FR3035790A3 - Preparation dentaire a base d'hyaluronane et de dichlorhydrate d'octenidine - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition dentaire sous la forme d'un lyophilisat ou d'un gel à base d'un sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique et d'un antiseptique (dichlorhydrate d'octénidine), éventuellement d'un ou plusieurs autres polysaccharides et d'un sel inorganique physiologiquement acceptable, qui convient pour le traitement et la prévention des complications dentaires, par exemple pour le traitement et la prévention de l'ostéite alvéolaire, le traitement de la cicatrisation des gencives après l'élimination du tartre, pour le traitement des blessures de la muqueuse buccale et à la langue ou d'autres types de blessures et des lésions de la cavité buccale. Ladite composition ou préparation dentaire est caractérisée en ce qu'elle contient un sel de l'acide hyaluronique physiologiquement acceptable et le dichlorhydrate d'octénidine, en un rapport en poids de 100:1 à 2000:1, et se présentant sous la forme d'un lyophilisat ou d'un gel.

Description

1 DESCRIPTION Domaine technique de l'invention La solution technique se rapporte à une composition dentaire sous la forme d'un lyophilisat ou d'un gel à base d'un sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique et d'un antiseptique (dichlorhydrate 5 d'octénidine), éventuellement d'un ou plusieurs autres polysaccharides et d'un sel inorganique physiologiquement acceptable, qui convient pour le traitement et la prévention des complications dentaires, par exemple pour le traitement et la prévention de l'ostéite alvéolaire, le traitement de la cicatrisation des gencives après l'élimination du tartre, pour le traitement 10 des blessures de la muqueuse buccale et de la langue ou d'autres types de blessures et des lésions de la cavité buccale. Arrière-plan technologique de l'invention L'ostéite alvéolaire (alveolitis sicca, alvéolite sèche, lit sec, alvéolite fibrinolytique, le syndrome post-extraction) est une complication 15 après l'extraction de la dent, qui conduit à la non-formation ou la désintégration de la coagulation sanguine. Elle affecte le plus souvent les lits dans la mâchoire inférieure. Le lit est vide, de couleur grise, très douloureux. L'incidence de l'ostéite alvéolaire après l'extraction des dents de sagesse est jusqu'à 35 %. 20 L'ostéite alvéolaire signifie une désintégration partielle ou complète du caillot sanguin due à la fibrinolyse (conversion du plasminogène en plasmine) avec un effet microbien à la paroi du lit de la plaie d'extraction. Cliniquement, elle se caractérise principalement par une douleur intense et difficile à pallier, non seulement à la location de la plaie 25 d'extraction, mais aussi dans l'ensemble de la mâchoire, ou même à l'oreille. L'exsudation n'est pas présente, le lit dentaire est vide, sans caillots, ou est rempli de restes de nourriture. Le traitement consiste en une irrigation (lavement) de la plaie d'extraction pour enlever le lit excochléaire nécrotique, en ré-hémorragie de 30 la plaie et initialisation de la guérison. Il est possible d'utiliser un agent intra-alvéolaire thérapeutique après l'éxcochleation et irrigation du lit. Des mesures préventives sont d'une grande importance, y compris plusieurs options, qui devrait en réduire la formation de l'ostéite alvéolaire, en utilisant des remèdes généraux ou locaux. 3035790 - 2 - A l'ensemble des agents thérapeutiques administrés, appartiennent les stéroïdes et les antibiotiques prophylactiques. La prophylaxie par antibiotiques fait partie de procédés très fréquents de traitement préventif en assurant des moyens fournissant un environnement antimicrobien et empêchant le développement de la maladie. Une seule dose avant l'exercice est préférée pour garantir la présence systémique de l'antibiotique au moment de l'intervention chirurgienne. Ce sont les lincosamides qui sont recommandées le plus souvent (clindamycine), d'autres antibiotiques de la gamme de la pénicilline (amoxicilline) et la tétracycline. En ce qui concerne les antibiotiques, on ne peut pas définir avec précision les indications, cependant l'administration prophylactique des antibiotiques est appropriée pour traiter les dents de sagesse où il y aura une procédure compliquée prolongée nécessitant une préparation importante de l'os.

