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FR3026607A1 - Composes permettant la conservation de cellules, tissus et organes, compositions et utilisations - Google Patents

Composes permettant la conservation de cellules, tissus et organes, compositions et utilisations Download PDF

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FR3026607A1
FR3026607A1 FR1459490A FR1459490A FR3026607A1 FR 3026607 A1 FR3026607 A1 FR 3026607A1 FR 1459490 A FR1459490 A FR 1459490A FR 1459490 A FR1459490 A FR 1459490A FR 3026607 A1 FR3026607 A1 FR 3026607A1
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FR
France
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compound
radical
formula
cells
organs
Prior art date
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Withdrawn
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FR1459490A
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Inventor
Jerome Guillard
Thierry Hauet
Raphael Thuillier
Eric Bourdeaud
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Centre Hospitalier Univ De Poitiers
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Poitiers
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
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Centre Hospitalier Univ De Poitiers
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Poitiers
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
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Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses dérivés, sels, métabolites ou prodrogues dans la préparation d'une composition permettant de préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes, et de préférence de prévenir les lésions d'ischémie-reperfusion en cas d'implantation tissulaire et/ou de transplantation d'organe, ainsi que les compositions comprenant un tel composé.

Description

Domaine de l'invention L'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses dérivés, sels, métabolites ou prodrogues dans la préparation d'une composition permettant de préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes, et de préférence de prévenir les lésions d'ischémie-reperfusion (I/R) dans le contexte d'une thérapie cellulaire et/ou tissulaire, d'une chirurgie ou d'une transplantation d'organe. Elle concerne également les compositions et kits comprenant un tel composé ainsi que leurs utilisations. Arrière-plan technologique En transplantation rénale, seulement un tiers des patients inscrits sur liste d'attente sont greffés chaque année. Ce constat amène à rechercher de nouvelles sources de greffons pour tenter de remédier à cette pénurie. Le prélèvement des organes provenant des donneurs à coeur arrêté ou de donneurs dits « marginaux » présentant des facteurs de co-morbidités importants les rendant plus fragiles est une piste actuellement suivie. Ces considérations amènent à repenser les moyens de conservation et leur pertinence notamment pour ce genre de donneurs. Actuellement, les reins provenant de donneurs en état de mort encéphalique sont soumis obligatoirement à une période de conservation à 4°C (ischémie froide) en attendant d'être attribués à un receveur compatible, puis transplantés. Tous les organes en transplantation sont exposés aux lésions du syndrome d'ischémie/reperfusion (I/R). Ce syndrome regroupe actuellement un ensemble de processus physiopathologiques responsables de lésions au niveau du greffon. Ces lésions sont liées à l'hypothermie per se et à l'hypoxie contemporaines de la conservation, mais également au réchauffement associé à la réoxygenation de l'organe au cours de la reperfusion (Rauen et de Groot, 2004).Dans le contexte de l'I/R, on assiste à une augmentation de la mort cellulaire induite par nécrose ou par apoptose et impliquée dans les différents processus lésionnels.
L'I/R est un des facteurs majeurs à l'origine de la reprise retardée de fonction qui entraine un surcoût de la transplantation par l'hospitalisation prolongée et la nécessité de recourir à des séances de dialyse, et surtout un risque accru de rejet aigu et une réduction de la survie des greffons à long terme. Dans le contexte actuel de manque d'organes, les lésions d'I/R sont prépondérantes avec des facteurs favorisants comme l'âge du donneur supérieur à 60 ans, une ischémie froide de durée supérieure à 24 h (délai qui s'écoule entre le clampage définitif de l'aorte chez le donneur au moment du prélèvement et la reperfusion de l'organe chez le receveur), une ischémie chaude associée et prolongée (délai pendant lequel l'organe est encore dans l'organisme, in situ, non ou mal perfusé), et la cause de la mort encéphalique (accident vasculaire).
D'autres facteurs peuvent intervenir dans la non-fonction primaire du greffon parmi lesquels les complications vasculaires (thromboses ou sténoses), les infections, les effets secondaires des agents immunosuppresseurs et la non observance du traitement (Pratschke et coll., 2008). A l'ensemble de ces facteurs non immunologiques peuvent se surajouter des facteurs immunologiques qui vont conditionner le devenir du greffon. L'I/R est lui-même un facteur non immunologique influençant de façon précoce le devenir du greffon pour différents organes (Shaw et coll., 1985 ; Vacanti et coll., 1987 ; Greig et coll., 1989 ; Ploeg et coll., 1993 ; Sheridan et Bonventre, 2000 ; Weiss et coll., 2007). A ce jour, le mode de conservation le plus utilisé pour les greffons après leur prélèvement reste la conservation statique dans une solution à 4°C, après que l'organe ait été correctement lavé, le plus souvent par la même solution de conservation. Le but principal est de maintenir la viabilité des différents organes ex vivo pendant une période de temps suffisante pour leur transport éventuel du centre préleveur vers les centres transplanteurs, leur attribution selon le degré d'urgence, de priorité ou de meilleure compatibilité tissulaire et l'utilisation de tous les organes prélevés. La durée de conservation peut aller jusqu'à 48 heures (d'après les modèles théoriques thermodynamiques et d'après des données expérimentales). La gestion des organes est très différente selon qu'il s'agit d'un organe vital comme le coeur, le foie et le poumon, ou le rein pour lequel un retard à la reprise de fonction du greffon est tolérable grâce au recours à l'hémodialyse. Il est admis que la durée de la conservation représente un des facteurs prépondérants de reprise différée de fonction des greffons, avec une limite idéalement pour le rein se situant aux environs de 18 h (Opelz et Dohler, 2007). Il apparaît que les solutions de conservation disponibles ne peuvent prévenir de façon exhaustive les lésions liées à l'I/R (Rauen et De Groot, 2004 ; Salahudeen,2004 Jamieson et Friend, 2008). Les avancées récentes sur les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'I/R ont permis de mettre en évidence les composants importants de ce processus (Salahudeen, 2004). Les conséquences des lésions d'I/R concernent tous les organes et l'effet le plus tangible est la reprise différée de fonction qui peut se définir comme la divergence entre la capacité fonctionnelle de l'organe transplanté et les besoins physiologiques du receveur. L'I/R favorise le risque de rejet aigu avec la mise en évidence d'une augmentation de la production de cytokines proinflammatoire et d'une activation des cellules endothéliales qui, en conjonction avec des phénomènes de coagulation, impliquent une hyperexpression des molécules d'adhésion et des antigènes du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I et II, responsables d'une immunogénicité accrue. Plusieurs études ont confirmé que les patients présentant des reprises différées de fonction immédiatement après la greffe ont un pourcentage élevé de rejets aigus (Nicholson et coll., 1996 ; Ojo et coll., 1997). Ces faits restent d'actualité avec l'emploi des nouveaux traitements immunosuppresseurs (Mikhalski et coll., 2008). Cependant, plusieurs études ont montré qu'une diminution des lésions d'I/R (a l'aide d'une solution de conservation plus appropriée (Thuillier et coll., 2011) ou de molécules (Thuillier et coll., 2014)) pouvait limiter significativement cette activation immunitaire et protéger les greffons).
Depuis plusieurs dizaines d'années, les principes de la conservation reposent sur des principes et des bases empiriques (Hicks et coll., 2006). Les deux points essentiels étant : - l'hypothermie autour de 4°C reposant sur le principe de la diminution du métabolisme de 50 %, en réduisant la température par paliers de 10°C ; et - la composition d'une solution de conservation devant ressembler au milieu intracellulaire avec une composition essentiellement hyperpotassique. Il existe un grand nombre de solutions de conservation. On connaît notamment la solution de l'Université du Wisconsin ou ViaSpanO, considérée comme la solution de référence. D'autres solutions ont également été mises au point depuis une quinzaine d'années comme IGL-1®, SCOTO, Celsior0 ou encore Custodio10. La demande de brevet WO 2010/065567 décrit des compositions comprenant du resvératrol permettant de moduler la durée de vie de cellules, tissus, organes ou organismes. Les solutions de conservation actuellement disponibles sont toutefois loin de répondre totalement aux problèmes physiopathologiques liés à la conservation d'organes et à l'ischémie/reperfusion. Si le resvératrol possède de bonnes propriétés protectrices lors de l'ischémie/reperfusion sa métabolisation extrêmement rapide in vivo et sa forte photosensibilité limitent ses éventuelles applications thérapeutiques. En outre, les solutions multi-organes correspondent généralement à des solutions mises au point pour un organe particulier dont l'utilisation est ensuite élargie aux autres organes (Karam et coll., 2005), ce qui ne permet de répondre que partiellement aux objectifs spécifiques à chacun d'eux. Malgré une amélioration des performances des solutions de conservation pour limiter les lésions d'I/R, les pourcentages de non-fonction primaire du greffon et de reprise différée de fonction restent non négligeables.
Résumé de l'invention L'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) R1 (I) dans laquelle, R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -0R4, ou -0-C(=0)-R4, R2 représente -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, -NHR5, -N(R5)2, - OR5, -0-C(=0)-R5 ou un radical comprenant un groupe glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4, de préférence un méthyle. A représente CH2-CH2, CH=CH, un diradical dérivé d'un hétéroaryl alkyle ou d'un hétéroaryl alkényle tel qu'un radical de formule (Ta): R7 (Ta) dans laquelle R6 représente -OH, -0R4, ou -0-C(=0)-R4 avec R4 tel que défini précédemment, R7 représente un radical comprenant un groupement glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1, -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, -NHR5, -N(R5)2, -0R5, ou -0-C(=0)-R5 avec R5 étant tel que défini précédemment, et A1 représente CH2-CH2 ou CH=CH, ou d'un sel de celui-ci de préférence acceptable sur le plan pharmaceutique, dans la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe. De préférence, si A est CH=CH, RI, R2 et R3 ne sont pas simultanément -OH, et si A est un radical de formule (Ta) avec A1 est CH=CH, RI, R2, R3, R6 et R7 ne sont pas simultanément -OH.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle R2, et/ou R7 si présent(s), sont choisis parmi les radicaux de formule (lb) X4SPAC1n-GLYC (lb), dans laquelle - X est 0, S ou NR8 avec R8 est H ou un alkyle en C1-C3, de préférence X est 0, - SPAC est un groupe espaceur comprenant, de préférence, un motif éthylène glycol ou polyéthylène glycol, - n est un entier valant 1 ou 0, et - GLYC est un radical glycosyle de préférence choisi parmi le groupe constitué par un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle et un radical digalactosyle. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle : - A est CH2-CH2 ou CH=CH, - R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence R1 = R3 et - R2 est de préférence : R'\ \NO-1-GLYC 1-0-< 0_I-GLYC ou 0 où m est un entier allant de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, R' est H ou un alkyle en C1-C3 de préférence-CH3, et GLYC est choisi parmi un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, de préférence un radical glucosyle ou galactosyle, dans la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) choisi parmi les composés de formule (II) : R7 (II), dans laquelle RI, R2, R3, R6, R7 et A1 sont tels que définis précédemment, et les sels de ceux-ci, de préférence les sels de ceux-ci acceptables sur le plan pharmaceutique, dans la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe.
Un objet supplémentaire de l'invention concerne les composés de formule (I) ou (II) tels que définis ci-avant, les sels acceptables sur le plan pharmaceutique de ceux-ci, et les mélanges et combinaisons de ceux-ci, ainsi que leur utilisation dans l'une et/ou l'autre des applications mentionnées dans le présent texte.
