FR3011239A1

FR3011239A1 - NOVEL DERIVATIVES COMPRISING A PYRAZOLE GROUP AND AN INDOLE GROUP, USEFUL AS INHIBITORS OF KINASE GSK3

Info

Publication number: FR3011239A1
Application number: FR1359490A
Authority: FR
Inventors: Benoit Joseph; Laurent Meijer; Guy Fournet; Remi Briant
Original assignee: INST NAT SCIENCES APPLIQ; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut National des Sciences Appliquees de Lyon; Universite Claude Bernard Lyon 1
Current assignee: INST NAT SCIENCES APPLIQ; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Institut National des Sciences Appliquees de Lyon; Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date: 2013-10-01
Filing date: 2013-10-01
Publication date: 2015-04-03

Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables ; un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.The present invention relates to the compounds of formula (I): wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined in claim 1, as well as their hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts; a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés comprenant un groupe pyrazole et un groupe indole, utiles en tant qu'inhibiteur de la kinase GSK3 (« Glycogène Synthase Kinase » 3), un procédé pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que les méthodes de traitement associées. La plupart des phénomènes physiologiques résulte d'un équilibre entre 'phosphorylation et déphosphorylation des protéines intracellulaires. Cette régulation, essentielle au bon fonctionnement cellulaire, est opérée entre autres par un groupe d'enzymes hautement conservées chez les organismes eucaryotes: les protéines kinases. Le génome humain code pour la synthèse de plus de 500 protéines kinases. Ces enzymes ont un râle fondamental car elles catalysent le transfert d'un groupement phosphate provenant de I'ATP (adénosine triphosphate) vers les résidus serine/thréonine. et/ou tyrosine portés par d'autres protéines. De cette façon, elles participent à la modulation du signal cellulaire et interviennent not.earnent sur e développement, le métabolisme, la prolifération, la transcription ou encore la mort cellulaire. La diversité du kinome humain permet de développer une multitude de pistes thérapeutiques. En effet, s protéines kinases humaines sont classées en huit groupes, caractérisés notamment par la similitude de leur site catalytique, de leur séquence d'acides aminés, de leur structure, de leur fonction biologique, ...(Manning, G.; et al. Science 2002, 298, 1912). Parmi ceux-ci, le groupe CMGC comprend 61 kinases de type sérineithréonine, réparties en huit sous-familles, parmi lesquelles les CDKs (cyclin-dependent 25 kinases), les MAPKs (mitogen-activated protein kinases), les GSK3 (gl.vcogen synthèse kinases M, les CLKs (Cdc2-like kinases), les SRPKs (serine/arginine rich protein kinases) ou encore les DYRKs (dual specifidty tyrosine phosphorylation-regulated kinases). L'objectif principal de la présente invention est de développer et 30 d'optimiser de nouveaux inhibiteurs « sélectifs » des kinases du groupe CMGC, et en particulier qui présentent une sélectivité améliorée vis-à-vis de. GSK3. 30112 3 9 2 Trois isoformes de GSK3 existent chez l'être humain: GSK3a (51 kDa), GSK3I3 (47 kDa), proches dans leur structure primaire avec 84% de similitude dont 98% au sein de leur domaine catalytique, et GSK3p2. Cette dernière est, en fait, un variant d'épissage de GSK33 possédant une insertion 5 de treize acides aminés au niveau du sïte actif et dont le rôle reste mineur selon les connaissances actuelles. Les GSK3 partagent une structure tridimensionnelle commune avec les autres protéines kinases (notamment avec les CDKs avec qui elles sont proches structurellement), avec un domaine N-terminal principalement 10 constitué de brins et un domaine C-terminal constitué d'hélices a, délimitant une poche de fixation pour I'ATP. La phosphorylation des résidus Tyr279 pour GSK3a et Tyr216 pour GSK3[3, présents sur la boucle d'activation, est la clé de l'activation de l'enzyme, permettant l'ouverture du site actif aux substrats (Doble, B.W. et al. J. Cell. Sc/. 2003, 116, 1175- 15 1186; ter Haar, et al. Plat. Struct. Biot. 2001, 8, 593-596 et Bax, B. et al. Structure 2001, 9, 1143-1152). L'intervention de GSK3 dans de multiples processus physiologiques est liée à son action sur de nombreux substrats (Doble, B.W. et al. supra). Elle est ainsi impliquée dans la glycogenèse, la prolifération et ia différenciation 20 cellulaire, la transcription, l'apoptose ou encore certains phénomènes neurologiques. La première des fonctionnalités de GSK3 qui aient été initialement identifiées concerne son action sur la glycogenèse. En effet, la synthèse de glycogène à partir du glucose au sein des cellules musculaires et hépatiques est conduite par la glycogène synthase GS, qui est régulée directement par GSK3 (Cohen, P. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 470- 479). Ce phénomène est un élément-clé dans le contrôle de la glycémie (Ali, A. et al.Chem. Rev. 2001, 101, 2527-2540). Une voie de signalisation cellulaire reconnue pour GSK3 est celle induite par le facteur Wnt (wingless-type MATTV integration site) intervient notamment dans la différenciation, la prolifération cellulaire, ainsi que le développement embryonnaire (Gentles, R.G. et al. Annu. Rep. Med. Chem. 2009, 44, 3-26). 30112 3 9 3 Par ailleurs, n que GSK3 soit responsable de la régulation de la production de molécules inflammatoires et de la mobilité cellulaire, des études ont également montré l'implication de l'isoforme 13 dans la réponse cellulaire aux facteurs inflammatoires comme TNFot, (tumor necrosis factoro) ou les interleukines. Bien que le mécanisme ne soit pas réellement connu, il est apparu que GSK3f3 intervient dans l'activation de NF-KB (nuclear factor- KB), un hétérodimère impliqué dans la survie de la cellule aux signaux inflammatoires (Ali, A. et al. 2001, supra et Martinez, A. Med. Res. Rev. 28, 773-796) 10 Ainsi, à la suite de la stimulation cellulaire par des facteurs inflammatoires, NF-KB est dissocié de r-KB (inhibitor of Alic- K, un inhibiteur endogène, et subit une transiocalisation vers le noyau cellulaire. C'est à ce stade que GSK3 est impliquée dans l'activation de la transcription de gènes codant pour des protéines anti-apoptotiques. (Ali, A. et al. 2001, supra). 15 GSK3 est également connu pour ses implications neurologiques. Les protéines tau interviennent dans l'organisation et la stabilisation des microtubuies niveau neuronal (Cohen, P. 2004, supra et Hanger, D.P. et al. Trends AIOL it'>ÎPd 2009, 15. 112-119). Bien que mécanisme n'ait pas été élucidé jusqu'à présent, il apparaît 20 que GSK3u. est impliquée dans la synthèse de la protéine -amyloïde. Celle-ci est issue de deux cuvages protéolytiques successifs à chaque extrémité de la protéine transmembranaire APP (amyloid precursor protein) : le premier est opéré dans le milieu extracellulaire par la BACE (3-site APP-cleavinq enzyme) et le second a lieu dans le cytoplasme sous l'action d'un complexe y- 25 sécrétase de 4 protéines transmembranaires (Cohen, P. 2004, supra). Enfin, GSK3 est impliquée dans le développement, la différenciation et la prolifération des neurones au travers de multiples mécanismes, dont notamment Wnt et Hedgehog (Hur, E.-M. et al. 2010, 11, 539-551). Ainsi, les multiples fonctions de GSK3, liées à son large spectre de 30 substrats, et son implication dans de multiples pathologies expliquent l'intérêt qui a été porté ces dernières années à cette enzyme au potentiel thérapeutique important. Tout d'abord, l'implication de GSK3 dans la conversion du glucose soulève son intérêt dans le traitement du diabète de type 2. En effet, contrairement au diabète de type 1 qui provient d'une déficience des cellules (3-pancréatiques responsables de la sécrétion de l'insuline, le diabète de type 2 est caractérisé par une résistance à l'insuline.The present invention relates to novel derivatives comprising a pyrazole group and an indole group, useful as an inhibitor of GSK3 ("Glycogen Synthase Kinase" 3) kinase, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, as well as associated treatment methods. Most physiological phenomena result from a balance between phosphorylation and dephosphorylation of intracellular proteins. This regulation, which is essential for good cell function, is carried out inter alia by a group of highly conserved enzymes in eukaryotic organisms: protein kinases. The human genome encodes for the synthesis of more than 500 protein kinases. These enzymes have a fundamental role because they catalyze the transfer of a phosphate group from ATP (adenosine triphosphate) to the serine / threonine residues. and / or tyrosine carried by other proteins. In this way, they participate in the modulation of the cellular signal and intervene not.earnent on development, metabolism, proliferation, transcription or cell death. The diversity of the human kinome makes it possible to develop a multitude of therapeutic tracks. Indeed, human protein kinases are classified into eight groups, characterized in particular by the similarity of their catalytic site, their amino acid sequence, their structure, their biological function, etc. (Manning, G .; Science 2002, 298, 1912). Of these, the CMGC group comprises 61 serineithreonine-like kinases, divided into eight subfamilies, including CDKs (cyclin-dependent kinases), MAPKs (mitogen-activated protein kinases), GSK3s (gl.vcogen). synthesis M kinases, CLKs (Cdc2-like kinases), SRPKs (serine / arginine rich protein kinases) or DYRKs (dual specifidyl tyrosine phosphorylation-regulated kinases) .The main objective of the present invention is to develop and to optimize new "selective" inhibitors of the CMGC group kinases, and in particular which have improved selectivity towards GSK3 3 Three isoforms of GSK3 exist in humans: GSK3a (51 kDa), GSK3I3 (47 kDa), close in their primary structure with 84% similarity, 98% within their catalytic domain, and GSK3p2, which is, in fact, a GSK33 splice variant with an insertion 5 of thirteen amino acids at the level of It is active and whose role remains minor according to current knowledge. GSK3s share a common three-dimensional structure with other protein kinases (especially with CDKs with which they are structurally close), with an N-terminal domain consisting mainly of strands and a C-terminal domain consisting of α-helices, delineating a fixing pocket for the ATP. The phosphorylation of Tyr279 residues for GSK3a and Tyr216 for GSK3 [3, present on the activation loop, is key to the activation of the enzyme, allowing the active site to be opened to the substrates (Doble, BW et al. J. Cell Sc / 2003, 116, 1175-1186, ter Haar, et al., Struct Biot, 2001, 8, 593-596 and Bax, B. et al., Structure 2001, 9, 1143- 1152). The involvement of GSK3 in multiple physiological processes is related to its action on many substrates (Doble, B.W. et al., Supra). It is thus involved in glycogenesis, proliferation and cell differentiation, transcription, apoptosis or certain neurological phenomena. The first of the GSK3 features that were initially identified concerns its action on glycogenesis. Indeed, glycogen synthesis from glucose in muscle and liver cells is driven by glycogen synthase GS, which is regulated directly by GSK3 (Cohen, P. et al, Nat Rev. Drug Discov 2004, 3 , 470-479). This phenomenon is a key element in the control of blood glucose (Ali, A. et al., Chem Rev. 2001, 101, 2527-2540). A recognized cell signaling pathway for GSK3 is that induced by the Wnt factor (wingless-type MATTV integration site) involved in particular in differentiation, cell proliferation, as well as embryonic development (Gentles, RG et al., Annu Rep. Med Chem., 2009, 44, 3-26). Furthermore, since GSK3 is responsible for regulating the production of inflammatory molecules and cell mobility, studies have also shown the involvement of isoform 13 in the cellular response to inflammatory factors such as TNFot. (tumor necrosis factoro) or interleukins. Although the mechanism is not really known, it appeared that GSK3f3 is involved in the activation of NF-KB (nuclear factor-KB), a heterodimer involved in the survival of the cell with inflammatory signals (Ali, A. et al. 2001, supra and Martinez, A. Med Res Res, 28, 773-796) Thus, as a result of cellular stimulation by inflammatory factors, NF-KB is dissociated from r-KB (inhibitor of diabetes). K, an endogenous inhibitor, undergoes transiocalisation to the cell nucleus, at which point GSK3 is involved in the activation of transcription of genes encoding anti-apoptotic proteins (Ali, A. et al. 2001, supra) GSK3 is also known for its neurological implications Tau proteins are involved in the organization and stabilization of microtubules at the neuronal level (Cohen, P. 2004, supra and Hanger, DP et al., Trends AIOL it) Îpd 2009, 15. 112-119) Although the mechanism has not been elucidated until now t, it appears that GSK3u. is involved in the synthesis of amyloid protein. This is the result of two successive proteolytic cuvings at each end of the transmembrane protein APP (amyloid precursor protein): the first is operated in the extracellular medium by the BACE (3-site APP-cleavinq enzyme) and the second takes place in cytoplasm under the action of an γ-secretase complex of 4 transmembrane proteins (Cohen, P. 2004, supra). Finally, GSK3 is involved in the development, differentiation and proliferation of neurons through multiple mechanisms, including Wnt and Hedgehog (Hur, E.-M. et al., 2010, 11, 539-551). Thus, the multiple functions of GSK3, linked to its broad spectrum of substrates, and its implication in multiple pathologies explain the interest that has been brought in recent years to this enzyme with significant therapeutic potential. First, the involvement of GSK3 in glucose conversion raises its interest in the treatment of type 2 diabetes. In fact, unlike type 1 diabetes, which results from a deficiency of the cells (3-pancreatic cells responsible for the secretion of insulin, type 2 diabetes is characterized by insulin resistance.

Cette résistance est responsable de la conservation de l'activité GSK3 et de l'inhibition de la synthèse du glycogène, conduisant notamment à une augmentation du taux de glucose plasmatique et à une diminution de son transport au sein des cellules (Cohen, P. 2004, supra et Rayasam, G.V. et al. Br. J. Pharm. 2009, 156, 885-898). De plus, une surexpression de GSK3 a été observée au niveau musculaire chez les patients diabétiques et les modèles animaux du diabète ce type 2 (Rayasam, G.V. et al. 2009, supra). Ces observations soulèvent l'intérêt des inhibiteurs de GSK3 pour le traitement de cette pathoogie. Ensuite, l'implication de Ihyperphosphorylation des protéines tau et des protéines 8-amyloïdes dans l'expression de la maladie d'Alzheimer est connue. De même plusieurs maladies dites tauopathiques (maladie de Pick, paralysie supranucléaire progressive, dégénérescence cortico-basale,...) sont dues à la surexpression de protéines tau hyperphosphorylées et l'accumulation de neurofibrilles eu sein du système nerveux (Hanger, D.P. et al. 2009, supra). De plus, des études ont montré l'implication de GSK3 dans la mort neuronale. En effet, une dérégulation de son expression a été observée dans de multiple pathologies neurodégénératives et son inhibition conduirait à une neuroï.u-otection potentielle dans le traitement d'Alzheimer, de Parkinson, d'Huntington, des encéphalopathies spongiformes transmissibles (dues à un prion) ou encore de la sclérose amyotrophique latérale. Cette action neuroprotectrice a également été démontrée dans les cas d'ischémie (Meijer, L. et al. Trends Pharmacol. Sci, 2004, 25, 471-480 et Martinez, 2008, supra). Enfin, il est également à noter que GSK3 intervient selon d'autres mécanismes dans la tumorigenèse, d'où l'intérêt d'inhibiteurs de GSK3 dans le traitement du cancer de la prostate par exemple (Meijer, L. et al. 2004, supra).This resistance is responsible for the maintenance of GSK3 activity and the inhibition of glycogen synthesis, leading in particular to an increase in the plasma glucose level and a decrease in its transport within the cells (Cohen, P. 2004 , supra and Rayasam, GV et al., J. Pharm 2009, 156, 885-898). In addition, overexpression of GSK3 was observed at the muscular level in diabetic patients and animal models of diabetes type 2 (Rayasam, G.V. et al., 2009, supra). These observations raise the interest of GSK3 inhibitors for the treatment of this pathology. Next, the involvement of hyperphosphorylation of tau proteins and 8-amyloid proteins in the expression of Alzheimer's disease is known. Similarly, several so-called tauopathic diseases (Pick's disease, progressive supranuclear palsy, cortico-basal degeneration, etc.) are due to the overexpression of hyperphosphorylated tau proteins and the accumulation of neurofibrils within the nervous system (Hanger, DP et al. 2009, supra). In addition, studies have shown the involvement of GSK3 in neuronal death. Indeed, a deregulation of its expression has been observed in multiple neurodegenerative pathologies and its inhibition would lead to a potential neuro-uptection in the treatment of Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's, transmissible spongiform encephalopathies (due to prion) or lateral amyotrophic sclerosis. This neuroprotective action has also been demonstrated in the case of ischemia (Meijer, L. et al Trends Pharmacol Sci, 2004, 25, 471-480 and Martinez, 2008, supra). Finally, it should also be noted that GSK3 intervenes according to other mechanisms in tumorigenesis, hence the interest of GSK3 inhibitors in the treatment of prostate cancer, for example (Meijer, L. et al. above).

D'autres applications potentielles de GSK3 sont également à l'étude. Le lithium, un inhibiteur connu de GSK3 est employé dans le traitement des troubles bipolaires, de la schizophrénie et de la dépression. Ce traitement, ainsi que l'identification de nouveaux inhibiteurs de GSK3 comme anti- dépresseurs potentiels, suggèrent une dérégulation de cette kinase dans certaines maladies psychiatriques (Meijer, L. 2004, supra et Martinez, 2008, supra). Par son activation de la voie NF-k13, il apparaît également que certains inhibiteurs de GSK.TP pourraient agir en tant qu'anti-inflammatoires dans diverses conditions pathologiques (Martinez, 2008, supra).Other potential applications of GSK3 are also under study. Lithium, a known inhibitor of GSK3 is used in the treatment of bipolar disorder, schizophrenia and depression. This treatment, as well as the identification of new inhibitors of GSK3 as potential anti-depressants, suggest a dysregulation of this kinase in certain psychiatric diseases (Meijer, L. 2004, supra and Martinez, 2008, supra). By its activation of the NF-k13 pathway, it also appears that certain GSK.TP inhibitors could act as anti-inflammatories under various pathological conditions (Martinez, 2008, supra).

L'implication de GSK3 dans la différenciation cellulaire induite par la voie de signalisation Wnt offre aussi de nouvelles perspectives quant a l'effet d'inhibiteurs de cette enzyme dans le développement de cellules-souches embryonnaires. Enfin trois isoformes de GSK3 ont été identifiées chez Plasmodium falciparum. Leurs fonctions étant inconnues à ce jour, de plus amples recherches sont nécessaires pour évaluer le potentiel de ces cibles dans le traitement de la malaria (Meijer, L. 2004, sup Une revue sur GSK3, ses fonctions, son potentiel thérapeutique et ses inhibituers connus à cette date a été publiée en 2006 "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" par A. Martinez et ai. (editors), John Wiley and Sons, 2006. Au cours de ces dernières années, un nombre croissant d'inhibiteurs de GSK3 a été identifié et décrit, mais peu ont atteint les phases d'essais cliniques à ce jour (Martinez, 2008, supra et Chico, L.K. et al. Nat. Rev. Drug Discov, 2009, 8, 892-909), Néanmoins, il est apparu que, contrairement aux CDKs, certains inhibiteurs de GSK3 sont non compétitifs de l'ATP, ce qui pourrait favoriser leur sélectivité sur cette kinase. Tout d'abord, le lithium est un inhibiteur reconnu de GSK3 avec une CI50 de 2 mM. Il est non compétitif de l'ATID mais compétitif du magnésium. Cependant, il cible également d'autres enzymes, comme CK2, MAPK-APK2 (MAPK-activated protein kinase 2f,... Néanmoins, le lithium reste un inhibiteur de GSK3 largement étudié pour son intérêt thérapeutique. En effet, il est prescrit depuis une cinquantaine d'années dans le traitement des troubles bipolaires et de la dépression. Le mécanisme d'action de ce composé reste encore inconnu à ce jour mais l'implication de GSK3 a été reconnue. L'intérêt de cet inhibiteur dans d'autres pathologies neurologiques a également été démontré. Ainsi des études précliniques ont montré une diminution de i'hyperphosphorylation de tau et de la concentration de peptides [3-amyloïdes in vivo. Le lithium est actuellement en phase clinique dans le traitement de la malade d'Alzheimer. Enfin' e potentiel thérapeutique du lithium a été mis en évidence dans le traitement cancer, du diabète ou des traumatismes crâniens.The involvement of GSK3 in cell differentiation induced by the Wnt signaling pathway also offers new perspectives on the effect of inhibitors of this enzyme in the development of embryonic stem cells. Finally three isoforms of GSK3 were identified in Plasmodium falciparum. As their functions are unknown to date, more research is needed to evaluate the potential of these targets in the treatment of malaria (Meijer, L. 2004, sup. A review of GSK3, its functions, its therapeutic potential, and its known inhibitors. on this date was published in 2006 "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" by A. Martinez and ai (editors), John Wiley and Sons, 2006. In recent years In recent years, a growing number of GSK3 inhibitors have been identified and described, but few have reached clinical trial phases to date (Martinez, 2008, supra and Chico, LK et al., Rev. Drug Discov, 2009). , 8, 892-909), Nevertheless, it appeared that, unlike CDKs, certain GSK3 inhibitors are noncompetitive to ATP, which could favor their selectivity on this kinase. recognized inhibitor of GSK3 with an IC50 of 2 mM. ATID head but competitive magnesium. However, it also targets other enzymes, such as CK2, MAPK-activated protein kinase 2f, MAPK-APK2 ... Nevertheless, lithium remains a GSK3 inhibitor widely studied for its therapeutic benefit. Fifty years in the treatment of bipolar disorder and depression.The mechanism of action of this compound is still unknown to date but the involvement of GSK3 has been recognized.The interest of this inhibitor in other Neurological pathologies have also been demonstrated, and pre-clinical studies have shown a decrease in tau hyperphosphorylation and the concentration of [3-amyloid peptides in vivo.Litium is currently in the clinical phase in the treatment of Alzheimer's patients. Finally, the therapeutic potential of lithium has been demonstrated in the treatment of cancer, diabetes or head trauma.

