.) (111.6.) )(ckz)p. 3036517 34 (111.7.) [00155] Approximation 7 : Les rendementskc G (ckue-s)c et (ckG)p sont considérés comme étant égaux à leur valeur moyenne, respectivement, tkG tkGC et tke-sup calculées sur un grand nombre de configurations ck. [00156] Approximation 8 : Le rendement dans la pénombre tkGp est pris égal au 5 rendement Gr pour des rayons X car dans la pénombre, l'énergie déposée provient d'électron b comme dans le cas des rayons X. [00157] En pratique, le rendement tkG peut être déterminé par simulation numérique tel que décrit dans l'article Colliaux2011-1. Une fois que le rendement chimique total tkG est connu, on peut en déduire le rendement tkGC à l'aide de l'expression suivante : 10 tkG, = tkG(tkEi(tkE),)+Gro _rEirE [00158] Dans le modèle simplifié, le taux S(D) de survie à une irradiation de particules tels que des ions de même nature et mono-énergétiques est pris égal à la moyenne des survies cellulaires sur l'ensemble des agencements possibles pour une dose macroscopique D. Les cellules sont disposées en une mono-couche perpendiculaire 15 au rayonnement ionisant. [00159] Une manière pratique d'exprimer cette moyenne est de considérer une cellule et de définir les configurations d'irradiation en fonction de : - Ki, : nombre de particules incidentes entrant dans la zone sensible 32, et - k0't : nombre de particules incidentes entrant dans la zone d'influence 34 mais 20 restant en dehors de la zone sensible 32. [00160] Ici, et Kout dépendent uniquement de la surface E de la zone d'influence 34 et de la surface as de la zone sensible 32 ainsi que de la dose D. Par définition, on a donc K = Kin + Kout. [00161] Par ailleurs, dans le cas d'une irradiation avec des ions, nous supposons 25 que : - l'énergie des ions est suffisante pour qu'ils ne s'arrêtent pas dans la zone sensible 32, et - la zone sensible 32 est orientée selon la direction y des particules incidentes. [00162] La probabilité d'occurrence asPE,D(K,',,Kopt) d'un agencement de points d'impact 30 avec K,' points d'impact dans la zone sensible 32 et Kout points d'impact en dehors de cette zone sensible 32 est donnée par les relations suivantes : K (111.8.) 3036517 35 _ (111.9.) - ' a (111.10.) où : - a est une constante de conversion d'unité égale à 1,602 x 10-4 avec la dose D exprimée en Gy, - le TEL est exprimé en eV/pm, et 5 - les surfaces as et E sont exprimées en micromètres carrés. [00163] Le taux S(D) de survie avec le modèle simplifié est donc donné par la relation suivante : (111.11.) [00164] Dans la relation ci-dessus, bien que cela n'apparaisse pas explicitement pour simplifier l'écriture de la formule, la moyenne sur tous les agencements CN est 10 réalisée. [00165] Par la suite, on note : la densité de probabilité que la zone sensible 32 reçoive respectivement une énergie spécifique de coeur (cK'nZ), et de pénombre (cK'nZ)p sachant qu'il y a Kin points d'impact dans la zone sensible 32. pr, la densité de probabilité que la zone sensible 32 reçoive une énergie spécifique cK"tZp sachant qu'il y a Kout points d'impact dans la zone d'influence 34 qui sont en dehors de la zone sensible 32. [00166] La probabilité de survie moyenne S(Kn,Kout) s'exprime alors de la manière suivante dans le cas des ions : (111.12.) `-^ 3036517 36 [00167] Dans la relation ci-dessus, CKin,CKoutn* est le nombre moyen effectif d'événements locaux létaux. Il est donné par les relations suivantes : (111.13.) ,.., î.. , Vp (111.14.) + ehm" Z)p (111.15.) .,..i.. (111.16.) [00168] L'énergie spécifique (ck'nZ)p est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible 32 par la pénombre d'un point d'impact situé à l'intérieur de la zone sensible 5 32. L'énergie spécifique (ckout'p L)est l'énergie spécifique déposée dans la zone sensible par un point d'impact situé en dehors de la zone sensible. Ces deux énergies spécifiques sont calculées à partir de la configuration ck et de la position du point d'impact dans la zone d'influence. [00169] Dans la relation (111.12.), l'énergie spécifique chimique est