L'invention concerne ainsi l'utilisation d'un composé selon l'invention dans la préparation d'une composition permettant de préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe, et de préférence de prévenir ou traiter les lésions d'ischémiereperfusion (I/R) de cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe dans le contexte d'une thérapie cellulaire et/ou tissulaire, d'une chirurgie ou d'une transplantation d'organe. L'invention concerne aussi les compositions comprenant un tel composé, ou encore un mélange ou une combinaison de tels composés. Une composition préférée comprend un composé de formule (I) selon l'invention en combinaison avec un adjuvant choisi parmi le glycérol, le diglycérol, l'éthanol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG). Des compositions d'intérêt décrites dans le présent texte comprennent une composition de conservation statique ou conservation dynamique (à l'aide d'une machine de perfusion) ex vivo de cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe), une composition de conservation in vivo des cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe) de l'hôte donneur ou de l'hôte receveur, typiquement une composition de reperfusion ou une composition de stockage et/ou de transport d'un greffon chez l'hôte receveur. L'invention couvre également des kits, en particulier : - un kit pour la mise en oeuvre d'un procédé pour préserver ou conserver cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de préservation ou de conservation de cellules, tissus et/ou organes ») comprenant au moins un composé d'intérêt selon l'invention ; - un kit pour la mise en oeuvre d'un procédé pour préserver ou conserver cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de préservation ou de conservation de cellules, tissus et/ou organes ») comprenant au moins un composé d'intérêt selon l'invention et une solution de reperfusion, typiquement choisie parmi ViaSpanO, IGL-le, SCOTO, Celsior0 ou Custodio10, Kidney Preservation solution (KPSO), Machine Preservation solution (MPSO), SoltranO, Lifor0 et Steen® ; - un kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de prévention ou de traitement du phénomène d'ischémie-reperfusion susceptible d'affecter ou affectant le sujet ou l'hôte receveur auquel sont destinés les cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe (dit « kit de prévention ou traitement du syndrome d'I/R »). Le au moins un composé d'intérêt selon l'invention présent au sein du kit est avantageusement sélectionné selon le sujet ou l'hôte receveur visé comme expliqué dans la description détaillée ; - un kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de mise en condition du sujet ou de l'hôte donneur des cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe) avant le prélèvement desdits cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de prévention ou traitement du syndrome d'I/R »). Le au moins un composé d'intérêt selon l'invention présent au sein du kit est avantageusement sélectionné selon le sujet ou l'hôte donneur concerné comme expliqué dans la description détaillée ; - un kit de conservation statique ou dynamique, ou de conservation de cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe) comprenant. . au moins un composé d'intérêt selon l'invention, et . un injecteur pour poche universel, et/ou . une table de correspondance indiquant la dose à utiliser selon l'indication. Sont également décrits les systèmes cellulaires (i.e. ensembles de cellules organisées entre elles, lesdites cellules ayant été isolées à partir du corps d'un sujet donneur, par exemple d'un être vivant ou d'un être en état de mort cérébrale dont les organes sont artificiellement maintenus fonctionnels), par exemple les composition de cellules, tissus, organes ou partie d'organes, mis en contact ex vivo avec un composé d'intérêt selon l'invention, lesdits systèmes cellulaires étant destinés à être utilisés comme greffon, ainsi que les kits comprenant au moins un de ces systèmes cellulaires ayant été exposé à au moins un composé selon l'invention, et éventuellement au moins un composé selon l'invention identique ou différent à celui déjà mis en contact avec le système cellulaire. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé tel que décrit précédemment (incluant les sels correspondants acceptables sur le plan pharmaceutique), ou d'un kit tel que décrit précédemment pour préparer une composition selon l'invention, pour préserver ou conserver cellules, tissus et/ou organes ou partie(s) d'organe, pour prévenir et/ou traiter le phénomène d'ischémie-reperfusion, ou pour mettre en condition le sujet ou l'hôte donneur de cellules, tissus et/ou organes.
Les produits (composés, compositions, systèmes cellulaires tels que composition de cellules, tissus, organes ou partie d'organes, et kits) comprenant ou ayant été exposés à un composé selon l'invention sont typiquement destinés à être utilisés chez/sur un mammifère, de préférence chez/sur un être humain.35 Figures Figure 1 : Exemples de composés d'intérêt réalisés Figure 2 : Résultat de survie lors de l'utilisation de molécules transformées en condition d'ischémie chaude.
Figure 3 : Résultat de survie lors de l'utilisation de différents solvants en condition d'ischémie chaude. Figure 4 : Résultat de survie à lors de l'utilisation de molécules transformées en condition d'ischémie froide. Figure 5 : Résultat de survie à lors de l'utilisation de différents solvants en condition d'ischémie 10 froide. Description détaillée de l'invention Les inventeurs ont développé des composés d'intérêt permettant de préserver l'intégrité de cellules de mammifère, typiquement de cellules humaines, de prévenir les lésions d'ischémie-reperfusion, 15 et le cas échéant de réparer les cellules ayant subi de telles lésions. Les inventeurs ont également synthétisé et sélectionné les composés selon l'invention pour leurs actions bénéfiques. Ces derniers sont en effet responsables d'une augmentation de la production énergétique (production d'ATP) par les mitochondries présentes au sein des cellules à préserver et/ou conserver, d'une limitation des lésions de l'ADN mitochondrial consécutives au phénomène 20 d'ischémie-reperfusion, d'une prolongation de la durée de conservation des cellules, tissus et organes ex vivo, d'une accélération significative de la reprise de fonction des tissus ou organes greffés in vivo, et d'une augmentation de la survie du greffon in vivo. Les marqueurs de reperfusion comprennent, sans y être limités, le délai de reprise de fonction de l'organe, la fonction de celui-ci (par exemple le niveau de creatinine plasmatique ou la réabsorption 25 du sodium pour le rein ou les niveaux de transaminases plasmatiques pour le foie), l'intégrité des tissus évaluée par méthodes histologiques. Les composés identifiés par les inventeurs peuvent être utilisés pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes. 30 Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) (I) dans laquelle, R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -0R4, ou -0-C(=0)-R4, R2 représente -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène, NH2, -NHR5, -N(R5)2, -0R5, -0-C(=0)-R5 ou un radical comprenant un groupe glycosyle, ledit radical ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Ci-C4, A représente CH2-CH2, CH=CH, un diradical dérivé d'un hétéroaryl alkyle ou d'un hétéroaryl alkényle tel qu'un radical de formule (Ta): R7 (Ta) dans laquelle - R6 représente -OH, -0R4, ou -0-C(=0)-R4 avec R4 tel que défini précédemment, - R7 représente un radical comprenant un groupement glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1, -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène, NH2, -NHR5,-N(R5)2, -0R5, ou -0-C(=0)-R5 avec R5 étant tel que défini précédemment, et - A1 représente CH2-CH2 ou CH=CH, ou d'un sel de celui-ci, de préférence acceptable sur le plan pharmaceutique, dans la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe). Dans certains modes de réalisation, le composé de formule (A) est tel que: si A est CH=CH, RI, R2 et R3 ne sont pas simultanément -OH, et/ou si A est un radical de formule (Ta) avec A1 est CH=CH, RI, R2, R3, R6 et R7 ne sont pas simultanément -OH.
Dans certains modes de réalisation, le composé de formule (A) est tel que: A est CH=CH, R1= R2 = OMe et R3 = OH ou un sel de celui-ci.
Au sens de l'invention, un atome d'halogène englobe Br, Cl, I ou F, de préférence Br et Cl. Un groupe alkyle en C1-C4 englobe les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, et sec-butyle. Un groupe alkyle en C1-C3 englobe les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.
Au sens de l'invention, on entend par un «radical comprenant un groupement (ou groupe glycosyle » un radical comprenant au moins un motif glycosyle. Un radical glycosyle englobe les radicaux dérivant des mono-, di- ou tri-saccharides et leurs analogues, par exemple les radicaux diglucosyle, glucosyle, galactosyle ou digalactosyle. Le radical « glycosyle » peut être lié directement au reste de la structure du composé de formule (I) ou via un groupe espaceur.
Ainsi, le « radical comprenant un groupe glycosyle » peut comprendre, en outre, un ou plusieurs motifs chimiques supplémentaires tels qu'un « groupe espaceur ». Le « radical comprenant un groupe glycosyle » présente typiquement un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1, de préférence inférieur à 800 g.mo1-1, par exemple compris entre 100 g.mo1-1 et 700 g.mo1-1. On entend par « groupe espaceur » ou « chaîne espaceur » (« linker » en anglais) une entité chimique permettant de lier entre elles deux ou plusieurs entités moléculaires. Dans le cadre de la présente invention, le groupe espaceur est de préférence une entité bifonctionnelle permettant de lier le groupe glycosyle au reste de la structure du composé de formule (I). Le groupe espaceur peut être de tout type. Le groupe espaceur peut être choisi parmi une chaîne polymérique ou oligomérique, un peptide, un polypeptide tel qu'une polyglycine ou une polylysine, un oligo- ou un polysaccharide, une chaîne hydrocarbonée éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence -0- ou -S-, et/ou par un ou plusieurs groupe chimique de type -NHC(0)-, -0C(0)-, -NH-, -NH-C(0)-NH- et/ou comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles ou hétérocycles de 5 à 6 atomes, une combinaison ou répétitions de ceux-ci. De préférence, le groupe espaceur comprend un motif de type polyéther tel qu'un polyéthylène glycol (PEG) ou un polypropylène glycol. Dans le cadre de la présente invention, le groupe espaceur peut être choisi de manière à améliorer la solubilité du composé de formule (I) dans l'eau. Il va de soi que le groupe espaceur est généralement choisi de manière à ne pas altérer significativement les propriétés protectrices des composés de formule (I) pour la conservation ou la préservation des cellules, organes ou tissus. Le groupe espaceur peut en outre être choisi de manière à ne pas altérer les propriétés de liaison du radical glycosyle à son récepteur biologique.
La présence d'un groupe glycosyle dans la structure du composé de formule (I) peut permettre d'améliorer la solubilité du composé dans l'eau. Le groupe glycosyle peut en outre permettre de cibler un organe ou un tissu spécifique et/ou favoriser la pénétration intracellulaire du composé de formule (I).
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) dans laquelle R2, et/ou R7 si présent, sont choisis parmi les radicaux de formule (lb): -X-ISPAC111-GLYC (lb), dans laquelle - X est 0, S ou NR8 avec R8 est H ou un alkyle en C1-C3, de préférence 0, - SPAC est un groupe espaceur, - n est un entier valant 1 ou 0, de préférence n vaut 1, et - GLYC est un radical glycosyle, ou d'un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci.
R7 est présent si A est un radical de formule (la). R7 est absent si A est CH2-CH2 ou CH=CH. SPAC est un groupe espaceur tel que défini ci-avant. Dans certains modes de réalisation, SPAC comprend un motif éthylène glycol ou un polyéthylène glycol. On entend par « polyéthylène glycol » l'enchainement de 2 à 20, de manière préférée de 2 à 10, monomères d'éthylène glycol. A titre d'exemple, R2, et/ou R7 si présent, peuvent être choisis parmi : 0-I-GLYC 0-1-GLYC OU où m est un entier de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, et R' est H ou un alkyle en C1-C3 de préférence-CH3 Dans l'un quelconque des modes de réalisation ci-avant, GLYC est de préférence choisi parmi le groupe constitué par un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle. Un radical galactosyle désigne un radical dérivé du 13-D-Galactopyranose substitué en Cl. Un radicalglucosyle désigne un radical dérivé du 13-D-Glucopyranose substitué en Cl. Le motif GLYC peut être choisi en fonction du type de cellule, tissu ou organe que l'on souhaite conserver ou préserver, et/ou en fonction du donneur ou du potentiel receveur desdits cellule, tissu ou organe.
A titre d'exemple, R2, et/ou R7 si présent, peuvent être choisis parmi : OH 7 HO OH N. 0-^ N 0 1-13 OH et OH HO OH R' NC)0C) 0 OH avec R' représente H ou un alkyle en Ci-C3 Selon un aspect particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) R1 (I) dans laquelle, A représente CH2-CH2 ou CH=CH, et RI, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sous réserve que si A est CH=CH, RI, R2 et R3 ne sont pas simultanément -OH, ou un sel de celui-ci tel qu'un sel acceptable sur le plan pharmaceutique, dans la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe). Dans certains modes de réalisation, A est -CH=CH-. La double liaison peut être indifféremment en conformation cis ou trans, de préférence en conformation trans. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule (I) peut être utilisé sous la forme d'un mélange d'isomères cis et trans. De préférence, le composé de formule (I) peut être utilisé sous la forme d'un mélange enrichi en isomère trans, c'est-à-dire comprenant au moins 60% en moles, de préférence au moins 70% en moles voire au moins 90% en moles d'isomère trans.
Dans un mode de réalisation supplémentaire, le composé de formule (I) est caractérisé en ce que : - A est CH2-CH2 ou CH=CH, de préférence CH2-CH2, - R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence R1 = R3, et - R2 est choisi parmi -OH, -OCH3, -0-C(=0)CH3 ou un radical comprenant un groupement glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1 tel que défini précédemment. En particulier R2 peut être choisi parmi lesradicaux de formule (lb): -X-ISPAC111-GLYC (lb), dans laquelle - X est 0, S ou NR8 avec R8 est H ou un alkyle en C1-C3, de préférence X est 0, - SPAC est un groupe espaceur, de préférence comprenant un motif éthylène glycol ou polyéthylèneglycol, - n est un entier valant 1 ou 0, de préférence n vaut 1 et - GLYC est un radical glycosyle, de préférence un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, Dans mode de réalisation plus spécifique, R2 peut être choisi parmi : R'\ \NO-1-GLYC 1-0-< 0_I-GLYC ou 0 où m est un entier allant de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, et R' est H ou un alkyle en C1-C3 de préférence-CH3, et GLYC est choisi parmi un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, de préférence un radical glucosyle ou galactosyle. A titre d'exemple, le composé de formule (I) peut être ainsi choisi parmi les composés de formule (I) présentant l'une des combinaisons de caractéristiques suivantes : (i) A = CH2-CH2, 121=R3=0H et R2 est N N N o OH (ii) - A = CH=CH, RI=R3=0Me et R2 est OH OH OH HO ,N. i\ez:HN 1-0-/ (iii)A = CH=CH, RI=R2=0Me et R3 = OH, et les sels de ceux-ci.