De nombreux dérivés de la staurosporine ont également été identifiés comme inhibiteurs de GSK3 (Meijer, L. 7004, supra et Martinez, 2008, supra): o Cl 001 N - Cl SB216763 NH' staurosporine SB415286 Ro318220 MeS03H. 1-1N NH2 Leur activité rapportée est présentée dans le TABLEAU 1 ci-dessous.15 TABLEAU 1 « tivités d'inhibition de quatre dérivés maléimides sur C (CI50 en pM) Meer, L. 2004, supra) staurosporine SB216763 SB4 3 Ro318220 GSK313 0,089 0,075 0,13 0,003-0,038 'Tes b sur GSK3 Ces inhibiteurs se fixent dans la poche ATP. La co-cristallisation d'un bis(indolyi)maléimide pyridophane de formule : H dans ce site de GSK3 p (PDB 20W3) a permis d'identifier des liaisons hydrogène directes entre l'azote et !e carbonyle du noyau maieimide avec le carbonyle de Asp133 et l'azote de Va1135 respectivement, dans la région 10 charnière (Zhang, A.-C. et al. Bioorg. Med, Chem. Lett. 2007, 17, 28632868). Dans ce cas précis, la taille du macrocycle intervient dans la sélectivité du composé sur GSK3 (CI 50 GSK3p = 3 7.E) par rapport aux autres kinases Gentles, R.G. et ai. 2009, supra et Zhang, A.-C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, supra). 15 Sur les nombreux dérivés maléimidesdécrits, seuis trois inhibiteurs sont actuellement en phase clinique: Ro318220 (Roche Holding AG) pour le traitement de l'ostéoporose, mais surtout SB216763 et SB415286 (GlaxoSrnithKiine) pour le traitement du diabète de type 2. En effet ces deux inhibiteurs conduisent à la stimulation de la synthèse de glycogène dans les 20 cellules hépatiques humaines (Rayasam, G.V. et al. 2009, supra et Vadivelan, S. et al. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 2361-2371). Des études 30112 3 9 8 précliniques ont également montré leurs propriétés anti-inflammatoires in vivo pour le traitement des dysfonctionnements et traumatismes cérébraux et systémiques (Martinez, 2008, supra et Chico, L.K. et al. 2009, 8, 892-909 supra). Enfin, 58216763 fait également l'objet d'études préciiniques sur la maladie d'Alzheimer. Une série des thiadiazolidinones a également été développée en tant qu'inhibiteurs de GSK3p non compétitifs de l'ATP. Le mode de fixation proposé du composé /eadTDZD-8 (C150 GSK33 = 2 pM) de formule : 10 repose sur des interactions de type liaison hydrogène avec les résidus Lys205 et Arg96 et de type stacking avec le résidu Tyr216, au sein de la poche de reconnaissance de première phosphorylation des substrats (Martinez, A. et al. J. Med. Chen7, 2002, 45, 1292-1299). NP12 (TDZD-8, NP031112, tideglusib) a particulièrement attiré 15 l'attention des laboratoires pour son activité potentielle sur le maladie d'Alzheimer et la paralysie supranucléaire progressive, Cet inhibiteur a ainsi montré une baisse significative de la phosphory ation de tau, ainsi que de la concentration de peptides p-amyloïdes in vivo. L'activité anti-inflammatoire de ce composé a également été mise en évidence, ainsi que Inhibition des 20 déficits mémoriels liés à cette pathologie (Serena, L. et al, Neurobiol, Dis. 2009, 35, 359-367). D'autres essais précliniques ont mis en évidence le potentiel thérapeutique de TDZD-8 in vivo dans certaines conditions inflammatoires, comme l'arthrite induite par le collagène; dans la maladie de Parkinson par 25 inhibition de la mort neuronale; ainsi que dans certains cancers comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou de la prostate (Martinez, 2008, supra). Enfin, un deuxième TDZD, NP031115, est en phase clinique contre la dépression (Chico, L.K. et al. 2009, 8, 892-909 supra).Many staurosporine derivatives have also been identified as GSK3 inhibitors (Meijer, L. 7004, supra and Martinez, 2008, supra): ## STR1 ## 1-1N NH2 Their reported activity is shown in TABLE 1 below. TABLE 1 Inhibition frequencies of four maleimide derivatives on C (IC 50 in μM) Meer, L. 2004, supra) staurosporine SB216763 SB4 3 Ro318220 GSK313 0.089 0.075 0.13 0.003-0.038 'Tes b on GSK3 These inhibitors bind to the ATP pocket. The co-crystallization of a bis (indolyi) maleimide pyridophane of formula: H in this site of GSK3 p (PDB 20W3) made it possible to identify direct hydrogen bonds between the nitrogen and the carbonyl of the maieimide ring with the carbonyl Asp133 and Va1135 nitrogen respectively in the hinge region (Zhang, A.C. et al Bioorg Med, Chem Lett, 2007, 17, 28632868). In this particular case, the size of the macrocycle is involved in the selectivity of the compound on GSK3 (CI 50 GSK3p = 3 7.E) compared to other kinases Gentles, R.G. and ai. 2009, supra and Zhang, A.-C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, supra). Of the many maleimide derivatives described, only three inhibitors are currently in clinical phase: Ro318220 (Roche Holding AG) for the treatment of osteoporosis, but especially SB216763 and SB415286 (GlaxoSrnithKiine) for the treatment of type 2 diabetes. two inhibitors lead to stimulation of glycogen synthesis in human liver cells (Rayasam, GV et al., 2009, supra and Vadivelan, S. et al., J. Med Chem 2009, 44, 2361-2371). ). Preclinical studies have also shown their anti-inflammatory properties in vivo for the treatment of brain and systemic dysfunctions and traumas (Martinez, 2008, supra and Chico, L.K. et al., 2009, 8, 892-909 supra). Finally, 58216763 is also the subject of preclinical studies on Alzheimer's disease. A series of thiadiazolidinones has also been developed as uncompetitive GSK3p inhibitors of ATP. The proposed binding method of the compound / eadTDZD-8 (C150 GSK33 = 2 μM) of the formula: 10 is based on interactions of the hydrogen bonding type with the residues Lys205 and Arg96 and of stacking type with the residue Tyr216, within the pocket recognition of first phosphorylation of substrates (Martinez, A. et al J. Med Chen7, 2002, 45, 1292-1299). NP12 (TDZD-8, NP031112, tideglusib) has particularly drawn the attention of the laboratories for its potential activity on Alzheimer's disease and progressive supranuclear palsy. This inhibitor has thus shown a significant decrease in the phosphorylation of tau, as well as the concentration of p-amyloid peptides in vivo. The anti-inflammatory activity of this compound has also been demonstrated, as well as the inhibition of memory deficits related to this pathology (Serena, L. et al, Neurobiol, Dis 2009, 35, 359-367). Other preclinical trials have demonstrated the therapeutic potential of TDZD-8 in vivo under certain inflammatory conditions, such as collagen-induced arthritis; in Parkinson's disease by inhibition of neuronal death; as well as in certain cancers such as acute myeloid leukemia, myeloma, colorectal cancer or prostate cancer (Martinez, 2008, supra). Finally, a second TDZD, NP031115, is in clinical phase against depression (Chico, L.K. et al., 2009, 8, 892-909 supra).

Plusieurs inhibiteurs de GSK3 ont égament atteint les phases dans le cadre du traitemcn.. du diabète de type 2 ou de patholc-, es neurcdégnrtTves dont es formules sont représentées ci-dessous: Hyméi et les activités rapportées pr4entées dins le T--e.LEAt'e 2 ci-après. D'autres composés sont également en phase clinque pour le traitement du diabète de type adven, S. et al. 2009 GSK3 est aujourd'hui 10 une cille cibh thérapeutique privih'gîée rour cette pathologie, airi que pour la maladie d'A zn,;,mer. N1-12 N NC CI 02N H NNH N CE-qR?,90.7.1 H N N H N CHIR98014 CI CI A.RA1141 HO N H / 0 Indirubine-3'-oxime N H Dérivé OMe TABLEAU 2- Caractéristiques de ces inhibiteurs de GSK3 Effets observL n vivo, phases Inhibiteurs CIsa (nM précliniques et cliniques CHIR98014 (Chiron Corp) CHIR99021 67[b] (Chiron Corp) -A014418 1041a] (AstreZerieca) Alsterpaullone 45'1 Cazpaullone 8 (00)[c] (DeveloGen AG) IndirubMe- - 22[3] oxime Dérivé 3- 250 (ce nopyrazo e TWS119 30[e] énialdisin 10[a] - Diminue la glycémie, améliore le transport duglucon,g-b1 - Etude clinique sur le diabète de type 2r-n > Inhibe l'hyperphosphorylation de tau[g] > Etudes précliniques sur Alzheimer" - Diminue 10 glycérn, améUore le transport du glucose- > Etudes précliniques sur Alzheimer, Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, la dépression, l'ischémie cérébrale" > Etude clinique sur Alzheimer[t] > Etudes précliniques sur Alzheimer[h] > Active la protection et la réplication des cellules3-pancréatiquesrl > Etudes précliniques sur Alzheimer, Parkin > Diminue la glycémie" Me.5[Jrfk sur GSK3 L. et al. 2004, supra; MRing, D.B. et al. Diabete7 2003, 52, 5S8-595; KiStukenbrock, H et al. J. Med. Chem 2008, 51, 2196-2207; [diMartinez, 2008, supra;leiDing, S. et al. 2003, 100, 7632-7637; [nVadivelan, S. et al. 2009, supra; mSelenica, M.-L. et al. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 959-979; [h]Chico L.K. et al. 2009, supra. Des dérivés de pyrazole, inhibiteurs de GSK3 et CDKs, ont également été développés. 30112 3 9 11 On peut citer l'AT7519, actuellement en phase II pour une indication en oncologie, de formule : H Les concentrations inhibitrices (CI50) de ce composé vis-à-vis diverses CDK et de GSK3 sont données dans le TABLEAU 3 ci-dessous. TABLEAU 3 CI50 CDK1/B CI50 CDK2/A 0,21 pM 0,019 pM CDK4/D1 DK! 35 0,067 pM 0,011 pM CI50 CDK7/H ,4 pM 0 CDK9/T .0012 pM GSK3 ) Dyrk1A CLK1 0,69 Iso CK1 >10 pM ,0051 pM 0,18 Il apparait donc que ce composé est un inhibiteur de CDK9 non 10 vis-à-vis de GSK3 et CDK5 notamment. Des analogues de ce composé font l'objet de la demande cle. brevet WO 2005/012256. Les inventeurs de la présente demanc.k. , ,e - iitl'exern du dit brevet et ont constaté une nonect. SK3 versus la. 30112 3 9 12 H N exemple 193 D'autres nombreux dérivés de cette molécule ont été synthétisés (WO 2008/00995' et WO 2000/001101) sur la base de la structure pyrazole-3- carboxamide, et sont présentés d-après : Parmi les modircations opérées, le groupement 2,6- dichlorophénylcarboxamide présent en position 4 du noyau pyrazo e a pu etre remplacé par divers substituants hétérocycliques (furane, oxazole, pyridine, Néanmoins, peu d'analogues indoHques ont été synthétisés. De 10 plus, les structures privilégiées présentent uniquement des substitutions de l'indole sur les sommets 3 et 6 MO 2006'077414, WO 2008/007122 et US 2011/0002879). Parallèlement, une équipe de Takeda Pharrriaceutical Company Ltd a également décrite des structures indaIques similaires (WO 2006/085685).Several GSK3 inhibitors have also reached the phases in the treatment of type 2 diabetes or pathological neuropathy whose formulas are shown below: Hymne and reported activities presented in T-e. LEAt'e 2 below. Other compounds are also in the clinical phase for the treatment of adven, S. et al. 2009 GSK3 is today a therapeutic cibh privih'gîée for this pathology, airi as for the disease of A zn, Sea. N1-12N NC CI 02NH NNH N CE-qR?, 90.7.1 HNNHN CHIR98014 CI CI A.RA1141 HO NH / 0 Indirubin-3'-oxime NH Derivative OMe TABLE 2- Characteristics of these GSK3 inhibitors Effects observL In vivo, CIsa Inhibitors (nM preclinical and clinical CHIR98014 (Chiron Corp) CHIR99021 67 [b] (Chiron Corp) -A014418 1041a] (AstreZerieca) Alsterpaullone 45'1 Cazpaullone 8 (00) [c] (DeveloGen AG) IndirubMe- - 22 [3] Oxime Derivative 3- 250 (TWS119 [e] enialdisin nopyrazo [a] - Decreases blood glucose, improves glucon transport, g-b1 - Clinical study of type 2r-n diabetes> Inhibits hyperphosphorylation of tau [g]> Preclinical studies on Alzheimer's "- Decreases 10 glycerin, improves glucose transport-> Preclinical studies on Alzheimer's, Parkinson's, amyotrophic lateral sclerosis, depression, cerebral ischemia"> Clinical study on Alzheimer's [t]> Preclinical studies on Alzheimer's [h]> Activates the protection and the replication of 3-pancreatic cells esrl> Preclinical studies on Alzheimer's, Parkin> Decreases blood glucose "Me.5 [Jrfk on GSK3 L. et al. 2004, supra; MRing, D.B. et al. Diabete, 2003, 52, 588-595; KiStukenbrock, H et al. J. Med. Chem 2008, 51, 2196-2207; [martartinez, 2008, supra; leiDing, S. et al. 2003, 100, 7632-7637; [nVadivelan, S. et al. 2009, supra; mSelenica, M.-L. et al. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 959-979; [h] Chico L.K. et al. 2009, supra. Pyrazole derivatives, inhibitors of GSK3 and CDKs, have also been developed. AT7519, currently in phase II for an indication in oncology, may be mentioned of formula: The inhibitory concentrations (IC50) of this compound with respect to various CDKs and GSK3 are given in TABLE 3 below. TABLE 3 IC50 CDK1 / B CI50 CDK2 / A 0.21 μM 0.019 μM CDK4 / D1 DK! 0.067 pM 0.011 pM CI50 CDK7 / H, 4 pM 0 CDK9 / T .0012 pM GSK3) Dyrk1A CLK1 0.69 Iso CK1> 10 pM, 0051 pM 0.18 It therefore appears that this compound is a non-CDK9 inhibitor. vis-à-vis GSK3 and CDK5 in particular. Analogs of this compound are the subject of the key application. WO 2005/012256. The inventors of the present application. ,,,,,,, -, said the patent and found a nonect. SK3 versus the. Other numerous derivatives of this molecule were synthesized (WO 2008/00995 'and WO 2000/001101) on the basis of the pyrazole-3-carboxamide structure, and are presented as follows: ## STR1 ## the modulations operated on, the 2,6-dichlorophenylcarboxamide group present at the 4-position of the pyrazo nucleus could be replaced by various heterocyclic substituents (furan, oxazole, pyridine, etc. However, few indo-synthetic analogs were synthesized. privileged ones only show substitutions of indole on vertices 3 and 6 MO 2006'077414, WO 2008/007122 and US 2011/0002879). In parallel, a team from Takeda Pharrriaceutical Company Ltd has also described similar structures (WO 2006/085685).

Des activités sub-micromolaires sur GSK3 sont observées pour certains de ces composés mais aucune information sur la sélectivité vis-à-vis d'autres protéines kinases n'est prtsPntée. Aurui des struCurr7,,s des lnhlbrEurs synthétisés : CI50 GSK3 = 169 nM Cho GSK3 < 100 nM Clso GSK3 = 157 nM _ < 100 nM OSK3 < 100 nM dr, :71Lie le 5 auteurs ont priL la substit.,Cion des sitions 2, et 5 de l'indole. Les inventeus de la e demandeJ crevet onr, .,alerrent reprocluft !Er exempe5 59' 77 1 78 de la demande de b WO et ont Ti O'r ces derniers ne sont pas. sélectifs d GS..1-' par rapport d'autre: kinase- ment Dyrk1A. HN N H N H Ciso GSK3 = 157 nM CI50 GSK3 o Dans ce contexte, 10 nouveaux dérivés du p 5,z:n e invention se propose d rr de `Iteurs cle GSK3, qui soient plus ifs que ?es dérivés du pyrazdie décrits dans l'art antérieur comme inhibiteurs de 3.Sub-micromolar activities on GSK3 are observed for some of these compounds but no information on the selectivity to other protein kinases is provided. This resulted in struCurr7, synthesized lnhlbreasts: IC50 GSK3 = 169 nM Cho GSK3 <100 nM Clso GSK3 = 157 nM _ <100 nM OSK3 <100 nM dr,: 71Lie the 5 authors selected the substitute, Cion des sitions 2 , and 5 of the indole. The inventories of the application claim are not exhaustive, but they are not exhaustive of the application of WO and have no such claims. selective GS..1- relative to other: kinase Dyrk1A. HN NHNH Ciso GSK3 = 157 nM CI50 GSK3 o In this context, 10 new derivatives of p 5, z: the invention proposes drr `Key GSK3, which are more ifs that pyrazie derivatives described in the art previous inhibitors of 3.

La présente invention concerne les composés de formule (I) : R3 (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe -CH2OCH3, -CH2OCH2CH -CH2CN200-13 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe aryle ou -CN ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyie ; R4 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe (C1-C4)alkyle ; ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables. De manière préférée, afin d'obtenir une sélectivité encore accrue, les composés scion l'invention, présenteront une ou piusieuro, voire toutes les caractéristiques ci-dessous : - R1 = H, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 ou -CH20-1200-13; - R2 = H, F, Cl, Br, ou I ; - R3 = H ou -CH3 ; - R4 = H, F, Cl, Br, ou L Par groupe alkyle, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple de groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, nommés (C1- C4)alkyle, on peut citer, notamment, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, tert-butyle et sec-butyle.The present invention relates to compounds of formula (I): R3 (I) wherein: - R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a group -CH2OCH3, -CH2OCH2CH -CH2CN200-13; R2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a (C1-C4) alkyl group, an aryl group or -CN; - R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl; R4 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a (C1-C4) alkyl group; as well as their hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts. In a preferred manner, in order to obtain an even greater selectivity, the compounds according to the invention will have one or more or all of the following characteristics: R1 = H, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 or -CH20-1200-13 ; - R2 = H, F, Cl, Br, or I; - R3 = H or -CH3; - R4 = H, F, Cl, Br, or L For alkyl group, unless otherwise specified, means a hydrocarbon chain, saturated, linear or branched. By way of example of an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, designated (C 1 -C 4) alkyl, mention may be made in particular of the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and tert-group groups. -butyl and sec-butyl.

Par groupe aryle, on entend un carbocycle mono-, bi- ou polycyclique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phényle, cinnamyle ou naphtyle. Le phényle est le groupe aryle particulièrement préféré.By aryl group is meant a mono-, bi- or polycyclic carbocycle, preferably comprising from 6 to 12 carbon atoms, comprising at least one aromatic group, for example a phenyl, cinnamyl or naphthyl group. Phenyl is the most preferred aryl group.

Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent des acides. Ces acides peuvent être choisis parmi les acides minéraux et organiques qui permettent une séparator ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquernent acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide oxalique ou un acide optiquernent actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandéiique ou un acide camphorsulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydmte, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosahate, le malea e, le fumarate, Ie 2-naphtènesufonate, le para-toluenesultonate, le mésylate, le bésylate, Visotionate, Cern: composés sous forme hydratée, on peut citer, à titre d'exemple, les semi-hydrates, monohydrates et polyhydrates.The salts of the compounds according to the invention are prepared according to techniques well known to those skilled in the art. The salts of the compounds of formula (I) according to the present invention comprise acids. These acids can be chosen from inorganic and organic acids which allow a suitable separator or crystallization of the compounds of formula (I), as well as pharmaceutically acceptable salts. Suitable acids are: oxalic acid or an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, micaic acid or camphorsulphonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as chlorhydrate, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenophoshate, maleae, fumarate, 2-naphthenesulfonate, para-toluenesultonate, mesylate, besylate, Visotionate, Cern: compounds in hydrated form, for example, semi-hydrates, monohydrates and polyhydrates.