définie par la 10 relation suivante : (111.17.) (tk Z [00170] Les paramètres aG et 13G de la relation ((111.12.)) sont les mêmes que ceux déjà décrits dans le cas du modèle Nanox pour la détermination du taux 'SNI_ de survie. A partir de ces explications, on comprend que le modèle simplifié estime lui aussi le taux S(D) à partir du produit d'un taux de survie aux événements locaux et 15 d'un taux de survie aux événements non-locaux. Dans la relation ((111.12.)), le taux de survie aux événements locaux correspond à l'exponentielle exp(-CKin,CKoutn*) et le taux 3036517 37 de survie aux événements non-locaux correspond à l'exponentielle suivante dans cette même relation. [00171] En pratique, les distributions de probabilité des points d'impact en-dehors et à l'intérieur de la zone sensible 32 sont obtenues à partir des relations suivantes : (111.18.) 413 , ut fur'" ^ p (111.19.) 1 11 "çï...Z - k =! C'''..," Z)c cE, zp u c ki'=1 ,,uz, x d,,,.zp (1) bp-,, Z. 5 [00172] Dans le cas des rayons X de faible TEL, la probabilité de survie cellulaire s'exprime de manière plus simple à l'aide de la relation suivante : = I - (111.20.) [00173] Dans le modèle simplifié, les principaux paramètres à ajuster sont les paramètres QG, 8G, tkac et ar,L. Lors d'une phase 220, dans le procédé de la figure 9, ces différents paramètres sont ajustés. Plus précisément, les valeurs des paramètres 10 QG et 8G sont ajustées, par exemple, comme décrit précédemment. [00174] La valeur du paramètre ar,L est ajustée à partir de taux de survie des cellules 6, par exemple mesuré expérimentalement, lorsque ces cellules 6 sont exposées à différentes doses D de rayons X de faible TEL. [00175] La valeur du paramètre (tka), est quant à elle ajustée à l'aide du modèle 15 Nanox et, en particulier, en mettant en oeuvre les cibles 40 et la fonction f de ce modèle. Dans le modèle simplifié, le nombre moyen effectif d'événements locaux n*, à l'intérieur du coeur de trace est donné par la relation suivante n*, = (tka)c(vdvs)(tkz)c. Ce même nombre moyen effectif n*, peut aussi être calculé à l'aide de la fonction f du modèle Nanox. Plus précisément, n*, est donné par la relation suivante dans le 20 modèle Nanox: (111.21.) ;=.1 où : 3036517 38 - Nc est le nombre de cibles 40 situées à l'intérieur du coeur de trace, et - les cibles d'indice 1 à Nc sont uniquement les cibles situées à l'intérieur du coeur de trace. [00176] Puisque n*,, Vc, Vs et (tkZ), sont connus, la valeur du coefficient (tka), peut être 5 déterminée à partir de la relation précédente. [00177] Une fois que le modèle simplifié est calibré, lors d'une phase 222, le taux S(D) est déterminé à l'aide de la relation ((111.11.)) pour la dose D du rayonnement 2. Ainsi, lors de la phase 222, un algorithme comportant le paramètre tka, est exécuté. Plus précisément, on notera que même lorsque le taux S(D) est estimé à l'aide de la 10 relation ((111.11.)), celui-ci est quand même calculé à partir des fonctions f et des énergies spécifiques déposées dans les cibles 40 puisque la valeur du paramètre tka, est calculée à partir de ces fonctions f et de ces énergies spécifiques d'cKZ. Le modèle simplifié s'exécute beaucoup plus rapidement que le modèle Nanox puisqu'il n'est pas nécessaire de faire des tirages aléatoires d'agencements CK et CN 15 à chaque fois que la dose D change, les valeurs de tka, étant préalablement calculées et enregistrées. [00178] La figure 12 permet de comparer les résultats obtenus avec le modèle Nanox aux résultats expérimentaux et à ceux estimés à l'aide d'autres modèles connus. Sur le graphe de la figure 12, les points noirs représentent les valeurs du coefficient a du 20 modèle quadratique linéaire obtenu à partir de courbes de survie expérimentales et publiées dans l'article suivant : - Furusawa, Y., Fukutsu, K., Aoki, M., Itsukaichi, H., Eguchi-Kasai, K., Ohara, H., Yatagai, F., Kanai, T., Ando, K., 2000. Inactivation of aerobic and hypoxic cells from three different celI lines by accelerated (3)He-, (12)C- and (20)Ne-ion beams. Radiat.