Les compositions thérapeutiques topiques sont administrées sous deux formes, comme rinçages antiseptiques de la cavité buccale, ou par voie intra-alvéolaire. Pour les rinçages on utilise des solutions salines, du peroxyde d'hydrogène (3 %) et des compositions d'hexétidine ou selon, de chlorhexidine.

La chlorhexidine est utilisée sous la forme de solutions (à une concentration de 0,2 et 0,12 %) et de gel (à une concentration de 1 et 0,5 %), et actuellement également sous la forme de comprimés et d'aérosols. L'avantage de la chlorhexidine est sa liaison à la structure de surface des cellules épithéliales de la muqueuse buccale. Après le rinçage, environ 30 % reste lié. Cette quantité est progressivement libérée dans la salive et prolonge ainsi son action. L'usage le plus souvent recommandé de la chlorhexidine est un rince-bouche, immédiatement avant l'intervention chirurgicale. Une irrigation similaire est utilisée 2x quotidiennement pendant 7 jours après la chirurgie. De nombreuses études montrent l'effet des lavages entrepris où il y a une réduction de l'incidence alvéolite de près de 50 %. La prophylaxie intra-alvéolaire comprend l'administration thérapeutique de l'agent antiseptique / antimicrobien directement dans la plaie d'extraction. Un procédé très approprié est l'utilisation de gel de chlorhexidine dans l'enroulée à la fin de l'exécution. Le gel est appliqué en une dose unique. 3035790 - 3 - Une autre variante est une méthode dite ouverte qui permet une action antiseptique d'iodoforme. La méthode ouverte consiste à laisser la plaie d'extraction ouverte mais en étant tamponnée dans la partie couronne avec le drain iodoforme. L'effet antiseptique protège le caillot de sang 5 résultant avec la cicatrisation ultérieure. Le drain doit être changé toujours après 3-5 jours contre un autre plus court, et la plaie d'extraction est seulement rincée avec une solution saline. Au bout de 2 semaines, le drain est enlevé. L'inconvénient de cette méthode est la nécessité de changer le drain au cours de plusieurs inspections, ce qui interfère de manière 10 significative avec le confort post-opératoire du patient, et aussi une odeur déplaisante d'iodoforme. Une autre option est d'introduire un drain imprégné de Framykoin (Pamycon - marque déposée) ou de saupoudrer la plaie avec de la benzocaïne. L'analgésique significatif et antiseptique pour une utilisation 15 dentaire est l'huile de clou de girofle avec sa substance active d'eugénol. En médecine vétérinaire, on a souvent rencontré des pathologies des tissus mous de la cavité buccale provoquées par la production excessive et le dépôt de tartre, en particulier chez les chiens et les chats. La cause du dépôt excessif de tartre n'est pas seulement une 20 prédisposition génétique, mais aussi la composition de l'alimentation et la méthode (ou absence complète) de l'éleveur de soin des dents et de la cavité buccale de l'animal. Le tartre peut être classé en fonction de son emplacement comme supragingival et sous-gingivale. Le tartre supragingival s'installe au-dessus des gencives, sur les couronnes des dents, 25 et il peut couvrir une zone importante de la dent. Le tartre sous-gingival est formé en dessous du bord de la gencive dans la crevasse gingivale ou la poche parodontale. Il crée des dépôts sur les parois de la racine, ce qui est difficile à enlever. Le tartre peut être éliminé par ultrasons, de façon manuelle ou avec une combinaison des deux. En médecine vétérinaire, on 30 utilise dans la plupart des cas le nettoyage des dents par ultrasons, sous anesthésie générale. En utilisant un dispositif à ultrasons, on peut enlever même les dépôts de tartre grossiers et durs. Lors de l'emploi des appareils à ultrasons, les tissus mous dans la bouche peuvent également être endommagés et il est donc approprié de 35 traiter les gencives affectées et de promouvoir la guérison. Cela peut être réalisé par rinçages avec des solutions antiseptiques, des gels ou des pâtes contenant des substances ayant un effet de désinfection (par exemple chez 3035790 - 4 - les humains le gel Gengigel, le gel Corsodyl 1 % le gel Curasept ADS Parodontal, le gel Phyteneo Neocide - marques déposées. En médecine vétérinaire par exemple le gel Gingisan AUV, le gel Stomodine - marques déposées). Certains produits pour animaux contiennent des substances 5 naturelles à effet antibactérien ou des substances accélérant la guérison (par exemple le gel dentaire Hexocare StomacleanTM et d'autres). Le gel oral à base d'acide hyaluronique fournit une protection proactive contre les maladies des gencives et favorise la guérison naturelle des tissus endommagés et de l'inflammation dans la cavité buccale. Le hyaluronane 10 stimule également la formation de nouveaux tissus sains. Voici une autre indication possible pour l'utilisation de produits antiseptiques et curatifs pour favoriser la régénération rapide des gencives. L'utilisation de l'acide hyaluronique dans le domaine dentaire pour la cicatrisation des muqueuses est connue. Le hyaluronane est, par 15 exemple, la base des préparations de la ligne Gengigel - marque déposée qui sont destinées à des soins préventifs et au soutien dans le traitement des états associés à la gingivite et un appareil de suspension dentaire. En combinaison avec le collagène bovin, l'acide hyaluronique est une préparation Hypro-Sorb Z - marque déposée, qui sert comme un 20 hémostatique après extraction de la dent. Le dichlorhydrate d' octénidine fait partie de l'hygiène orale utilisée dans le rince-bouche Octenidol - marque déposée, autrement il fait partie des préparations pour l'antisepsie de la peau et la cicatrisation des plaies, par exemple dans Octenisept, Octenilin - marques déposées etc.