Par soivat, on entend une forme du composé associé à une ou plusieurs molécules de solvant, notamment utilisé lors de sa synthèse ou lors de sa purification, sans pour autant être en solution dans ce dernier. Les composés ci-après, faisant Fob jet d'une exemplification, sont particulièrement préférés: - 1-(éthoxyméthyl)-N-{3-[(1-méthylpipéridin-4-yl)carbamoy1]-11-1-pyrazol-4- y1}-1H-indole-2-carboxamide, composé (1.1) H (I.1) 1-(éthoxyméthyl)-N-[3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)-1H-pyrazoi-4-y1]-1/1- indole-2-carboxamide, composé (1.2) H 1-(méthoxyme \ FN-[3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)- pyrazo indole-2-carboxamide, composé (1.3) - 1-(éthoxyméthyl)-3-chloro-N-[3-(pipéri 1H-indole-2-carboxamide, ,ornposé (1.4 -ylcarbamoy1)-1H-pyrazol-4-yli- 10 N-[3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1)-111-pyrazol-4-y1]-1H-indole-2-carboxamide, composé (1.5) (1.5) N-p-(pipéridin-4 moy1)-1H-pyrazo!-4-y1]-5-fluoro-1H-indole-2- carboxamide, composé (1.6 F H (1.6) ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés suivan's, obtenus selon des méthodes analogues à celles 10 présentées dans les exemples, ainsi que leurs hydrates, solvats et sels pharmaceutiquement acceptables, font également partie de l'invention : H N H N H N H 1-(éthe xym é thyl)-5-fl uo ro-N-3-[(1 - méti-qpi péridin-4-yl)carbamoyli-1 H-pyrazol-4.- y1-1 H-indole-2-carboxamide H 1 -(éthoxyméthyl h3.--rnéthy-N1-[3-Kr.À p ri d n-4- yica rb a rnod )-1 H-pyraZ01-4-y1]-1 e 0 N H 1 -(éthox:iméthyl)-3-chl:zro-N-3-[(1- méthylpi périd in-4-yi)carbamaylj-1 ti-pyrazol-4-yi1 F-P ndole-2-carboxe TrH o o o H N. H I -4. é t1.1ox-y7né.thyl)-3-rné - pé ri d i n-4-yijca rb a rrkoyli-1 Hi-pyra zoi-4 -yl1 H-indole-2-carboxa rfficie H 1 -(éthoxyrn M)-6-fluon-N-[3-(pi pérld F-1-uazol-4111-1H-indole-2- caf oxamide 1 -(étho 7.(ym o -11-3-{( 1 méthylpipedi rb&.-imoy1]-1 H -pyrazol-4- '4-1 H-indole-2-carboxarnide 1 -(éthoxiin éthyl ',.H4 fluoro N U2 -{p r ylca rba rnoYr )--1 H-pyrazol-4 H-T r[Co le-2- cat oxarnide 1-àthoxyr, néthyl)-4-fluoro-N-3-[(1- màhdpipéridin-4-yl)art a rn H-pazot-4- H-indoIe-2-carboxamhe 0 H N 1-1 F H N 0 5-fiuci-D-N-[3-(pipéridin-4-,tica.r.barroy1)-1HpyrazoL-4-y1] -1H-incliple-2-carbox?..mide 3-métlnyl.,N-[3-(p4-:Jàhdin--4-ylowbF,moy1)-1H- pyrazol-4-yl] :;arboxarnicle fl,,,Joro-N-1:3-( p p y razol-4-yrj-1 . H 0 N H 0 H pipérc1H-4- .ylca rb m 1 hl- p yrazol-4-y1]-1 H- roxan-iide 0 0 H 5-fluoro-N-3-f(1-rnélh'yinîpriG in-4-y1) carbarncyll- 1 H-pyrae,1-4-yr-1H-indole-2- 1\1 carboxamde 1 H N H o o H 3-rnk.hyr11-3-[( yl) orirt.5amoy11-1H-DyraZ01--4-y1-.1. r---H-Irib1e-2- carboxarnMe .carbamoy1)- 1 H- 1-E, ro1-4-,/ 1-1 H-h-Idole-2- carboxarnide 0 N H 4-fltioro-N-3-t(1-méthylppéridin-4-y!) .carbamcDA-114-pyrazci-4-y1-1H-indole.-2- caibcxamide H 3-chloro-N-P-(pipéridin-4-ylcarbarnoyi)-1 H- pyraza1-4-y11- - 2-carboY2Fride F H H Lrorc.)-3-méthy!-N- yk:arbarnay1)-1 H- pyrazol-l-A-1 H-irrdole2-ca rb oxra rni d e H 1-(éthoxyméthyl)-5-méthyi-N-43-(p péhdh-4- ylcorbanioy1)-1N-pyrazol-4-1-1H-indole-2- carbcxarnide H 1-1 H 5-fluro-3-rnc---ehyl- N-3-[r1-rnëtnyVpéridr,--4-y1) car'm m ]- H-pyr-F3zo[-4-yl- H-indole-2, carboamide 1 -(ét hoxyrnéthyI)-5-flur,ro-3- rnéthy cark-ri-::)2:1-1 pyrazol-4-ylWirldokr:-2-corbiDxarnide N H H H èt h 0,-xy éthy 5-fluor 0-3-me t h y r- (pipéhti rbamoyI)-1 py î r,daie-2-car C X 2 rn e H 0 H N H -çéthc» méthrylP "1 ind N H f.thy0-5-méthy 2-ci - 'boxa ci e CI 0 H N 0 3-chloro-N-3-k 1-méthylpHpéridin-4-yi) carbarnoy11-1H-pyraza1-4-y1-1H-indole-2- oarboxamide 1,3-dirréthyH5-fluoro-N-[3-Xpipéridin-ty10,3rbuno,'/1) -11i-pyrazol-A-Py1-1H-;ndole--2- carbarra 1 -méthyl-N-3-[(1-methy pipéFidir}-4 yl) : rb-s m cy11-1 H-pyrazol-4-y1-1 H-i - carbo::(am ide F H 1-propyl-N rid'n-zkyroarbarricyl)-1H- pyrazoL4111-1H-Inciola-2-carboi,,arnAe H 1 , 5-dirnéthyl-N-3-[( 1- rrAt.hylpip carbamoyl]-1H-pyro D"; 1-4-y1--iridoà-2- carboxamide N H 3-c hiaro-1-méthyl-N43-(pipéridin-4- y!carbamoyI)-1 H-pyrazol-4-yrj-1 H-indole-2- ce rbox7irride H o 1 -rn thy p pyraza1-4-- -i-Hitylcarlyarnoy1)--1H- - .....-carb xamile N 0 0 N H 1 -méthy -méthylpipéridin-4-y1) cart rn Ft.pyra zol-4-y1-1 I-1-indole-2- carboxa e H N 0 o 0 , :3-diméthyl-5-fluor carbf-cloyfl- I .4:arhP.4tqrrEde ,N N H -rrêt)ylpipériclin-4-y1) H-rnd ole-2- 1-1 N 0 H H H 1.-(2-iméthoy.y-éthyl)iii 3-rriéthyl-Ni-[3-( pipehdin-4- yonrborrioyflici pyira c H 1-(2-méthoxy-éthyl)[i3-(plip M ylca rba m oy1)-1 F-1-p y re zc H-ind ole-2- carbc,x H 1-(2-méthoxy-iéthyDri3-rriéthii-N-34(1- méthy!pirAndini-1-yricp.irEcrienclij-i Fi-pi iiiii[ndo e-2- car hoxcmftei 0 H N H 0 I N H 1-(2-n12tfic:,:.y-e -:,[(1-nnéthylpipéridin-4-yi) carba nicy] pyra zol-4-y1-1H-indole-2.- ca rbox-rnide 0 H N N H 3-ohiorci-1-1:2-méthoxy-éthyl)-N-[3-iipipéridin-4- ylcorb2rriciy1)-1H-pyrazol-4.-A-1H-icidole-2- carboixamide H 0 H N H or0-1-(2-méth,D>cy-â the- r-fl; f:-1-pyrazoyF1 ..101e-2-ciarbbi-Kr3ricKie H N o N H - méthylpipéridrn-4-yl)carbamniiiill- y razol-4-yl- 1 H-indoie-2-oa rboxamide F 5-ifilivario-1- (2- rciiiiiiiiithcciryré tty1)-3 3-[(1- méthpipéndLn-4civbarnoy -1 pyrozol- 4-y1-1H[incib2-carboxam N H H ipêridin-4-loa rbarnovn-1 i k,,y1 37344-1-1 44Eridoie-2-carbox3 n'Ide 5-rlirné1hyl .pu--,0>o ,-;.ë.,thyl.)-1\4[3,tipér[r. ybarb'',:M1,3:y)-1 pyrozr.31-4-y1]-11-4isidole-2- rboxarrude F H 0 H 0 H 1-(2-rnét. o-éthy)-5méthyl-N-[3-(pipéridin-4' ,dc,-arbarriovi H-pyrazak-4-yr41 H-indare-2- CE rboxamide H 3, 5-11r3e1 hry41 -(étho: hyrpN-3-[(1- pé rid )ci,3 H-pyrazo4-y4 H-icd 1-(é1hoxyrr 434(1 hy I p&-ld rr3-4'y1) carb8mo FI- r-,(Jole-2- carboxi:;nnle H 3-ch .LD ro-1 -(êthoxyméthyl)-N-34( 1- él Mpip§ ridin-4-yl)ca rba moyll- 1 H-pyrazol-4- y1-1 H-indole-2-carboxernide 3-chloro- - h o xy et h y f uo7 o-N143.- ( d irr 4-y1C2rba rricl h 1 H- pyrazol-4-A- 1 ndo 2-ca oxa Th de -1 - (2- rnét uu N- - [pérldir-H4-yl ..'pparborn(Pyrj11-4pyrazol-4-11- 131J 13-2--c,-,3rboxanide 1-éthyl-N-[3-( Pif .pyrazo1-4-.» 1-4-ylcarbarroyi)-1 Hrboxande H 0 H 1 -éthy-N-3-[(1-rnéth'ylpipé ridin-4-Aca rb Frioyil1H-pyrazol-4-y1-11-1-indo!e-2-carboxr3 [-nide Cl 0 H %--N N H H 1-éthy1-3-m,f;thiLIA3-(pipéridin-4- 3-chloro-1 -éthyl-.N-3-L 1 - rne idin-el-e I ylcarbamoy1)-1H-pyrazol-4-y1]-1H-indole-2- crb r y11-111.-pyrazol-4-y1-1 i.indde-2- carboxamide arh lide F H H 1 -méthyl-N-34,( 1 -é thy!pipériffin-4-A) ca rb a moy11-1 H-py rszol-4-y HHncl carb o >amide Les composés de l'invention sont préparés selon des techniques classiques. Ils peuvent, notamment être obtenus selon des procédés analogues à ceux utilisés dans les exemples. 0 N H 3-chloro-1 -éthyl-N-[3-(-,-.,perWin-4-yfr;arh.8rnoy1)- 1H-pyrzoi-4.-:/11-1H-incicfle-2-caF.boxarnicle H .1-éthy!-5-fluoro-N-[3-(p}péridin-4- ylcarbramcy-1,H1-pyrazol-4-y11-1H-indo[e-2- cart e 0 N H N-34(.1-éthylp Jèridir,-4-yl)carb8Tioy11-1H-pyrazo1- 4-y1-1H-indoie-2-carboxarnicle En particulier, les composés de formule (I) sont obtenus par couplage peptidique entre un acide carboxque de formule (II) et une amine de formule (III) selon le SCHEMA 1 ci-dessous dans lequel R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) et Rt3 représente R3, à l'exception de H, ou un groupe protecteur des amines, tel qu'un groupement Boc (terbutoxycarbonyl). SCHEMA 1 ('p) (I) 1 N NH N H rrTT 10 Dans le cas où R'3 représente un groupe protecteur des amines, un composé intermédiaire de formule est formé : 1 et conduit au composé correspondant dans lequel R3=H après otection de la fonction amine,selon toutes techniques connues de 15 l'homme de l'art. Les composés de formule (II) dans lesquels R1 est différent de l'hydrogène pourront être obtenus selon le SCHEMA 2 dans lequel R1, R2 et R4 sont tels que définis pour (I) et R représente un groupe (C1-C.4)alky e, de type éthyle.By soivat means a form of the compound associated with one or more solvent molecules, especially used during its synthesis or during its purification, without being in solution in the latter. The following exemplified compounds are particularly preferred: 1- (ethoxymethyl) -N- {3 - [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -11-pyrazol-4 1H-indole-2-carboxamide, compound (1.1) H (I.1) 1- (ethoxymethyl) -N- [3- (piperidin-4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazol-4-yl] - 1 / 1- Indole-2-carboxamide, Compound (1.2) 1- (methoxy) -N- [3- (piperidin-4-ylcarbamoyl) -pyranoindole-2-carboxamide, Compound (1.3) - 1- (Ethoxymethyl) 3-chloro-N- [3- (piperid-1H-indole-2-carboxamide, compound (1,4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazol-4-yl] N- [3- (piperidin-4-ylcarbamoyl)] 111-pyrazol-4-yl] -1H-indole-2-carboxamide, Compound (1.5) (1.5) Np- (4-piperidin-1-yl) -1H-pyrazo-4-yl] -5-fluoro-1H-indole 2-carboxamide compound (1.6 FH (1.6) and their hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts The following compounds, obtained according to methods analogous to those presented in the examples, as well as their hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts. The following are also part of the invention: HNHNHNH 1- (ethyl xymethyl) -5-fluoro-N-3 - [(1-methyl-1-piperidin-4-yl) carbamoyl) -1H-pyrazol 4-yl-1H-indole-2-carboxamide H 1 - (ethoxymethyl) -3-methyl-N1- [3-kR] n-4-yica rb a rnod) -1H-pyraZO- 4-yl] -1 eO NH 1 - (ethoxymethyl) -3-chloro-N-3 - [(1-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] -1-pyrazol-4-yl] FP ndole-2-carboxe TrH ooo H N. HI -4. 1H-indole-2-carboxylic acid H-pyrazol-4-yl-4-yloxy-1-yloxy-1-methyl-3-yloxy-1H-indole-2-carboxamide H 1 - (ethoxymethyl) 6-Fluon-N- [3- (p-F-1-uazol-4111-1H-indole-2-caphoxamide 1 - (etho 7. (ym-11-3 - {(1 methylpiperediol)} imino] -1H-pyrazol-4- (4-1H-indole-2-carboxamide) 1- (ethoxyninethyl) H4 fluoro N U2 - (prylca rba rnoYr) -1H-pyrazol-4HT r [Α-2-Oxoxidyl-1-ethoxyr, methyl] -4-fluoro-N-3 - [(1-methylpiperidin-4-yl)] a] H-pazot-4H-indole-2-carboxamide 1H-N-5-fluoro-DN- [3- (piperidin-4-, tica.r.barroyl) -1HpyrazoL-4-yl] -1H-piper-2-carboxymethyl-3-methyl. N- [3- (p4-Jaddin-4-ylbyl, avg) -1H-pyrazol-4-yl]: arboxamidoalkyl, n-N-1: 3- (pyrazol-4-yl) ## STR2 ## wherein R 1-piperyl-4-ylcarbyl-4-yl] -1H-roxan-1-yl-5-fluoro-N-3-yl (4-yl) -carbonyl-1H-pyrae, 1-4-yl-1H-indol-2-1-carboxamate 1HNH 3 O 3 Hn-3-yl-1-yl) 1H-DyraZ01--4-y1-.1. R --- H-Irib1e-2- car Box 1 (carbamoyl) - 1H-1-E, ro1-4 -, / 1-1 Hh-Idol-2-carboxamide 0 NH 4 -fltioro-N-3-t (1-methylpiperidin-4-yl). carbamdα-114-pyrazci-4-yl-1H-indole-2-carboxamide H 3-chloro-NP- (piperidin-4-ylcarbarnoyl) -1H-pyrazol-4-yl-2-carboxy-FHH Lroroc. 3-Methyl-N-yl: arbarnayl) -1H-pyrazol-1H-1H-halidol-2-carboxymethyl-1- (ethoxymethyl) -5-methyl-N-43- (p-pddh-4) - 1-N-pyrazol-4-1-1H-indole-2-carboxamide H 1-1 H 5-fluro-3-rnc-ehyl-N-3- [r] -nnnylpiperidyl-4-yl ) mp] -H-pyr-F3zo [-4-yl-H-indol-2-carboamide 1 - (ethyloxynyl) -5-flur, r-3-methylcarboxyl]: 2: 1-1 pyrazol-4-yl-pyrrolidine: -2-corbiDxarnide NHHH and 0, -xy-ethyl-5-fluoro-3-methyl-1- (pipethylbamoyl) -1-pyra, dia-2-car CX 2 rn ## STR5 ## wherein N is methyl-N-methyl-1-methyl-3-chloro-N-3-methyl-1H-methyl-1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl. 1H-pyrazol-4-yl-1H-indole-2-oarboxamide 1,3-diethyl-5-fluoro-N- [3-xpiperidin-10-yl] bromo, '1) -11 i-pyrazol-A-Py1-1H-ndole-2-carbra-1-methyl-N-3 - [(1-methylpiperidyl) -4-yl): rb-s m cy11-1H-pyrazol-4- FH 1-propyl-N-ridny-zkyroarbarricyl) -1H-pyrazoL4111-1H-Inciola-2-carboyl, arnAeH 1,5-dimethyl-N-3- [1H-pyrazolo] (1-rrAt.hylpip carbamoyl] -1H-pyro D "; 1-4-yl-1-methyl-N3- (4-piperidin-4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-indol-2-carboxamide; ## STR5 ## ## STR4 ## ## STR6 ## ## STR6 ## ## STR2 ## pyrazol-4-yl -1 I-1-indole-2-carboxane and HNO-O-α, 3-dimethyl-5-fluorocarb-4-chlorophenyl-4-chlorophenyl-4-ylpiperidine 1- (2-Imethoyl-ethyl) -3-triethyl-Ni- [3- (piperadin-4-yonrborrioyl) pyrimidine) 2-methoxy-ethyl) [13- (p-methyl-aminobaroyl) -1-p-hexyl-H-indole-2-carboxy, x-1- (2-methoxy-thiethyl) tri-triethyl-N- 34 (1-methyl-1-amino-1-yricp-1-ylpyridine) [ndo e-2- carbohydrate 0 HNH 0 INH 1- (2-n12tfic),:. Ye -:, [(1-n-methylpiperidine 4-yl) carbamoyl) pyridol-4-yl-1H-indole-2-carboxylic acid (1HNNH-3-amino-1-1: 2-methoxy-ethyl) -N- [3-piperidin] 4-ylcorb2rriciy1) -1H-pyrazol-4-A-1H-icidole-2-carboixamide H0HNH or0-1- (2-meth, D-cy-) 1-pyrazoyl-1-ol-2-chlorophenyl (NH 4 -methyl-piperidin-4-yl) carbamanyl-5-ylazol-4-yl-1H-indoyl-2-olboxamide F 5-ethylbenzyl-1- (2- (trifluoromethyl) -1-yl) -3- [(1-methoxypin-4-yl) -benzoyl-pyrozol-4-yl] -H [incib-2-carboxam NH 4 -erein-4-yl] -barazin-1, n, 37344 ## STR2 ## Ethyl-2-carbox (5-ethylhexyl) -pyrrolidone-2-carboxylic acid (1), [3] Ybarb '',: M1,3: y) -1 pyrozr.31-4-yl] -11-4isidole-2-rboxarrude FH 0 H 0 H 1- (2-methyl-5-methyl) -N-methyl [3- (piperidin-4 ', dc, -arbarriovi H-pyrazak-4-yl) H-indare-2-carboxamide H 3, 5-11r3e1 hry41- (etho: hyrpN-3 - [(1)) 3H-pyrazol-4-yl H-icd 1- (1Hoxyrr) 434 (1H-1H-3H-4H) carboxy-1H-carboxamide; R-1 - (ethoxymethyl) -N-34 (1-Mpipar Ridin-4-yl) ca rba moyll-1H-pyrazol-4-yl-1H-indole-2-carboxernide 3-chloro-ho ## STR2 ## wherein R 2 is 1H-pyrazol-4-A-1 ndo 2-ca-oxa; Pyran-4-pyrazol-4-yl-1-ethyl-N- [3- (P-pyran-4-yl) -4-ylcarbarroyl) pparborn 1 Hrboxand H 0 H 1 -ethyl-N-3 - [(1-methylpiperid-4-Acylb Frioyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1,1-indo [e-2-carbox] 3 Cl 2 H 2 NNHH 1-ethyl-3-m, thiLIA 3 - (piperidin-4-chloro-1-ethyl-N-3-L-1-imin-1-ylcarbamoyl) -1H- pyrazol-4-yl] -1H-indole-2-crb r y11-111.-pyrazol FHH 1 -methyl-N-34, (1-thymethyl-piperidin-4-a) ca-1-yl-1-yl-1-carboxamide The compounds of the invention are prepared according to conventional techniques. They can in particular be obtained according to methods analogous to those used in the examples. 0 NH 3 -Chloro-1-ethyl-N- [3 - (-, -., PerWin-4-yr; arh-8rnoyl) -1H-pyrzol-4 .- / 11-1H-incicfle-2-caF 1-ethyl-5-fluoro-N- [3- (p) peridin-4-ylcarbramyl-1H-pyrazol-4-yl] -1H-indo [e-2-cart # NHN In particular, the compounds of formula (I) are obtained by peptide coupling between a carboxic acid. of formula (II) and an amine of formula (III) according to SCHEME 1 below wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined for (I) and Rt3 is R3, with the exception of H, or a protecting group of the amines, such as a Boc (terbutoxycarbonyl) group, wherein R '3 represents an amine-protecting group, an intermediate compound of the formula is formed: 1 and leads to the corresponding compound wherein R 3 = H after removal of the amine function, according to any techniques known to those skilled in the art. Those R 1 is different from hydrogen can be obtained according to SCHEME 2 in which R1, R2 and R4 are as defined for (I) and R represents a group (C1-C.4) alkyl, of ethyl type.