25 Res. 154, 485-496. [00179] Les courbes 262 à 265 correspondent à l'estimation des valeurs de ce même coefficient a obtenues à l'aide des modèles connus sous les termes, respectivement, de « Carbon LEM I », « Carbon LEM II », « Carbon LEM III » et « Carbon MKM ». La courbe 260 représente l'estimation des valeurs de ce même coefficient a obtenues à 30 l'aide du modèle Nanox. Comme le montre ces courbes, le modèle Nanox, dans ce cas de figure, permet d'obtenir des estimations plus précises que celles obtenues avec les autres modèles. En particulier, par comparaison au modèle MKM, le modèle Nanox surestime moins la valeur maximale du coefficient a. IV. Variantes 35 Variantes du modèle simplifié [00180] De nombreux autres modes de réalisation sont possibles. Par exemple en variante, l'énergie spécifique (tkZ), n'est pas constante pour une même particule et une même énergie mais ces variations sont modélisées par une distribution, par 3036517 39 exemple gaussienne, prédéterminée. Le modèle simplifié est alors modifié pour prendre en compte cette distribution gaussienne des énergies spécifiques (tkZ),. [00181] Dans le modèle simplifié, plutôt que de considérer que les paramètres (d a), et (°ka)p sont des constantes, on peut aussi modéliser leurs fluctuations d'une particule à 5 une autre particule du même type par une distribution, par exemple gaussienne, prédéterminée. Ensuite, cette distribution est prise en compte dans le calcul du taux S(D). [00182] D'autres méthodes peuvent être utilisées pour déterminer les valeurs des paramètres (tka), et ar,L du modèle simplifié. Par exemple, le modèle Nanox est utilisé 10 pour estimer des taux S(K) de survie des cellules 6 pour deux types de rayonnements différents. Puis les valeurs des paramètres (tka), et ar,L sont ajustées pour obtenir les mêmes valeurs du taux S(K) pour ces deux types de rayonnements différents à l'aide du modèle simplifié. [00183] Le nombre moyen effectif d'événements locaux n*p dans la pénombre peut 15 aussi être calculé à l'aide des cibles 40 et de la fonction f. Ce nombre moyen effectif d'événements locaux n*p peut alors être utilisé pour ajuster la valeur du paramètre ar,L. Variantes du modèle Nanox [00184] La forme des cibles 40 n'est pas nécessairement un cylindre de section 20 circulaire. Il peut s'agir d'un cylindre de section rectangulaire ou toute autre forme de section. D'autres formes qu'un cylindre peuvent être choisies pour la cible 40. Par exemple, les cibles peuvent être en forme de sphère ou de cube. Dans le cas général, les valeurs particulières de diamètres données précédemment pour des cibles de section circulaire s'appliquent à l'exo-diamètre des cibles de forme 25 quelconque. [00185] En variante, la zone sensible peut s'étendre au-delà du noyau ou, au contraire, être limitée à une partie seulement du noyau. Par exemple, la zone sensible peut correspondre au volume de la cellule. [00186] Dans un autre mode de réalisation, la zone sensible utilisée pour déterminer 30 le tauxKC r-NL est différente de celle utilisée pour déterminer le taux c"'cKSL. [00187] La zone d'influence 34 n'est pas nécessairement plus grande que la zone sensible. Elle peut aussi être prise égale ou inférieure à la zone sensible. Par exemple, en variante, la zone d'influence est inférieure au volume du noyau de la cellule. 35 [00188] De nombreuses autres façons de calculer le taux S(K) sont possibles. Par exemple, plutôt que faire la moyenne des produits des taux CKSL et 'SNI_ sur un grand nombre d'agencements CK différents des K points d'impact, dans une variante simplifiée, un agencement moyen <CK> des points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence est d'abord calculé. Puis, le taux de survie S(K) est calculé uniquement en 40 prenant en compte cet agencement moyen <CK>. On évite ainsi d'avoir à calculer la 3036517 40 moyenne des produits des tauxNC ,CKSL et CKr, pour un grand nombre d'agencements CK différents lors du calcul du taux S(K). [00189] Plutôt que de faire une moyenne sur un grand nombre