De préférence, les composés correspondant aux combinaisons (ii)-(iii) sont en conformation trans. Les composés de ce mode de réalisation particulier sont de préférence destinés à être placés au contact de cellules, tissus, organes (ou portions de ceux-ci) provenant ou destinés typiquement à la transplantation, à la réanimation (par exemple foie artificiel comprenant des cartouches de cellules fonctionnelles) et à la chirurgie esthétique. Les sujets cibles sont par exemple choisis parmi les sujets souffrant de diabète, de défaillance terminale d'organe, d'une pathologie cardiovasculaire, etc. Des organes cibles sont par exemple choisis parmi le pancréas (en tout ou partie, par exemple les ilots de Langerhans), les poumons, le foie, le coeur, les reins, la cornée, les muscles, les os, les intestins, de même que les organes composites (par exemple visage ou membre) Des composés d'intérêt pour la mise en oeuvre de la présente invention sont des composés de formule (I) dans laquelle A est un radical de formule (Ta). En effet, comme cela est montré dans les exemples, les composés dérivés de la viniférine (composes II, III, IV, V et VIII) peuvent présenter une activité améliorée par rapport à leurs analogues dérivés du resvératrol (composés I et VII). Ainsi, selon un aspect supplémentaire, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule formule (II) : R7 (II), dans laquelle RI, R2, R3, R6, R7 et A1 sont tels que définis précédemment dans le cadre de la formule (I), ou d'un sel de celui-ci, par exemple un sel acceptable sur le plan pharmaceutique, dans la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes (ou partie(s) d'organe). Comme défini précédemment, dans un mode de réalisation préféré, si A1 est CH=CH, alors RI, R2, R3, R6 et R7 ne sont pas simultanément -OH.
Des composés préférés ont une formule (II) dans laquelle : - RI, R2, R3 et R6 représentent indépendamment -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence RI, R2, R3 et R6 sont identiques, - R7 représente -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, -NHR5, - N(R5)2, -0R5, -0-C(=0)-R5 avec R5 un alkyle en C1-C4, de préférence un méthyle, ou un radical comprenant un groupement glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000 g.mo1-1 tel que défini précédemment. Des composés particulièrement préférés ont une formule (II) dans laquelle : - RI, R2, R3 et R6 représentent indépendamment -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence RI, R2, R3 et R6 sont identiques, - R7 représente -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, -NHR5, - N(R5)2, -0R5, -0-C(=0)-R5 avec R5 un alkyle en C1-C4, de préférence un méthyle, -OCH3, -0-C(=0)-CH3, ou un radical de formule (lb) -X-ISPAC111-GLYC (lb), dans laquelle - X est 0, S ou NR8 avec R8 est H ou un alkyle en Ci-C3de préférence 0, - SPAC est un groupe espaceur, de préférence comprenant un motif éthylène glycol ou polyéthylène glycol, - n est un entier valant 1 ou 0, de préférence n vaut 1 et - GLYC est un radical glycosyle, de préférence, un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, ou un radical digalactosyle De préférence, R7 est choisi parmi : R' 0 O GLYC OU où m est un entier allant de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, R' est H ou un alkyle en C1-C3 de préférence -CH3, et GLYC est choisi parmi un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, de préférence un radical glucosyle ou galactosyle.
Dans certains modes de réalisation, A1 est -CH=CH-, cette double liaison pouvant être en conformation cis ou trans, de préférence trans. Selon un certain aspect de l'invention, lorsque A1 est -CH=CH-, le composé de formule (II) peut être utilisé sous la forme d'un mélange d'isomères cis et trans. De préférence, il s'agit d'un mélange enrichi en isomères trans c'est-à-dire comprenant au moins 60% en moles, de préférence au moins 70% en moles voire au moins 90% en moles d'isomères trans. Des exemples de composés particulièrement préférés de formule (II) selon l'invention présentent une des combinaisons de radicaux suivantes : i. Ri -R2 - R3 - R6 - - -OH, et AI CH2-CH2; Ri -R2 - R3 - R6 - - -OMe, et AI = CH=CH, Ri -R2 - R3 - R6 - - -OMe, et AI CH2-CH2; iv. R1=R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = H, et A1 = CH=CH, y. RI =R2 = R3 = R6 = -OH, R7=HetAi = CH=CH vi. R1=R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = F et A1 = CH=CH vii. R1 =R2 = R3 = R6 = -OH, R7 = F et A1 = CH=CH, viii. R1 =R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = CF3 et A1 = CH=CH ix. R1=R2 = R3 = R6 = -OH, R7 = CF3 et A1 = CH=CH, x. R1=R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = -CN et A1 = CH=CH, xi. R1=R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = -CN et A1 = CH=CH; xii. R1=R2 = R3 = R6 = -OH, R7 = -CN et A1 = CH=CH; xiii. R1=R2 = R3 = R6 = OH, A1 = CH=CH et OH HO OH R7 est N. -.0^(:),,0 N 1-13 OH xiv. R1=R2 = R3 = R6 = OMe, A1 = CH=CH et HO 1\r" N R7 est 1-13) OH OH OH xv. R1 =R2 = R3 = R6 = OH, A1 = CH2-CH2 et R7 HO est 1-0 yeiN'' N XV1 . R1 =R2 = R3 = R6 = OH, A1 = CH2-CH2, et R7 est 0 avec R' représente H ou un alkyle en C1-C3, de préférence H ou CH3, HO R' \ NC)0C) OH OH _ r OH OH 7 OH OH15 xvii. R1=R2 = R3 = R6 = OH, A1 = CH=CH, et OH HO OH 0 -< R7 est 0 avec R' représente H ou un alkyle en C1-C3, de préférence H ou CH3, ainsi que les sels de ceux-ci, tels que les sels acceptables sur le plan pharmaceutique. Les composés de formule (II) présentent plusieurs carbones asymétriques. Dans le cadre de la présente invention, un composé de formule (II) peut être utilisé sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères, sous la forme d'un mélange racémique, sous la forme d'un mélange enrichi en un énantiomère ou sous une forme énantiomériquement pure. Dans certains modes de réalisation préférés, le composé de formule (II) présente la stéréochimie telle que montrée dans la figure (Ha) ci-après : R7 (lia) 15 Au sens de l'invention, on entend par « sel » tout sel d'un composé de formule (I) dans lequel le ou les contre-ions sont adaptés à être mis en contact avec des cellules, organes ou tissus, in vitro ou in vivo. Il peut s'agir à titre d'exemple de sels de lithium, sodium, calcium, ou encore de potassium.. Lorsque le composé est destiné à une utilisation in vivo, on utilise de préférence des sels 20 acceptables sur le plan pharmaceutique, tels que les sels de sodium. Dans certains modes de réalisation, le composé selon l'invention présente une ou plusieurs fonctions phénol. Le composé peut ainsi se présenter sous forme de phénolates. Le contre-cation du ou des fonctions phénolates étant de préférence choisi parmi Na, I(±, Lit, et Ca' et les combinaisons de ceux-ci. OH 10 Dans certains modes de réalisation, l'ensemble des fonctions phénol du composé se présentent sous forme de phénolates. Le composé selon l'invention peut donc être sous la forme d'un polyphénolate de sodium, potassium, lithium, ou calcium. A titre d'exemple le composé peut être un sel de lithium de viniférine, ou un sel de sodium de viniférine ou un sel de calcium de viniférine. Des objets supplémentaires de l'invention concernent un composé de formule (I), par exemple un composé de formule (II), tel que défini ci-avant, un métabolite, un dérivé, une prodrogue de celui-ci, les sels acceptables sur le plan pharmaceutique de celui-ci, et les compositions comprenant un tel composé, un mélange ou une combinaison de composés selon l'invention, ainsi que leurs utilisations dans l'une et/ou l'autre des applications mentionnées dans le présent texte. Au sens de l'invention, une « prodrogue d'un composé de formule (I) » désigne un composé dont la métabolisation in vivo, ex vivo ou in vitro - c'est-à-dire par une cellule ou par une machinerie cellulaire - conduit à la formation du composé I dans laquelle, A représente CH2-CH2 ou CH=CH, et RI, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, sous réserve que si A est CH2=CH2, RI, R2 et R3 ne sont pas simultanément -OH, ou d'un sel de celui-ci tel qu'un sel acceptable sur le plan pharmaceutique. On entend par « machinerie cellulaire », toute protéine, en particulier toute enzyme, organite ou complexe supramoléculaire (tels que les microsomes) obtenus à partir d'une cellule.
A titre d'exemple, le composé (I) dans le quelle RI, R2 = OMe, et R3 = R'\ 1-0-< 0 peut être métabolisé in vitro par les estérases plasmatiques et constitue une prodrogue du composé de formule (I). De préférence, les prodrogues du composé de formule (I) sont choisies parmi les composés de formule (I) est caractérisé en ce que : - A est CH2-CH2 ou CH=CH, de préférence CH=CH, - R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence R1 = R3, et R' 1-0-< - R2 = 0 ou un sel de celui-ci. 0-1-GLYC Les composés de formule (I) peuvent être aisément obtenus par synthèse chimique par l'homme du métier. La partie expérimentale présente à cet égard des schémas de synthèse. Certains composés selon l'invention peuvent être typiquement obtenus par hémi-synthèse, par exemple à partir de viniférine isolée par extraction à partir de serments de vigne.
Comme cela est montré dans les exemples, certaines molécules telles que le glycérol permettent de potentialiser les propriétés de préservation des tissus des composés selon l'invention, alors que ces molécules ne présentent pas en soi d'activité. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le ou les composés de formule (I), de préférence de formule (II), sont utilisés en combinaison avec un adjuvant choisi parmi le glycérol, le diglycérol, l'éthanol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG). De préférence, on utilise, pour la mise en oeuvre de l'invention selon ses différents aspects (voir ci-après), l'un des composés particulièrement préférés de formule (II) décrits ci-dessus ou l'un de leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, seuls ou en combinaison avec l'un des adjuvants décrits dans le présent texte. L'invention concerne ainsi l'utilisation d'un composé selon l'invention dans la préparation d'une composition permettant de préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus et/ou organes, et de préférence de prévenir ou traiter les lésions d'ischémie-reperfusion (I/R) de cellules, tissus, organes et/ou parties d'organe, par exemple les lésions résultant d'une ischémie froide et/ou d'une ischémie chaude, dans le contexte d'une thérapie cellulaire et/ou tissulaire, d'une chirurgie, par exemple d'une chirurgie aortique ou d'une chirurgie cardiaque, typiquement d'une chirurgie impliquant un pontage coronarien, ou encore d'une transplantation d'organe.
L'invention peut être mise en oeuvre typiquement sur l'un des organes (ou partie d'organe ou organe composite) suivants : reins, poumons, foie, pancréas, coeur, cornée, muscles, os et intestins. De même, les cellules visées par l'invention sont avantageusement choisies parmi les cellules rénales, cardiaques, pulmonaires, hépatiques, cornéennes, intestinales, vasculaires, osseuses, musculaires, des cellules de peau et des cellules progénitrices, en particulier des cellules progénitrices endothéliales ou mésenchymateuses typiquement dérivées de la moelle osseuse ou du tissue adipeux. Un autre objet particulier de l'invention concerne l'utilisation d'un composé selon l'invention pour prévenir et/ou traiter une insuffisance cardiaque ou une défaillance cardiaque, de préférence en combinaison avec une substance active utilisée par le corps médical pour cette indication, par exemple un bétabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un antagoniste de l'aldostérone, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, etc., chez un sujet à risque de développer, ou diagnostiqué comme souffrant, d'une insuffisance ou d'une défaillance cardiaque, ledit sujet étant de préférence un mammifère, typiquement un être humain. Au sens de l'invention, le terme « traitement » désigne le fait de ralentir ou de bloquer le développement d'une maladie ou des symptômes associés, ou encore le fait de guérir de ladite maladie. La prévention d'une maladie désigne, quant à elle, le fait de diminuer le risque de l'apparition d'une maladie au sein d'un groupe d'individus donnés. L'invention concerne aussi les compositions comprenant un tel composé, un mélange ou encore une combinaison de tels composés. Une composition préférée selon l'invention comprend ainsi au moins un composé de formule (I) selon l'invention en combinaison avec un adjuvant choisi de préférence parmi le glycérol, le diglycérol, l'éthanol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG).
Des compositions d'intérêt décrites dans le présent texte comprennent une composition de conservation ou de conservation statique ou en machine ex vivo de cellules, tissus, organes et/ou partie d'organe, une composition de conservation ou de préservation in vivo des cellules, tissus et/ou organes de l'hôte donneur ou de l'hôte receveur, typiquement une composition de conservation (ou de reperfusion) ou une composition de stockage et/ou de transport d'un greffon chez l'hôte receveur. Une composition typique selon l'invention est une solution de type solution de conservation du commerce dans lequel au moins un composé de formule (I) selon l'invention a été rajouté à la concentration désirée.
Bien que les solutions de conservation (statique ou dynamique), de reperfusion, et de stockage ou de transport présentent une large gamme de compositions différentes, il n'y a pas à anticiper d'incompatibilité majeure entre les constituants typiques et le composé. Une solution de préservation ou conservation (statique ou dynamique) comprend typiquement des ions (I(±, Na, etc.), des tampons (HEPES, Histidine, etc.), des impermeants (glucose, raffinose, etc.), des colloides (hydroxyethyl d'amidon, Dextrans, etc) (cf par exemple Niu Y. et al., Nat Rev. Nephrol. 2012, May 1; 8(6) : 339-47. PMID: 22549229). Une solution de reperfusion comprend typiquement des éléments analogues à la solution de préservation, en concentrations différentes (cf par exemple Yaghoubi A. et al., J Cardiovasc. Thorac. Res. 2011 ; 3(4) : 123-7. PMID: 24250969).