SCHEMA 2 (II) Les composés (III), quant à eux, sont obtenus par couplage peptidique de l'acide 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylique, avec l'amine correspondante de formule (VIII) : ri i3 (VIII) dans laquelle R'3 représente R3, à l'exception de H, ou un groupe protecteur des amines, tel qu'un groupement Boc (ter-butoxycarbonyl). La fonction NO présente sur le composé résultant (VII) R'3 1 10 (VII est alors réduite en NH2 par hydrogénation catafytique. Les réactifs de départ (VI) et (VIII) sont facilement accessibles ou disponibles dans le commerce. Les molécules de formule (I) sont donc d'accès chimique relativement simple, et peuvent être obtenues à un coût de 15 préparation relativement faible. CO2R C R4 LiOH.H20, EtOH reflux, 2h-8h (V) R 1-12S06, Et0H H reflux, 15n-3j R2 NaH, EOMCI CO2R T HF, O'C-ta, 16h N N H R2 301 1 2 3 9 27 Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans la molécule des composés de formule (I) et dans les intermédiaires réactionnels peuvent être protégés au cours des synthèses, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques, on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups n Organic Syntiiesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 2006 et dans Protecting Croups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés, selon l'invention, ont été testés pour évaluer leur activité inhibitrice de GSK3OE/3. Les kinases GSK3a.d5 sont purifiées à partir de cerveau de porc par chromatographie d'affinité sur billes d'axine-2 (Primot et al., Protein Expr. & Purif. 2000, 20, 394-404). L'activité catalyUque de la kinase est mesurée par incorporation de 33P-phosphate dans un substrat peptique approprié (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE) à partir de y3P-ATP (description complète dans Tahtouh et al., J. Med. Chem, 2012, 55, 9312-9330). Pour chaque once, in de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de l'rcl .catalytique spécifique de GSK3, puis, on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de l'activité. Les CI50 pour GSK3 des composé linTnin les plus affins se situent entre 15 et 210 nM. Les composés, selon l'invention, ont égaiement été testés pour évaluer leur activité vis-à-vis d'autres kinases, et en particulier des kinases CDKs, Dyrks et CLKs. Les kinases DYRKS et CLKs sont des protéines recombinantes exprimées dans E. coli, et purifiées grâce à leur tag GST. Leur activité catalytique est mesurée comme pour GSK3, mais avec un autre substrat spécifique (RS peptide, GRSRSRSRSRSR) tel que décrit dans Tahtouh et al., 30 J. Med, Chem. 2012, 55, 9312-9330. Les composés selon l'invention montrent une excellente sélectivité pouvant atteindre un facteur 100 notamment vis-à-vis de Dyrkla pour les composés les plus sélectifs. Les dérivés indoliques décrits dans l'art antérieur par Takeda (WO 2006/085585) et Astex (VVO 2005/012256) sont des inhibiteurs de GSK3 non sélectifs de DyrklA et de certaines CDKs contrairement aux composés selon l'invention. La plus grande sélectivité des composés selon l'invention sur GSK3 permet d'envisager des effets secondaires moins importants en termes ,par exemple, de toxicité de ces nouveaux inhibiteurs. Ainsi, une sélectivité vis-à-vis de la protéine kinase Dyrkla qui intervient dans un grand nombre de processus physiologiques(fonctions neurologiques et cellulaires, tel que l'épissage alternatif) permet dans l'absolu d'éviter une aiteration de ces derniers. De plus, par comparaison au composé l'AT7519, en phase préclinique, qui montre une activité d'inhibition de la kinase CDK9 supérieure à GSK3, les composés selon l'invention sont de bien meilleurs inhibiteurs de GSK3, par rapport à COK9. La présente invention a ,donc également, pour objet les composés selon l'invention, pour leur utilisation en tant que médicament, et, en particulier, pour leur utilisation en tant que médicament pour le traitement d'une pathologie du système nerveux central, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou la dépression, d'une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène, d'un cancer comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou le cancer de la prostate, du diabète de type 2, de «obésité, d'une infection parasitaire (Plasmodium, Leishmania), ou encore d'une infection virale (VIH, herpés), En particulier, de tels médicaments sont destinés au traitement de l'être humain. De par leur activité, les composés de formule (I) précédemment s, ainsi que leurs sels, solvats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter une pathoogie du système nerveux central, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou la dépression ; une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène; un cancer comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou le cancer de la prostate ; le diabète de type 2; l'obésité ; une infection parasitaire (Plasmodium, Leishmania); ou une infection virale (VIH, herpès).Scheme 2 (II) The compounds (III), for their part, are obtained by peptide coupling of 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid, with the corresponding amine of formula (VIII): VIII) wherein R'3 is R3, with the exception of H, or an amine protecting group, such as Boc (tert-butoxycarbonyl). The NO function present on the resulting compound (VII) R'3 1 10 (VII is then reduced to NH 2 by catalytic hydrogenation.) The starting reagents (VI) and (VIII) are readily available or commercially available. Formula (I) are therefore of relatively simple chemical access, and can be obtained at a relatively low preparation cost. The functional groups optionally present in the molecule of the compounds of formula (I) and in the reaction intermediates may be protected. during the syntheses, either in permanent form or in temporary form, by protecting groups which ensure an unambiguous synthesis of the expected compounds The protection and deprotection reactions are carried out according to techniques well known to those skilled in the art. By protective group t Amino acids, alcohols or carboxylic acids are understood to mean protecting groups such as those described in Protective Groups No. Organic Syntiiesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 2006 and in Protecting Croups, Kocienski PJ., 1994, Georg Thieme Verlag. The compounds according to the invention were tested to evaluate their inhibitory activity of GSK3OE / 3. GSK3a.d5 kinases are purified from porcine brain by affinity chromatography on axin-2 beads (Primot et al., Protein Expr. & Purif. 2000, 20, 394-404). The catalytic activity of the kinase is measured by incorporation of 33 P-phosphate into a suitable peptic substrate (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE) from y3P-ATP (full description in Tahtouh et al., J. Med Chem, 2012, 55, 9312-9330). For each ounce of compound studied, the percent inhibition of GSK3-specific catalytic rCl is determined, and then the IC50, which inhibits 50% of the activity, is calculated. The IC50 for GSK3 of the most affine LinTnin compounds is between 15 and 210 nM. The compounds according to the invention have also been tested to evaluate their activity vis-à-vis other kinases, and in particular CDKs, Dyrks and CLKs kinases. The DYRKS and CLKs kinases are recombinant proteins expressed in E. coli, and purified by their GST tag. Their catalytic activity is measured as for GSK3, but with another specific substrate (RS peptide, GRSRSRSRSRSR) as described in Tahtouh et al., J. Med, Chem. 2012, 55, 9312-9330. The compounds according to the invention show an excellent selectivity of up to a factor of 100 especially with respect to Dyrkla for the most selective compounds. The indole derivatives described in the prior art by Takeda (WO 2006/085585) and Astex (VVO 2005/012256) are non-selective GSK3 inhibitors of DyrklA and certain CDKs, unlike the compounds according to the invention. The greater selectivity of the compounds according to the invention on GSK3 makes it possible to envisage less significant side effects in terms, for example, of the toxicity of these new inhibitors. Thus, a selectivity with respect to the Dyrkla protein kinase which is involved in a large number of physiological processes (neurological and cellular functions, such as alternative splicing) makes it possible in absolute terms to avoid aeration of the latter. In addition, compared to the AT7519 compound, in the preclinical phase, which shows a CDK9 kinase inhibitory activity greater than GSK3, the compounds according to the invention are much better inhibitors of GSK3 compared to COK9. The subject of the present invention is therefore also the compounds according to the invention for their use as medicaments and, in particular, for their use as medicaments for the treatment of a pathology of the central nervous system, such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease or depression, an inflammatory condition, such as collagen-induced arthritis, cancer such as acute myeloid leukemia, myeloma, colorectal cancer or cancer of the lungs. prostate cancer, a parasitic infection (Plasmodium, Leishmania), or a viral infection (HIV, herpes), In particular, such drugs are intended for the treatment of the being human. By their activity, the compounds of formula (I) above, and their salts, solvates and hydrates, can be used for the manufacture of a medicament for treating a pathology of the central nervous system, such as Alzheimer's disease. or Parkinson's disease or depression; an inflammatory condition, such as collagen-induced arthritis cancer such as acute myeloid leukemia, myeloma, colorectal cancer or prostate cancer; type 2 diabetes; obesity; parasitic infection (Plasmodium, Leishmania); or a viral infection (HIV, herpes).

Les compositions pharmaceutiques comprenant un composé tel que précédemment défini, en association avec, au moins, un excipient pharmaceutiquement acceptable, font également partie intégrante de l'invention. Dans de telles compositions, e composé ,selon l'invention, est présent en quantité thérapeutiquement efficace. Le terme « traitement » désigne toute mesure thérapeutique prophylactique ou suppressive d'une maladie ou désordre conduisant à un effet clinique souhaitable ou à tout effet bénéfique, incluant notamment la suppression ou la diminution d'un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression de la maladie ou du désordre qui y est associé. Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une comp-Jsltion qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée.Pharmaceutical compositions comprising a compound as defined above, in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient, are also part of the invention. In such compositions, the compound according to the invention is present in a therapeutically effective amount. "Treatment" means any prophylactic or suppressive therapeutic measure of a disease or disorder leading to a desirable clinical effect or any beneficial effect, including in particular the suppression or reduction of one or more symptoms, regression, slowing or the cessation of the progression of the disease or the disorder associated with it. By "therapeutically effective amount" is meant any amount of a composition that enhances one or more of the characteristic parameters of the condition being treated.

Les composés de formule (I) ne sont pas cytotoxiques. De par leur activité, tes composes de formule (T) précédemment décrits,ainsi que leurs sels, soivats et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinés à traiter une pathologie du système nerveux central, comme la malad e d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou a dépression, une condition inflammatoire, comme l'arthrite induite par le collagène, un cancer comme la leucémie myéloïde aigüe, le myélome, le cancer colorectal ou le cancer de la prostate, le diabète de type 2, l'obésité, une infection parasitaire (Plasmodium, Leishmania), ou une infection virale (VIH, herpès). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques administrables aux animaux et, en particulier à l'homme, contenant une dose efficace d'un composé de formule (I), ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou des excipients convenables selon notamment la Pharmacopée Européenne 7èrne édition. L'invention concerne donc les compositions pharmaceutiques comprenant un composé selon l'invention, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.The compounds of formula (I) are not cytotoxic. By their activity, the compounds of formula (T) described above, as well as their salts, soivates and hydrates, can be used for the manufacture of a medicament for treating a pathology of the central nervous system, such as the disease of Alzheimer's or Parkinson's disease or depression, an inflammatory condition, such as collagen-induced arthritis, cancer such as acute myeloid leukemia, myeloma, colorectal cancer or prostate cancer, type 2 diabetes, obesity, a parasitic infection (Plasmodium, Leishmania), or a viral infection (HIV, herpes). The subject of the present invention is also the pharmaceutical compositions that can be administered to animals and, in particular to humans, containing an effective dose of a compound of formula (I), or a salt, a solvate or a pharmaceutically acceptable hydrate thereof, and one or more suitable excipients according to the European Pharmacopoeia 7th edition. The invention thus relates to pharmaceutical compositions comprising a compound according to the invention, with at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Les excipients présents dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, intracartilage, topique, intratrachéa e, intranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I), ou leurs sels, solvats et hydrates éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et es solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intra nasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire, intra cartilage ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades, patches ou lotions. Afin d'obtenir l'effet souhaité, le composé selon l'invention sera présent dans la composition à une dose thérapeutiquement efficace. La dose de principe actif varie, par exemple, entre 1 et 500 mg par kg de poids du corps et par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore, on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif 30 avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.The excipients present in the pharmaceutical compositions according to the invention are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intracartilage, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal or intraocular administration, the active ingredients of formula (I), or their salts, solvates and hydrates, may be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above diseases. Suitable unit dosage forms include oral forms, such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intranasal administration forms, forms of subcutaneous, intramuscular, intra- cartilage or intravenous administration and forms of rectal administration. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments, patches or lotions. In order to achieve the desired effect, the compound of the invention will be present in the composition at a therapeutically effective dose. The dose of active ingredient varies, for example, between 1 and 500 mg per kg of body weight per day. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient. A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule ou d'un de ses sels, solvats ou hydrates, peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut conter!r l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût.Pharmaceutical compositions containing a compound of the formula or a salt thereof, solvates or hydrates may also be in liquid form, for example solutions, emulsions, suspensions or syrups. Suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water. A preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may relate to the active ingredient together with an acaloric sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant. Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scavengers disgust.

D'une façon générale, les mêmes variantes que celles indiquées précédemment pour les composés (I) sort applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions et utilisations mettant en oeuvre ces composés. Les exemples ci-dessous permettent d'illustrer l'invention, mals n'ont aucun caractère limitatif.In general, the same variants as those indicated above for the compounds (I) are applicable mutatis mutandis to the drugs, compositions and uses using these compounds. The examples below make it possible to illustrate the invention, but they have no limiting character.

Les chromatographies sur couche mince sont réalisées sur des plaques fines CCM Alugram® Xtra SIL G/UV254, fournies par Macherey-Nagel. Elles sont analysées sous UV à 254 et 312 nm. Les filtrations sont éalisées sur Célite® 545, fournie par Fluka. Les chrornatographies sur colonne sont réalisées à partir de silice 60M (40-63 pm), fournie par Macherey-Nagel. Les points de fusion sont mesurés sur un appareil Tottoli Büchi 1P-20. Les valeurs données par la suite ne sont pas corrigées. Les spectres de RHIN du proton et du carbone sont obtenus à 300 et 75 MHz sur les spectromètres ALS300 ou DRX 300 de Bruker. Les solvants 30 deutérés sont fournis par Euriso-top. Les spectres infra-rouge ATR sont obtenus sur un spectromètre Nicolet 1510 Smart ITR, de Thermo Scientific.Thin-layer chromatography is performed on Alugram® Xtra SIL G / UV254 thin CCM plates, supplied by Macherey-Nagel. They are analyzed under UV at 254 and 312 nm. The filtrations are on Célite® 545, supplied by Fluka. The column chromatograms are made from 60M silica (40-63 μm), supplied by Macherey-Nagel. The melting points are measured on a Tottoli Buchi 1P-20 apparatus. The values given later are not corrected. Proton and carbon RHIN spectra are obtained at 300 and 75 MHz on the Bruker ALS300 or DRX 300 spectrometers. Deuterated solvents are supplied by Euriso-top. The infrared spectra ATR are obtained on a spectrometer Nicolet 1510 Smart ITR, Thermo Scientific.

Les spectres de masse sont obtenus sur un spectromètre Thermo Finnigan MAT 95 XL. EXEMPLE I. l-(Ethoxyméthyl)-N-Ç3- f (1- méthyle érid n-4-yOca rbamoyil-1Hnvrazo -4-/II.L.1,H-Idole-2-carboxamide, composé (TA.1 a) Préparation de l'interrn iaire (V.1) indo boxylate d'éthyle, composé CO2Et N 10 H (V.1) Le composé (V.1) est obtenu à partir de l'acide 1H-in ça-2- igue commercial par réaction d'estérification (H2SO4, EtOH à reflux b) Préparation de 11nterméd 1-(éthoxynéthyl)-1H-indole-2-carboxylate 15 d'éthyle, composé (IV.1) (IV. 1 ) 317,6 mg de NaH (1,5 éq, 60% en dispersion dans l'huile) sont ajoutés à une solution du composé (V.1) (5,29 mmol) dans 24 mL. de THF anhydre, à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 20 minutes, puis 0,98 mL de chlorure d'éthoxyméthyle (2 éq) (ou chlorure de 301 1 2 3 9 33 méthoxyméthyle) est ajouté. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, agité pendant 17h et hydrolysé par H20 goutte à goutte. Le THF est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors extraite 3 fois par CH2Cl2, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est enfin purifié sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/AcOEt 97/3) pour obtenir le composé (M1) sous la forme d'une huile jaune. Formule brute : C14H17NO3. M : 247,30 g/mol. Rendement : 94%. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) ô 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,41 (t, 31-1, J = 7,2 Hz, CH3), 3,50 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 4,39 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,19 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Harom), 7,35-7,40 (m, 2H, Harcm), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Harom). 13CRMN (75 MHz, CDCI3) : 5 14,4 (CH3), 15,1 (CH3), 60,8 (CH2), 63,9 (CH2), 73,4 (CH2), 111,4 (CH), 112,2 (CH), 121,4 (CH), 122,6 (CH), 125,6 (CH), 126,4 (C), 127,9 (C), (C), 1621 (CO). IR (film) : v3070, 2978, 1709, 1522, 1314, 1249, 1210, 1094, 748 crn-1. SM (15): m/z248 (M+H)+. c) Préparation de l'acide 1-(éthc indole-2-carbox il que, composé Uri CO2H 313 mg de LION (1,5 éq) sont ajoutés à une solution du composé (IV.1) (4,98 mmcl) dans 11 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 8h puis ramené à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans une solution aqueuse d'HCI 1N. La phase aqueuse est alors extraite 3 fois par CH2Cl2, la phase organique est séchée sur Mg504, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le composé (II.1) est obtenu sous la forme d'un solide blanc et est engagé dans l'étape suivante sans purification. Formule brute : C12li13NO3. MM : 219,24 g/mol. Rendement : 99%. 1H- RMN (300 MHz, CDC13) 61,15 (t, J = 7,2 Hz, CH3), 3,52 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Haram), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Harom), 7,52 (s, 1H, Hamm), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Hamm). 13C-RMN (75 MHz, CDC13) : ô 15,1 (CH3), 64,0 (0-12), 73,5 (CH2), 111,5 (CH), 114,8 (CH), 121,7 (CH), 123,0 (CH), 126,3 (C), 126,4 (CH), 126,8 (C), 140,5 (C), 167,2 (CO). IR (KBr) : v 3100-2500, 3042, 2984, 1677, 1519, 1432, 1391, 1259, 1235, 1087, 746 cm-1. PF : 139- 141°C (lavage éther de pétrole/AcOEt). J): m/z218 d) . rparation du N-(1-méthylpipéridin-4-yI)-4-nitro-1frpyrazole-3- carboxarnide, composé (V (Viii) 24,9 mg d'EDCI .1 L'acide 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylique (2,29 mmo (1,2 éq) et 370,7 mg d'HOBt (1,2 éq) sont ajoutés les uns après les autres à une solution de 503,9 mg de 4-amino-1-méthylpiperidine commerciale (1,1 éq) dans 5 mL de DMF anhydre, à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 17h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans H20. Il est alors filtré sous pression réduite et lavé abondamment par H20, puis purifié sur colonne de silice (CHC13/Me0H/H20 69/27/4) pour obtenir le produit (VII.1) sous la forme d'un solide blanc.Mass spectra are obtained on a Thermo Finnigan MAT 95 XL spectrometer. EXAMPLE 1 1- (Ethoxymethyl) -N-α- (1-methyl-1-bromo-4-yl) -benzoyl-1H-hexano-4H-1H-1H-Idol-2-carboxamide, Compound (TA.1 a) Preparation of the interbrary (V.1) ethyl indoxylate compound CO2Et N 10 H (V.1) The compound (V.1) is obtained from the acid 1H-in that-2 commercial class by esterification reaction (H 2 SO 4, EtOH at reflux b) Preparation of ethyl 1- (ethoxynethyl) -1H-indole-2-carboxylate, compound (IV.1) (IV.1) 317, 6 mg of NaH (1.5 eq, 60% in dispersion in the oil) are added to a solution of the compound (V.1) (5.29 mmol) in 24 ml of anhydrous THF, at 0 ° C. under The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes, then 0.98 mL of ethoxymethyl chloride (2 eq) (or methoxymethyl chloride) is added. The reaction mixture is cooled to room temperature, stirred for 17 h and hydrolysed with H 2 O dropwise THF is evaporated under reduced pressure. The aqueous phase is then extracted 3 times with CH 2 Cl 2, the organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The reaction crude is finally purified on a silica column (eluent: petroleum ether / AcOEt 97/3) to obtain the compound (M1) in the form of a yellow oil. Gross formula: C14H17NO3. M: 247.30 g / mol. Yield: 94%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3), 1.41 (t, 31-1, J = 7.2 Hz, CH 3), 3.50 ( q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2), 4.39 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2), 6.04 (s, 2H, CH 2), 7.19 (t, 1H , J = 8.2 Hz, Harom), 7.35-7.40 (m, 2H, Harcm), 7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Harom), 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Harom). 13CRMN (75 MHz, CDCl3): 14.4 (CH3), 15.1 (CH3), 60.8 (CH2), 63.9 (CH2), 73.4 (CH2), 111.4 (CH) , 112.2 (CH), 121.4 (CH), 122.6 (CH), 125.6 (CH), 126.4 (C), 127.9 (C), (C), 1621 (CO) ). IR (film): v3070, 2978, 1709, 1522, 1314, 1249, 1210, 1094, 748 cm-1. MS (15): m / z248 (M + H) +. c) Preparation of 1- (indol-2-carboxil) acid, compound Uri CO2H 313 mg of LION (1.5 eq) are added to a solution of the compound (IV.1) (4.98 mm) in 11 ml of ethanol The reaction mixture is heated at reflux for 8 h and then brought to ambient temperature The solvent is evaporated off under reduced pressure and the mixture is taken up in a 1N aqueous HCl solution The aqueous phase is then extracted 3 Once with CH 2 Cl 2, the organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure The compound (II.1) is obtained in the form of a white solid and is engaged in the next step without purification. C12li₁₁NO3 · M: 219.24 g / mol Yield: 99% 1H-NMR (300 MHz, CDCl13) 61.15 (t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.52 (q, 2H, J) = 7.2 Hz, CH 2), 6.04 (s, 2H, CH 2), 7.22 (t, 1H, J = 8.2 Hz, Haram), 7.41 (t, 1H, J = 8, 2 Hz, Harom), 7.52 (s, 1H, Hamm), 7.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Harom), 7.72 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Hamm) 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) 15.1 (CH 3), 64.0 (0-12), 73.5 (CH 2), 111.5 (CH), 114.8 (CH), 121.7 (CH), 123.0 ( CH), 126.3 (C), 126.4 (CH), 126.8 (C), 140.5 (C), 167.2 (CO). IR (KBr): ν 3100-2500, 3042, 2984, 1677, 1519, 1432, 1391, 1259, 1235, 1087, 746 cm -1. Mp: 139-141 ° C (washing with petroleum ether / AcOEt). J): m / z218 d). repair of N- (1-methylpiperidin-4-yl) -4-nitro-1-pyrazole-3-carboxamide, compound (V (VI)) 24.9 mg of EDCI. 4-nitro-1H-pyrazole acid 3-carboxylic acid (2.29 mmol (1.2 eq) and 370.7 mg of HOBt (1.2 eq) are added one after the other to a solution of 503.9 mg of 4-amino-1- commercial methylpiperidine (1.1 eq) in 5 mL of anhydrous DMF at 0 ° C. under an argon atmosphere The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at ambient temperature for 17 hours. reduced pressure and the mixture is taken up in H 2 O. It is then filtered under reduced pressure and washed extensively with H 2 O, and then purified on a silica column (CHCl 3 / MeOH / H 2 O 69/27/4) to obtain the product (VII.1). in the form of a white solid.