d'agencements CN différents, dans une autre variante simplifiée, un agencement moyen <CN> des cibles 5 à l'intérieur de la zone sensible est d'abord établi. Puis, le taux de survie cKSL est calculé uniquement en prenant en compte cet agencement moyen <CN>. Cela évite d'avoir à calculer la moyenne des taux c"'cKSL pour un grand nombre d'agencements CN différents. [00190] Il est aussi possible d'utiliser une énergie spécifique chimique d'cKZ' à la place 10 de l'énergie spécifique d'cKZ dans le calcul du taux cN,cisL de survie aux événements locaux. L'énergie spécifique chimique est calculée comme décrit précédemment, sauf que cette énergie spécifique chimique correspond à la quantité d'énergie déposée par le rayonnement de référence dans une cible particulière et non pas dans l'ensemble de la zone sensible. 15 [00191] De façon plus générale, dans tous les modes de réalisation décrits ici, pour le calcul du taux c"'cKSL, il est possible de remplacer l'énergie spécifique ci'cKZ par toute quantité quantité d'cKX, à l'intérieur de la même cible nanométrique, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule 6 à la dose D du rayonnement ionisant. Bien sûr, ce phénomène physique doit être un 20 phénomène physique qui peut entraîner la mort de la cellule de sorte que la fonction A) n'est pas nulle pour toute valeur de la quantité d'cKX. Par exemple : - si le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire, la quantité ci'cKX est l'énergie c ou l'énergie spécifique déposée dans la cible nanométrique comme décrit 25 précédemment, - si le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire, la quantité d'cKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible, - si le phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire, la 30 quantité d'cKX est la quantité d'ions produits dans la cible. Par exemple, si le phénomène physique est une production d'ions, les ions d'intérêt correspondent à des excitations électroniques et ionisations simples ou multiples induites dans les atomes et molécules constituant la zone d'influence 34. Si le phénomène physique est la formation de radicaux libres, alors les radicaux libres 35 d'intérêt sont typiquement ceux pouvant diffuser et induire des effets sur le taux de survie S(D). [00192] Quel que soit le phénomène physique retenu et la quantité d'cKX choisie, tout ce qui a été décrit précédemment dans le cas particulier où la quantité d'cKX est l'énergie spécifique ci'cKZ, est transposable, sans difficulté, à cette quantité d'cKX. En 40 particulier, il est possible de définir des distributions spatiales de toutes espèces, 3036517 41 telles que des ions ou des radicaux libres, autour d'un point d'impact et de déterminer ces distributions spatiales expérimentalement ou par simulation de type Monte-Carlo comme dans « Gervais2006-1 » et « Beuve2009-1 ». Ces distribution spatiales dépendent du type T et de l'énergie E des particules et caractérisent donc le 5 rayonnement 2. A partir de ces distributions spatiales, il est possible de déterminer la quantité c'cKX comme décrit dans le cas particulier de l'énergie spécifique c'cKZ. [00193] En variante, d'autres fonctions f et donc d'autres fonctions F sont utilisées. Par exemple, sur l'intervalle [0 ;Zi] ou [Z2;+.0], la fonction F n'est pas rectiligne, mais suit une évolution logarithmique. Sur l'intervalle [Zi ;Z2], la fonction F peut être 10 rectiligne. [00194] Le nombre N de cibles par agencement CN n'est pas nécessairement constant. En variante, il varie d'un agencement CN à un autre. Par exemple, pour chaque agencement de cible CN, le nombre N de cibles est d'abord tiré de manière à respecter une distribution de probabilité donnée. De même, il n'est pas nécessaire 15 que les cibles soient uniformément réparties à l'intérieur de la zone 32. En variante, on peut aussi prendre en compte des agencements CN de cibles où la répartition des cibles à l'intérieur de la zone sensible n'est pas uniforme. Par exemple, la densité de cible est plus importante au centre de la zone sensible qu'à