Une solution de stockage et transport (par exemple des tissus ou cellules) comprend typiquement les mêmes éléments, auquel sont généralement ajouté des nutriments tels que des acides aminés (glutamate, aspartate, glutamine, etc.), des hormones (insuline, etc.) (cf par exemple Kay MD et al., J Surg Res., 2011 Nov ; 171(1) : 275-82. PMID: 20421110). Une solution de préservation ou conservation d'organe préférée, par exemple la solution University of Wisconsin, comprend, en dehors du ou des composés d'intérêt de formule I selon l'invention : 5 30mM Na, 125mM K±, 5mM Mg2±, 5mM s042-, 25mM H2P042-, 30mM Raffinose, 100mM Lactobionate, 5mM adenosine, 4mM glutathion, 1mM allopurinol, 50g.1-1 hydroxyethyl d'amidon. La concentration du composé de formule (I) est généralement comprise dans une gamme allant de 5 à 25mg.1-1, de préférence de 5 à 20 mg.1-1, par exemple 5 à 15 mg.1-1, encore plus 10 préférentiellement de 10 à 20 mg.1-1 ou de 10 à 15 mg.1-1. Une gamme de 5 à 25mg.1-1 englobe une gamme allant de 5 à 15, de 5 à 14, de 5 à 13, de 5 à 12, de 5 à 11, de 5 à 10, de 5 à9, de 5 à 8, de 5 à 7 et de 5 à 6 mg.1-1, ou encore une gamme allant de 10 à 20, de 10 à 15, de 10 à 14, de 10 à 13, de 10 à 12, de 10 à 11 mg.1-1. Une concentration préférée du composé de formule (I) est de 12,5 mg.1-1. 15 Sont également décrits les systèmes cellulaires (i.e. ensembles de cellules organisées entre elles, lesdites cellules ayant été isolées à partir du corps d'un sujet donneur, par exemple d'un être vivant ou d'un être en état de mort cérébrale dont les organes sont artificiellement maintenus fonctionnels) par exemple les composition de cellules, tissus, organes ou partie d'organes, mis en contact in vitro ou ex vivo avec un composé d'intérêt selon l'invention, lesdits systèmes cellulaires étant destinés à 20 être utilisés comme greffon, ainsi que les kits comprenant au moins un de ces systèmes cellulaires. L'invention couvre également des kits, en particulier : - un kit pour la mise en oeuvre d'un procédé pour préserver ou conserver cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de préservation ou de conservation de cellules, tissus et/ou organes ») comprenant 25 au moins un composé selon l'invention, et de préférence un système cellulaire tel que défini précédemment destiné à être mis en contact avec ledit composé selon l'invention ; - un kit pour la mise en oeuvre d'un procédé pour préserver ou conserver cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de préservation ou de conservation de cellules, tissus et/ou organes ») comprenant un composé selon l'invention et une solution de reperfusion, typiquement choisie parmi ViaSpanO, 30 1GL-1e, SCOTO, Celsior0 ou Custodio10, Kidney Preservation solution (KPSO), Machine Preservation solution (MPSO), SoltranO, Lifor0 et Steen®, et de préférence un système cellulaire tel que défini précédemment destiné à être mis en contact avec ledit composé selon l'invention ; - un kit comprenant au moins un système cellulaire comprenant ou ayant été exposé à au moins un composé selon l'invention, et éventuellement au moins un composé selon l'invention identique ou 35 différent à celui déjà mis en contact avec le système cellulaire ; - un kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de prévention ou de traitement du phénomène d'ischémie-reperfusion susceptible d'affecter ou affectant le sujet ou de l'hôte receveur auquel sont destinés les cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de prévention ou traitement du syndrome d'I/R »). Le composé d'intérêt selon l'invention présent au sein du kit est avantageusement sélectionné selon le sujet ou l'hôte receveur visé ; - un kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de mise en condition du sujet ou de l'hôte donneur des cellules, tissus et/ou organes avant le prélèvement desdits cellules, tissus et/ou organes (dit « kit de prévention ou traitement du syndrome d'I/R »). Le composé d'intérêt selon l'invention présent au sein du kit est avantageusement sélectionné selon le sujet ou l'hôte donneur concerné. - un kit comprenant un composé selon l'invention, de préférence un composé de formule (I) dans laquelle : - A est CH2-CH2 ou CH=CH, - R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence R1 = R3 et - R2 est de préférence R'\ \NO-1-GLYC 1-0-< 0-I-GLYC ou 0 où m est un entier allant de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, R' est H ou un alkyle en C1-C3 de préférence-CH3, et GLYC est choisi parmi un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, de préférence un radical glucosyle ou galactosyle, ledit kit incluant de préférence un injecteur pour poche universel et/ou une table de correspondance indiquant la dose à utiliser selon l'indication (conservation statique, conservation dynamique, conservation de cellules pour transport et isolation, etc.). Les kits selon l'invention peuvent en outre comprendre un ou plusieurs consommables tels qu'un milieu de culture, une solution tampon ou encore une notice explicative. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que décrit précédemment (incluant les sels correspondants acceptables sur le plan pharmaceutique), ou d'un kit tel que décrit précédemment pour préparer une composition selon l'invention, pour préserver ou conserver cellules, tissus et/ou organes, pour prévenir et/ou traiter le phénomène d'ischémie- reperfusion, pour mettre en condition le sujet ou l'hôte donneur de cellules, tissus et/ou organes, ou pour prévenir et/ou traiter une insuffisance ou une défaillance cardiaque. Les produits comprenant ou ayant été exposés à un composé selon l'invention (composés, compositions, systèmes cellulaires tels que composition de cellules, tissus, organes ou partie d'organes, et kits) sont typiquement destinés à être utilisés chez un mammifère, de préférence chez un être humain. Lorsque le composé d'intérêt selon l'invention doit être directement mis en contact avec l'hôte donneur ou receveur, cette « mise en contact » correspond à une étape d'administration dudit composé audit hôte. Le composé d'intérêt peut être administré par voie systémique ou par voie locale. Les voies d'administration adaptées comprennent, sans y être limitées, les voies orale, intraveineuse, intraartérielle, intranasale, intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intrapéritonéale, intraoculaire et intracrânienne. Les voies d'administration préférées sont les voies orale, intraveineuse, sous- cutanée, intrapéritonéale, intranasale, et intracrânienne. La dose à administrer et le schéma d'administration dépend du sujet concerné, en particulier, de son poids, de la voie d'administration choisie, et de sa sensibilité au composé d'intérêt et de l'effet recherché. L'homme du métier saura, par des tests de routine, par exemple à travers l'analyse des troubles développés par le sujet, typiquement par le mammifère non humain, ou à travers des études histologiques post-mortem, déterminer la dose et le schéma d'administration adéquate. Typiquement, la dose journalière à administrer peut varier de 200 ng/kg à 100 mg/kg, de préférence de 0,01 mg/kg à 30 mg/kg. Le schéma d'administration peut comprendre l'administration d'une dose unique ou de plusieurs doses sur plusieurs heures, voire plusieurs jours ou plusieurs semaines.
Le composé d'intérêt peut être formulé à l'aide d'un véhicule acceptable sur le plan pharmaceutique - telle qu'une solution saline ou isotonique - ou à l'aide d'un ou plusieurs excipients tels que un diluant, un liant, un stabilisant, un émulsifiant, un adjuvant etc. A titre alternatif, le composé d'intérêt peut être incorporé dans l'alimentation ou dans la boisson d'hydratation du sujet.
Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer plus pleinement l'invention sans pour autant en limiter la portée.
EXEMPLES Matériels et méthodes Partie A : Chimie 1- Synthèse du/des composés d'intérêt 5-R/E)-2-(4-methoxyphenypéthény1]-3-méthoxyphénol HO Me0 OH OMe K2CO3 PEG 200, MeI Hoe.y.-"oH OH H oe.y.-"oH OH A une solution de 15,0 g (38.4 mmol, 1 équiv.) de Polydatin dans 500 mL de polyéthylène glycol 200, 16,0 g (115.2 mmol, 3 équiv.) de K2CO3 et 7.5 mL de iodure de méthyle (115.2 mmol, 3 équiv.) sont ajoutés à 20°C. La solution est laissée à 20°C sous agitation pendant 15 heures. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/Me0H 9/1) montre que tout le produit de départ est consommé. Ensuite un volume de 300 mL d'eau est ajouté à la solution à 20°C. La phase aqueuse est extraite avec du Et0Ac (4x100 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x100 mL d'eau et 3x100 mL de NaC1 saturé, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune (m = 11.61 g, 72%), et est engagé directement dans l'étape suivante. Une masse de 11.61 g (27.8 mmol, 1 équiv.) du produit méthyle est dissoute dans 500 mL de Me0H. Après dissolution totale, 13.5 mL d'H2SO4 sont ajoutés à 20°C, puis la solution est laissée sous agitation magnétique pendant 48 heures à 40°C. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/Me0H 9/1) montre que tout le produit de départ est consommé.
Ensuite 400 mL de NaHCO3 sont ajoutés à 0°C. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x300 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x300 mL d'eau et 300 mL de NaC1, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : Et0Ac puis Et0Ac/Me0H : 98/2) le composé I est obtenu sous forme d'un solide (m = 5.36 g ; Rdt = 75%). RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) 3.81 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 3H, OMe), 6.32 (t, J= 2.2 Hz, 1H, H4), 6.58 (t, J= 1.6 Hz, 1H, H2), 6.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H, H6), 6.88-6.91 (m, 3H, Hc=c, Hr+HO, 7.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H, Hc=c), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3'±H5'). RMN 13C (75MHz, CDC13) 55.41 (CH3) ; 55.42 (CH3), 100.30 (C4), 103.80 (C2), 105.43 (C6), 113.89 (Cr+CO, 125.93 (Cc=c), 128.03 (C3,-FC5), 128.52 (Cc=c), 129.39 (Cq), 139.35 (Cq), 156.66 (Cq), 158.84 (Cq), 160.44 (Cq). SM m/z = 257[M+H], 270 [M+Ft+Na].
Viniférine 12b HO OH 2 litres de teinture alcoolique obtenus à partir de 15 kg de sarments extrudés dilués dans 2 litres de pentane sont additionnés à 3.2 litres d'une solution saturée de chlorure de sodium.