25 La demande de brevet européen EP2401914 décrit un mélange antimicrobien antiseptique pour les plaies et les muqueuses. La préparation contient l'alcane bispyridinium (dichlorhydrate d'octénidine), un humectant et de l'eau. Un agent mouillant préféré est le glycérol. Outre la solution, la demande de brevet ne mentionne pas d'autres formes de préparations. Le 30 contenu en dichlorhydrate d'octénidine par rapport à la composante d'hydratation est plus important, ce qui peut entraîner, après une administration prolongée, l'irritation des muqueuses ou de la peau. La demande de brevet internationale W02009032406 décrit une composition pour le traitement et la prévention de la xérostomie et de la 35 pathologie associée, par exemple les infections bactériennes, les caries dentaires et des troubles analogues. Il s'agit d'un mélange contenant un agent tensioactif, une substance antimicrobienne et un adhésif. La 3035790 - 5 - préparation est disponible sous la forme de dentifrice, rince-bouche ou spray buccal. L'inconvénient de cette solution est la teneur élevée en antiseptiques qui peuvent irriter, donc la solution décrite ne convient que pour l'application à court terme.

5 La demande de brevet internationale W02006105196 décrit une composition dont le composant principal est le diindolylméthane, qui peut être présent en combinaison avec un autre agent anti-inflammatoire ou anti-bactérien. La composition peut être administrée sous la forme de capsules, comprimés, dentifrices, gels oraux, collutoires, losanges et autres.