Formule brute: C13H15N503 MM : 253,26 g/mol. Rendement : 42%. 1HRMN (300 -Hz, DMSO-d5) : J 1,45-1,56 (m, 2H, CH2), 1,77-1,81 (m, 2H, C 2,00-2,08 2H, CH2), 2,19 (s, 3H, CH3), 2,73-2,78 (m, 2H, 0-12) 301 1 2 3 9 35 3,65-3,80 (m, 1H, CH), 8,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH), 8,68 (s, 1H, Harom), 13,0-14,5 (m large, 1H, NH). 13C-RMF (100 MHz, DMSO-d6) : à 30,9 (CI-13), 45,7 (2 CH2), 45,9 (2 CH2), 53,9 (CH), 132,0 (CH), 132,2 (C), 141,7 (C), 159,4 (CO). IR (ATR) : y 3175, 3078-2856, 2360-1750, 1654, 1553, 1501, 1450, 1385, 132, 1254, 1156, 966, 810, 760 cm4. PF : >210°C (lavage Me0H). SM(EST): m/z254 (M+H)+. e) Préparation du N-(1- éthylpipéridin-4-y1)-4-amino-1/1-pyrazole-3- carboxamide, composé (III.1) 10 ri (III.1) Le composé (VII.1) (1,64 mmol), 13 mL d'éthanol, 3 mL de DMF (3 mL) et 17,8 Pd/C 10% (0,01 éq) sont ajoutés dans un autoclave cirhydrog-,i Celui-ci est purgé 3 fois, puis place sous atmosphère d'H2 (10 bars). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 12 heures, puis filtré sur Célite (élution (21-12C12/MeOh 171). Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le brut réactionnel est repris dans Et20 et filtré sous pression réduite pour obtenir (III.1), sous la forme d'un solide blanc. Formule brute: C10H17N50. MM : 223,28 g/mol. Rendement: 99%. 1H- 20 RMN (300 MHz, DMSO-d6) : à 1,56-1,67 (m, 4H, 2 CH2), 11,89-1,97 (m, 2H, CH2), 2,14 (s, 31-1, CH3), 2,68-2,73 (m, 2H, CH2), 3,60-3,75 (m, 1H, CH), 4,56 (s large, 2H, NH2), 7,08 (s, 1H, l'Uni), 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 12,51 (s large, 1H, NI-1). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): à 31,6 (C1-13), 45,1 (2 CH2), 46,0 (2 CH2), 54,4 (CH), 114,9 (C), 131,7 (C), 132,9 (CH), 25 163,4 (CO). IR (ATR) : V 3500-3100, 3222, 2945-2807, 2800-2200, 1931, Ni H 1634, 1550, 1534, 1374, 1256, 1160, 975, 921, 879, 765 cm-1. PF : 191192°C (lavage EtOH). SM (ESI) : m/z 224 (M÷H)+. f) Préparation du composé (I.1) 32,8 mg de DMAP (0,1 éq), 587 mg d'acide carboxylique (II.1) (2,68 mmol) puis 567,3 mg d'EDCI (1,1 éq) sont ajoutés les uns après les autres à une suspension de 658 mg d'amine (III.1) (1,1 éq) et de 0,54 mL de NEt3 (1,45 éq) dans 15 mL de dichlorornéthane anhydre, à 0°C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, puis à température ambiante pendant 15h. La phase organique est ensuite lavée une fois par H20 et 2 fois par une solution aqueuse d'HCI 1N, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purr"--e sur colonne de siflce (CH2C12/Me0H 9/1) pour obtenir le composé (I.1) sous la forme d'un solide banc.Crude formula: C13H15N5O3 MM: 253.26 g / mol. Yield: 42%. 1HRMN (300-Hz, DMSO-d5): δ 1.45-1.56 (m, 2H, CH 2), 1.77-1.81 (m, 2H, C 2.00-2.08 2H, CH 2 ), 2.19 (s, 3H, CH 3), 2.73-2.78 (m, 2H, 0-12) 3.65-3.80 (m, 1H, CH), 8.54 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 8.68 (s, 1H, H arom), 13.0-14.5 (br m, 1H, NH). 13C-RMF (100 MHz, DMSO-d6): at 30.9 (Cl-13), 45.7 (2 CH2), 45.9 (2 CH2), 53.9 (CH), 132.0 (CH ), 132.2 (C), 141.7 (C), 159.4 (CO). IR (ATR):? 3175, 3078-2856, 2360-1750, 1654, 1553, 1501, 1450, 1385, 132, 1254, 1156, 966, 810, 760 cm4. PF:> 210 ° C. (MeOH wash). MS (EST): m / z254 (M + H) +. e) Preparation of N- (1-ethylpiperidin-4-yl) -4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamide Compound (III.1) 10 (III.1) Compound (VII.1) (1.64 mmol), 13 mL of ethanol, 3 mL of DMF (3 mL) and 17.8% Pd / C (0.01 eq) are added to a circulating autoclave which is purged. 3 times, then place under H2 atmosphere (10 bar). The reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours and then filtered through celite (elution (21-12 Cl / MeOH 171) The solvents are evaporated under reduced pressure and the crude reaction product is taken up in Et2O and filtered under reduced pressure to obtain (III.1), in the form of a white solid, Crude formula: C10H17N5O.MM: 223.28 g / mol, Yield: 99%, 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): at 1, 56-1.67 (m, 4H, 2 CH 2), 11.89-1.97 (m, 2H, CH 2), 2.14 (s, 31-1, CH 3), 2.68-2.73 ( m, 2H, CH 2), 3.60-3.75 (m, 1H, CH), 4.56 (bs, 2H, NH 2), 7.08 (s, 1H, Uni), 7.52. (d, 1H, J = 8.3Hz, NH), 12.51 (brs, 1H, Nl-1) .13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): at 31.6 (Cl-13) , 45.1 (2 CH 2), 46.0 (2 CH 2), 54.4 (CH), 114.9 (C), 131.7 (C), 132.9 (CH), 163.4 (CH 2), IR (ATR): V 3500-3100, 3222, 2945-2807, 2800-2200, 1931, Ni H 1634, 1550, 1534, 1374, 1256, 1160, 975, 921, 879, 765 cm-1. Mp: 191192 ° C (EtOH wash) MS (ESI): m / z 224 (M÷H) + f) Preparation of the compound (I.1) 32.8 mg DMAP (0.1 eq), 587 mg of carboxylic acid (II.1) (2.68 mmol) and then 567.3 mg of EDCI (1.1 eq) are added one after the other to a suspension. 658 mg of amine (III.1) (1.1 eq) and 0.54 mL of NEt3 (1.45 eq) in 15 mL of anhydrous dichloromethane at 0 ° C. under an argon atmosphere. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes and then at room temperature for 15h. The organic phase is then washed once with H 2 O and twice with a 1N aqueous HCl solution, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude reaction mixture is then pirculated on a silica gel column (CH 2 Cl 2 / MeOH 9/1) to obtain the compound (I.1) in the form of a solid tablet.

Formule brute : C27H2N603. MM : 424,51 g/rnol. Rendement: 29%.Gross formula: C27H2N603. MM: 424.51 g / mmol. Yield: 29%.

1HRMN (300 MHz, DMSO-d5) : (5. 1,00 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1 60-1 80 (m, 4H, 2 CH2), 1,88-2,00 (m, 2H, CH2), 2,16 (s, 3H, CH3), 2,74-2,79 (m, 211, CH2), 3,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH-) 3,70-3,85 (m, 1H, CH), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,17 (s, 1H, Harem 7,19 (t, 1H, J -= 7,7 Hz, Harem), 7,35 (t, 1H, J 7,6 Hz, Harem), 7,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Harem), 7,77 (d, J= 7,9 Hz, Harem), 8,31 (s, Harem), 8,34 (d, 1H, 1= 8,5 Hz, NH), 10,74 (s large, 1H, NH), 13,35 (s large, 1H, NH).1HRMN (300 MHz, DMSO-d5): (5. 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3), 160-180 (m, 4H, 2 CH 2), 1.88-2.00 (m, 2H, CH 2), 2.16 (s, 3H, CH 3), 2.74-2.79 (m, 211, CH 2), 3.40 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2); -) 3.70-3.85 (m, 1H, CH), 6.04 (s, 2H, CH 2), 7.17 (s, 1H, Harem 7.19 (t, 1H, J = 7, 7 Hz, Harem), 7.35 (t, 1H, J 7.6 Hz, Harem), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Harem), 7.77 (d, J = 7). , 9 Hz, Harem), 8.31 (s, Harem), 8.34 (d, 1H, 1 = 8.5 Hz, NH), 10.74 (brs, 1H, NH), 13.35 ( broad, 1H, NH).

13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) : ô 14,9 (CH3), 30,4 (CH3), 31,1 (2 CH2), 45,8 (CH), 54,5 (2 CH)), 63x2 (CH2), 72,7 (CH2), 106,3 (CH), 111,4 (CH), 120,4 (CH), 121,3 (CH), 122,1 (CH), 122,4 (C), 124,7 CH), 126,0 (C), 131,1 (C), 132,3 (C), 139,0 (C), 157,9 (CO), 163,0 (CO) IR (ATR) : y 3316, 2943, 2800-2300, 1660, 1546, 1523, 1439, 1364, 1313. 1276, 1087, 918, 792, 743, 628 cm-1. b b : 205-207°C (lavage EtOH). SM (ESI): m/z425 (M+H)+.13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 14.9 (CH 3), 30.4 (CH 3), 31.1 (2 CH 2), 45.8 (CH), 54.5 (2 CH)) , 63x2 (CH2), 72.7 (CH2), 106.3 (CH), 111.4 (CH), 120.4 (CH), 121.3 (CH), 122.1 (CH), 122, 4 (C), 124.7 CH), 126.0 (C), 131.1 (C), 132.3 (C), 139.0 (C), 157.9 (CO), 163.0 ( CO) IR (ATR): δ 3316, 2943, 2800-2300, 1660, 1546, 1523, 1439, 1364, 1313, 1276, 1087, 918, 792, 743, 628 cm -1. b: 205-207 ° C (EtOH wash). MS (ESI): m / z425 (M + H) +.

3 0 1 12 3 9 37 EXEMPLE 2 1-(Ethoxyméthvi)-N-P-(pipéridin-4-y carbamoyil-1H-pyraz -4- y11-1H-indo e-2-carboxamide, composé (I.2) a) Préparation (I.2) lérdine-1-carboxy ate de tert-butyle, 4-arnino composé (VIII.l) BOC (VIII.1) 1 ml... de benzalciehyde (1 éq) est ajouté à une solution de 1,01 g de 4- aminopipéridine (10,09 mmol) dans 4 mL de toluène anhydre. Un montage 10 de Dean-Stark est installé et e mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant. 3h30 sous atmosphère d'argon, puis refroidi à température ambiante. Un bain de glace est installé et une solution de 2,2 g de Boc2O (1 éq) dans 8 mL de toluène anhydre est ajoutée au mélange réactionnel, qui est ensuite agité pendant 14h à température ambiante. Le toluène est 15 évaporé sous pression réduite et 10,1 mL d'une solution aqueuse de NaHSO4 1M sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité pendant 2h à température ambiante. De l'éther diéthyLc,,ue est ajouté. La phase organique est lavée 3 fois avec H20, la phase aqueuse est ensuite amenée à pH basique par addition d'une solution aqueuse de NaOH 14 et extraite 3 fois 20 avec CH2C12. La phase organique est séchée sur P143504, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le composé (VIII.1), sous forme d'un solide blanc, est engagé dans l'étape suivante sans purmrstion. 301 1 2 3 9 38 h ormule brute : CioN2oN202. MM : 200,28 gin-cl. Rendement : 91%.EXAMPLE 2 1- (Ethoxymethyl) -NP- (piperidin-4-yl) carbamoyl-1H-pyrazol-4H-indo-2-carboxamide, Compound (I.2) a) Preparation (I.2) tert-butyl lerdine-1-carboxylate, 4-amino compound (VIII.l) BOC (VIII.1) 1 ml of benzalciehyde (1 eq) is added to a solution of 1 , 01 g of 4-aminopiperidine (10.09 mmol) in 4 mL of anhydrous toluene. A Dean-Stark 10 assembly is installed and the reaction mixture is refluxed for a period of time. 3h30 under an argon atmosphere, then cooled to room temperature. An ice bath is installed and a solution of 2.2 g of Boc 2 O (1 eq) in 8 ml of anhydrous toluene is added to the reaction mixture, which is then stirred for 14 hours at room temperature. The toluene is evaporated under reduced pressure and 10.1 ml of a 1M NaHSO4 aqueous solution are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Diethyl ether is added. The organic phase is washed 3 times with H 2 O, the aqueous phase is then brought to basic pH by addition of aqueous NaOH solution 14 and extracted 3 times with CH 2 Cl 2. The organic phase is dried over P143504, filtered and evaporated under reduced pressure. The compound (VIII.1), in the form of a white solid, is engaged in the next step without purmrstion. 301 1 2 3 9 38 Crude formula: C 10 N 20 N 2 O 2. MM: 200.28 gin-cl. Yield: 91%.

1HRMN (300 MHz, CDCI3) : 5 1 ,15 -1 ,29 (m, 2H, CH2), 1,45 (s, 9H, 3 CH3), 1,75-1,80 (m, 2H, CH2), 2,72-2,85 (m, 3H, CH2 et CH), 4,01-4,05 (m, 2H, CH2).1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 1, 15 -1, 29 (m, 2H, CH 2), 1.45 (s, 9H, 3 CH 3), 1.75-1.80 (m, 2H, CH 2) , 2.72-2.85 (m, 3H, CH 2 and CH), 4.01-4.05 (m, 2H, CH 2).

13C-RMN (75 MHz, C5,213) : ô 28,5 (3 CH3), 35,4 (2 CH2), 42,6 (2 CH2), 48,8 (CH), 79,4 (C), 154,8 (CO). IR (ATR) : y 2975-2300, 2229, 1679, 1407, 1333, 1245, 1160, 860, 769 cm-1. RF : 110-112°C. b) Préparation du 4-(4-nitro-1 H- pyrazole-3-carboxamido)pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle, composé (VII.2) BOC 10 (VII.2) Ce composé est obtenu à partir du composé (VIII.1), sous la forme d'un solide gris, selon la même méthode utilisée pour le composé (VII.1). ,7ormu e brute : CL4121N505. MM : 339,35 glmol. Rendement : 72%. RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1 ,23 -1,40 (m, 11H, 3 CH3 et CH2), 1,77- 15 1,83 (m, 2H, CH2), 2,80-3,00 (m, 2H, CH2), 3,82-4,00 (m, 3H, CH2 et CH), 8,61 (d, 1H, 3= 7,9 Hz, \ 8,74 (s, 1H, Harom), 14,1 large, 1H, NH).13 C-NMR (75 MHz, C 5.213): δ 28.5 (3 CH 3), 35.4 (2 CH 2), 42.6 (2 CH 2), 48.8 (CH), 79.4 (C) , 154.8 (CO). IR (ATR): 2975-2300, 2229, 1679, 1407, 1333, 1245, 1160, 860, 769 cm -1. RF: 110-112 ° C. b) Preparation of tert-butyl 4- (4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxamido) piperidine-1-carboxylate, compound (VII.2) BOC (VII.2) This compound is obtained from compound (VIII.1), in the form of a gray solid, according to the same method used for the compound (VII.1). , Raw sample: CL4121N505. MM: 339.35 gmol. Yield: 72%. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1, 23 -1.40 (m, 11H, 3 CH 3 and CH 2), 1.77-1.88 (m, 2H, CH 2), 2.80-3. , 00 (m, 2H, CH 2), 3.82-4.00 (m, 3H, CH 2 and CH), 8.61 (d, 1H, 3 = 7.9 Hz, 8.74 (s, 1H , Harom), 14.1 broad, 1H, NH).

13C- RMN (100 MHz, DMSO-d6) : ô 28,1 (3 CH3), 30,9 (2 CH2), 41,6-42,6 (2 CH2), 46,2 (CH), 78,7 (C), 131,7 (CH), 132,2 (C), 141,5 (C), 153,9 (CO), 159,4 (CO). IR (ATR) : y 3317, 3122-2600, 1690, 1644, 1582, 1487, 1476, 20 1427, 1348, 1235, 1168, 1148, 1086, 928, 860, 754 cm-1. PF : 204-207°C (lavage H20). SM ESI) /z 340 (M+H). 301 1 2 3 9 39 c) Préparation du composé 4-(4-amino-1H-pyrazole-3- carboxamido)pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle, composé (III.2) BOC Ç) N H 1.2) Ce composé est obtenu à partir du composé 3, sous la forme d'un soMde gris, 5 selon la même méthode utilisée pour le composé Formule brute : C14H23N503. PC- : 309,37 g/mol Rendement: 93%. 11-1- RMN (300 MHz, DMS0- ) : ô 1,30-1,50 (m, 11H, 3 CH3 et CH2), 1,67- 1,81 (m, 2H, CH2), 2,70-2,90 (m, 2H, 3,80-4,00 (m, 3H, CH2 et CH), 4,56 (s large, 2H, NH2), 7,09 3ropi), 7,68 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH), 10 12,53 (s large, 1H, NH), 13C-RMN MHz, DMSO-di,, : ô 28,1 (3 CH3), 31,4 (2 CH2), 42,7 (2 CH2), 45,3 (CH), 78,6 (C), 115,0 (CH), 131,8 (C), 132,9 (C), 153,9 (CC), 163,3 (CO). IR ATR) : y 3220, 3100-2800, 1643, 1537, 1425, 1365, 1239, 1163, 1139, 733 cm F : 162-164°C (lavage E 20). SM m/z 310 (M+H)+. 15 d) Préparatio, 444-[ -,:lthoxyrnéthylL- -carboxamidoi-111- pyr -..;,carboxamidolpip ine-1-carboxylate de tert-butyle, composé Ç) OC N H (43.1) 20 Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (III.2) et du composé (II.1) (éluant éther de H 301 1 2 3 9 40 pétrole/AcOEt 75/25, CH2C12/Me0H 98/2) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C26H3411605' M : 510,60 g/mol. Rendement : 81%.13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 28.1 (3 CH3), 30.9 (2 CH2), 41.6-42.6 (2 CH2), 46.2 (CH), 78, 7 (C), 131.7 (CH), 132.2 (C), 141.5 (C), 153.9 (CO), 159.4 (CO). IR (ATR):? 3317, 3122-2600, 1690, 1644, 1582, 1487, 1476, 1427, 1348, 1235, 1168, 1148, 1086, 928, 860, 754 cm -1. Mp 204-207 ° C (H20 wash). MS ESI) 340 (M + H). (C) Preparation of tert-butyl 4- (4-amino-1H-pyrazole-3-carboxamido) piperidine-1-carboxylate Compound (III.2) BOC Ç) NH 1.2) This compound is obtained from compound 3, in the form of a gray salt, according to the same method used for the compound Formula Crude: C14H23N503. PC-: 309.37 g / mol Yield: 93%. 11-1-NMR (300 MHz, DMSO-): δ 1.30-1.50 (m, 11H, 3 CH 3 and CH 2), 1.67-1.81 (m, 2H, CH 2), 2.70 -2.90 (m, 2H, 3.80-4.00 (m, 3H, CH 2 and CH), 4.56 (bs, 2H, NH 2), 7.09, 3ropi), 7.68 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 12.53 (brs, 1H, NH), 13C-NMR MHz, DMSO-d6: 28.1 (3 CH3), 31.4 (2H, NH3), CH 2), 42.7 (2 CH 2), 45.3 (CH), 78.6 (C), 115.0 (CH), 131.8 (C), 132.9 (C), 153.9 ( CC), 163.3 (CO). IR ATR): γ 3220, 3100-2800, 1643, 1537, 1425, 1365, 1239, 1163, 1139, 733 cm F: 162-164 ° C (washing E 20). MS m / z 310 (M + H) +. D) Prepared, 444- [-, [3-thoxymethyl] -carboxamidol-111-pyrrole], tert-butyl carboxamidolpipin-1-carboxylate, compound C) OC NH (43.1) This compound is prepared in accordance with the last step of EXAMPLE 1, starting from the compound (III.2) and the compound (II.1) (eluent petroleum ether / AcOEt 75/25, CH2Cl2 / MeOH 98/2 ) and is obtained in the form of a white solid. Crude formula: C26H3411605 M: 510.60 g / mol. Yield: 81%.

1HtMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,41 (s, 9H, 5 3 CH3), 1,41-1,59 (m, 2H, CH2), 1,72-1,77 (m, 2H, CH2), 2,70-2,90 (m, 2H, CH2), 3,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz, C1-12), 3,94-4,00 (m, 31-1, C1-12 et CH), 6,05 (s, 2H, CH2), 7,17 (s, 1H, Harom,), 7,19 (t, 1H, J = 7,3 Hz, n, 7,35 (t, 1H, J= 7,2 HZ, Hamm), 7,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Harun), 8,32 (s, 1H, Harom), 8,46 (d, 1H, _I 8,6 Hz, NH), 10,75 (s large, 1H, arOrTi, 10 NH), 13,36 (s large, 1H, NH).1 H nMn (300 MHz, DMSO-d 6) 51.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3), 1.41 (s, 9H, 3 CH 3), 1.41-1.59 (m, 2H, CH 2), 1.72-1.77 (m, 2H, CH 2), 2.70-2.90 (m, 2H, CH 2), 3.41 (q, 2H, J = 7.0 Hz, C1-12), 3.94-4.00 (m, 31-1, C1-12 and CH), 6.05 (s, 2H, CH2), 7.17 (s, 1H, H arom), 7 , 19 (t, 1H, J = 7.3 Hz, n, 7.35 (t, 1H, J = 7.2 HZ, Hamm), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Harom ), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Harun), 8.32 (s, 1H, H arom), 8.46 (d, 1H, 8.6 Hz, NH), 10, 75 (bs, 1H, arOrTi, 10 NH), 13.36 (bs, 1H, NH).

13C-RMN (100 MHz, DMS:- ) ô 14,9 (CI-13), 28,1 (3 CH3), 31,1 (2 CH2), 42,7 (2 CH2), 45,8 (CH), 63,2 (CI-12), 72,7 (C), 78,7 (CH2), 106,3 (CH), 111,4 (CH), 120,0 (CH), 121,3 (CH), 122,1 (CH), 122,4 (C), 124,7 (CH), 126,0 (C), 131,1 (C), 132,5 (C), 139,0 (C), 153,9 (CO), 157,9 (CO), 163,1 (CO). IR (ATR) : y 3234, 2972-2800, 1690, 1645, 15 1545, 1414, 1366, 1316, 1230, 1177, 1085, 798, 736 cm-1. PF : >210°C (lavage éther de pétrole/AcOEt). SM (ESI) /z511 (M+H)+. e) Préparation du composé (L2) 182,8 mg de ZnBr2 (5 éq) sont ajoutés à une suspension de (Ip.1) (0,16 20 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12h. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est redissous dans un minimum de THF et purifié sur colonne de silice (éluant C 2C2/Me0H 88/12, 85/15) pour donner le composé (1.2) sous la forme d'un solide blanc.13 C-NMR (100 MHz, DMS: -) δ 14.9 (Cl-13), 28.1 (3 CH3), 31.1 (2 CH2), 42.7 (2 CH2), 45.8 (CH3) ), 63.2 (Cl-12), 72.7 (C), 78.7 (CH2), 106.3 (CH), 111.4 (CH), 120.0 (CH), 121.3 (CH2), CH), 122.1 (CH), 122.4 (C), 124.7 (CH), 126.0 (C), 131.1 (C), 132.5 (C), 139.0 (C), ), 153.9 (CO), 157.9 (CO), 163.1 (CO). IR (ATR): γ 3234, 2972-2800, 1690, 1645, 1545, 1414, 1366, 1316, 1230, 1177, 1085, 798, 736 cm -1. Mp:> 210 ° C. (washing with petroleum ether / AcOEt). MS (ESI) / z511 (M + H) +. e) Preparation of the compound (L2) 182.8 mg of ZnBr2 (5 eq) are added to a suspension of (Ip.1) (0.16 mmol) in 10 ml of anhydrous dichloromethane. The reaction mixture is refluxed for 12 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure. The reaction crude is redissolved in a minimum of THF and purified on a silica column (eluent C 2 C 2 / MeOH 88/12, 85/15) to give the compound (1.2) in the form of a white solid.