Le protocole est répété 3 fois. Les phases organiques sont alors réunies et lavées avec 2 litres d'eau saturée en chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration sous vide, l'extrait sec ainsi obtenu est purifié sur colonne chromatographique automatique de type Combiflash Torrent PHC13 sur colonne prepacker de silice (750 g) au moyen d'un gradient issu d'un mélange ternaire acétone- isopropanol-pentane. La c-viniférine est ainsi obtenue pure et sous forme cristalline. Mp = 230°C ,RMN1F1 (DMSO-d6) 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H, H2a + H6a), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H, H3a + H5a), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2b H6b), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2b + H6b), 5.32 (d, J = 5 Hz, 1H, H7a), 4.39 (d, J = 5 Hz, 1H, Elsa), 6.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H, Elsb), 6.56 (d, J = 16.5 Hz, 1H, H7b), 6.59 (dl, J = 2 Hz, 1H, Hi4b), 6.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H, H12a), 6.05 (sl, 1H, Hioa + H14a H12b). RMN 13C (DMSO-d6) 160.7, 158.7, 158.6, 157.8, 157.5, 145.5, 134.8, 131.5, 128.9, 127.7, 127.6, 127.0, 121.8, 118.2, 115.6, 115.2, 105.4, 103.1, 101.1, 95.9, 92.4, 55.1. SM FAB m/z 455 [M+1] 455 5-R2S, 3S)-6-(acétyloxy)-2-14-acétyloxyphény1]-4-R/E)-2-(4-(acétyloxy) phénypéthény1]-2,3- dihydro-3-benzofurany1]-1,3-diacétate-1.3-benzenediol II. HO AcCI Ac0 Composé II THF, Et3N OAc OH Une masse de 6.0 g (0.485 mmol, 1 équiv.) de viniferine dissoute dans 60 mL de THF anhydre est additionné à 60 mL d'Et3N puis, à 0°C, à un volume de 5.61 mL (0.079 mmol, 6 équiv.) d'une solution de chlorure d'acétyle. Le milieu réactionnel qui est devenu marron est laissé sous agitation à 20°C pendant 1 nuit avant d'être hydrolysé avec 60 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3x25 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x25 mL d'eau et 25 mL de NaC1 saturé, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac : 7/3 ; 65/35; 6/4) le composé II est obtenu sous forme d'un solide (m = 6,14 g; Rdt = 70%).) Mp : 78°C (acétate d'éthyle); RMN 1H (400 MHz, CDC13) 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2a + H6a), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H2b H6b), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3a + H5a), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3b H5b), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Hi2b), 6.84-6.89 (m, 3H, Hgb Hioa H14a H12a), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Hi4b), 6.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H, H7b), 5.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H7a), 4.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H, 1-18a), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.25 (s, 6H, OCH3). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 169.55 (Cq), 169.50 (Cq), 168.82 (Cq), 161.05 (Cq), 152.22 (Cq), 151.79 (Cq), 150.80 (Cq), 150.50 (Cq), 1144.51 (Cq), 138.15 (Cq), 135.45 (Cq), 134.54 (Cq), 130.5 (C8b), 127.87 (C6a + C2a), 1126.83 (C6b + C2b), 124.17 (C7b), 123.97 (Cq), 122.11 (C3a + C5a), 121.90 (C3b + C5b), 118.70 (Cma + Cioa), 114.94 (C12a), 110.82 (Ci2b) 102.99 (Ci4b), 92.84 (C7a), 56.83 (C8a), 21.33 (Me), 21.26 (Me), 21.22 (0Me) SM m/z = 664 [M+1, 682 [M+-H++Na], 725 [M+-H++Na++K+].25 3-(3,5-dimethoxypheny1)-2,3-dihydro-6-methoxy-2-(4-methoxypheny1)-41(1E) -2-(4- methoxyphenyl)etheny11-(2S,3S)-benzofuran III. A une masse de 0.15 g (0,33 mmol, 1 équiv.) de viniferine dissoute dans 5 mL de 5 DMI anhydre sous atmosphère inerte est additionné 78 mg de NaH (0.33 mmol, 6 équiv.) à -5°C par petite portion. L'addition terminée, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 min à la même température. Ensuite, 120 11.1 de CH3I (0.33 mmol, 6 équiv.) sont additionnés tout en maintenant le milieu à -5°C. L'addition terminée, la température du milieu réactionnel est portée à l'ambiant. Après 18h, le milieu est 10 hydrolysé avec 20 ml d'Hz°. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec 3x25 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x25 mL d'eau et 25 mL de NaC1 saturé, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac : 8/2) le composé III est obtenu sous forme d'une huile transparente (Rdt = 58%). 15 Huile transparente, RMN 1H (400 MHz, CDC13) 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H2a + H6a), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H3a + H5a), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H6b H2b), 6.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H, H8b), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2H, H3b H5b), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Hi2b), 6.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H, H7b), 6.51 (d, J= 2.2 Hz, 1H, Hi4b), 6.35 (s, 3H, Hioa + H12a + H14a), 5.51 (d, J = 6 Hz, 1H, H7a), 4.50 (d, J = 6 Hz, 1H, H8a), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 20 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 161.43 (Cq), 161.24 (Cq), 161.18 (Cq), 159.53 (Cq), 159.35 (Cq), 145.73 (Cq), 135.43 (Cq), 133.69 (Cq), 129.41 (Cq), 127.71 (C2a + C6a), 126.97 (C3a + C5a), 113.25 (C7b), 119.60 (Cq), 114.06 (C2b + C6b), 114.01 (C3b + C5b), 105.94 (C14a + Cl0a), 102.46 (C12b), 98.93 (C12a) 95.08 (C14b), 93.04 (C7a), 56.96 (C8a), 25 55.59 (OMe), 55.38 (0Mex2), 55.32 (OMe), 55.30 (OMe). HMRS (ET) calcd for C33H3006 525.227284, found 525.227165. Composé III HO DMF, MeI OH Me0 NaH OMe OMe Dihydroviniférine HO H2 HO Pd/C OH OH La viniférine (0.1 g, 0.22 mmol, 1 équiv.) est solubilisée dans un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (5/1, 15 ml), puis dégazée sous Argon. Le palladium sur charbon (5%, 40 mg) est additionné, puis le mélange est de nouveau dégazé au moyen d'Argon. De l'hydrogène (15 psi) est ensuite mis à buller dans le milieu pendant 4h. Le mélange est filtré sur célite, évaporé sous pression réduite. Le composé est purifié sur colonne de silice et obtenu (67 mg) avec 67% de rendement. Huile transparente; RIVIN 1E1 (400 MHz, Acétone d6) 8.57 (sl, 1H, OH), 8.42 (sl, 1H, OH), 8.37 (sl, 2H, OH), 8.19 (sl, 1H, OH), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H2a H6a), 6.79 (d, J = 6.45 Hz, 1H, H2b H6b), 6.78 (d, J= 6.3 Hz, 2H, H3b H5b), 6.63 (d, J= 8.6 Hz, 2H, H3a + H5b), 6.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Hi2b), 6.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H, H12a), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Hi4b), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 2H, Hioa + H14a), 5.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H7a), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H, Elsa), 2.52-2.68 (m, 4H, CH2-CH2).
RIVIN"C (75 MHz, Acétone d6) 36.08 (C7b), 36.47 (C8b), 57.10 (C8a), 94.07 (C7a), 95.59 (Cioa), 102.09 (C12a), 107.12 (Ciob + Ci2b), 109.30 (C14a), 115.79 (C3a + C5a), 116.13 (C3b + C5b), 120.20 (Cq), 128.07 (C2a + C6a), 130.19 (C2b + C6b), 133.41 (Cq), 133.84 (Cq), 140.98 (Cq), 147.39 (Cq), 156.29 (Cq), 158.16 (Cq), 159.51 (Cq), 159.79 (Cq), 162.06 (Cq).
HMRS (ET) calculé pour C28E124Na06 479.1479, trouvé 479.146525 3-(3,5-diméthoxyphény1)-2,3-dihydro-6-méthoxy-2-(4-méthoxyphény1)-412-(4- méthoxyphényl)éthy11-(2S,3S)-benzofuran V. Me0 H2 Me0 Pd/C,Me0H OMe Composé V OMe Le composé 11 (0.072 g, 0.14 mmol, 1 équiy.) est solubilisée dans un mélange acétate d'éthyle- acide acétique (5/1, 9 ml), puis dégazée sous Argon. Le palladium sur charbon (5%, 25 mg) est additionné, puis le mélange est de nouveau dégazé au moyen d'Argon. De l'hydrogène (15 psi) est ensuite mis à buller dans le milieu pendant 4h. Le mélange est filtré sur célite, évaporé sous pression réduite. Le composé V est purifié sur colonne de silice et obtenu (72 mg) avec 99% de rendement. Huile jaune; RMN 1E1 (400 MHz, CDC13) 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3a H5a), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H2a + H6a), 6.79 (d, J = 9 Hz, 2H, H6b H2b), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H3b H5b), 6.39 (m, 1H, H12a), 6.37 (m, 1H, Hi2b), 6.29 (m, 3H, Hi4b± H14a± H10a), 6.35 (s, 3H, Hioa + H12a + H14a), 5.43 (d, J = 4 Hz, 1H, H7a), 4.11 (d, J = 4 Hz, 1H, Elsa), 3.80 (s, 6H, OCH3), 3.73 (s, 9H, OCH3), 2.42-2.58 (m, 4H, CH2-CH2). RMN13C (75 MHz, CDC13) 35.33 (C7b), 35.90 (Csb), 55.36 (OMe), 55.47 (OMe), 55.53 (OMe), 55.63 (OMe), 57.05 (C8a), 93.19 (C7a), 93.80 (Cioa), 98.95 (C12a), 106.22 (C14a + Ci2b), 107.71 (Ciob), 113.73 (C3b + C5b), 114.17 (C6a + C2a), 120.29 (Cq), 127.09 (C6a + C5a), 129.52 (C6b + C2b), 133.85 (Cq), 133.95 (Cq), 140.21 (Cq), 146.15 (Cq), 157.94 (Cq), 159.63 (Cq), 161.24 (Cq), 161.33 (Cq). MURS (ET) calculé pour C33H3506 [1\44H+] 527.2428, trouvé 527.2442.25 Schéma de synthèse du Composé VI 1)Déméthylation BC13,DCM 2) cycloaddition[3+2]; 12 OH 3) Déacétylation H H N=N% OH Me0 OMe Me0 HO Composé VI 1. Addition d'une chaine PEG sur le p-D-glucose penta acétate 242-(2-ch1oroéthoxy)éboxyléthyl, 2,3,4,64étraacétate h-D-Glucopyranoside Ii A une solution de 2.00 g (5.128 mmol, 1 équiv.) de P-D-glucose penta acétate dans 24 mL de CH2C12 anhydre, 1.12 mL (7.71 mmol, 1,5 équiv.) de 2-[2-(2 choloetoxy)ethoxy]etanol et 3.2 mL (26 mmol, 5 équiv.) de BF3.Et20 sont ajoutés à 20°C. La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 20 heures à 20°C. Un contrôle par CCM (éluant EP/Et0Ac 40/60) montre que tout le produit de départ est consommé. Ensuite la solution est hydrolysée avec 15 mL de NaHCO3 ajoutés à 0°C. La phase aqueuse est extraite avec du CH2C12 (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 20 mL de NaC1 saturé, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac : 1/9 ; 2/8 ; 3/7) le composé Il est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 2.33 g, Rdt = 91%). Rf = 0,53 (EP/Et0Ac : 40/60), non visible à l'UV et révélé à l'aide de l'acide phosphomolybdique.
Formule brute = C201-131012C1 Huile incolore; RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) 5.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H, H3), 5.07 (t, J = 6.3 Hz, 1H, H4), 4.98 (t, J = 8 Hz, 1H, H2), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Hl), 4.27 (dd, J = 12.3 Hz, J= 4.7 Hz, 1H, H6), 4.13 (dd, J= 12.2 Hz, J = 2.3 Hz, 1H, H6), 3.95 (td, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H, H5), 3.80-3.63 (m, 12H, CH2-PEG), 2.10-2.06-2.04-2.02 (4s, 12H, CH3C00). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 170.6-170.1-169.5-169.4 (4xC0), 100.7 (Cl), 73.0 (C3), 71.7 (C2), 71.2 (C4, CH2), 70.6 (CH2), 70.4 (C5), 69.0 (CH2), 68.4 (C6, CH2), 61.9-42.8 (2CH2), 20.6 (4xCH3) SM (ES+) m/z = 521,49 [M+Na+] 2-12-(2-azidoéthoxy)éthoxy]éthyl, 2,3,4,6-tétraacétate 13-D-Glucopyrallositle 12 A une solution de 0.5 g (1.003 mmol, 1 équiv.) du composé H dans 5 mL de DMF anhydre à 20°C, sous atmosphère d'argon, est ajoutée une masse de 0.33 g (5.015 mmol, 5 équiv.) d'azoture de sodium. La solution est chauffée à 80°C sous atmosphère d'argon et laissée sous agitation pendant 5 heures. La CCM (éluant Et0Ac/EP 6/4) effectuée montre que tout le produit de départ a réagi. La solution est filtrée sur célite en rinçant avec du CH2C12 puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant Et0Ac/Me0H : 95/5; 9/1). L'azoture 12 est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 0,45 g, Rdt = 88%).
Rf = 0,78 (Et0Ac/Me0H : 9/1) ; non visible à l'UV et révéléà l'aide de l'acide phosphomolybdique. Formule brute = C201-131012N3 Huile jaune; RMN1F1 (400 MHz, CDC13) 5.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H, H3), 5.07 (t, J = 6.3 Hz, 1H, H4), 4.98 (t, J= 8 Hz, 1H, H2), 4.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Hl), 4.27 (dd, J = 12.3 Hz, J = 4.7 Hz, 1H, H6), 4.13 (dd, J= 12.2 Hz, J= 2.3 Hz, 1H, H6), 3.95 (td, J = 11.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H, H5), 3.80-3.63 (m, 10H, CH2-PEG), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H,CH2N3), 2.08-2.042.01-1.99 (4s, 12H, CH3C00). RMN13C (75 MHz, CDC13) 170.6-170.1-169.5-169.4 (4xC0), 100.9 (Cl), 73.0 (C3), 71.9 (C2), 71.5 (C4), 70.8-70.6-70.2-69.2 (C5, 4xCH2), 68.7 (C6), 62.2-55.8 (2xCH2), 20.8 30 (4xCH3) SM (ES+) m/z = 528,41 [M+Na+] 1-(2-propyn-1-yloxy)-3-méthoxy-5-1(1E)-2-14-méthoxyphényfiéthénylj-benzène 13 Me0 OMe A une solution de 0,1 g (0.325 mmol, 1 équiv.) du composé I dans 4 mL de DMF anhydre à 20°C, 20 mg (0,4875 mmol, 1.5 équiv.) de NaH et 44 !IL (0.4875 mmol, 1.5 équiv.) de Bromure de propargyl sont ajoutés à 0°C. La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 1 nuit à 20°C. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP 20/80) montre que le composé 2 est consommé. Ensuite la solution est neutralisée avec 10 mL d'eau ajoutés à 0°C. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 15 mL de NaC1 saturé, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac : 95/5 ; 9/1) le composé 13 est obtenu sous forme d'un solide (m = 0,1013 g ; Rdt = 90%). Rf = 0,57 (EP/Et0Ac : 8/2) ; visible à l'UV et révélé à l'aide de l'acide phosphomolybdique.