10 Le produit a été conçu pour le traitement de la muqueuse buccale avec une structure détériorée, par exemple avec une parodontite ou gingivite, pour prévenir et arrêter la perte osseuse (ostéopénie, l'ostéoporose) ou pour le traitement d'une inflammation chronique de la muqueuse. La demande de brevet internationale W02012174076 décrit un 15 complexe polymétallique et un support approprié pour une utilisation par voie orale. Le complexe est un mélange constitué d'un composé polyfonctionnel (par exemple l'acide polycarboxylique, des polyaminoacides, etc.) de deux éléments ou plus, si nécessaire, d'autres ingrédients actifs. Un complexe préféré est le malonate de cuivre-zinc. Les 20 formes préférées représentent la solution, la mousse, les bâtons et les onguents. La demande de brevet internationale W02012073191 décrit une composition pour la régénération des muqueuses, contenant de la choline alfoscerate et l'hyaluronane de la masse moléculaire élevée 25 (0,8-4 MDa). En outre, il peut contenir d'autres ingrédients actifs, par exemple l'argent, l'aloe vera, l'allantoïne, la chlorhexidine ou le chlorure de benzalkonium. La demande de brevet européen EP2520279 décrit un dispositif médical à usage dentaire en forme de gel thermo- réversible. La composition est constituée d'eau, d'un agent actif à l'effet topique, 30 d'épaississants, et une composante muco-adhésive qui améliore l'adhérence dans la muqueuse buccale ou sur l'émail des dents, ce qui augmente la présence de la préparation sur le lieu de destination. C'est l'acide hyaluronique ou son sel qui représentent le composant mucoadhésif, comme l'agent épaississant est un poloxamère et la substance active est 35 dans le groupe constitué par les désinfectants, les sels de fluorure, des antioxydants, des anesthésiques locaux, les antibiotiques ou les agents anti-inflammatoires. La demande de brevet internationale W02013079443 3035790 - 6 - décrit une composition pour la régénération osseuse chez mammifères, de préférence des os de la mâchoire chez l'homme, par exemple au cours de la parodontite. La composition est constituée d'un liant, d'un granulé et d'acide hyaluronique. Comme granulé sert par exemple l'aragonite, la bio- 5 céramique, le bio-verre ou la masse osseuse allogénique, autogène, ou xénogénique. Le liant est le collagène, éventuellement une autre "colle de fibrine". Les demandes de brevet internationales W02013029796, W02013029797 et W02013029798 décrivent un pansement de structure 10 multicouche comprenant une couche textile, du charbon actif et une autre couche spécifique. Il peut soit être un hydrocolloïde ou une couche respirante. L'hydrocolloïde peut être l'hyaluronane. La composition peut en outre contenir une substance antiseptique active ou d'autres agents actifs (par exemple, l'allantoïne, la bromélaïne, la riboflavine, etc.) 15 Objet de l'invention L'invention se rapporte à une composition ou préparation dentaire à base d'acide hyaluronique (d'hyaluronane) et de dichlorhydrate d'octénidine, qui est caractérisée en ce qu 'elle contient un sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique et le dichlorhydrate 20 d'octénidine, en un rapport en poids de 100:1 à 2000:1, de préférence de 400:1 à 800:1, encore de préférence de 500:1, et qui se présente sous forme d'un lyophilisat ou d'un gel. Le rapport en poids indiqué au-dessus de 100:1 à 2000:1 des deux ingrédients actifs présente une plage garantissant à la fois la sécurité et 25 l'efficacité de l'invention. L'avantage de la préparation dentaire sous la forme de lyophilisat ou de gel est sa facilité de manipulation et, pour le lyophilisat, les contours personnalisés et en outre la possibilité d'en former un tampon si nécessaire, par exemple de la forme correspondante à la plaie d'extraction 30 après une extraction dentaire, puisque le hyaluronane s'applique très bien et reste avec son adhésivité plus long dans la plaie ou sur la muqueuse buccale. La préparation selon l'invention sous la forme d'un lyophilisat et d'un gel peut être très bien ajustée en ce qui concerne le contenu exact de 35 dichlorhydrate d'octénidine en l'ajustant à la plage qui est efficace, sans étant irritante. 3035790 - 7 - Par le rapport ci-dessus préféré de 400:1 à 800:1, de préférence de 500:1, la cicatrisation de la plaie n'est pas perturbée, tandis que l'efficacité à la fois contre les bactéries G + et G- et la levure est très élevée. Avec la préparation selon l'invention sous la forme d'un 5 lyophilisat et d'un gel peut être également réalisé un ajustement de pH avec précision correspondant au pH de la salive du mammifère cible, tels que les chiens, les chats, ce qui contribue à la compatibilité avec l'environnement et contribue ainsi à une lente élimination de la substance dans la région d'application.

10 Selon un mode de réalisation technique préféré de l'invention, le sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique dans la composition est choisi dans le groupe constitué par les ions de métaux alcalins ou des ions alcalino-terreux, de préférence Na, K-E, Ca2+ ou Mg2±. En plus, selon un mode de réalisation technique préféré de 15 l'invention, la masse moléculaire du sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique dans la composition est comprise dans l'intervalle 2 x 105 à 2,5 x 106 g/mol, de préférence comprise entre 1 x 106 à 2,5 x 106 g/mol, en raison de capacité d'hydratation élevée, respectivement une lente dégradation de l'espace de la plaie.