25 Formule brute : C21-126N6 M 410,48 g/moi. r demen : 60%.Crude formula: C21-126N6 M 410.48 g / me. r demen: 60%.

1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,46-1,58 (m, 2H, CH2), 1,69-1,73 (m, 2H, 0-12), 2,94-2,99 (m, 2H, CH2), 3,30-3,34 (m, 2H, CH2), 3,41 (q, 2H, J= 7,0 Hz, CH2), 3,89 (m, 1H, CH), 6,04 (s, 2H, CH2), 7,17 (s, 1H, Harom), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Harom), 7,35 (7., 1H, J = 7,5 Hz, 30 Hamm), 7,69 (d, 1H, J= 8,3 Hz, Harom), 7,76 (d, 1H, J= 7,9 HZ, Harom), 8,30 8,33 (m, 2H, Harom et NH), 10,76 (s, 1H, NH), 13,35 (s large, 1H, NH).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.00 (t, 3H, J = 7.0Hz, CH3), 1.46-1.58 (m, 2H, CH2), 1.69- 1.73 (m, 2H, 0-12), 2.94-2.99 (m, 2H, CH 2), 3.30-3.34 (m, 2H, CH 2), 3.41 (q, 2H). , J = 7.0 Hz, CH 2), 3.89 (m, 1H, CH), 6.04 (s, 2H, CH 2), 7.17 (s, 1H, H arom), 7.19 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Harom), 7.35 (7.1H, J = 7.5 Hz, Hamm), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Harom), 7.76 (d, 1H, J = 7.9 HZ, Harom), 8.30 8.33 (m, 2H, H arom and NH), 10.76 (s, 1H, NH), 13.35 (s). broad, 1H, NH).

13C- 301 1 2 3 9 41 RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 6 14,9 (CH3), 32,1 (2 CH2), 44,9 (2 CH2), 46,3 (CH), 63,2 (CH2), 72,7 (CH2), 106,3 (CH), 111,4 (CH), 120,4 (CH), 121,3 (CH), 122,0 (CH), 122,4 (C), 124,7 (CH). 126,0 (C), 131,1 (C), 132,3 (C), 139,0 (C), 157,9 (CO), 162,8 (CO). IR (ATR) : y 3330, 2960-2700, 2538, 1652, 1572, 1549, 1519, 1438, 1392, 1367, 1278, 1091, 924, 796, 741, 594 cm-1. PF : >210°C (lavage éther de pétrole/AcOEt 1/1). SM : m/z411 (M+H) . EXEMPLE 3 10 1-(Méthoxyméthyl)-N[3-(pioéridin-4-ylcarbamoyl)-1H-pyrazo -4- . ii-1/1-indole-2-carboxrride, comor,l_b_ (r..3) ion a) Prépar composé (1_21 H N H de l'acide (I.,3) éthoxyméthyl)-1 H ndole-2-carboxylique, 15 (II.2) Ce composé est préparé sous la forme d'un solide, à partir du 1- (méthoxy, hyl)-1H-indole-2-carboxy ate d'éthyle selon la méthode utilisée par Sundheg et Russell (J. Org. Chem. 1973, 38, 3324-3330). Formule brute : C1iHnNO3. M : 205,22 g/mol. Rendement: 75%.13C-301 1 NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.9 (CH3), 32.1 (2 CH2), 44.9 (2 CH2), 46.3 (CH), 63 , 2 (CH2), 72.7 (CH2), 106.3 (CH), 111.4 (CH), 120.4 (CH), 121.3 (CH), 122.0 (CH), 122, 4 (C), 124.7 (CH). 126.0 (C), 131.1 (C), 132.3 (C), 139.0 (C), 157.9 (CO), 162.8 (CO). IR (ATR):? 3330, 2960-2700, 2538, 1652, 1572, 1549, 1519, 1438, 1392, 1367, 1278, 1091, 924, 796, 741, 594 cm -1. Mp:> 210 ° C (washing with petroleum ether / AcOEt 1/1). MS: m / z411 (M + H). EXAMPLE 3 1- (Methoxymethyl) -N [3- (pioeridin-4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazo -4-. ii-1/1-indole-2-carboxrride, comor, l_b_ (r..3) ion a) Preparation compound (1_21 HNH of acid (I., 3) ethoxymethyl) -1H ndole-2-carboxylic acid, (II.2) This compound is prepared in the form of a solid from ethyl 1- (methoxy, hyl) -1H-indole-2-carboxylate according to the method used by Sundheg and Russell (J. Org Chem 1973, 38, 3324-3330). Gross formula: C1iHnNO3. M: 205.22 g / mol. Yield: 75%.

1H- 20 RMN (300MHz, DMSO-d6) : ô 3,14 (s, 3H, CH3), 5,95 (s, 2H, CH2), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Harcm), 7,30 (s, 1H, Hamm), 7,35 (t, 1H, J = 7,7 Hz, Hamm 7,67 (d, 1H, J = 8,9 HZ, Harom), 7,70 (d, 1H, 3 = 8,9 Hz, Harom). 301 1 2 3 9 42 b) Préparation du 4-{441-(méthoxyméthyl)-111-indole-2-carboxamiddi-1Hpyrazole-3-carboxamido pioérid'ne-1-carboxylate de tert-butvle, composé f p.2) (Ip.2; Ce composé est préparé conformément à a dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (III,2) et du composé (II.2) (éluart CH2Cl2JMeOH 98/2) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : MM : 495,57 g/moL Rendement : 63%.1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.14 (s, 3H, CH 3), 5.95 (s, 2H, CH 2), 7.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Harcm), 7.30 (s, 1H, Hamm), 7.35 (t, 1H, J = 7.7 Hz, Hamm 7.67 (d, 1H, J = 8.9 HZ, Harom), 7, 70 (d, 1H, 3 = 8.9 Hz, Harom) b) Preparation of 4- {441- (methoxymethyl) -111-indole-2-carboxamido-1Hpyrazole-3-carboxamido pioerid tert-butyl ne-1-carboxylate, compound p.2) (Ip.2) This compound is prepared according to the last step of EXAMPLE 1, starting from the compound (III, 2) and the compound (II 2) (eluate CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2) and is obtained as a white solid Formula crude: MW: 495.57 g / m 2 Yield: 63%.

1H- MN (300 MHz, DMr; -d6) : & 1,41 9H, 3 CH3), 1,41-1,59 (m, 21-1, 10 CH2), 1,72-1,77 (un, 2H CH2), 2,70-2,90 2H, CH2), 3,15 (s, 3H, CH3), 3,93-4, 10 (m, 3H, CH2 et CH), 6,00 (s, 2H, CH2 7,18 (s, 1H HDr 7,20 (t, 1H, J 7,5 Hz, Harom), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz, Harom), 7,69 (d, 1H, 1= 8,3 Hz, Harom), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ft:rom), 8,32 (s, 1H, Harom), 8,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz, NH), 10'176 (s, large 1H, NH), 13,37 (s large, 1H, NH).1H-NM (300 MHz, DMr; -d6): δ 1.41 9H, 3 CH 3), 1.41-1.59 (m, 21-1, 10 CH 2), 1.72-1.77 (one, , 2H CH 2), 2.70-2.90 2H, CH 2), 3.15 (s, 3H, CH 3), 3.93-4, 10 (m, 3H, CH 2 and CH), 6.00 (s. , 2H, CH 2 7.18 (s, 1H HDr 7.20 (t, 1H, J 7.5 Hz, Harom), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Harom), 7.69 (d, 1H, 1 = 8.3 Hz, Harom), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz, ft: rom), 8.32 (s, 1H, Harom), 8.46 ( d, 1H, J = 8.5 Hz, NH), 10.176 (s, broad 1H, NH), 13.37 (brs, 1H, NH).

13C-RMN 15 (75 MHz, DMSO-d6) : 5 28,1 (3 CH3), 31,1 (2 CH2), 42,8 (2 CH2), 45,8 (CH), 55,4 (0-13), 74,0 (CH2), 78,7 (C), 106,4 (CH), 111,3 (CH), 119,9 (CH), 121,3 (CH), 122,1 (CH), 122,4 (C), 124,7 (CH), 126,0 (C), 131,1 (C), 132,5 (C), 139,0 (C), 153,9 (CO), 157,9 (CO), 163,1 (CO). IR (ATR) : y 33933353, 3193, 3000-2840, 1642, 1550, 1428, 1367, 1310, 1234, 1148, 1140, 20 1100, 918, 725 cm-1. PF >210°C (lavage EtOH). SM (ESI): m/z 497 M+ 301 1 2 3 9 43 c) Préparation du compa5illal Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 2, à partir du composé (Ip.2) (éluant CH2C12(Me0H 88/12) et est obtenu sous la forme d'un soude beige.13 C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 28.1 (3 CH 3), 31.1 (2 CH 2), 42.8 (2 CH 2), 45.8 (CH), 55.4 (0. -13), 74.0 (CH2), 78.7 (C), 106.4 (CH), 111.3 (CH), 119.9 (CH), 121.3 (CH), 122.1 (CH2), CH), 122.4 (C), 124.7 (CH), 126.0 (C), 131.1 (C), 132.5 (C), 139.0 (C), 153.9 (CO) ), 157.9 (CO), 163.1 (CO). IR (ATR): 33933353, 3193, 3000-2840, 1642, 1550, 1428, 1367, 1310, 1234, 1148, 1140, 1100, 918, 725 cm -1. Mp> 210 ° C (EtOH wash). MS (ESI): m / z 497 M + 301 1 2 3 9 43 c) Compound Preparation This compound is prepared according to the last step of EXAMPLE 2, starting from the compound (Ip.2) (eluent CH2Cl2 (MeOH 88/12) and is obtained in the form of a beige soda.

5 Formule brute C20H2,,N603, 396,45 g/moi. L.zadement : 63°/ H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) 1,80-1,98 (m, 4H, 2 CH2), 2,95-3,05 (m, 2H, C1-12), 3,16 (s, 3H, CH3), 3,30-3,34 (m, 2H, CH2), 4,05-4,15 (m, 1H, CH), 6,00 (s, 2H, CH2), 7,15 (s, 1H, Hamm), 7,20 (t, 1H, J = 7,4 HZ, Hamm), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 HZ, Harom), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,76 (d, 1H, J 10 = 7,7 Hz, Hamm), 8,00-8,50 (m large, 1H, NH), 8,34 (s, 1H, Harurn), 8,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 10,71 (s, 1H, 13,42 (s, 1H, NH).Crude formula C20H2,, N603, 396.45 g / me. Lzadement: 63 ° / H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.80-1.98 (m, 4H, 2 CH2), 2.95-3.05 (m, 2H, Cl-12) , 3.16 (s, 3H, CH3), 3.30-3.34 (m, 2H, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 6.00 (s, 2H, CH 2), 7.15 (s, 1H, Hamm), 7.20 (t, 1H, J = 7.4HZ, Hamm), 7.36 (t, 1H, J = 7.6HZ, H arom), 7.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Harom), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Hamm), 8.00-8.50 (broad m, 1H, NH), 8.34 (s, 1H, Harurn), 8.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz, NH), 10.71 (s, 1H, 13.42 (s, 1H, NH)) .

13C-RMN (100 MHz, DMSO-ds) : 628,1 (2 CH2), 42,5 (2 CH2), 43,7 (CH), 55,5 (CH3), 74,0 (CH2), 106,4 (CH), 111,4 (CH), 120,1 (CH), 121,4 (CH), 122,1 (CH), 122,5 (C), 124,8 (CH), 125,9 (C), 131,2 (C), 132,5 (C), 139,1 (C), 158,0 (CO), 15 163,5 (CO). IR (ATR) : t' 3700-2700, 1629, 1581, 1546, 1449, 1315, 1080, 1049, 905, 741, 613 cm-1. PF : >210°C (lavage EtOH). SM (ESI) : m/z 397 (M+H)+. EXEMPLE 4 20 1-(Ethomrméthy1)-3-chloro-N-1"3-(pipéridin-4-ylcarbamoy1) -Iiipyrazol-4-y11-1H-indo e-2-carboxamicle, composé (I.4) N H H .4) 301 1 2 3 9 a) Préparation du 3-chloro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, composé (V.2) Wang, Z.; Vince, Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3587-3595) CO2Et (V.2) éq) sont u és à une solution de élange. réactionnel est 154,9 mg de N-chlorosuccinirnide ( 5 composé (V.1) (1,05 mmol) dans 2 de DMF, agité à température ambiante pendant 4h puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange est repris dans CH2C12, la phase organique est lavée 2 fois par de l'eau puis une sc,,ution de NaCi saturée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est 10 purifié sur colonne de silice (éluant éther de pétrole/AcOEt 9/1) pour obtenir composé (V,2), sous .a forme d'un solide beige. Formule brute : C IHioCIN02. : 7223,66 g/mol. Rendement: 89%.13 C-NMR (100 MHz, DMSO-ds): 628.1 (2 CH 2), 42.5 (2 CH 2), 43.7 (CH), 55.5 (CH 3), 74.0 (CH 2), , 4 (CH), 111.4 (CH), 120.1 (CH), 121.4 (CH), 122.1 (CH), 122.5 (C), 124.8 (CH), 125, 9 (C), 131.2 (C), 132.5 (C), 139.1 (C), 158.0 (CO), 163.5 (CO). IR (ATR): 3700-2700, 1629, 1581, 1546, 1449, 1315, 1080, 1049, 905, 741, 613 cm -1. Mp:> 210 ° C (EtOH wash). MS (ESI): m / z 397 (M + H) +. EXAMPLE 4 1- (Ethomethyl) -3-chloro-N-1,3- (piperidin-4-ylcarbamoyl) -Ilipyrazol-4-yl-1H-indo-2-carboxamic acid Compound (I.4) NHH. 4) 301 1 2 3 9 a) Preparation of ethyl 3-chloro-1H-indole-2-carboxylate, compound (V.2) Wang, Z. Vince, Bioorg, Chem Chem 2008, 16, 3587 -3595) CO2Et (V.2) eq) are added to a solution of the reaction mixture is 154.9 mg of N-chlorosuccinirnide (5 component (V.1) (1.05 mmol) in 2 of DMF, stirred at room temperature for 4 h, then the solvent is evaporated under reduced pressure, the mixture is taken up in CH 2 Cl 2, the organic phase is washed twice with water and then with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The crude reaction product is purified on a silica column (eluent petroleum ether / AcOEt 9/1) to obtain compound (V, 2), in the form of a beige solid. : 7223.66 g / mol Yield: 89%.

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : (51,45 (t, 3H, J= 7,2 Hz, CH3), 4,46 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,19-7,26 (m, 1H, Harom), 7,37-7,40 (m, 2H, 2 Harom), 7,72 15 (df îHf J= 8,1 Hz, Harom), 8,86 (s large, 1H, NH). b) 1-(Ethoxyrnéthyl)-3-chloro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, composé V.2) Cl CO2Et (IV.2) 20 Ce composé est préparé comme le composé (IV.1), à partir du composé (V.2) (éluant éther de pétrole/AcOEt 97/3) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): (51.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.46 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 7.19 -7.26 (m, 1H, H arom), 7.37-7.40 (m, 2H, 2 H arom), 7.72 (d Hf J = 8.1 Hz, Harom), 8.86 (s); broad, 1H, NH) b) 1- (Ethoxymethyl) -3-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl compound V.2) Cl CO2Et (IV.2) This compound is prepared as the compound (IV.1), starting from the compound (V.2) (eluent petroleum ether / AcOEt 97/3) and is obtained in the form of a white solid.

301 1 2 3 9 45 Formule brute : C14H15CP,103. MM : 281,74 g/mol. at 92%.301 1 2 3 9 45 Gross formula: C14H15CP, 103. MM: 281.74 g / mol. at 92%.

1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : 51,12 (t, 3H, J= 7,0 Hz, CH3), 1,46 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 3,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 4,46 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 5,96 (s, 2H, CH2), 7,23-7,29 (m, 1H, Harom), 7,42 (td, 1H, J = 1,1 et 7,1 Hz, Haro ), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Harom), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Harom).1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): 51.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3), 1.46 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3), 3.46 ( q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2), 4.46 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2), 5.96 (s, 2H, CH 2), 7.23-7.29 (m, 1H, H arom), 7.42 (td, 1H, J = 1.1 and 7.1 Hz, Haro), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Harom), 7, 73 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Harom).

13C- 75 MHz, CDCI3) 14,4 (CH3 _5,1 (CH3), 61,4 (CI-12), 64,1 (CH2), 74,0 (CH2), 111,3 (CH), 115,2 (C), 120,4 (CH), 1121,9 (CH), 123,6 (C), 125,5 (C), 126,8 (CH), 137,7 (C), 161,3 CO IR (ATR) : 1/ 2977-2850, 1697, 1342, 1321, 1248, 1222, 1093, 1068, 1013, 741, 679 cm-1. PF : 48-49°C 10 (lavage EtOH), SM (IS) : m/z304 (M+H)+. c) Préparation de l'acide 1-(éthoxyméthyl)-3-chloro-1H-indole-2-carboxyli composé (II.3) Cl C H (1I.3) 15 Ce composé est préparé comme le composé (II.1), à partir du composé ( V.2) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C121-112CIN03 MM : 253,69 g/mol. : 99%.13C-75MHz, CDCl3) 14.4 (CH3 -5.1 (CH3), 61.4 (Cl-12), 64.1 (CH2), 74.0 (CH2), 111.3 (CH), 115 , 2 (C), 120.4 (CH), 1121.9 (CH), 123.6 (C), 125.5 (C), 126.8 (CH), 137.7 (C), 161, CO (ATR): 1 / 2977-2850, 1697, 1342, 1321, 1248, 1222, 1093, 1068, 1013, 741, 679 cm-1, mp 48-49 ° C (EtOH wash), MS (IS): m / z 304 (M + H) + (c) Preparation of 1- (ethoxymethyl) -3-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid compound (II.3) Cl CH (1I.3 This compound is prepared as the compound (II.1) from the compound (V.2) and is obtained as a white solid. Crude formula: C121-112CIN03MM: 253.69 g / mol. : 99%.

1H-RMN (300 MHz, Me0D-414) : b 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,42 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 3,96 (s, 2H, CH2), 7,23 (t, 1H, _1= 7,5 Hz, H 7,40 Harom), 20 (td, 1H, J= 1,1, 7,9 Hz, Harom), 7,60 (d, 1H, J = 8, 5 HZ, Harom), 7,65 (d, 2H, = 7,9 Hz, Harom).1 H-NMR (300 MHz, MeOD-414): b 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3), 3.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2), 3 , 96 (s, 2H, CH 2), 7.23 (t, 1H, 1 = 7.5 Hz, H 7.40 Harom), (td, 1H, J = 1.1, 7.9 Hz, Harom ), 7.60 (d, 1H, J = 8.5HZ, Harom), 7.65 (d, 2H, = 7.9 Hz, Harom).

13C-RMN (75 MHz, Me0D-d4) : 515,3 (CH3), 65,0 (CH2), 74,7 (CH2), 112,4 (CM), 115,6 (C), 120,7 (CH), 122,9 (CH), 125,4 (C), 126,4 (C), 127,6 (CH), 139,0 (C), 163,6 (CO). IR (ATR) : y 3300-2700, 27002400, 1711, 1668, 1509, 1442, 1340, 1215, 1091, 744 cm-1. PF : 149-150°C 25 (lavage éther de pétrole/AcOEt). : m/z 252 (M-H) d) Préparation du 4-(411-(éthoxyméthyl)-3-chloro- H-indole-2- carbox2m!do1-1H-pyrazole-3-carboxamido}pipéridine-1-carboxviate de tertbutyle, composé (Ip.3) Ip.3) Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (111.2) et du composé (II.3) (éluant éther de pétrolejAcOEt 50/50) et sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C26H33CIN60.5 MM : 545,04 g/mol. Rendement : 60%.13 C-NMR (75 MHz, MeOD-d4): 515.3 (CH3), 65.0 (CH2), 74.7 (CH2), 112.4 (CM), 115.6 (C), 120.7. (CH), 122.9 (CH), 125.4 (C), 126.4 (C), 127.6 (CH), 139.0 (C), 163.6 (CO). IR (ATR):? 3300-2700, 27002400, 1711, 1668, 1509, 1442, 1340, 1215, 1091, 744 cm -1. Mp 149-150 ° C (washing with petroleum ether / AcOEt). m / z 252 (MH) d) Preparation of tertbutyl 4- (411- (ethoxymethyl) -3-chloro-H-indole-2-carboxymethyl-1H-pyrazole-3-carboxamido} piperidine-1-carboxylate compound (Ip.3) Ip.3) This compound is prepared in accordance with the last step of EXAMPLE 1, starting from the compound (111.2) and the compound (II.3) (eluent 50/50 EtOAc) and in the form of a white solid. Gross formula: C26H33ClN5.5MM: 545.04 g / mol. Yield: 60%.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) e 0,97 (t, 3H, J= 7,1 Hz, CH3), 1,40 (s, 10 9H, 3 CH..)'40-1,62 (m, 2H, CH2), 1,70-1,74 (m, 2H, CH2), 2,70-2,90 (m, 2H, CH2), 3,36 (q, 2H, J= 7,1 Hz, CH2), 3,92-3,97 (m, 3H, CH2 et CH), 5,95 (s, 2H, CH 7,32 (t, 1H, J= 7,4 Hz, Harom), 7,46 (t, 1H, J = 7,7 HZ, Harom), 7,67 (d, 1H, 1= 7,9 HZ, Hamm), 779 (d, 1H, J 8,5 Hz, Harom), 8,37 (m H, NH), 8,40 (s, 1H, Har .48 large, 1H, NH), 13,41 (s large, 1H, NH).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) e 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 1.40 (s, 10H, 3 CH3), 40-1.62. (m, 2H, CH 2), 1.70-1.74 (m, 2H, CH 2), 2.70-2.90 (m, 2H, CH 2), 3.36 (q, 2H, J = 7, 1 Hz, CH 2), 3.92-3.97 (m, 3H, CH 2 and CH), 5.95 (s, 2H, CH 7.32 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Harom), 7.46 (t, 1H, J = 7.7 HZ, Harom), 7.67 (d, 1H, 1 = 7.9 HZ, Hamm), 779 (d, 1H, J 8.5 Hz, Harom) , 8.37 (m H, NH), 8.40 (s, 1H, broad Har, 1H, NH), 13.41 (brs, 1H, NH).