Mp : 80.5 °C; Solide blanchâtre; 1F1 NMR (400 MHz, CDC13) ô 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 2H, FIll + H13), 7.04 (d, J= 16.3 Hz, 1H, Hs), 6.88-6.92 (m, 3H, Hio + H14 H7), 6.71 (dd, J = 1.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, H4), 6.69 (t, J = 1.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, H6), 6.45 (t, J = 2.24 Hz, 1H, H2), 4.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H, CH2), 3.83 (s, 6H, OMe), 2.55 (t, J= 2.4 Hz, 1H, CH). RMN13C (75 MHz, CDC13) ô 160.82 (Cq), 159.39 (Cq), 158.82 (Cq), 139.71 (Cq), 129.76 (C7), 128.88 (Cq), 127.75 (Cii + Ci3), 126.29 (Cs), 114.06 (Cio + Ci4), 105.14 (C4), 105.05 (C6), 100.42 (C2) 78.43 (CH), 75.52 (Cq), 55.83 (CH2), 55.31 (OMe), 55.24 (OMe). HMRS (ET) calcd for Ci9F11903 [1\44H+] 295.1332, found 295.1329. 1-(2-propyn-l-yloxy)-5-1(1E)-2-14-phényléthényfl-benzène 14 HO OH A une solution de 0,5 g (1.70 mmol, 1 équiv.) du composé 13 dans 25 mL de DCM anhydre à 0°C, 1.830 g (5.10 mmol, 3 équiv.) de Bu4NI et 8.5 mL (8.50 mmol, 5 équiv., O 1M dans DCM) de BC13 sont ajoutés. La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 15 min à 0°C. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP 20/80) montre que le composé 13 est consommé. Ensuite la solution est neutralisée avec 10 mL d'eau ajoutés à 0°C. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL de Na2S203 saturée et 15 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 14 est obtenu sous forme d'un solide (m = 0,130 g ; Rdt = 29%). RMN 1E1 (400 MHz, Acétone d6) ô 8.55 (s, 1H, OH), 8.47 (s, 1H, OH), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H,, + E113), 7.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H8), 6.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H7), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 1H, Hio + H14), 6.70 (m, 1H, H4), 6.67 (m, 1H, H6), 6.39 (t, J= 2.2 Hz, H2), 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H, CH2), 3.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH). RMN 13C (75 MHz, Acétone d6) ô 56.32 (CH2), 76.89 (CH), 79.95 (Cq), 102.21 (C2), 104.91 (C4), 107.49 (C6), 116.46 (Cio + C14), 126.55 (C7), 128.82 (CH + Cl3), 129.73 (CO, 130.06 (Cq), 141.02 (Cq), 158.33 (Cq), 159.57 (Cq), 160.19 (Cq). Composé 15 OAc Ac00Ac N=N OAc 0 HO OH 0.1 g du composé 14 (0.376 mmol, 1 équiv) et 0.189 g du composé 12 (0.376 mmol, 1 équiv.) sont solubilisés dans un mélange Et0H-H20-BuOH (16-5-5 m1). 20 mg de sulfate de cuivre (0.15 mmol, 0.4 équiv.) et 80 mg d'ascorbate de sodium (0.752 mmol, 2 équiv.) sont additionné et l'agitation est maintenue une nuit à température ambiante. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP 1/1) montre que le composé 15 est consommé. Ensuite, 10 mL d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 15 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 15 est obtenu sous forme d'une huile (m = 0,192 g ; Rdt = 66%).
Huile jaune; RMN 1E1 (400 MHz, CDC13) 8.55 (s, 1H, OH), 8.54 (s, 1H, OH), 8.06 (s, 1H, Hm), 7.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Hu + E113), 7.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H, Hs), 6.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H7), 6.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Hio + H14), 6.78 (t, J = 1.68 Hz, 1H, H4), 6.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H, H6), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H, H2), 5.19 (t, J= 9.3 Hz, 1H, H3sucre), 5.14 (s, 2H, H15), 4.96 (t, J = 9.8 Hz, 1H, H4sucre), 4.85 (t, J = 9.7 Hz, 1H, H2sucre), 4.70 (d, J = 8.04 Hz, 1H, Hlsucre), 4.57 (t, J = 5.1 Hz, 1H, Hm), 4.20 (dd, J = 12.3 Hz, J = 4.9 Hz, 1H, H6sucre), 4.03 (dd, J = 12, 2 Hz, J = 2.4 Hz, H6sucre), 3.82-3.89 (m, 6H, H22 ± H5sucre + 2xCH2PEG), 3.43-3.68 (m, 4H, 2xCH2PEG) 1.96 (s, 3H, CH3C00), 1.92 (s, 3H, CH3C00), 1.91 (s, 3H, CH3C00), 1.89 (s, 3H, CH3C00).
R1VIN 13C (75 MHz, CDC13) 20.35 (CH3C00), 20.41 (CH3C00), 20.42 (CH3C00), 50.51 (Cm), 62.19 (C15), 62.46 (C6sucre), 63.48 (C5sucre), 69.12 (C4sucre), 69.66 (CpEG), 69.82 (CpEG), 70.53 (CpEG), 70.80 (CpEG), 70.93 (CpEG), 71.90 (CpEG), 72.10 (C2sucre), 73.26 (C3sucre), 101.16 (Cisucre), 101.94 (C2), 104.49 (C4), 106.90 (C6), 116.19 (C16 + Cl4), 125.02 (Cm), 126.36 (C7), 128.56 (C13 + C11), 129.37 (Cs), 140.74 (Cq), 143.99 (Cq), 158.04 (Cq), 159.36 (Cq), 160.71 (Cq). HMRS (ET) calcd for C37H46N3015 [M++H+] 772.2923, found 772.2924. Composé VI OH HO,-.OH 17 N=N 22 OH 0 20 21 HO 10 156 mg (0.202 mmol, 1 équiv.) du composé 15 sont dissouts dans 3 mL de méthanol anhydre. La solution est refroidie à 0°C et on additionne 44 mg (0.808 mol, 4 équiv.) de Me0Na. La solution est agitée pendant 2h puis neutralisée avec une résine acide (Amberlist 15) pendant 20 min. La solution est filtrée sur fritté puis concentrée. Une chromatographie du brut réactionnel (Eluant : DCM/Me0H 9/1) permet d'isoler 44 mg (Rdt 36%) de composé VII sous forme d'huile incolore. RMN 1E1 (400 MHz, CD30D) 8.19 (s, 1H, Hm), 7.34 (d, J = 8.65 Hz, 2H, Elll + E113), 6.98 (d, J = 16.3 Hz, 1H, Hs), 6.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H7), 6.73 (d, J = 8.61 Hz, 2H, Hio + Hi4), 6.63 (si, 1H, H4), 6.55 (si, 1H, H6), 6.31 (t, J= 2.1 Hz, 1H, H2), 5.17 (s, 2H, Hi5), 4.62 (t, J = 4.94 Hz, 1H, Hm), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Hisucre), 3.78-3.88 (m, 4H, H22 + H5sucre + H6sucre), 3.51-3.63 (m, 10H, 4xCH2PEG + H6sucre + H 4sucre) 3.1-3.22 (m, 2H, H3sucre + H2sucre)- R1VIN 13C (75 MHz, CD30D) 52.31 (Cm), 61.77 (Ci5), 62.70 (C6sucre), 69.66 (C4sucre + C5sucre), 70.03 (C22), 71.34 (CpEG), 71.38 (C2sucre), 71.55 (CpEG), 75.06 (C3sucre), 77.92 (CpEG), 77.95 (CpEG), 102.51 (C2), 104.40 (Clsucre), 105.93 (C6 +C4), 116.52 (Cio + Ci4), 126.58 (C7), 127.05 (Cm), 128.96 (Ci3 + Cii), 130.06 (C8), 130.24 (Cq), 141.42 (Cq), 144.09 (Cq), 158.53 (Cq), 159.78 (Cq), 160.71 (Cq).
HMRS (ET) calculé pour C29H37N3Na0ii [M++Na] 626.2320, trouvé 626.2318. Schéma de synthèse du Composé VII 12 + 13 Cycloaddition [3+2] 1 OAc Ac00Ac N=N OAc 0 16 Me0 Me0Na I Me0H anhydre 0°C Amberlyst 15 OH HOOH OMe N=N OH o Me0 Composé VII Composé 16 OAc Ac00Ac N=N OAc 0 16 Me0 OMe 0.280 g du composé 13 (0.952 mmol, 1 équiv) et 0.480 g du composé 12 (0.952 mmol, 1 équiv.) sont solubilisés dans un mélange THF-H20-BuOH (24-12-12 ml). 51 mg de sulfate de cuivre (0.380 mmol, 0.4 équiv.) et 160 mg d'ascorbate de sodium (1.90 mmol, 2 équiv.) sont additionné et l'agitation est maintenue une nuit à température ambiante. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP 1/1) montre que le composé 13 est consommé. Ensuite, 10 mL d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 15 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 16 est obtenu sous forme d'une huile jaune (m = 0.528 g ; Rdt = 70%). RMN 1E1 (400 MHz, CDC13) 7.85 (s, 1H, Hm), 7.44 (d, J = 8.72 Hz, 2H, Hil + H13), 7.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H, H8), 6.87-6.91 (m, 3H, H7 H10 ± H14), 6.75 (sl, 1H, H4), 6.67 (sl, 1H, H6), 6.47 (t, J= 2.16 Hz, 1H, H2), 5.24 (s, 2H, H15), 5.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H, H3sucre), 5.05 (t, J = 9.84 Hz, 1H, H4sucre), 4.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H, H2sucre), 4.57 (t, J = 4.94 Hz, 1H, Hm), 4.49 (d, J = 7.97 Hz, 1H, Hisucre), 4.22 (dd, J = 12.32 Hz, J = 4.64 Hz, 1H, H6sucre), 4.15 (dd, J = 12, 2 Hz, J = 2.4 Hz, H6sucre), 3.82-3.89 (111, 6H, H22 + H5sucre + 2xCH2PEG), 3.433.68 (m, 4H, 2xCH2PEG) 2.05 (s, 3H, CH3C00), 2.04 (s, 3H, CH3C00), 1.99 (s, 3H, CH3C00), 1.98 (s, 3H, CH3C00).
Composé VII OH HO-OH N =N OH 0 Me0 OMe 328 mg (0.410 mmol, 1 équiv.) du composé 16 sont dissouts dans 10 mL de méthanol anhydre. La solution est refroidie à 0°C et on additionne 88 mg (1.64 mmol, 4 équiv.) de Me0Na. La solution est agitée pendant 2h puis neutralisée avec une résine acide (Amberlist 15) pendant 20 min. La solution est filtrée sur fritté puis concentrée. Une chromatographie du brut réactionnel (Eluant : DCM/Me0H 9/1) permet d'isoler 44 mg (Rdt %) de composé VII sous forme d'huile incolore. RMN 1E1 (400 MHz, CD30D) 8.28 (s, 1H, Hm), 7.47 (d, J = 8.72 Hz, 2H, H,, + 1-113), 7.10 (d, J = 16.3 Hz, 1H, H8), 6.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H7), 6.90 (d, J = 8.72 Hz, 2H, Hio + H14), 6.78 (sl, 1H, H4), 6.71 (sl, 1H, H6), 6.47 (sl, 1H, H2), 5.24 (s, 2H, H15), 4.64 (t, J = 4.88 Hz, 1H, Hm), 4.25 (d, J= 7.78 Hz, 1H, Hlsucre), 3.89-4.00 (111, 3H, H22 + H5sucre), 3.83 (dd, J = 2.04 Hz, J = 10.08 Hz), 3.78 (s, 6H, OMe), 3.37-3.68 (m, 10H, 4xCH2PEG + H6sucre + H 4sucre) 3.15-3.26 (m, 2H, H3sucre + H2sucre). RMN 13C (75 MHz, CD30D) RMN 13C (75 MHz, CD30D) 52.26 (C21),55.73 (OMO, 55.78 (0Me), 61.88 (Ci5), 62.69 (C6sucre), 69.64 (C4sucre + Cssucre), 70.03 (C22), 71.31 (CpEG), 71.36 (C2sucre), 71.55 (CpEG), 75.03 (C3sucre), 77.92 (CpEG), 77.94 (CpEG), 101.58 (C2), 104.38 (Clsucre), 106.13 (C6 +C4), 115.14 (Cio + Ci4), 127.05 (C7), 127.21 (Cm), 127.25 (Cq), 128.92 (Ci3 + Cii), 130.07 (Cs), 131.28 (Cq), 141.37 (Cq), 160.73 (Cq), 160.98 (Cq), 162.48 (Cq). HMRS (ET) calculé pour C311142N3011 [M++H-], 632.2814 trouvé 632.2821. 15 20 25 Composé VIII 1) Protection Me0 OHC NaH, DMF OH 18 19 Viniférin 2) Selective oxidation meo CHO OMe 17 OMe Iji 1) NaBH4, Et20 o 2) SOC12 CI IlPMe3, Toluène o CHO Bromure de propargyle Me0 OAc = AcOibte0Ac 17 + 110 Aqueous Wittig N-----N OAc 112 OMe Me0 Me0 Cycloaddition[3+2] OMe Composé VIII OMe Me0 1 OH = : H041,6,..0-OH \,1:----N\ N OH Me0 OMe5 Composé 17 3.5 g du composé III (6.65 mmol, 1 equiv.) sont solubilisés dans un mélange THFH20 d'eau (226-120 mL). A cette solution est ajoutée à température ambiante, une solution de RuC13 à 0.035 M (13.7 mL), puis un mélange d'Oxone et NaHCO3 (12.2 g/ 5.3 g) par petites portions sur 10 min. L'addition terminée, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant une nuit, avant d'être hydrolysée avec une solution saturée de Na2S203. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 15 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 17 est obtenu sous forme d'une huile incolore (m = 1.37 g ; Rdt = 49%). Huile incolore; RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) 9.75 (s, 1H, CHO), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3a H5a), 6.94 (d, J = 2.32 Hz, 1H, H4), 6.87 (d, J = 8.77 Hz, 2H, H2a + H6a), 6.77 (d, J = 2.28 Hz, 1H, H6), 6.33 (t, J= 2.24 Hz, 1H, H4b), 6.27 (d, J= 2.24 Hz, 2H, H2b H6b), 5.57 (d, J = 5.57 Hz, 1H, H2), 4.79 (d, J = 5.6, 1H, H3), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.72 (s, 6H, OMe). Composé 18 A une solution de 4-hydroxybenzaldéhyde (10 g, 81.9 mmol, 1 équiv.) dans 50 ml de DIVII anhydre est ajoutée à 0°C, 3.473 g de NaH (86.8 mol, 1.06 équiv.). Le milieu réactionnel sous l'action de la base s'épaissit. Il est alors dilué avec 30 ml de DMF anhydre. Une solution de bromure de propargyle à 80% dans le tolèune (13.6 ml, 122 mmol, 1.5 équiv.) est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel, toujours maintenu à 0°C. L'addition terminée, le milieu est maintenu sous agitation et la température est remontée à TA. Après 6h, le milieu est hydrolysé avec 40 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 25 mL d'eau et 2x25 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 18 est obtenu sous forme d'une solide marron clair (m = 13.1 g ; Rdt = Quantitatif).