l'extérieur. [00195] Dans certains cas des éléments radiosensibilisants, comme des 20 nanoparticules ou des élément lourds, peuvent être introduits dans le milieu intracellulaire pour diminuer le taux de survie des cellules 6 en réponse à une même dose D du rayonnement ionisant. Dans ce cas, il est possible de prendre en compte la présence de ces éléments radiosensibilisants au moment de la constructions de la distribution spatiale des points de transfert d'énergie par une simulation de Monte 25 Carlo. [00196] D'autres modes de réalisation pour calculer le taux cl<SNL de survie aux événements non locaux sont possibles. Par exemple, le taux cl<SNL peut être obtenu à l'aide de la relation suivante : cKSNLg= (D1 ,CKz DJ,CKzi L ) où - j est un indice identifiant de façon unique un domaine Dj parmi un ensemble de M 30 domaines répartis à l'intérieur de la zone sensible, le nombre M de domaines étant supérieur ou égal à un et le volume de chaque domaine j étant strictement supérieur au seuil Scmax et généralement deux ou dix fois supérieure à ce seuil Scmax, _ DbcKz. est l'énergie spécifique chimique déposée par les K points d'impact à l'intérieur du domaine Dj, 35 - g est une fonction prédéterminée pour la lignée cellulaire, indépendante de la fonction f, qui retourne le taux cl<SNL en fonction des énergies spécifiques chimique DJ,CK-,1 L déposées à l'intérieur de chacun des domaines de la zone sensible, 3036517 42 [00197] Par exemple, le taux CKSNL est calculé en utilisant le modèle MKM présenté dans l'introduction de cette demande de brevet dans lequel le coefficient aG est pris égal à zéro. [00198] Dans une autre variante, le coefficient a G n'est pas nécessairement pris égal 5 à zéro. Dans le cas où le coefficient aG est différent de zéro, ce coefficient aG est un paramètre supplémentaire du modèle Nanox dont la valeur doit être ajustée pour délivrer des estimations du taux S(D) les plus proches possibles de ceux mesurés expérimentalement. Par exemple, la valeur du coefficient aG est déterminée lors de la phase 100 en utilisant non pas trois, mais quatre courbes de taux de survie S(D) 10 déterminées pour quatre types de particules différents sur la lignée cellulaire des cellules 6. En effet, dans ce cas, il existe un paramètre supplémentaire dont la valeur doit être ajustée avant d'utiliser le modèle Nanox. [00199] Dans une variante, un événement non-local est l'apparition simultanée de plusieurs événements sub-létaux dans plusieurs cibles nanométriques différentes.

15 Dans ce cas, chaque cible nanométrique est en plus associée à une fonction fNL( ci,cKxNL) qui retourne la probabilité qu'un événement sub-létal se produise à l'intérieur de cet cible en réponse à la présence d'une quantité,C Ks,ANL d'un phénomène physique dans cette cible. Le phénomène physique pris en compte pour calculer le taux CKSNL n'a pas besoin d'être le même que celui pris en compte pour calculer le 20 taux CKSL. Ici, pour simplifier, on considère toutefois qu'il s'agit du même phénomène. Par exemple, en variante, on considère que la cellule biologique survit à ces événements sub-létaux si moins de P événements sub-létaux se produisent en réponse aux K points d'impact, où P est un entier supérieur ou égal à 2 ou 4, et inférieur ou égal à N. Dans le cas où P = 2, par exemple, le taux CKSNL est calculé à 25 l'aide de la relation suivante : ( IV.1.) CK =111 c i= I j= 1, La relation ci-dessus est un autre exemple d'une fonction g possible pour calculer le taux CKSNL. Dans ce cas, chaque domaine pris en compte est égal à la réunion d'au moins deux cibles nanométriques. [00200] Dans une variante simplifiée, le taux S(D) est pris égal aux produits des taux 30 SL(D) et SNL(D) précédemment définis. Dans un autre mode de réalisation simplifié, le taux S(D) peut aussi être calculé uniquement pour un nombre moyen <K> de points d'impact dans la zone d'influence 34. Dans ces conditions, la valeur du taux S(D) est égal à la moyenne des produits CKSLCKSNL pour tous les agencements de seulement <K> points d'impact.