20 Selon encore un autre mode de réalisation technique préféré, la composition de l'invention, de préférence, comprend en outre au moins un polysaccharide auxiliaire et / ou au moins un sel inorganique physiologiquement acceptable, qui sont utiles pour le traitement et la prévention de l'ostéite alvéolaire ou d'autres complications après extraction 25 de la dent en stomatologie, ou pour traiter d'autres types de plaies et endommagements des membranes muqueuses, par exemple pour le traitement des gencives après le détartrage. Le polysaccharide auxiliaire est de préférence choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose (CMC), l'hydroxyéthylcellulose (HEC), l'hydroxypropylméthylcellulose 30 (HPMC), l'alginate, ou la polyvinylpyrrolidone (PVP). Dans encore un autre mode de réalisation technique préféré de l'invention, le rapport en poids du sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique et au moins un adjuvant du polysaccharide (auxiliaire) se situe dans la plage de 80:20 à 20:80, de préférence entre 75:25 et 40:60.

35 Le sel inorganique physiologiquement acceptable est de préférence le chlorure de calcium, qui a une double fonction et contribue également à arrêter le saignement de la plaie et contribue également à la 3035790 - 8 - formation de sel de calcium d'acide hyaluronique, qui a une demi-vie de l'élimination plus longue que le sel de sodium. La concentration préférée est donnée par le rapport molaire entre les groupes carboxyles de l'acide hyaluronique, et des ions calcium, qui doivent être dans l'intervalle de 1:1 à 5 1:0,1, de préférence dans la plage de 1:0,4. La concentration totale en polysaccharides dans la composition selon la solution technique est comprise dans l'intervalle de 1 à 5 % en poids, de préférence dans l'intervalle 4 à 5 % en poids dans le gel. Selon un autre mode de réalisation technique de l'invention, la 10 préparation se présente sous la forme d'un tampon en forme de, ou consistant en un lyophilisat. Pour la création de lyophilisat sont appropriés des solutions initiales aussi à une concentration de 1 à 5 % en poids, la gamme préférée, toutefois, étant de 2 à 3,5 % en poids. Le plus préféré du point de vue de 15 l'aptitude au moulage et en même temps de la durée de présence dans la plaie est une concentration de 2,5 % en poids dans le cas de l'acide hyaluronique avec une Mw dans la plage de 1,5 à 1,8 x 106 g/mol. Sous l'expression "concentration totale des polysaccharides", on entend la concentration cumulative du sel physiologiquement acceptable 20 de l'acide hyaluronique, et de tous les autres excipients présents dans la préparation de polysaccharide selon l'invention sous forme de gel. Elle est exprimée en % en poids. Exemples Exemple 1 25 Lyophilisat avec de l'hyaluronane, du dichlorhydrate d'octénidine et du chlorure de calcium A 24,271 ml d'eau pour injection, on ajoute d'abord à l'aide d'une pipette 16 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol, puis on ajoute 92 mg de dihydrate de chlorure de calcium et la 30 solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 625 mg d'hyaluronane de sodium de masse moléculaire 1,78 x 106 g/mol et on le laisse se disperser à fond. Ensuite, il est conseillé de laisser échapper les bulles de la solution. La concentration totale en polysaccharides dans la solution initiale est de 2,5 % 35 en poids. La solution visqueuse résultante est dosée à 1,2 ml dans un blister de PE ayant les fossettes de forme ovale. Le blister rempli est inséré dans un lyophilisateur, gelé, puis lyophilisé, si nécessaire ou éventuellement 3035790 - 9 - congelé dans un congélateur à une température inférieure à - 50 °C, puis placé dans un lyophilisateur et lyophilisé. Le blister est fermé par une enveloppe en papier et les lyophilisats sont stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène. Les lyophilisats sont destinés au traitement ou à la prévention de 5 l'ostéite alvéolaire après l'extraction de dent et peuvent être mis en forme selon les besoins, par exemple en fonction de la taille de la cavité. Le lyophilisat peut être adapté par exemple avec un scalpel pour obtenir une taille plus petite, par exemple une tranche, et utilisé pour le traitement d'autres blessures de la muqueuse buccale, par exemple des aphtes.