Mp 85°C ; RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) 9.89 (s, 1H, CHO), 7.85 (d, J = 8.84 Hz, 2H, H2 ± H6), 7.08 (d, J= 8.72 Hz, 2H, H3 ± H5), 4.77 (d, J = 2.36 Hz, 2H, CH2), 2.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH).
Composé 19 A une solution du composé 18 (13.1 g, 81.9 mmol, 1 équiv.) dans 131 mL de DCM est ajouté à TA de la silice (16.7 g) et du NaBH4 (3.19 g). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 min, puis 20 ml de Me0H anhydre y sont ajoutés. Après 1h sous agitation à TA, le milieu est filtré et la silice est rincée avec de l'acétone. Le milieu réactionnel est concentré sous vide et le composé brut est utilisé dans l'étape suivante. A une solution du composé précédent (1 g, 6.17 mmol, 1 équiv.) dans 15.5 mL de THF anhydre, est ajoutée à 0°C de la pyridine (64E) et du chlorure de thionyle (2.8 mL, 38.5 mol, 6.25 équiv.). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min à 0°C puis 24 h à TA avant d'être hydrolysé (20 mL H20). La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 25 mL d'eau et 2x25 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 19 est obtenu sous forme d'une huile marron (m = 0.592 g ; Rdt = 53%).
RMN1H NMR (400 MHz, CDC13) 7.34 (d, J = 8.81 Hz, 2H, H2 ± H6), 6.96 (d, J = 8.77 Hz, 2H, H3 ± H5), 4.71 (d, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 4.57(s, 2H, CH2C1), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH). Composé I10 A une solution du composé 19 (0.345 g, 0.655 mmol, 1 équiv.) dans 10 ml de Toluène anhydre préalablement dégazée à l'Argon est additionnée une solution de triméthylphosphine à 1M dans le Toluène (6.1 mL, 6.09 mmol, 1.1 équiv.) à TA. Après 4h sous agitation à TA, un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP) montre que le composé 19 est consommé. Le brut réactionnel est alors concentré et le résidu obtenu lavé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide. Le composé I10 est ainsi obtenu sous la forme d'un solide marron clair (1.32 g, 93%). Mp > 280°C,RMN 1E1 (400 MHz, CDC13) 7.25 (dd, J = 8.84 Hz, J = 2.73 Hz, 2H, Harom), 7.07 (d, J = 8.28 Hz, 2H, Harom), 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 3.64 (d, J = 18.6 Hz, 2H, CH2C1), 2.98 (t, J= 2.4 Hz, 1H, CH) 1.82 (s, 3H, Me), 1.78 (s, 6H, Me).
Composé Ill A une solution du composé I10 (0.084 g, 0.330 mmol, 2 équiv.) dans l'eau (1 mL) est ajouté à TA de la lutine (0.084 g, 0.330 mmol, 2 équiv.). Le milieu est maintenu sous agitation pendant 30 min, puis une solution du composé 17 (0.070g, 0.165 mmol, 1 équiv.) dans le THF anhydre (0.8 mL) est additionnée. Le milieu réactionnel est porté à 90°C pendant 2h. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP 2/8) montre que le composé 17 est consommé. Ensuite, 10 mL d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 15 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé Ill est obtenu sous forme d'une huile jaune (rapport Z/E = 2/1) (m = 0.051 g ; Rdt = 78%). RMN1EI (400 MHz, CDC13) 7.26 (m, 2H, El3a + H5a), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 2H, H2b + H6b), 6.84-6.89 (m, 5H, H2a + H6a + H3b + H5b ±H7b), 6.73 (d, J = 2.16 Hz, 1H, Hiob), 6.61 (d, J = 16.32 Hz, 1H, H8b), 6.47 (d, J= 2.12 Hz, 1H, Hi2b), 6.36 (s, 3H, Hioa + Hua + H14a), 5.53 (d, J = 6 Hz, El7a), 4.66 (d, J = 2.4 Hz, CH2), 4.51 (d, J = 6 Hz, Elsa), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 6H, OMe), 2.51 (t, J = 2.4 Hz, CH).
Composé 112 Me0 OAc Ac00Ac NN 0 N 0 OAc 6c 5c o 1 c 0.050 g du composé Ill (0.095 mmol, 1 équiv) et 0. 47 g du composé 12 (0.952 mmol, 1 équiv.) sont solubilisés dans un mélange Et0H-H20-BuOH (4-2.5-2.5 mL). 51 mg de sulfate de cuivre (0.037 mmol, 0.4 équiv.) et 19 mg d'ascorbate de sodium (0.19 mmol, 2 équiv.) sont additionné et l'agitation est maintenue une nuit à température ambiante. Un contrôle par CCM (éluant Et0Ac/EP 3/7) montre que le composé Ill est consommé. Ensuite, 10 mL d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite avec de l'Et0Ac (3x15 mL). Les phases organiques sont regroupées et lavées avec 2x15 mL d'eau et 15 mL de NaC1 saturée, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Après purification sur colonne (éluant : EP/Et0Ac) le composé 112 est obtenu sous forme d'une huile translucide (m = 0.061 g ; Rdt = 62%). RMN 1E1 (400 MHz, CDC13) 7.80 (s, 1H, H5c), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H, H2a + H6a), 7.12 (d, J = 8.73 Hz, 2H, H2b H6b), 6.83-6.88 (m, 5H, H3a + Elsa + H3b H5b ±H7b), 6.73 (d, J = 2.16 Hz, 1H, Hiob), 6.59 (d, J = 16.29 Hz, 1H, H8b), 6.46 (d, J = 2.12 Hz, 1H, Hi2b), 6.36 (s, 3H, Hioa + H12a + H14a), 5.51 (d, J = 5.92 Hz, El7a), 5.18 (m, 3H, H3sucre + 5.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H, H4sucre), 4.97 (m, 1H, H2sucre), 4.49-4.55 (Ill, 3H, H6c Hlsucre), 4.22 (dd, J = 12.3 Hz, J = 4.66 Hz, 1H, H6sucre), 4.15 (dd, J= 12, 2 Hz, J= 2.4 Hz, 1H, H6sucre), 3.90 (Ill, 1H, H5sucre), 3.85 (S, 3H, OMe), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 6H, OMe), 3.55-3.70 (m, 10H, 4xCH2PEG + H7c) 2.05 (s, 3H, CH3C00), 2.04 (s, 3H, CH3C00), 1.99 (s, 3H, CH3C00), 1.98 (s, 3H, CH3C00). Composé VIII Me0 1 c 5c o OH HO H OH 60 mg (0.0569 mmol, 1 équiv.) du composé Ill sont dissouts dans un mélange Me0HTHF anhydre (2-1 mL). La solution est refroidie à 0°C et on additionne 12.2 mg (0.230 mmol, 4 équiv.) de Me0Na. La solution est agitée pendant 2h puis neutralisée avec une résine acide (Amberlist 15) pendant 20 min. La solution est filtrée sur fritté puis concentrée. Une chromatographie du brut réactionnel (Eluant : DCM/Me0H 9/1) permet d'isoler 40 mg (Rdt 80%) de composé IX sous forme d'huile incolore. RMN1E1 (400 MHz, CDC13) 8.05 (s, 1H, H5,), 7.24 (d, J = 8.72 Hz, 2H, H2a + H6a), 7.11 (d, J = 8.65 Hz, 2H, H2b H6b), 6.84-6.90 (m, 5H, H3a + Elsa + H3b H5b ±H7b), 6.74 (d, J = 2.08 Hz, 1H, Hiob), 6.61 (d, J = 16.32 Hz, 1H, H8b), 6.42 (d, J = 2.09 Hz, 1H, Hi2b), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 2H, Hioa + H14a), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, H12a), 5.45 (d, J = 6.48 Hz, El7a), 5.12 (S, 1H, 4.56 (t, J= 4.96 Hz, 2H, H6c), 4.51 (d, J = 6.49, 1H, H8a), 6.24 (dd, J = 7.76 Hz, J = 2.28 Hz, 1H, Hisucre), 3.93 (m, 1H, H4sucre), 3.84 (t, J= 4.84 Hz, H7c), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.53-3.58 (m, 15H, 2x0Me + H3sucre + H5sucre + H6sucre + 6xCH2PEG ), 3.19-3.22 (m, 3H, CH2PEG + H2sucre). 13C NMR (75 MHz, CD30D) ô 50.46 (C6,), 55.72 (0Me), 55.81 (0Mex2), 56.03 (0Me), 58.25 (C7a), 62.35 (C7,), 62.71 (C6sucre), 69.63 (C4sucre), 70.30 (C3sucre), 71.30 (C7,), 71.30 (CpEG), 71.35 (CpEG), 71.38 (CpEG), 71.54 (CpEG), 75.03 (C2sucre), 94.54 (Ca), 96.00 (C12b), 99.89 (Cioa + Ci4a), 103.41 (Ciob), 104.40 (Clsucre), 107.07 (Ci2a), 115.01 (C3a + C5a), 116.06 (C3b + C5b), 121.13 (Cq), 124.62 (C8b), 126.22 (C5,), 128.78 (C2b + C6b), 130.36 (C7b), 131.90 (Cq), 134.77 (Cq), 136.63 (Cq), 144.70 (Cq), 144.70 (Cq), 147.08 (Cq), 159.40 (Cq), 161.11 (Cq), 162.75 (Cq), 162.80 (Cq).
HMRS (ET) calculé pour C37E146N3Na015 [M4H-], 908.3576 trouvé 908.3607. Composé IX A une solution de viniférine (100 mg, 0.220 mol, 1 équiv.) dans le DCM anhydre (5 mL), est ajouté à 0°C 49 mg de CaH (1.1 mmol, 5 équiv.). Après 1/2 h sous agitation à 0°C, 6 ml de Me0H anhydre sont ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. L'addition terminée, le milieu est laissé sous agitation à TA pendant 12h. Un contrôle par CCM montre que la viniférine est totalement consommée. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide, et repris avec 5 mL d'eau ultra pure et filtré sur célite. Après 24h de lyophilisation, le composé IX est obtenu pur avec un rendement de 100% sous forme d'une solide jaune. Mp > 280°C, RMN 1E1 (400 MHz, Me0D) ô 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2a + H6a), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H6b H2b), 6.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H8b), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3a + Composé IX H5a), 6.63-6.65 (m, 3H, H3b H5b H12b), 6.57 (d, J= 16.5 Hz, 1H, H7b), 6.25 (d, J= 2Hz, 1H, H14b), 6.16 (m, 3H, Hioa + Hi2a + Hi4a), 5.36 (d, J = 6.52 Hz, 1H, H7a), 4.34 (d, J = 6.61 Hz, 1H, H8a). SM FAB m/z 476 [M+Na++42cH].
Composé X Li0 OLi A une solution de viniférine (100 mg, 0.220 mol, 1 équiv.) dans le DCM anhydre (5 mL), est ajouté à 0°C 700 !IL d'une solution de CH3Li à 1.6 M dans le THF (1.1 mmol, 5 équiv.). Après 1/2 h sous agitation à 0°C, 6 ml de Me0H anhydre sont ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. L'addition terminée, le milieu est laissé sous agitation à TA pendant 20 min. Un contrôle par CCM montre que la viniférine est totalement consommée. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide, et lavé avec 5 mL Et20 et filtré sur fritté.