15 13C- MN (100 MHz, DMSO-d6) : a15,2 (CH3), 28,5 (3 CH3), 31,5 (2 CH2), 43,2 (2 CH2), 46,0 (CH), 63,8 (CH2), 73,6 (CH2), 79,0 (C), 107,7 (C), 112,1 (CH), 119,3 (CH), 121,2 (CH), 122,1 (C), 122,5 (CH), 124,3 (C), 126,4 (CH), 127,5 (C), 133,1 (C), 137,2 (C), 154,3 (CO), 156,4 (CO), 162,9 (CO). R (ATR) v 3332, 3237, 2973-2862, 1692, 1638, 1542, 127, 1362, 1315, 20 1231, 1135, 1070, 736 CM-1. PF : 197-199°C (lavage P.c0Et). SM (ESI) : /z 545 (M+H)+. e) Préparation du composé (I.4) Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 2, 25 à partir du composé 3) (éluant CH2C12/Me0H 88/12) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. 301 1 2 3 9 47 -mule brute : C211-1250N4D3. ,92 g/mol. Rendement : 70%.13C-NM (100 MHz, DMSO-d6):? 15.2 (CH3), 28.5 (3 CH3), 31.5 (2 CH2), 43.2 (2 CH2), 46.0 (CH) , 63.8 (CH2), 73.6 (CH2), 79.0 (C), 107.7 (C), 112.1 (CH), 119.3 (CH), 121.2 (CH), 122.1 (C), 122.5 (CH), 124.3 (C), 126.4 (CH), 127.5 (C), 133.1 (C), 137.2 (C), 154 , 3 (CO), 156.4 (CO), 162.9 (CO). R (ATR) v 3332, 3237, 2973-2862, 1692, 1638, 1542, 127, 1362, 1315, 1231, 1135, 1070, 736 CM-1. Mp 197-199 ° C (washing P.c0Et). MS (ESI): / z 545 (M + H) +. e) Preparation of compound (I.4) This compound is prepared in accordance with the last step of EXAMPLE 2 from compound 3) (eluent CH2Cl2 / MeOH 88/12) and is obtained as a white solid. 301 1 2 3 9 47 -mute formula: C211-1250N4D3. 92 g / mol. Yield: 70%.

1H-RMN (300 _ DMSO-d6) ô 0,97 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH3), 1,78-1,99 (m, 4H, 2 CH2), 3,01 (m, 2H, CH2), 3,30-3,34 (m, 2H, CH2), 3,38 (q, 2H, J = 6,9 Hz, CH2), 4,10 (m, 1H, CH), 5,96 (s, 2H, CH2), 7,32 (t, 1H, J = 7,4 Hz, Harun), 7,46 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Harom), 7,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Hamm), 7,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz, Harom), 8,31 (s large, 1H, NH), 8,43 (s, 1H, Harom), 8,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH), 10,81 (s large, 1H, NH), 13,46 (s large, 1H, NH) 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 614,9 (CH3), 28,2 (2 CH2), 42,5 (2 CH2), 43,5 (CH), 63,5 (CH2), 73,2 (CH2), 107,3 (C), 111,8 (CH), 119,0 (CH), 120,8 (CH), 121,8 (C), 122,1 (CH), 123,9 (C), 126,1 (CH), 127,0 (C), 132,7 (C), 136,8 (C), 156,1 (CO), 162,9 (CO). IR (ATR) : y 3497, 3318-2700, 1644, 1544, 1442, 1372, 1295, 1074, 746 cm-1. P >210°C (lavage CH202/Et20). SM (ESI) : m/z445 (M+H)÷. :XEMPLE 5 Nn[1:11'iwéj* fi'n-4-ylcarbarno e-2- carboxamide. composé (I.5) (I.5) a) Préparation du 4-r4- 1H-Indol arboxamido 1H- yrazo car midolpipéridine-1-carboxylate de tent-bu tlle composé (Ip.4) (Ip.4) 301 1 2 3 9 48 Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (MI) et de l'acide 1H-indole-2-carboxylique commercial (éluant éther de pétro e AcOEt 1/1) et est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Formule brute : C23H28N604. 452,52 g/mol, Rendemlf^.: 7 °/ .1H-NMR (300 DMSO-d6)? 0.97 (t, 3H, J = 6.9Hz, CH?), 1.78-1.99 (m, 4H, 2 CH?), 3.01 (m)? , 2H, CH 2), 3.30-3.34 (m, 2H, CH 2), 3.38 (q, 2H, J = 6.9 Hz, CH 2), 4.10 (m, 1H, CH), 5.96 (s, 2H, CH 2), 7.32 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Harun), 7.46 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Harom), 7.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Hamm), 7.79 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Harom), 8.31 (bs, 1H, NH), 8.43 (s). , 1H, Harom), 8.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 10.81 (bs, 1H, NH), 13.46 (bs, 1H, NH) 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 614.9 (CH3), 28.2 (2 CH2), 42.5 (2 CH2), 43.5 (CH), 63.5 (CH2), 73.2 ( CH2), 107.3 (C), 111.8 (CH), 119.0 (CH), 120.8 (CH), 121.8 (C), 122.1 (CH), 123.9 (C), ), 126.1 (CH), 127.0 (C), 132.7 (C), 136.8 (C), 156.1 (CO), 162.9 (CO). IR (ATR): 3497, 3318-2700, 1644, 1544, 1442, 1372, 1295, 1074, 746 cm -1. P> 210 ° C (washing CH 2 O 2 / Et 2 O). MS (ESI): m / z445 (M + H) +. EXAMPLE 5 N- [1: 11'-1-yl-carbamamide-2-carboxamide. compound (I.5) (I.5) a) Preparation of 4-r4-1H-indol arboxamido 1H-yrazo carol midpiperidine-1-carboxylate compound (Ip.4) (Ip.4) 301 1 This compound is prepared according to the last step of EXAMPLE 1, starting from the compound (MI) and the commercial 1H-indole-2-carboxylic acid (eluent petroleum ether AcOEt 1/1). and is obtained in the form of a white solid. Gross formula: C23H28N604. 452.52 g / mol, m.p.

1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,41 (s, 9H, 3 CH3), 1,41-1,56 (m, 2H, CH2), 1,72-1,78 m, 2H, CH2), 2,78-2,90 (m, 2H, CH2), 3,90 10 (ni, 3H, CH2 et CH), 7,01 (s, 1H, Harom), 7,08 (t, 1H, J = 7,2 Hz, Hamm), 7,24 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Harom), 7,47 (d, 1H, J= 7,7 HZ, Harom), 7,71 (d, 1H, J= 7,9 Hz, 10 Harom), 8,30 (s, 1H, Harem), 8,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 10,69 (s large, 1H, NH), 11,88 (s large, 1H, NH), 13,34 (s large, 1H, NH).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 51.41 (s, 9H, 3 CH3), 1.41-1.56 (m, 2H, CH2), 1.72-1.78 m, 2H, CH2 ), 2.78-2.90 (m, 2H, CH 2), 3.90 (n, 3H, CH 2 and CH), 7.01 (s, 1H, H arom), 7.08 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Hamm), 7.24 (t, 1H, J = 7.5Hz, H arom), 7.47 (d, 1H, J = 7.7HZ, Harom), 7.71 ( d, 1H, J = 7.9 Hz, Harom), 8.30 (s, 1H, Harem), 8.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz, NH), 10.69 (ss. , 1H, NH), 11.88 (brs, 1H, NH), 13.34 (brs, 1H, NH).

13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) : 628,1 (3 CH3), 31,1 (2 CH2), 42,6 (2 CH ) 45,9 (Ch), 78,7 (C), 102,4 (CH), 112,5 (CH), 119,9 (CH), 120,2 (CH), 121,9 (CH), 122,6 (C), 124,0 (CH), 127,2 (C), 130,8 (C), 132,5 (C), 137,1 153,9 (CO), 157,6 15 (CO), 163,2 (CO), IR (ATR) : v 3400-3100, 3100-2800, 1690, 1627, 1582, 1528, 1422, 1363, 1235, 1146, 894, 740 cm 1. PF : >210°C (lavage CH2Cl2). SM (ESI) : m/z453 (M+H)+. b) Préparation du composé (I.5) 20 Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 5, à partir du composé 0.p.4) (éluant CH2C12/MeOli 85/15) et est obtenu sous la forme d'un solide beige. Formule brute : C18H2oN602. MM : 352,40 g/mol. Rendement 54%. H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) : t5 1,77-1,99 (m, 4H, 2 CH2), (m, 2H, CH2), , Harom), 7,09 ( (d, 1H, J=8, 8,50 (s large, -3,34 (m, 2H, CH2), 4,10-4,20 (m, 1H, CH), 6,98 (s, 1H, 1H, J = 7,4 Hz, Hamm), 7,24 (t, 1H, J= 8,1 Hz, Hamm), 7,47 Hz, Harom), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Fi 8,31 (s, 1H, H ) Harom), NH), 8,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz, NH), 10,65 (s large, 1H, NH), 11,90 (s large, 1H, NH), 13,42 (s large, 1H, NH).13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 628.1 (3 CH 3), 31.1 (2 CH 2), 42.6 (2 CH) 45.9 (CH), 78.7 (C), 102 , 4 (CH), 112.5 (CH), 119.9 (CH), 120.2 (CH), 121.9 (CH), 122.6 (C), 124.0 (CH), 127, 2 (C), 130.8 (C), 132.5 (C), 137.1 153.9 (CO), 157.6 (CO), 163.2 (CO), IR (ATR): v 3400-3100, 3100-2800, 1690, 1627, 1582, 1528, 1422, 1363, 1235, 1146, 894, 740 cm 1. mp:> 210 ° C (washing CH2Cl2). MS (ESI): m / z453 (M + H) +. b) Preparation of compound (I.5) This compound is prepared in accordance with the last step of EXAMPLE 5, starting from compound 0.p.4) (eluent CH2Cl2 / MeOli 85/15) and is obtained under shape of a beige solid. Gross formula: C18H2oN602. MM: 352.40 g / mol. Yield 54%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.77-1.99 (m, 4H, 2 CH 2), (m, 2H, CH 2),, H arom), 7.09 ((d, 1H, J = 8, 8.50 (bs, -3.34 (m, 2H, CH 2), 4.10-4.20 (m, 1H, CH), 6.98 (s, 1H, 1H, J = 7.4 Hz, Hamm), 7.24 (t, 1H, J = 8.1 Hz, Hamm), 7.47 Hz, Harom), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Fi). 8.31 (s, 1H, H) H arom), NH), 8.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz, NH), 10.65 (brs, 1H, NH), 11.90 ( broad, 1H, NH), 13.42 (brs, 1H, NH).

13C-RMN 100 MHz, 30 DMSO-d6) : 5 28,2 (2 CH2), 42,5 (2 CH2), 43,8 (CH), 102,3 (CH), 112,5 (CH), 115,8 (CH), 118,8 (C), 120,2 (CH), 121,8 (CH), 122,6 (C), 124,0 (CH), 301 1 2 3 9 49 127,1 (C), 130,8 (C), 137,1 (C), 157,7 (CO), 158,4 (CO). IR (ATR) : v3500- 2600, 1656, 1625, 1581, 1526, 1427, 1250-1050, 799, 744, 722 cm-1. PF >210°C (lavage Et20 + 3 gouttes EtOH). SM (ESI) : m/z353 (M+I-1)4. EXEMPLE 6 1-(`ox'vméthv1)-5-fluors-1 jiff karbamo - 1H-pyrazo 4-y11-1/1-indole-2-carboxamide, composé (I.6) F H éthoxyméthyl)-5-fluoro-1./-1-incole-2 arboxylate d'éthyle, composé CO2Et (IV.3) Ce composé est préparé comme le composé (IV. à partir du u a-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle commercial. Formule brute : C14H13FN03. MM : 265,29 gimoi. Rendement : 80%. H- 15 RMN (300 MHz, CDC13) : ô 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,41 (t, 3H, J7,2 Hz, CH3), 3,48 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 6,01 (s, 2H, CH2), 7,12 (td, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz, Harom), 7,29 (s, 1H, Hamm), 7,30 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz, Harom), 7,52 (dd, 1H, J = 4,3, 9,0 Hz, Harom).13 C NMR 100 MHz, DMSO-d 6): δ 28.2 (2 CH 2), 42.5 (2 CH 2), 43.8 (CH), 102.3 (CH), 112.5 (CH), 115.8 (CH), 118.8 (C), 120.2 (CH), 121.8 (CH), 122.6 (C), 124.0 (CH), 301 1 2 3 9 49 127, 1 (C), 130.8 (C), 137.1 (C), 157.7 (CO), 158.4 (CO). IR (ATR): v3500-2600, 1656, 1625, 1581, 1526, 1427, 1250-1050, 799, 744, 722 cm -1. Mp> 210 ° C (washing Et20 + 3 drops EtOH). MS (ESI): m / z353 (M + I-1) 4. EXAMPLE 6 1- (Methylmethyl) -5-fluoro-1-carbamido-1H-pyrazo-4-yl-1H-indole-2-carboxamide, Compound (I.6) FH ethoxymethyl-5-fluoro 1. Ethyl arboxylate, compound CO2Et (IV.3) This compound is prepared as the compound (IV) from commercial α-1H-indole-2-carboxylic acid. Crude: C14H13FNO3 .MM: 265.29 g, Yield: 80%, NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.41 (m.p. t, 3H, J 7.2 Hz, CH 3), 3.48 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2), 6, 01 (s, 2H, CH 2), 7.12 (td, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz, Harom), 7.29 (s, 1H, Hamm), 7.30 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0 Hz, H arom), 7.52 (dd, 1H, J = 4.3, 9.0 Hz, Harom).

13C-RMN (75 MHz, CDCI3) : 6 14,3 (CH3), 15,0 (C1-13), 60,8 (CH2), 63,8 20 (CH2), 73,5 (CH2), 106,7 (d, J = 22,9 Hz, CH), 111,6 (d, J = 4,9 Hz, CH), 112,4 (d, J = 9,2 Hz, CH) 114,4 (d, J = 26,7 Hz, CH), 126,4 (d, J = 10,4 Hz, N 0J O 301 1 2 3 9 50 C), 129,2 (C), 136,3 (C), 158,5 (q, J = 235,6 Hz), 161,7 (CO). SM (IS) : m/z 266 (M+l-', b) Préparation de l'acide 1-(éthoxyméthyl)-5-fluoro-1H-indole-2-carbo ue, composé (II.4) (11.4 Ce composé est préparé sous la forme d'une huile incolore, à partir du 1- 10 (éthoxyméthyl)-5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle ( V.3), selon la méthode utilisée pour le composé (II.1). Formule brute : C12H12FN03. M 237,23 g/mol. Rendement : 71%.13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3): δ 14.3 (CH 3), 15.0 (Cl-13), 60.8 (CH 2), 63.8 (CH 2), 73.5 (CH 2), , 7 (d, J = 22.9 Hz, CH), 111.6 (d, J = 4.9 Hz, CH), 112.4 (d, J = 9.2 Hz, CH) 114.4 ( d, J = 26.7 Hz, CH), 126.4 (d, J = 10.4 Hz, N 0 C 50 C), 129.2 (C), 136.3 (C) , 158.5 (q, J = 235.6 Hz), 161.7 (CO). MS (IS): m / z 266 (M + 1 -, b) Preparation of 1- (ethoxymethyl) -5-fluoro-1H-indole-2-carboxyl, compound (II.4) (11.4) This compound is prepared in the form of a colorless oil from ethyl 1- (ethoxymethyl) -5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate (V.3), according to the method used for the compound (II.1) Crude formula: C12H12FNO3 M 237.23 g / mol Yield: 71%.

1H- RMN 3 lizr CDCI3) : ô 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,50 (q, 2H, J= 15 7,0 Hz, CH2), 6,02 (5, 2H, CH2), 7,17 (td, 1H, J = 2,5, 9,2 Hz, Harom), 7,34 (dd, 1H, J = 2,6, 8,9 Hz, Hamm), 7,46 (5, 1H, Harom), 7,54 (dd, 1H, J = 4,3, 9,2 Hz, Harom)- 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) : b 14,9 (CH3), 63,2 (CH2), 72,8 (CH2), 106,5 (d, J = 22,9 Hz, CH), 111,2 (d, J = 5,4 Hz, CH), 113,0 (d, = 9,3 Hz, CH), 113,8 (d, J = 25,6 Hz, CH), 126,0 (d, J = 10,9 Hz, C), 130,0 20 (C), 136,0 (C), 157,7 (q, J = 233,5 Hz), 162,5 (CO). PI 40-142°C. SM (IS) : m/z 238 (M+H)+. 25 301 1 2 3 9 51 c) Préparation du 444-(1-ethoxymethy1-5-fluoro-111-indole-2-carboxamido)- 1H-pyrazole-3-carboxamido1pidéridine-1-carboxylate de tert-butyle, composé (Ip.5) H Gv--, Ce composé est préparé conformémentà la dernière étape de l'EXEMPLE 1, à partir du composé (III'2) et du composé (II.4) (éluant CH2C12/Me0H 95/5 puis 9/1) et est obtenu sous la forme d'un. Eode blanc. Formule brute CH33FN5O. MM 528,59 n 01. n ent : 41%.1H-NMR 3 lysr CDCl3): δ 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3), 3.50 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2), 6.02 ( 5, 2H, CH 2), 7.17 (td, 1H, J = 2.5, 9.2 Hz, Harom), 7.34 (dd, 1H, J = 2.6, 8.9 Hz, Hamm) , 7.46 (5, 1H, Harom), 7.54 (dd, 1H, J = 4.3, 9.2 Hz, Harom) -13 C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): b 14.9 (CH 3), 63.2 (CH 2), 72.8 (CH 2), 106.5 (d, J = 22.9 Hz, CH), 111.2 (d, J = 5.4 Hz, CH), 113.0 (d, = 9.3 Hz, CH), 113.8 (d, J = 25.6 Hz, CH), 126.0 (d, J = 10.9 Hz, C), 130.0 (C), 136.0 (C), 157.7 (q, J = 233.5 Hz), 162.5 (CO). PI 40-142 ° C. MS (IS): m / z 238 (M + H) +. (C) Preparation of tert-butyl 444- (1-ethoxymethyl-5-fluoro-111-indole-2-carboxamido) -1H-pyrazole-3-carboxamido-pyridin-1-carboxylate compound (Ip) This compound is prepared according to the last step of EXAMPLE 1, starting from the compound (III '2) and the compound (II.4) (eluent CH2Cl2 / MeOH 95/5 then 9 / 1) and is obtained in the form of a. White eode. Crude formula CH33FN5O. MM 528.59 n 01. n ent: 41%.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-c15) : 51, J = 7, CH3), 1,41 (s, 10 9H, 3 CH3), 1,41-1,59 (m, 2H, CH2), 1,72-,75 (m, 2H, CH2), 7,22 (td, 1H, J = 2,4, 9,2 Hz, H'om), 7,57 (dd, 1H, J = 2,4, 9,3 Hz, H ) 7,72 (dd, 1H, J= 4,3, 9,0 Hz, Harom) Harom), 8,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 9 (s, 1H, NH). PF : 200-202°C Oavage Et0H . SM (ESI): M/z 529 M 15 c) Préparation du composé(L6) Ce composé est préparé conformément à la dernière étape de l'EXEMPLE 5, à part r du composé (Ip.5) (éluant CH2C12/Me0H 88/12) et est obtenu sous la forme d'un solide bianc.1H-NMR (300 MHz, DMSO-c15): 51, J = 7, CH3), 1.41 (s, 9H, 3 CH3), 1.41-1.59 (m, 2H, CH2), 1 , 72-, 75 (m, 2H, CH2), 7.22 (td, 1H, J = 2.4, 9.2 Hz, H'om), 7.57 (dd, 1H, J = 2.4 , 9.3 Hz, H) 7.72 (dd, 1H, J = 4.3, 9.0 Hz, Harom) Harom), 8.48 (d, 1H, J = 8.7 Hz, NH), 10.78 (s, 1H, NH), 9 (s, 1H, NH). Mp 200-202 ° C and EtOH. MS (ESI): M / z 529 M c) Preparation of the compound (L6) This compound is prepared in accordance with the last step of EXAMPLE 5, except for the compound (Ip.5) (eluent CH2Cl2 / MeOH 88 / 12) and is obtained in the form of a solid bianc.

20 Formule brute : C211-125FN603. _ : 428,47 girnol. Rendement : 70%.Gross formula: C211-125FN603. 428.47 grams. Yield: 70%.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-c/5) : 51,00 (t, 3H, J= 7,1 Hz, CH3), 1,75-2,00 (m, 4H, 2 CH2), 2,97-3,05 (m, 2H, CH2), 3,30-3,3' (m, 2H, CH2), 3,40 (q, 2H, J= 7,1 Hz, CH2), 4,05-4,20 (m, 11-1, CH), 6,04 (s, 1H, Harom), 7,12 (s, 1H, Harom), 7,23 (td, 1H, 1= 2,4, 9,2 Hz, Harom), 7,56 (dd, 1H, J = 2,6, 9,3 Hz, 30112 3 9 52 Harom), 7,73 (dd, 1H, J 4,3, 9,0 Hz, Harom). 8,34 (s, 1H, Harom), 8,75 (d, 1H, J= 7,7 Hz, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 13,39 (s, 1H, NH). PF > 210°C (lavage EtOH). SM (ES!): rn/z429 (M+1-)+. TEST:3 ',1IOLOGIQUES MATERIEL ET M.ETHOPF! Tampons Tampons d'homoqénéisation: 60 mM 6-glycérophosphate, 15 mM p-nitrophénylphosphate, 25 mM Mops (pH 7,2), 15 mM EGTA, 15 mM MgC12, 10 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM NaF, 1 mM phényiphosphate, 10 pg leup-ptin-/rnl, 10 po aprCinne ml, 10 pg d'inhibiteur de trypsine de soja /ml et 100 uM benzamidine. Tampon A 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, I mM DU, 25 mM Tris-1-1C1 pH 7,5 et 50 pg héparine/ 15 Tampon C : 60 mM 13-glycérophosphate, 15 mM p- nitrophénylphosphate, 25 mM Mops (pH 7,2), 5 mM EGTA, 15 mM MgC 2, 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM phénylphosphate, 10 pg leupeptine/ml, 10 pg aprotinine/ml et 100 pM benzamidine.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-c / 5): 51.00 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH 3), 1.75-2.00 (m, 4H, 2 CH 2), 2, 97-3.05 (m, 2H, CH 2), 3.30-3.3 '(m, 2H, CH 2), 3.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH 2), 4.05 -4.20 (m, 11-1, CH), 6.04 (s, 1H, H arom), 7.12 (s, 1H, H arom), 7.23 (td, 1H, 1 = 2.4, 9.2 Hz, Harom), 7.56 (dd, 1H, J = 2.6, 9.3 Hz, 30112 Harom), 7.73 (dd, 1H, J 4.3, 9.0 Hz, Harom). 8.34 (s, 1H, H arom), 8.75 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 10.78 (s, 1H, NH), 13.39 (s, 1H, NH) . Mp> 210 ° C (EtOH wash). MS (ES!): M / z429 (M + 1 -) +. TEST: 3 ', 1IOLOGICAL MATERIAL AND M.ETHOPF! Homogenization Buffer Buffers: 60 mM 6-glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenylphosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 15 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM NaF, 1mM phenyl phosphate, 10μg leup-ptin- / ml, 10μl ml -1, 10μg soy trypsin inhibitor / ml and 100μM benzamidine. Buffer A 10 mM MgCl 2, 1 mM EGTA, 1 mM DU, 25 mM Tris-1-1C1 pH 7.5 and 50 μg heparin / Buffer C: 60 mM 13-glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenylphosphate, 25 mM Mops ( pH 7.2), 5 mM EGTA, 15 mM MgC 2, 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate, 1 mM phenylphosphate, 10 μg leupeptin / ml, 10 μg aprotinin / ml and 100 μM benzamidine.