10 Exemple 2 Lyophilisat avec de l'hyaluronane et du dichlorhydrate d' octénidine A 24,171 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 21 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans 15 l'éthanol. La solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 812,5 mg de d'hyaluronane de sodium de masse moléculaire 1 x 106 g/mol et on le laisse se disperser à fond. Ensuite, il est conseillé de laisser échapper les bulles de la solution. La concentration totale en polysaccharides dans la solution initiale est de 20 3,25 % en poids. La solution visqueuse résultante est dosée à 1,2 ml dans un blister PE ayant des fossettes de forme ovale. Le blister rempli est inséré dans un lyophilisateur, gelé, puis lyophilisé, si nécessaire ou éventuellement congelé dans un congélateur à une température inférieure à - 50 °C, puis placé dans un lyophilisateur et lyophilisé. Le blister est fermé par une 25 enveloppe en papier et les lyophilisats sont stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène. Les lyophilisats sont destinés au traitement ou à la prévention de l'ostéite alvéolaire après l'extraction de dent et peuvent être mis en forme selon les besoins, par exemple en fonction de la taille de la cavité. Le lyophilisat peut être adapté par exemple avec un scalpel pour obtenir une 30 taille plus petite, par exemple une tranche, et utilisé pour le traitement d'autres blessures de la muqueuse buccale, par exemple des aphtes. Exemple 3 Lyophilisat avec de l'hyaluronane, du dichlorhydrate d'octénidine, du chlorure de calcium et de l'hydroxyéthylcellulose 35 A 24,703 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 13 !al de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol, suivi par l'addition de 37 mg de chlorure de calcium dihydraté et 3035790 - 10 - la solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 150 mg d'hydroxyéthylcellulose et 100 mg d'hyaluronane de sodium de masse moléculaire 2,5 x 106 g/mol et on le laisse se disperser à fond. Ensuite, il est conseillé de laisser échapper les 5 bulles de la solution. La concentration totale en polysaccharides dans la solution de départ est égale à 1 % en poids. La solution visqueuse résultante est dosée à 1,2 ml dans un blister PE ayant des fossettes de forme ovale. Le blister rempli est inséré dans un lyophilisateur, gelé, puis lyophilisé, si nécessaire, ou éventuellement congelé dans un congélateur à une 10 température inférieure à - 50 °C, puis placé dans un lyophilisateur et est lyophilisé. Le blister est fermé par une enveloppe en papier et les lyophilisats sont stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène. Les lyophilisats sont destinés au traitement ou à la prévention de l'ostéite alvéolaire après l'extraction de dent et peuvent être mis en forme selon les besoins, par 15 exemple en fonction de la taille de la cavité. Le lyophilisat peut être adapté par exemple avec un scalpel pour une taille plus petite, par exemple une tranche, et utilisé pour le traitement d'autres blessures de la muqueuse buccale, par exemple des aphtes. Exemple 4 20 Lyophilisat avec de l'hyaluronane, du dichlorhydrate d'octénidine, du chlorure de calcium et de l'hydroxyméthylcellulose. A 23,708 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 6 lui de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol, suivi par l'addition de 37 mg de chlorure de calcium dihydraté et 25 la solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 250 mg de HPMC et 1 mg d'hyaluronane de sodium de masse moléculaire 0,2 x 106 g/mol et on le laisse se disperser à fond. Ensuite, il est conseillé de laisser échapper les bulles de la solution. La concentration totale en polysaccharides dans la solution initiale est égale 30 à 5 % en poids. La solution visqueuse résultante est dosée à 1,2 ml dans un blister PE ayant des fossettes de forme ovale. Le blister rempli est inséré dans un lyophilisateur, gelé, puis lyophilisé, si nécessaire, ou éventuellement congelé dans un congélateur à une température inférieure à - 50 °C, puis placé dans un lyophilisateur et lyophilisé. Le blister est fermé 35 par une enveloppe en papier et les lyophilisats sont stérilisés avec de l'oxyde d'éthylène. Les lyophilisats sont destinés au traitement ou à la prévention de l'ostéite alvéolaire après l'extraction de dent et peuvent être 3035790 - 11 - mis en forme selon les besoins, par exemple en fonction de la taille de la cavité. Le lyophilisat peut être adapté par exemple avec un scalpel pour une taille plus petite, par exemple une tranche, et utilisé pour le traitement d'autres blessures de la muqueuse buccale, par exemple des aphtes.