Après 24h de lyophilisation, le composé X est obtenu pur avec un rendement de 100% sous forme d'une solide rougeâtre. Mp > 280°C, RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) 6.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H, H2a + H6a), 6.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H6b H2b), 6.76 (d, J= 16.2 Hz, 1H, H8b), 6.58 (d, J= 6.5 Hz, 2H, H3a + H5ba), 6.47-6.54 (m, 4H, Hi2b H7b H3b H5b), 6.09 (d, J= 2 Hz, 1H, Hioa ), 6.06 (d, J = 2 Hz, 1H, H14a), 6.03 (d, J = 2 Hz, 1H, H12a + Hiob), 5.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H7a), 4.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H8a). SM FAB m/z 454 [M+52cH].25 Composé XI Na0 ONa A une solution de viniférine (100 mg, 0.220 mol, 1 équiv.) dans le DCM anhydre (5 mL), est ajouté à 0°C 25.5 mg de NaH (1.1 mmol, 5 équiv.). Après 1/2 h sous agitation à 0°C, 6 ml de Me0H anhydre sont ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. L'addition terminée, le milieu est laissé sous agitation à TA pendant 12h. Un contrôle par CCM montre que la viniférine est totalement consommée. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide, et repris avec 5 mL d'eau ultra pure et filtré sur célite. Après 24h de lyophilisation, le composé XI est obtenu pur avec un rendement de 100% sous forme d'une solide j aune. Mp > 280°C, RMN 1F1 (400 MHz, CDC13) ô 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2a + H6a), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H6b H2b), 6.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H8b), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H3a + H5ba), 6.50-6.56 (m, 4H, Hi2b H7b H3b H5b), 6.11 (d, J= 2 Hz, 1H, Hioa ), 6.08 (d, J = 2 Hz, 1H, H14a), 6.06 (d, J = 2 Hz, 1H, Hi2a + Hiob), 5.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H, H7a), 4.28 (d, J= 6.3 Hz, 1H, H8a). SM FAB m/z 498 [M+2xNa++3xEl]. Partie B : Evaluations Biologiques Les bénéfices des composés contre les lésions d'ischémie reperfusion ont été testés dans deux modèles in vitro reproduisant les situations d'ischémie chaude et d'ischémie froide. Ces deux modèles sont basés sur la culture primaire de cellules endothéliales d'aorte humaine, la cellule endothéliale étant l'interface entre le sang et l'organe, donc la première concernée par les stress de l'ischémie reperfusion. L'implication de la cellule endothéliale dans la réponse immunitaire en fait de plus un type cellulaire incontournable dans l'étude des conséquences de l'ischémie reperfusion. La qualité de protection est mesurée à l'aide d'un kit `XTT', dont le principe consiste en la réduction par les déshydrogénases mitochondriales du sel de tetrazolium XTT en un colorant soluble. Ainsi la quantification de la production de ce colorant (par spectrométrie) permet une mesure relative de la quantité de mitochondries dans l'échantillon. Ce test permet de contrôler la capacité des cellules à produire de l'énergie et donc leur viabilité. Les mesures sont normalisées au taux de colorant présent dans les cellules contrôles (non soumises aux stress). -Ischémie chaude : dans ce modèle, les cellules synchronisées (par 16h en milieu de culture appauvri) sont lavées en PBS puis incubées dans du PBS en conditions anoxiques (95% N2, 5% CO2), en chambre humide, à 37°C, pendant 6 heures. A la fin de cet intervalle, les cellules sont lavées en PBS et incubées en milieu appauvri pendant 20 heures pour mesurer leur survie. La molécule testée est utilisée lors de la phase anoxique, diluée dans le PBS à la dose de 12,5 mg.1-1.
On note que la Viniférine native en combinaison avec l'éthanol, est protectrice contre les lésions encourrues suite à la phase anoxique (cf. figure 2). Les composés I, VI, VII, IX, X et XI sont également capables de protéger les cellules endothéliales des lésions encourrues suite à la phase anoxique en condition d'ischémie chaude. Les résultats apparaissant sur la figure 4 montrent l'efficacité de la viniférine en combinaison avec un adjuvant choisi parmi le glycérol, l'éthanol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG). Le glycérol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG) sont particulièrement adaptés aux solutions de conservation destinées à un usage clinique. Ces résultats démontrent l'utilisation de principe possible de l'un ou l'autres des composés I, VI, VII, IX, X et XI avec l'un desdits adjuvants. -Ischémie froide : dans ces conditions, les cellules synchronisées sont lavées en PBS puis incubées dans de la solution de conservation University of Wisconsin (UW, une des deux plus utilisées au monde) en conditions anoxiques (95% N2, 5% CO2), en chambre humide, à 4°C, pendant 24 heures. A la fin de cet intervalle, les cellules sont lavées en PBS et incubées en milieu appauvri pendant 20 heures pour mesurer leur survie. La molécule testée est utilisée lors de la phase anoxique, diluée dans l'UW à la dose de 12,5 mg.1-1. On note ici aussi (cf. figure 4) que la Viniférine native, en combinaison avec l'éthanol, est protectrice, voire très protectrice, contre les lésions encourrues suite à la phase anoxique/hypothermique.
Les composés I, II, IV, VI, VII, VIII, IX, X et XI, sont également capables de protéger les cellules endothéliales des lésions encourrues suite à la phase anoxique en condition d'ischémie froide. Le composé X s'avère particulièrement efficace. Dans ce modèle également, nous montrons que la combinaison d'un composé de formule (I) d'intérêt avec un adjuvant choisi parmi le glycérol, l'éthanol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG), et de préférence parmi le glycérol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG), est avantageuse (cf Figure 5).

Claims (10)

  1. REVENDICATIONSI. Utilisation d'un composé de formule (I) R1 (I) dans laquelle, R1 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -0124, ou -0-C(=0)-R4, R2 représente -H, -OH, -CN, -CF3, NH2, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, -NHR5, - N(R5)2, -OR5, -0-C(=0)-R5 ou un radical comprenant un groupe glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000g.mori, 114 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4, A représente CH2-CH2, CH=CH, un diradical dérivé d'un hétéroaryl alkyle ou d'un hétéroaryl alkényle tel qu'un radical de formule (la) : R7 (1a) dans laquelle - R6 représente -OH, -0R4, ou -0-C(=0)-R4 avec R4 tel que défini précédemment, - R7 représente un radical comprenant un groupement glycosyle et ayant un poids moléculaire inférieur à 1000g.mo1-1, -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, - NHR5, -N(R5)2, -0R5, ou -0-C(=0)-R5 avec R5 étant tel que défini précédemment, et - AI représente CH2-CH2 ou CH=CH, sous réserve que si A est CH=CH, RI, R2 et R3 ne sont pas simultanément -OH et sous réserve que si A est un radical de formule (la) avec A1 est CH=CH, RI, R2, R3, R6 et 127ne sont pas simultanément -OH; ou d'un sel de celui-ci, par exemple acceptable sur le plan pharmaceutique,pour la préparation d'une composition pour préserver ou conserver in vivo, in vitro, ou ex vivo cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe.
  2. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que A = CH-CH, RI=R2-0Me et R3 = OH ou un sel de celui-ci.
  3. 3. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (1) dans laquelle R2, et/ou R7 si présent(s), sont choisis parmi les radicaux de formule (lb): X1SPACJ-GLYC (lb), dans laquelle - X est 0, S ou NR8 avec R8 est H ou un alkyle en C1-C3, de préférence X est 0, - SPAC est un groupe espaceur comprenant, de préférence, un motif éthylène glycol ou polyéthylène glycol, n est un entier valant l ou 0, et GLYC est un radical glycosyle de préférence choisi parmi le groupe constitué par un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle et un radical digalactosyle.
  4. 4. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle : - A est CH2-CH2 ou CH=CH, - RI et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -OH, -OCH3, ou -0-C(-0)CH3, de préférence Ri = R. et - R2 est de préférence 0 GLYC GLYC où m est un entier allant de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, R' est H ou un alkyle en CI-C3 de préférenceCH3, et GLYC est choisi parmi un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, de préférence un radical glucosyle ou galactosyle.
  5. 5. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle le composé de formule (I) est choisi parmi les composés de formule (II) :R7 (u) dans laquelle Ri, R2, R3, R6, 12.1 et A1 sont tels que définis dans la revendication 1, et les sels, de préférence acceptables sur le plan pharmaceutique, de ceux-ci.
  6. 6. Utilisation selon la revendication 5 d'un composé de formule (I), dans laquelle, RI, R2, R3 et R6 représentent indépendamment -OH, -OCH3, ou -0-C(=0)CH3, de préférence RI, R2, R3 et R6 sont identiques, R7 représente -H, -OH, -CN, -CF3, un halogène tel que -F, -Cl, -I ou -Br, NH2, -NHRs, -N(R5)2, - 0R5, -0-C(----0)-R5 avec R5 un alkyle en C1-C4 de préférence un méthyle, ou R7 représente un radical de formule -X-[SPAC]-GLYC (lb) dans laquelle X est 0, S ou NR8 avec R8 est H ou un alkyle en C1-C3, de préférence X est 0, SPAC est un groupe espaceur comprenant, de préférence, un motif éthylène glycol ou polyéthylène glycol, n est un entier valant 1 ou 0, et GLYC est un radical glycosyle, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle et un radical digalactosyle.
  7. 7. Utilisation selon la revendication 6 d'un composé de formule (I) dans laquelle R7 est choisi parmi R' 0f GLYC rn GLYC où m est un entier allant de 1 à 10, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, R' est H ou un alkyle en C1-C3 de préférenceCH3, et GLYC est choisi parmi un radical glucosyle, un radical diglucosyle, un radical galactosyle, et un radical digalactosyle, de préférence un radical glucosyle ou galactosyle.
  8. 8. Utilisation selon la revendication 5 d'un composé de formule (I), ledit composé étant choisi parmi les composés de formule (II) présentant une des combinaisons de radicaux suivantes : I. R1 -R2 - R3 - R6 - R7 - -OH, et AI = CH2-CH2; ii. R1 =R2 = R3 = R6 = R7 = -0Me, et A1 = CH=CH; Hi, R1 R2 = R3 = R6 = R7 = -0Me, et AI = CH2-CH2 ; iv. R1 =R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = H, et A1 = CH-CH; v. R1 =R2 = R3 = R6 = -OH, R7 = FI et A1 = CH=CH vi. R1 =R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = F et At = CH=CH vii. RI =R2 = R3 = R5 = -OH, = F et Ai = CH=CH; viii. R1 =R2 = R3 = R6 = -0M; R7 = CF3 et AI = CH-CH ix. RI =R2 = R3 = R6 = -OH, R7 = CF3 et AI = CH-CH; x. R1 =R2 = R3 = R6 = -0Me, R7 = -CN et A1 = CH=CH; xi. R1 =R2= R3 = R6 = -0Me, R1 = -CN et AI = CH--CH; xii. RI =R2 = R3 = R6 = -OH, R7 = -CN et AI = CH=CH, xiii. RI =R2 = R3 = R4 -= OH, A1 = CH=CH et R7 est I. R1 =R2 = R3 = R6 = OMe, Ai = CH=CH et OH R7 est xiv. R1 =R2 = R3 = R6 = OH, A1 = C112-CH2 et R7 est OH HOà. OH OH xv. R1 =R, = R3 = R6 = OH, A1 = CH2-CH2, et R7 estavec R' représente 1-1 ou un alkyle en C1-C3, de préférence H ou CI-13, xvi. R1 =R2 = R3 R = OH, A1 = CH=CH, et R7 est 0 avec R' représente H ou un alkyle en CI-C3, de préférence H ou CH3, ainsi que les sels de ceux-ci, tels que les sels acceptables sur le plan pharmaceutique de ceux-ci.
  9. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 en combinaison avec un adjuvant choisi parmi le glycérol, le diglycérol, l'éthanol, le polyéthylène glycol (PEG) et le propylène glycol (PG).
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'une composition pour prévenir ou traiter les lésions d'ischémie-reperfusion (FR) de cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe. I 1. Composition de conservation statique ou dynamique ex vivo de cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe, ladite composition comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9. 12. Composition de conservation in vivo des cellules, tissus et/ou organes de l'hôte donneur, ladite composition comprenant un composé de formule (1) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9. 13. Composition de reperfusion ou composition de stockage ou de transport d'un greffon chez l'hôte receveur, ladite composition comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9.. Composition selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que la concentration du composé de formule (I) est comprise entre 5 mgr et 25 mg .14. 15. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9 dans laquelle les cellules préservées ou conservées sont choisies parmi des cellules rénales, cardiaques, pulmonaires, hépatiques, cornéennes, intestinales, vasculaires, osseuses, musculaires, des cellules de peau et des cellules progénitrices, en particulier des cellules progénitrices endothéliales ou mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse ou du tissue adipeux. 16. Composition selon l'une des revendications 11 à 14 dans laquelle les cellules préservées ou conservées sont choisies parmi des cellules rénales, cardiaques, pulmonaires, hépatiques, cornéennes, intestinales, vasculaires, osseuses, musculaires, des cellules de peau et des cellules progénitrices, en particulier des cellules progénitrices endothéliales ou mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse ou du tissue adipeux. 17, Kit de conservation de cellules, tissus etiou organes comprenant: - au moins un composé tel que défini à la revendication 1, de préférence tel que défini à la revendication 5, et - une solution de conservation ou de reperfusion, par exemple choisie parmi ViaSpan 1GL-11D, SCOT®, Celsior® ou Custodiol®, Kidney Preservation solution (KPS131)), Machine Preservation solution (mPse), Soltrane*, Lifar® et Steen®. 18. Kit de conservation statique ou dynamique, ou de conservation de cellules, tissus, organes et/ou partie(s) d'organe comprenant: - au moins un composé tel que défini à la revendication 1, de préférence tel que défini à la revendication 4, et - un injecteur pour poche universel, et/ou - une table de correspondance indiquant la dose à utiliser selon l'indication. 19. Utilisation d'un kit selon l'une des revendications 17 ou 18 pour préparer une composition selon l'une des revendications 11 à 14.
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