35 Autres variantes 3036517 43 [00201] En variante, le rayonnement 2 comporte des particules de type et/ou d'énergie différents de ceux décrits. Par exemple, les particules de type T sont des ions formés à partir d'un élément atomique quelconque. Par exemple, les particules de type T sont des ions hydrogène, hélium ou lithium. Le rayonnement 2 peut aussi 5 comporter un mélange de particules de différents types et d'énergies. [00202] Les cellules 6 peuvent être d'un type différent de celui décrit. Par exemple, les cellules 6 sont des cellules tumorales du sein, des poumons, du système nerveux central, du cerveau, ou encore de la région tête et cou du corps humain. [00203] Typiquement, le rayonnement 2 peut également comprendre au niveau des 10 cellules 6, en plus des particules de type T et d'énergie E, une pluralité de particules secondaires. Ces particules secondaires sont, par exemple, issues de réactions d'interaction du rayonnement 2 avec son environnement, lors de la propagation de ce rayonnement 2 vers les cellules 6. Un tel phénomène est connu sous le terme de « fragmentation ». Par exemple, dans le cas où les particules de type T sont des ions 15 carbone 12C6+, ces particules secondaires sont des noyaux atomiques dont le numéro atomique est inférieur ou égal à celui du carbone, tels que le lithium, le béryllium ou le bore. En toute rigueur, la contribution de ces particules secondaires devrait être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Toutefois, cette contribution présente généralement une contribution en dose inférieure ou égale à 10 % ou à 5 % de la 20 dose totale déposée par le rayonnement 2. Aussi, pour simplifier, seul le calcul du taux de survie S(D) pour les particules de type T a été décrit en détail ici. Cependant, en variante, la contribution des particules secondaires peut être prise en compte pour calculer le taux de survie des cellules 6. Pour ce faire, le taux de survie S(D) est estimé successivement pour chacun des types de particules secondaires, de la 25 même manière que pour les particules de type T. Les taux de survie ainsi obtenus peuvent ensuite être combinés entre eux selon une méthode dite des champs mixtes (« mixed radiation fields » en langue anglaise). Un exemple de méthode des champs mixtes est décrit à la section 2.3 de l'article précité, noté A1, de M. Krâmer et M. Scholz. 30 [00204] En variante, le rayonnement 2 peut comprendre, au niveau des cellules 6, des particules présentant une pluralité d'énergies E distinctes de l'énergie Eo. Typiquement, des particules d'énergie Eo du rayonnement 2 émises par la source 8 subissent un certain nombre d'interactions aléatoires au cours de leur déplacement depuis la source 8 vers les cellules 6, ce qui modifie leur énergie E. Ainsi, au niveau 35 des cellules 6, le rayonnement 2 comporte des particules de type T mais dont les énergies E se répartissent suivant une distribution statistique, typiquement centrée sur Eo. En toute rigueur, la contribution de ces particules dont l'énergie est différente de Eo doit être prise en compte dans le calcul du taux de survie. Ainsi, en variante, une méthode de champs mixtes est mise en place pour calculer un taux de survie 40 global, en combinant les valeurs du taux S(D) de survie calculées pour chacune des 3036517 44 énergies E. Cette méthode des champs mixtes est par exemple celle décrite dans l'article noté Al. Cette variante s'applique également au cas où la source 8 est configurée pour émettre un rayonnement comportant des particules avec plusieurs énergies E0 distinctes. 5 [00205] Enfin, le modèle Nanox précédemment décrit peut être appliqué quelle que soit la source de rayonnement ionisant. En particulier, il peut être utilisé en radiothérapie internes tel que dans le cas de curiethérapies ou de thérapie vectorisée. Dans ces contextes, le rayonnement ionisant peut provenir d'éléments radioactifs injectés dans les cellules 6 et qui émettent des ions (particules alpha).

Claims

REVENDICATIONS1. Procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type 5 T et d'énergie E, caractérisé en ce que ce procédé comporte l'estimation du taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cKSNL de survie de la lignée cellulaire à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux c"'cKSL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, 10 ce modèle comportant : - une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que 15 deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent, - une fonction frcKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction frcKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité c'cKX, à l'intérieur de 20 cette cible nanométrique, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant, cette probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique, b) la sélection (114) d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du 25 rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination (118) de la quantité c''cKX déposée dans chacune des cibles à partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la 30 trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques c) le calcul (116) de la valeur du taux cN,cKr-L à partir des fonctions f(°'cKX) et des 35 quantités c'cKX, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante : 3036517 46 i=1
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel, quelle que soit la cible nanométrique, la fonction In(1-frcKX)) présente les propriétés suivantes : - elle peut être approximée par une succession de trois segments rectilignes F1, F2 et F3 mis bout à bout, où les segments F1, F2 et F3 s'étendent, respectivement, sur des intervalles [0 ; z1] ; [z1 ; z2] et [z2 ; +00], - les bornes z1 et z2 et les pentes des segments F1, F2 et F3, sont celles qui minimisent l'erreur d'approximation, au sens des moindres carrées, entre les 10 segments F1, F2 et F3 et la fonction In(1-frcKZ)), et - la pente du segment F2 est au moins dix fois supérieure à la pente des segments F1 et F3.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le 15 procédé comporte : - la détermination d'un taux S(K) de survie de la lignée cellulaire à K points d'impact du rayonnement ionisant dans la zone d'influence, ce taux S(K) étant égal à la moyenne du produits des taux c"'cKSL et cl<SNL de survie obtenus pour un ou plusieurs agencements CN différents des N cibles nanométriques à l'intérieur de la première 20 zone sensible et pour différents agencements CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, les différents agencements CN différant les uns des autres par les positions des N cibles nanométriques à l'intérieur de la première zone sensible et les différents agencements CK différant les uns des autres par les positions des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, puis 25 - la détermination du taux S(D) à partir du taux S(K) déterminé.