5 Exemple 5 Gel avec de l'hyaluronane et du dichlorhydrate d'octénidine A 23,688 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 8 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans de l'éthanol. La solution doit ensuite être mélangée soigneusement. A cette 10 solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 1,25 g d'hyaluronane de sodium de masse moléculaire 0,2 x 106 g/mol et on le laisse disperser à fond. La solution visqueuse résultante est dosée dans des récipients appropriés, par exemple des flacons de verre, des tubes ou des seringues. Puis elle est stérilisée par de la chaleur humide. La concentration totale en 15 polysaccharides dans le gel est de 5 % en poids. Le gel est utilisé par exemple pour le traitement de la gencive après l'élimination du tartre, le traitement ou la prévention du traitement de l'ostéite alvéolaire ou autre un dommage à la muqueuse ou de la peau, même dans le cas d'infections microbiennes.

20 Exemple 6 Gel avec de l'hyaluronane et du dichlorhydrate d'octénidine, du chlorure de calcium et de la polyvinylpyrrolidone. A 24,270 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 16 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans de 25 l'éthanol, puis on ajoute 92 mg du chlorure de calcium dihydraté et la solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 175 mg de la polyvinylpyrrolidone réticulée (Kollidon 30 - marque déposée). Ensuite, le pH est ajusté par l'addition de 2,5 id de NaOH 5M et on laisse la solution bien se mélanger.

30 Enfin, on ajoute progressivement 450 mg de l'hyaluronane de sodium ayant la masse moléculaire 1,78 x 106 g/mol, et on la laisse encore une fois se disperser à fond. La solution visqueuse résultante est dosée dans des récipients appropriés, par exemple des flacons de verre, des tubes ou des seringues. Puis elle est stérilisée par la chaleur humide. La concentration 35 totale en polysaccharides dans le gel est de 2,5 % en poids. Le gel est destiné aux applications vétérinaires, par exemple pour le traitement des gencives après l'élimination du tartre, en particulier pour les chiens et les 3035790 - 12 - chats, en raison de son pH qui se situe dans la plage de 7,4 ± 0,4, ce qui correspond exactement au pH salivaire chez les chiens et les chats. Exemple 7 5 Gel avec de l'hyaluronane et du dichlorhydrate d' octénidine et de la carboxyméthylcellulose A 24,750 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 6 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol. La solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, 10 on ajoute progressivement, tout en agitant, 150 mg de carboxyméthylcellulose et 100 mg d'hyaluronane de sodium de masse moléculaire 2,5 x 106 g/mol et on les laisse se disperser à fond. La solution visqueuse résultante est dosée dans des récipients appropriés, par exemple des flacons de verre, des tubes ou des seringues. Puis stérilisée par la 15 chaleur humide. La concentration totale en polysaccharides dans le gel est de 1 % en poids. Le gel est utilisé, par exemple, pour le traitement de la gencive après l'élimination du tartre, le traitement ou la prévention du traitement de l'ostéite alvéolaire ou d'un autre dommage à la muqueuse ou de la peau, même dans le cas d'infections microbiennes.

