FR3006192A1 - Composes de type phenyle propenamide pour leur utilisation en tant que medicament - Google Patents
Composes de type phenyle propenamide pour leur utilisation en tant que medicament Download PDFInfo
- Publication number
- FR3006192A1 FR3006192A1 FR1354925A FR1354925A FR3006192A1 FR 3006192 A1 FR3006192 A1 FR 3006192A1 FR 1354925 A FR1354925 A FR 1354925A FR 1354925 A FR1354925 A FR 1354925A FR 3006192 A1 FR3006192 A1 FR 3006192A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- chain
- branched
- linear
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BPCNEKWROYSOLT-UHFFFAOYSA-N n-phenylprop-2-enamide Chemical class C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1 BPCNEKWROYSOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 4
- 101001057699 Homo sapiens Inorganic pyrophosphatase Proteins 0.000 claims description 45
- 102100027050 Inorganic pyrophosphatase Human genes 0.000 claims description 45
- OXXJZDJLYSMGIQ-ZRDIBKRKSA-N 8-[2-[(e)-3-hydroxypent-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]octanoic acid Chemical compound CCC(O)\C=C\C1C=CC(=O)C1CCCCCCCC(O)=O OXXJZDJLYSMGIQ-ZRDIBKRKSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 101000994880 Homo sapiens Inorganic pyrophosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034415 Inorganic pyrophosphatase 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241001101280 Enteromonas hominis Species 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 abstract description 2
- IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enamide Chemical class NC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 32
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 28
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 28
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 24
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- -1 phenyl propenamide compound Chemical class 0.000 description 18
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 17
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229930193708 latrunculin Natural products 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 6
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 101100397117 Arabidopsis thaliana PPA3 gene Proteins 0.000 description 4
- 241001108995 Messa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000007432 Tubulin-tyrosine ligase Human genes 0.000 description 3
- 108020005542 Tubulin-tyrosine ligase Proteins 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 108010032479 tyrosyltubulin carboxypeptidase Proteins 0.000 description 3
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091077621 MAPRE family Proteins 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015693 Actin Depolymerizing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010038798 Actin Depolymerizing Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100023424 Kinesin-like protein KIF2C Human genes 0.000 description 1
- 101710134369 Kinesin-like protein KIF2C Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000008020 Lim Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010089704 Lim Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 108010038764 cytoplasmic linker protein 170 Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPGBAEXPBQHBSV-UHFFFAOYSA-N pyr1 Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(NC=C4)=O)=C4C(C)=C3NC2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 BPGBAEXPBQHBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention se rapporte à des composés de type phényle propénamide de formule (I) : pour leur utilisation en tant que médicament, et plus particulièrement pour leur application en chimiothérapie anticancéreuse, ainsi que pour le traitement d'autres types de maladies, notamment des maladies psychiatriques, des pathologies de type neuro-dégénératif, des maladies parasitaires, virales ou fongiques. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant les composés de formule (I).
Description
COMPOSÉS DE TYPE PHÉNYLE PROPÉNAMIDE POUR LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENT La présente invention concerne des composés de type phényle propénarnide de formule (1) pour leur utilisation en tant que médicament, et plus particulièrement pour leur application en chimiothérapie anticancéreuse, ainsi que pour le traitement d'autres types de maladies, et notamment des maladies psychiatriques, des pathologies de type neurodégénératif, des maladies parasitaires, virales ou fongiques. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant les composés de formule (I). Le cytosquelette des cellules eucaryotes est composé des microfilaments d'actine, des filaments intermédiaires et des microtubules. Ces derniers sont constitués de l'assemblage de dimères de tubuline ot et [3 et forment des tubes creux de polymères de tubuline. Nucléés à partir d'un centre organisateur, le centrosome, les microtubules sont des constituants essentiels de la cellule : ils jouent notamment un rôle important dans l'organisation complexe du cytoplasme, les positionnements des organelles et noyau, la motilité cellulaire mais également au cours de la division cellulaire. Lors de la division, le fuseau mitotique constitué de microtubules permet la ségrégation correcte des chromosomes, aboutissant à la naissance de deux cellules filles. Le moindre défaut du fuseau, s'il n'est pas corrigé, pourra aboutir à une aberration génomique conduisant potentiellement à la tumorigenèse (A. Castillo et al., Cancer Res., 2007, 67:1013847 ; G. J. Kops et al., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5:773-85).