4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le nombre d'agencements CN différents est supérieur à 100 et le nombre d'agencements CK différents est supérieur à 100. 30
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ce procédé comporte la détermination (170) du taux cl<SNL de survie de la lignée cellulaire à des événements non-locaux provoqués par le même agencement CK des 3036517 47 K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, ce taux CKSNL étant calculé à l'aide de la relation CKSNL = g(D1,cKz, ; ; DbcKz, ; ; DM,CKZ') où - j est un indice identifiant de façon unique un domaine j parmi un ensemble de M domaines répartis à l'intérieur d'une seconde zone sensible identique ou différente de 5 de la première zone sensible, le nombre M de domaines étant supérieur ou égal à un et le volume de chaque domaine j étant strictement supérieur au seuil Scmax, _ DbcKz, est l'énergie spécifique chimique déposée, par les K points d'impact de l'agencement CK, à l'intérieur du domaine j, - g est une fonction prédéterminée pour la lignée cellulaire, indépendante de la 10 fonction frcKX), qui retourne le taux CKSNL en fonction des énergies spécifiques chimiques déposées à l'intérieur de chacun des domaines de la seconde zone sensible.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le nombre M de domaine est égal à 15 un et la fonction g est définie par la relation g(cK, L ) = exp(aGcKZ' ±pG(cKz.)2); où - exp(...) est la fonction exponentielle, - aG et 8G sont des paramètres prédéterminés pour la même lignée cellulaire exposée à un rayonnement de référence, ces paramètres étant indépendants de la dose de rayonnement ionisant, CK-,1 20 -cKZ' est l'énergie spécifique chimique définie par la relation suivante : cKZ' = CKZ(CKG/Gr), où cKZ est l'énergie spécifique déposée dans la seconde zone sensible par l'agencement CK des K points d'impact à l'intérieur de la zone d'influence, cKG est le rendement de production de radicaux libres dans le milieu intracellulaire sous l'effet de l'agencement CK des K points d'impact, et Gr est le rendement de production des 25 mêmes radicaux libres sous l'effet du rayonnement de référence.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le paramètre aG est pris égal à zéro. 30
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, dans lequel le rayonnement de référence présente un TEL (Transfert d'Energie Linéique) inférieur a 0,1 keV/pm.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les particules du rayonnement sont des hadrons. 35
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel : 3036517 48 - le phénomène physique est un transfert d'énergie entre les particules du rayonnement ionisant et le milieu intracellulaire et la quantité c''cKX est l'énergie spécifique déposée dans la cible par la dose D du rayonnement ionisant, ou - le phénomène physique est une production de radicaux libres dans le milieu 5 intracellulaire et la quantité c'cKX est la quantité de radicaux libres produits à l'intérieur de la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant, ou - le phénomène physique est une production d'ions dans le milieu intracellulaire et la quantité c'cKX est la quantité d'ions produits dans la cible en réponse à la dose D du rayonnement ionisant.
11. Procédé de calcul automatique d'une dose D d'irradiation de cellules biologiques avec un rayonnement ionisant, pour que ces cellules présentent, après irradiation, un taux de survie S prédéfini, ce procédé comportant : a) l'acquisition (180) de la valeur du taux de survie S prédéfinie ; b) le calcul (184) de paramètres du rayonnement ionisant nécessaires pour que les cellules biologiques, une fois irradiées avec ce rayonnement ionisant, présentent le taux S de survie prédéfini, ce rayonnement ionisant comprenant, au niveau des cellules biologiques, des particules de type T et d'énergie E, ce calcul comprenant notamment la détermination de la valeur de la dose D de ce rayonnement à appliquer sur les cellules biologiques ; c) l'estimation (186) d'une valeur du taux S(D) de survie des cellules biologiques irradiées par la dose D du rayonnement ionisant déterminée lors de l'étape b) avant application de cette dose D du rayonnement sur les cellules biologiques ; d) la comparaison (188) de la valeur du taux S(D) estimée lors de l'étape c) avec la 25 valeur du taux S prédéfinie, puis, e) la fourniture (190) de la valeur de la dose D calculée lors de l'étape b) si la valeur du taux S(D) estimée correspond à la valeur du taux S prédéfinie, et dans le cas contraire, la réitération de l'étape b) pour déterminer une nouvelle valeur de la dose D 30 caractérisé en ce que la valeur du taux S(D) de survie est estimée selon un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes.