20 Exemple 8 Gel avec de l'hyaluronane, de l'hydroxyéthylcellulose, du chlorure de calcium, du dichlorhydrate d'octénidine et du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation BAC. A 24,342 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une 25 pipette 16 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol. La solution doit être soigneusement mélangée. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 150 mg d'hydroxyéthylcellulose. Ensuite, on ajoute 16 mg de dihydrate de chlorure de calcium. La solution doit être mélangée soigneusement. On ajoute ensuite 2,5 id de chlorure de 30 benzalkonium. La solution est mélangée et ensuite on ajuste le pH par l'addition de 1,7 id de NaOH 5M. Enfin, on ajoute progressivement, tout en agitant, 450 mg d'hyaluronane de sodium ayant la masse moléculaire 1,78 x 106 g/mol, et on le laisse se disperser à fond. La solution visqueuse est dosée dans des récipients appropriés, par exemple des flacons de verre, des 35 tubes ou des seringues. La concentration totale en polysaccharides dans le gel est de 2,4 % en poids. Le gel est destiné aux applications vétérinaires, par exemple pour le traitement des gencives après l'élimination du tartre, en 3035790 - 13 - particulier pour les chiens et les chats, en raison de son pH qui se situe dans la plage de 7,4 ± 0,4, ce qui correspond exactement au pH salivaire chez les chiens et les chats. Exemple 9 5 Gel avec de l'hyaluronane, du dichlorhydrate d'octénidine, du chlorure de calcium, de l'hydroxyéthylcellulose et de la polyvinylpyrrolidone A 23,68 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 30,4 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol, 10 ensuite on ajuste le pH par addition de 2,4 id de NaOH 5M. Il faut mélanger soigneusement. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 200mg d'hydroxyéthylcellulose et 750 mg de la polyvinylpyrrolidone réticulée (Kollidon 90F - marque déposée). Après, on ajoute 92 mg de dihydrate de chlorure de calcium et la solution doit être mélangée 15 soigneusement. Enfin, on ajoute graduellement 250 mg d'hyaluronane de sodium dont la masse moléculaire est de 1,78 x 106 g/mol, et on le laisse se disperser à fond encore une fois. La concentration totale en polysaccharides dans le gel est de 4,8 % en poids. Exemple 10 20 Gel avec de l'hyaluronane, du dichlorhydrate d'octénidine, du chlorure de calcium, de l'alginate et de la polyvinylpyrrolidone A 23,69 ml d'eau pour injection, on ajoute à l'aide d'une pipette 30,4 id de solution à 10 % de dichlorhydrate d'octénidine dans l'éthanol, ensuite on ajuste le pH par addition de 2 id de NaOH 5M. Il faut les 25 mélanger soigneusement. A cette solution, on ajoute progressivement, tout en agitant, 250 mg d'alginate et 700 mg de la polyvinylpyrrolidone réticulée (Kollidon 90F - marque déposée). Après un mélange minutieux de la solution on ajoute 92 mg de dihydrate de chlorure de calcium et la solution doit être mélangée soigneusement. Enfin, on ajoute graduellement 250 mg 30 d'hyaluronane de sodium dont la masse moléculaire est de 2,5 x 106 g/mol, et on le laisse se disperser à fond. La concentration totale en polysaccharides dans le gel est de 4,8 % en poids. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits. Des modifications restent possibles, notamment du point 35 de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention.

Claims (12)

1. REVENDICATIONS1. Préparation dentaire à base d'hyaluronane et de dichlorhydrate d'octénidine, caractérisée en ce qu'elle contient un sel de l'acide hyaluronique physiologiquement acceptable et le dichlorhydrate d'octénidine, en un rapport en poids de 100:1 à 2000:1, et se présentant sous la forme d'un lyophilisat ou d'un gel.
2. 2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique est choisi dans le groupe comprenant les ions de métaux alcalins ou les ions alcalino-terreux, de préférence Na+, I(±, Ca2+ ou Mg2+ .
3. 3. Préparation selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que la masse moléculaire du sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique est dans la plage de 2 x 105 à 2,5 x 106 g/mol.
4. 4. Préparation selon l'une quelconque des revendications 15 précédentes 1 à 3, caractérisée en ce que la masse moléculaire du sel physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique est dans la plage de lx 106 à 2,5 x 106 g/mol.
5. 5. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient un sel 20 physiologiquement acceptable de l'acide hyaluronique et le dichlorhydrate d'octénidine en un rapport en poids de 400:1 à 800:1, de préférence 500:1
6. 6. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un polysaccharide auxiliaire choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose, 25 l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'alginate, ou la polyvinylpyrrolidone et / ou au moins un sel inorganique physiologiquement acceptable.
7. 7. Préparation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le rapport en poids du sel physiologiquement acceptable de l'acide 30 hyaluronique et au moins un adjuvant du polysaccharide est dans la plage de 80:20 à 20:80, de préférence entre 75:25 et 40:60.
8. 8. Préparation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le sel inorganique physiologiquement acceptable est le chlorure de calcium. 3035790 - 15 -
9. 9. Préparation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le rapport molaire des groupes carboxyles de l'acide hyaluronique, et des ions de calcium est compris dans l'intervalle de 1:1 à 1:0,1.
10. 10. Préparation selon la revendication 9, caractérisée en ce que 5 le rapport molaire des groupes carboxyles de l'acide hyaluronique et des ions calcium est de préférence 1:0,4.
11. 11. Préparation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un tampon en forme de lyophilisat. 10
12. 12. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la concentration totale en polysaccharides dans le gel est comprise dans l'intervalle de 1 à 5 % en poids, de préférence dans l'intervalle de 4 à 5 % en poids.