20 Préparation et dosage des kinases Les kinases ont été dosées dans le tampon A ou le tampon C, à 30 °C, à une concentration finale en ATP de 15 pM. Les valeurs de blanc ont été soustraites et les E ctiv i tés calculées en tant que pmoles de phosphate incorporé pour 10 minutes d'incubation. Les activités sont habituellement 25 exprimées en % (pourcentage) de l'activité maximale, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteur. Des contrôles ont été effectués avec des dilutions appropriées de diméthylsulfoxide. CDK2/cycline A (humain, recombinant, exprimé dans des cellules d'insecte) est purifiée par chromatographie d'affinité sur des billes de sépharose marquées à peshsi dont il a été élué par pg CKShsi libre comme antérieurement décrit dans Meijer et al (Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527536). L'activité kinase a été dosée dans le tampon C, avec 1 mg d'histone H1 30112 3 9 53 /ml, en présence de 15 pM de [y-33P] ATP (3 000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 pl. Après 30 minutes d'incubation à 30 °C, des aliquotes de 25 pl du surnageant ont été mises en tâches sur des filtres en papier de phosphocellulose Whatman P81, et, 20 secondes plus tard, les 5 filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins cinq minutes, chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique/litre d'eau. Les filtres humides ont été soumis à un comptage en présence d'un fluide de scintillation ACS d'Amersham. CDK5/p25 a été reconstitué en mélangeant des quantités égales 10 de CDK5 mammalien recombinant et p25 exprimé dans E col! en tant que protéine de fusion GST (glutathione-S-transférase) et purifié par chromatographie d'affinté sur glutathione-agarose (p25 est une version tronquée de p35, l'activateur de CDK5 de 35 kDa). Son activité a été dosée avec de l'histone Hi dans le tampon C comme décrit pour CDK2/cyci ne A.Kinase Preparation and Assay Kinases were assayed in Buffer A or Buffer C at 30 ° C at a final ATP concentration of 15 μM. The blank values were subtracted and the E ctivities calculated as pmoles of phosphate incorporated for 10 minutes of incubation. The activities are usually expressed in% (percentage) of maximal activity, i.e., in the absence of inhibitor. Controls were carried out with appropriate dilutions of dimethylsulfoxide. CDK2 / cyclin A (human, recombinant, expressed in insect cells) is purified by affinity chromatography on peshsi-labeled sepharose beads from which it has been eluted with free CKShsi pg as previously described in Meijer et al (Eur J. Biochem 1997, 243, 527536). The kinase activity was assayed in buffer C, with 1 mg of histone H1 30112 3 9 53 / ml, in the presence of 15 μM [γ-33 P] ATP (3000 Ci / mmol, 10 mCi / ml). in a final volume of 30 pl. After 30 minutes of incubation at 30 ° C, 25 μl aliquots of the supernatant were stained on Whatman P81 phosphocellulose paper filters, and 20 seconds later the filters were washed five times (during at least five minutes each) in a solution of 10 ml of phosphoric acid / liter of water. The wet filters were counted in the presence of Amersham ACS scintillation fluid. CDK5 / p25 was reconstituted by mixing equal amounts of recombinant mammalian CDK5 and p25 expressed in E col! as a GST (glutathione-S-transferase) fusion protein and purified by glutathione-agarose affinity chromatography (p25 is a truncated version of p35, the 35 kDa CDK5 enhancer). Its activity was assayed with histone Hi in buffer C as described for CDK2 / cyci A.

15 CDK92,../ycline [(humain, recombinant, exprimé dans des cellules d'insecte) a été dosé comme décrit pour CDK2/cycline A, mais en utilisant un fragment pRB (a.a.773-928) (3,5 pg/dosage) en tant que substrat. GSK3al,8 (cerveau de porc, native, purifiée par affinité) est dosée comme décrit pour la CDK2 mais dans le tampon A et avec un substrat 20 spécifique de GSK3 (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEFE) (Sp : serine phosp .o. lée) (Bach S. et al J. Biot Cern. 2005, 280, 31208-31219). CK15/e (cerveau de porc, native, purifiée par affinité) est dosée comme décrit pour la CDK2 avec un substrat spécifique de CK1, RRKHAAIGSpAYSITA (Reinhardt J. et al Prote? Expr & Purif 2007, 54, 10125 109). DYRK1A (humaine, recombinante, exprimée en E. colt' comme protéine de fusion GST) a été purifiée sur glutathion-agarose dosée comme décrit pour la CDK2jcycline A avec le peptide RS (GRSRSRSRSRSR) (1 pg/dosage) comme substrat.CDK92, [human, recombinant, expressed in insect cells] was assayed as described for CDK2 / cyclin A, but using pRB fragment (aa773-928) (3.5 μg / ml). dosage) as a substrate. GSK3al, 8 (porcine brain, native, affinity purified) was assayed as described for CDK2 but in buffer A and with a specific GSK3 substrate (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEFE) (Sp: serine phosp. ) (Bach S. et al J. Biot Cern. 2005, 280, 31208-31219). CK15 / e (porcine brain, native, affinity purified) is assayed as described for CDK2 with a CK1 specific substrate, RRKHAAIGSpAYSITA (Reinhardt J. et al. Prote? Expr & Purif 2007, 54, 10125 109). DYRK1A (human, recombinant, expressed as E. coli as GST fusion protein) was purified on glutathione-agarose assayed as described for CDK2cycline A with RS peptide (GRSRSRSRSRSR) (1 μg / assay) as substrate.

30 CLK1 (souris, recombinante, exprimée en E. coli comme protéine de fusion GST) a été purifiée sur glut.thion-agarose dosée comme décrit 301 1 2 3 9 54 pour la CDK2/cycline 2 dans le tampon A (+ 0,15 mg BSA/ml) avec le peptide RS (GRSRSRSRSRSR) (1 pg dosage). Les résultats vi GSK.7, CDK2, CDK5, CK1, CLK1 des composés selon l'invention sont. donnés ci-dessous, et comparés avec les activités obtenues pour d.77 o sé s décrits dans l'art antérieur ou des composés synthétisés par [27.7 nvi,:eurs et de structure proche. Composé CDK2/A CDK5/p2 GSK3 CK1 DyrklA CDK9 CLK1 0 > 10 > 10 1,3 6,3 .2 > 10 > 10 0,067 0 > 10 8-8,8 > 10 > 10 10 2,3 0,41 5,1 (1.4 0 > 10 > 10 7,4 0,22 6,2 .5 > 10 > 10 5,9 1,1 0,12 .6 > 10 10 > 10 1,1 10 Comparatif 1 0,019 0, 0,0051 0 0,18 0,0012 0,69 Comparatif 2 0,3 0,0011 > 10 0,009 0,011 0,18 Comparatif 3 2,2 0,24 8,1 1,9 6,1 Comparatif 4 0,21 0,92 0,012 2,1 0,057 , 0,2 Comparatif 5 0,26 0,91 0,007 4,7 0,058 0,069 0,31 Comparatif 6 0,16 0,0058 9,1 0,081 0,051 0,44 Comparatif; 17:7 0,19 0,0078 2,4 0,051 0,032 0,28 C150 en tM 10 La sélectivité GSK3 vis-à-vis de Dyrkla, qui est dé. . comme le rapport entre les CI50 de GSK3 et Dyrkl.A, est pour ls exems comparatifs 2-7 comprise entre 5 et 14, alors pour les r pies selon l'invention testés, elle varie de 48 a 149, avE une valeur maximale de 149 pour le 15 composé (1.2). Les composés décrits par Takeda et Astex sont des 30112 3 9 55 inhibiteurs de GSK3 non sélectifs de DyrklA et de certaines CDK contrairement aux composés selon !invention. Le cas de l'AT7519 (comparatif 1) est différent des autres composés testés, car il montre une activité d'inhibition de la kinase CDK9 (CI50 = 0,0012 ,tivi) supérieure à GSK3 (CI50 = 0,0051 1.1M), ce qui n'est pas le cas des composés selon l'Invention. Structure des exemples comparatifs Exemple comparatif 1: AT7519 (en phase clinique en oncologie) H H exemple 193 Exemple comparatif 3 (Exemple 69 de la demande WO 2006/085685) : o N CI NH CI Exemple comparatif 2 193 de la demande WO 2005/012256) H N A 301 1 2 3 9 56 Exemple comparatif 4 (Exemple 78 de la demande WO 2006/085685) A22 -(16/085685) : Exemple comparatif 5 (Exemple 77 de la demande À21 N H Exemple. Co7 &:if 6 : A21 10CLK1 (mouse, recombinant, expressed as E. coli as GST fusion protein) was purified on glut.thion-agarose assayed as described for CDK2 / cyclin 2 in buffer A (+0, 15 mg BSA / ml) with RS peptide (GRSRSRSRSRSR) (1 μg assay). The results vi GSK.7, CDK2, CDK5, CK1, CLK1 of the compounds according to the invention are. given below, and compared with the activities obtained for d.77 o se s described in the prior art or compounds synthesized by [27.7 nvi, ers and close structure. Compound CDK2 / A CDK5 / p2 GSK3 CK1 Dyrk1A CDK9 CLK1 0> 10> 10 1,3 6.3 .2> 10> 10 0.067 0> 10 8-8.8> 10> 10 10 2.3 0.41 5 , 1 (1.4 0> 10> 10 7.4 0.22 6.2 .5> 10> 10 5.9 1.1 0.12 .6> 10 10> 10 1.1 Comparative 1 0.019 0. 0 , 0051 0 0.18 0.0012 0.69 Comparative 2 0.3 0.0011> 10 0.009 0.011 0.18 Comparative 3 2.2 0.24 8.1 1.9 6.1 Comparative 4 0.21 0 , 92 0.012 2.1 0.057, 0.2 Comparative 5 0.26 0.91 0.007 4.7 0.058 0.069 0.31 Comparative 6 0.16 0.0058 9.1 0.081 0.051 0.44 Comparative 17: 7 0 The selectivity of GSK3 to Dyrkla, which is the ratio of the IC 50s of GSK3 to Dyrkl.A, is, for example, Compared with 2-7 between 5 and 14, then for the ries according to the invention tested, it varies from 48 to 149, with a maximum value of 149 for the compound (1.2) The compounds described by Takeda and Astex are inhibitors of GSK3 non-selective of DyrklA and certain CDKs contrary to the compounds the invention. The case of AT7519 (Comparative 1) is different from the other compounds tested, since it shows a CDK9 kinase inhibition activity (IC50 = 0.0012, tivi) greater than GSK3 (IC50 = 0.0051 × 1.1M). , which is not the case of the compounds according to the invention. Structure of Comparative Examples Comparative Example 1: AT7519 (clinical phase in oncology) HH Example 193 Comparative Example 3 (Example 69 of Application WO 2006/085685): Comparative Example 2 193 of Application WO 2005/012256 HNA 301 Comparative Example 4 (Example 78 of Application WO 2006/085685) A22 - (16/085685): Comparative Example 5 (Example 77 of the Application A21 NH Example: Co7 &: if 6: A21 10

Claims

CLAIMS 1 - Compounds of formula (I): (I) in which: R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C.4) alkyl group, a -CH20Cl-13, -C1-120CH2Cl-13 group or CH2Cl1-120Cl3-13; R2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a (C 1 -C 4) alkyl group, an aryl or -CN group; - R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-aikv e - R4 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a (C1-C4) alkyl group; their hydrates, solvates and pharmaceuticals, acceptable.

2 - Compounds according to claim 1 characterized in that R1 = H, -CH20C1-13, -CH2OCH2C3 or -012C1120013.

3 - Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that R2 = H, F, Cl, Br, or L

4 - Compounds according to any one of claims 1 to 3 characterized in that R3 = H or -C1-13.

5 - Compounds according to any one of claims 1 to 4 characterized in that R4 = H, F, Cl, Br, or L Compounds according to claim 1 chosen from: - 1- (ethomethyl) -N- {3- [ (1-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] -11-pyrazol-4-yl} -1H-indole-2-carboxamide, compound (I.1) (I.1) 1- (ethoim, thyl). N-3- (oiperidin-4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-Hindole-2-carboxamic acid, compound (1.2) (L2) pyrazol-4-yl-1H-1- (metho methyl) ) -N- [3- (piperidin-4-ylcarbamoyl) -indole-2-carboxamide, compound (I.3) (I.3) - 1- (ethoxymethyl) -3-chloro-N [3- (piperidin) n-4-ylca rbamoyl) -1H-pyrazol-4-yl1H-indole-2-carboxamide, compound (I.4) (1.4) N- [3-piperidin-4-ylcarbamoyl) pyrazol-4-yl] incio , e-2-carboxamide, compound (1.5) 5) N43- (piperidin-4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazol-4-fluoro-1H-indole-2-carboxamide, compound (1.6) - (ethoxyt-netka, aa6-fluorocar-1: 34, ylca rb amo yl) - 1Ca 11) OX3HNNH 1 - (ethoxyn-tH -M) -5-fluoro-N-3 - [( 1-Methylpiper (i-4-yl) ca rbamoyl-1H-py 1-Hexol-4-yl-1-n-2-carboxamide H- (ethoxymethyl-3-methyl-N- (3-pyridin-4-ylcarbamoyl) -1-ndole-2-carboxamide H 0 N 0 1 0 NH 1- (ethoxymethyl) 4-fluoro N [3- (p -peridin-4-ylcarbamoyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-indole-2-carboxamide NH 1 - (ethymethyl) -3-chloro-N- 3 - [(1-Methyl-perid-4-yl) carbam-H-pyrazol-4-yl-1H-irciole-2-carboxy] [n H] - (ethylamine) -3-methyl N-3 - [(1-allyl-4-valeryl) -carbamoyl-11-yl-4-yl-4-yl-2-cartaoxamide / 1HNNH 1 - (thoxymethyl) -6-fluoro-1-3 - [(1-mtiVipi) peridi n-4-) cartol1] -1171-pyrazol-4-ndole-2-carboxamides and thymethyl-pyrazol-4-ylbenzoyl] -1H-pyrazol-4-yl- 1H-indoyl-2-carbo.xamid.e OH 5-fluoro-N- [3 '(p -dir-1-4-ylcarbarnoyl) -11-pyrazol-4-yl] -1-i Incicea-2-carboxamide HH N. [3. (piperidin-4-ylca rb avg) -1 vyTazol-4-yl] -11-1, -inclol, 9-2-carboxamide HH

6-fluoro-N1.3- (1-piperidylcarbamoyl) pyrimido-4-amino-1H-n-chloro-2,3-carl-1HH-4-fluoro-N- [3- (piperidine) 4-Fluoro-N-3 - [(1-methylpiperidin-4-yl) carboyl] -1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-indol-2-carboxamide N-3-methyl-N-3 - [(1-methyl-4-piperidyl) -4-fluoro-N-3-yl) -benzyl-3-methyl-N-3 - [(1-methylpiperid-4-yl) 4-fluoro-N-34 1-Methylpiperidin-4-yl) carbamoyl-1H-pyrzzol-4-yl-1H-indoyl-carboxamide 0 0. N-3 - [(1-Methylpiperidin-4-yl) cl -rbE Dyi] -11-4-methyl-4-yl Hidridol-2-carboxamide-N-pyrazol-4-yl-H4ndole-2-ca 717.77.1e H 0 HNNHNHH 1 4, e, iticy, c., (1H, t) -5-fluoro-34-nethyl r3- (pp 1-jd it avg) - 1 py razol-4-y r1 1-Indoxymethyl-5-methyl-N-p-aminobenzoyl HNH-4-ybarbamoyl-1H-pyrazol-4-111-1F-indole-2-carboxamide 3-chloro-N-3- [(1-Methylpyrr-4-ylcarbamoyl] -1H-pyrazol-4-yl-1H-indole-2-carbocyclothiazide / NHNH 541s-1-methylpiperidin-4 1- (1-ethyl) -5-fluoro-3-methyl-N-3-R1-methyl-triol-1-yl] -1 14, -pyra in dc, 19-2-0 to 1- (ethoxymethyl) -5-metnyl-N-3 - [(1-methylpiperidin-4-1,0zb (uarney) -1H-pyroyl) 4-ylfri-indole-2-carboxarriide HH 1;: 13-di (n-1) -N-34 (tetra) t-Jipeid arba m 1 H-pyRTizo1-4-1y1-1.1-f -indole-2-L-oxamicin-N-3-chloro-1-ylcarbamoyl) -1- [1-1] [2- (F) vicarbamayl] -2-pyrazol-4-yl] -1 H- Indo 2- (carboxamide) 1-methoxy-3- [3- (pipyl) -4-A-1H-ir. ## STR5 ## wherein N is 1-methyl-N-3 - [(1-methyliminin-4-yl) carbamoyl) -1H-pyrrolo-4-il-11-1-indole-2-carboxy. 1H-propyl-N- [3- (pipericiin-4-yl) dArroyl) -1Hpyrazol-4-βH1,11H-indpr-2-carboxamide 1.5-dimethyl-N-3-f 1-pyrrolidin-4-yl) carbarnoyl-1H-pycazolin-11-indol-2-carboxamide

7-ChForci-1-ErAthyl-N-34 (1-Methylpiperphyrrh-pyraza-4-yl-1H-indoyl-2-ylboxamide o N N HNH NH 3 -chloro-14,2-methyl- oxy-ethyl) -N- [3- (piperidin-4-yicarbamoyl) -1H-pyrazol-4H-ind-1-yl) -bridoyl FH ooH -oro-11.2 -ethyrrobrbbyl) -3 ..- Methyl-N-1,3-dicyclohexyl-1H-NH-2- (2-methyl-1-methyl-14-yl) -3-piperylphenylamino-2-carboxylic acid. 2- (2-methoxy) -ethoxy-ethyl-N-3-chloro-11-methoxy-eth-N-3 - [(1-Methylpiperidin-4-Acarbarnyl-1H-indole-2-ca-7-fluor-1-methyl-2-methyl, di-ethyl) -3-methyl-N-3 1H-Pyrazol-4-yl-1-methyl-1-ylacetyl-1-ylacetyl-4-ylica 1H-pyrazo-1,4-dioxohe N0N0 NH- (2-methylcarbamoyl) -H-pyraw H4-yMH-indole-2-carboxamide-O-dimethyl-N- [3- (piperidin-4 -, .beta.-carbEimayl) -1H-pyrrolido-4-yl] -11-1-indole-2-carboxamido and HHN 7.1xyinoOny1) -N-113-- yk :: di "ha ITIO'y (f) -1-ethoxy-N-yl) -5-Irluoro-N- [3- (piperbb average) -1H-vp-azoL-4-A-1 / -1-. 1- (ethoxy-ethyl) -RO-r (p-aminot-4-yl), mp, y 11 -11-4-pyra ZO [-4-y 1-1 / -d: -2-cari : cixa m- (2-methoxy-ethyl [lytarbamoyl] -1 [1-p) -carboxamino] HN ', [(1-p)]] ethoxymethyl [-b.1) -N-34 (1-pithylpiper). 1- (4-yl) carbamoyl-1-naphtin-3-carboxy-1-methyl-3-fluoro-5-fluoro-N-3 - [(1) [piperidin-4-yryo] -rbyranyl-11-yl-pyrazol-4-yl [a] -1-2-carbamoyl (3H) -rhiro [4-ethyl] ethyl) -N-3- [1H-4H-peridin-4-yl] 1-ethyl-N- [3- (piperylpyol-4-yl) -1-ethyl-N- [3- (p-pyrazol-4-yl) -1-ethyl-N- [3- (p-pyrazol-4-yl) -benzamide] ] -1H-ind-H 4 -vlorbrno [-1H 2 -crbx] amide H 0 H 0 0 N 1-1 1H-pyrazol-4-yr-1H-inciole-2-carboxamide NCloHNH 1 -ethithy1-3 N-methyl-N [3 (piperidin-4-yrbarroyl) -1H-pyrazolo-441] -11-irdoy-2-carboixamide H 1 H -5-fluoro-N-3- (piperidin-4-yorbmoyHH-pyrazoHCl, 1-yl] - 1-Methyl-N-31 (1-ethylpiperidin-4-yl) carbamoyl-1H-pyrazol-4-yl-11-indol-2-carboxamide 1H-methyl-N-31-yl-caribamoyl-1 ipyrazoI4Ir ca ## STR1 ##, and their hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are also present in the formula ## STR2 ## wherein R 1 is as defined in US Pat. 7 - Compounds according to any one of claims 1 to 6, for their u isatlon as drug.d - compounds according to any one of claims 1 to 7, for their use in the treatment of type 2 diabetes, obesity, a pathology of the central nervous system, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease or depression, an inflammatory condition, such as collagen-induced arthritis, cancer such as leukemia myeloid algae, myeloma, colorectal cancer or prostate cancer, parasitic infection, particularly by Rasmodium or Leishmania, or infection by villi, in particular HIV or the herpes virus. Pharmaceutical compositions comprising a compound according to one of claims 1 to 8, with at least one pharmaceutically acceptable excipient. 0 - Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 8 wherein a carboxylic acid of formula (II) is reacted: R4 R2 N CO2H (II) and an amine of formula (III): in wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined for (I) and R'3 is R3 except 1-1, or a protecting group of c. n-os, such as a Boc (tert-butoxycarbonyl) group; in the case where R'3 represents a protecting group of the Fm n, s, an intermediate compound of formula (Ip) is formed: and leads to the corresponding compound (I) in which R3 = H after deprotection of the amine function.