12. Support d'enregistrement d'informations (54), caractérisé en ce qu'il comprend des instructions pour l'exécution d'un procédé conforme à l'une quelconque des 35 revendications précédentes lorsque ces instructions sont exécutées par un calculateur électronique. 3036517 49
13. Calculateur électronique (52) pour la mise en oeuvre d'un procédé d'estimation conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ce calculateur étant programmé pour estimer le taux S(D) à partir du produit d'un taux c"'cKSL de survie de la lignée cellulaire à des événements locaux et d'un taux cl<SNL de survie de la lignée 5 cellulaire à des événements différents appelés « non locaux », dans lequel la détermination du taux c"'cKSL comporte : a) l'utilisation d'un modèle géométrique d'une cellule biologique de la lignée cellulaire, ce modèle comportant : - une première zone sensible comportant au moins un agencement CN de N cibles 10 nanométriques à des positions différentes à l'intérieur de cette première zone sensible, chacune des N cibles nanométriques ayant un volume inférieur à un seuil Scmax, ce seuil Scmax étant égal au plus grand volume pour lequel la probabilité que deux particules d'une dose de 10 Gy du rayonnement ionisant déposent de l'énergie dans une même cible nanométrique est inférieure à une chance sur cent, 15 - une fonction frcKX) prédéterminée pour la lignée cellulaire associée à chaque cible, la fonction frcKX) retournant la probabilité qu'un événement local se produise à l'intérieur de la cible nanométrique en réponse à une quantité c'cKX, à l'intérieur de cette cible, d'un phénomène physique apte à être engendré par une exposition du milieu intracellulaire de la cellule de la lignée cellulaire au rayonnement ionisant, cette 20 probabilité étant indépendante de tout autre phénomène se produisant en dehors de cette cible nanométrique, b) la sélection d'un agencement CK de K points points d'impact de particules du rayonnement ionisant à l'intérieur d'une zone d'influence et, pour chaque point d'impact, la détermination (118) de la quantité c''cKX déposée dans chacune des cibles à partir d'une distribution spatiale stochastique prédéterminée du phénomène physique dans le milieu intracellulaire de la cellule, cette distribution spatiale comportant la position d'une multitude de volumes élémentaires situés autour de la trajectoire de cette particule dans la zone d'influence et, pour chaque position, la quantité du phénomène physique engendré par cette particule à l'intérieur du volume élémentaire situé à cette position, chaque volume élémentaire ayant un volume inférieur à celui des cibles nanométriques c) le calcul (170) de la valeur du taux cN,cKr-L à partir des fonctions f(°'cKX) et des quantités c'cKX, déterminées lors de l'étape b), à l'aide de la relation suivante : ri n 3036517 50
14. Procédé d'estimation automatique d'un taux S(D) de survie d'une lignée cellulaire irradiée par une dose D d'un rayonnement ionisant comportant des particules de type T et d'énergie E, ce procédé comportant la détermination (222) du taux S(D) en 5 exécutant un algorithme comportant au moins un paramètre a dont la valeur doit être ajustée pour que les estimations du taux S(D) soient les plus proches possibles des taux de survie mesurés expérimentalement pour la même lignée cellulaire irradiée par la même dose D du même rayonnement ionisant, la valeur de ce paramètre a étant fonction de la lignée cellulaire et indépendant de la dose D, 10 caractérisé en ce que ce procédé comporte le calcul (220) de la valeur du paramètre a à partir d'une fonction f(cicKX) et de quantités ci A ,CK'e, à l'intérieur de cibles nanométriques, d'un phénomène physique engendré par une exposition du milieu intracellulaire des cellules de la lignée cellulaire à la dose D du rayonnement ionisant, cette fonction f(ci'cKX) et les quantités d'cKX étant les mêmes que celles utilisées dans 15 un procédé, conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, d'estimation d'un taux de survie de la même lignée cellulaire.