En outre, les microtubules sont des structures dynamiques alternant polymérisation et dépolymérisation ; cette propriété est également importante pour le bon déroulement de la mitose (M. A. Jordan et al., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4 :253-65 ; P. Niethammer et al., PLoS Biol, 2007, 5:e29). La cellule contrôle l'état de polymérisation et de dépolymérisation du réseau microtubulaire grâce à des protéines qui permettent soit de le stabiliser (CLIP 170 par exemple), soit de le dépolymériser (MCAK et Kif2A). De par le rôle crucial qu'il joue dans la division cellulaire, le fuseau mitotique est depuis longtemps identifié comme une cible importante en chimiothérapie anticancéreuse. L'altération de la fonction des microtubules peut avoir des effets dramatiques sur la viabilité des cellules causant un arrêt du cycle en mitose et pouvant aller jusqu'à l'induction de l'apoptose de la cellule. A l'heure actuelle, le succès clinique de plusieurs agents connus pour modifier la dynamique des microtubules font de la tubuline l'une des cibles les mieux validées en chimiothérapie anticancéreuse. Par ailleurs, en plus du cancer, l'implication du cytosquelette microtubulaire dans l'étiologie d'un grand nombre de maladies a été décrite, comme par exemple les maladies mentales et neurodégénératives, les infections virales et parasitaires (B. P. Chatterji et aL, Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21:167-86 ; M. S. Henning et al., J. Virol., 2010, 84:8990-5; P. F. Kao et al., PLoS One, 2010, 5:e13337). Les agents pharmacologiques ciblant le cytosquelette microtubulaire et ses différents effecteurs 5 présentent donc un intérêt thérapeutique pour le traitement d'un grand nombre de maladies. Certaines thérapies anticancéreuses s'appuient sur l'utilisation de poisons des microtubules depuis de nombreuses années (H. Igarashi et al., Case Rep' Oncol., 4:534-41 ; A. L. Risinger et aL, Cancer Treat. Rev., 2009, 35:255-61; C. Rodriguez-Antona et al., Pharmacogenomies, 12:449-51 ; Demande US 2011/0263663). Parmi ces drogues, on peut 10 citer la vincristine et la vinblastine, alcaloïdes extraits de la pervenche de Madagascar : ces composés ciblent les microtubules, les dépolymérisent et induisent l'arrêt des cellules en mitose, puis leur mort, Ils sont utilisés en chimiothérapie pour le traitement, entre autres, des lymphomes hodgkinien et non hodgkinien, du cancer du sein et du poumon. D'autres composés ciblent la dynamique du réseau microtubulaire, en le stabilisant, ce qui se traduit 15 par la formation de fuseaux mitotiques aberrants : c'est le cas des taxanes comme le paclitaxel et le taxotère. Cibler le cytosquelette microtubulaire, rechercher des antimitotiques ou encore des drogues agissant sur la dynamique des microtubules reste un enjeu majeur dans la recherche de composés anticancéreux (I. R. Jackson et al., Nat. Rev. Cancer, 2007, 7:107-17). 20 Cependant, malgré l'efficacité démontrée de ces drogues, de nombreux effets secondaires sont associés tels que troubles neurologiques, neuromusculaires, digestifs, etc. De plus, des phénomènes de résistance au traitement finissent par apparaître, notamment par la surexpression par les cellules cancéreuses de pompes d'efflux comme la glycoprotéine-P (Pgp) ou la BPRC (Breast Cancer Resistance Protein), cette surexpression permettant aux 25 cellules tumorales d'échapper à la thérapie administrée (D. Turk et al., Cancer Res., 2009, 69:8293-301). Ainsi, la découverte de nouveaux traitements anticancéreux ou l'amélioration de drogues existantes pour aboutir à des composés encore plus efficaces et présentant moins d'effets indésirables reste un enjeu crucial. 30 En mettant en oeuvre le test décrit par E. Vassal et al., J. Biomol. Screen, 2006, 11:377-89, les Inventeurs ont découvert une nouvelle classe de composés de type phényle propénarnide de formule (I) ciblant et stabilisant le cytosquelette microtubulaire, sans toutefois agir directement sur la tubuline. Les Inventeurs ont également mis en évidence que ces composés induisent une réorganisation des microfilaments d'actine et bloque la motilité cellulaire. Ils ont en outre observé une accumulation des cellules dans les phases S et G2/M du cycle cellulaire. Le principe du test d'E. Vassal et al. repose sur les propriétés de substrat de deux enzymes impliquées dans une des modifications post-traductionnelles de la tubuline : le cycle de tyrosinationidétyrosination (Figure 1). Au cours de ce cycle, le résidu tyrosine présent à l'extrémité C-terminale de l'a-tubuline est clivé par une Tubuline CarboxyPeptidase (TCP) puis ré-ajouté par une Tubuline Tyrosine Ligase (TTL). La TTL n'agit que sur les dimères libres de tubuline et a une cinétique plus rapide que la TCP. Ainsi, les microtubules dynamiques sont majoritairement tyrosinés (MTs-Tyr ou tubuline-Tyr) et seule une faible proportion de microtubules peu dynamiques sont détyrosinés (MTs-Glu ou tubuline-Glu). On observe cependant un enrichissement en MTs-Glu en présence de protéines stabilisatrices ou lors du traitement des cellules par des agents stabilisants comme le paclitaxel. La présente invention a donc pour premier objet un composé de type phényle 15 propénamide répondant à la formule (I) suivante : RI (I) dans lequel : R1 représente une chaîne alkyle ou alcoxy, linéaire ou ramifiée en Ci-C12, et de 20 préférence en C1-C6, une chaîne aleényle ou aleynyle, linéaire ou ramifiée en C2-C2, et de préférence en C2-C6, une chaîne cycloalkyle en C3-Cu, et de préférence en C3-C7, un groupe aryle en C4-C12, et de préférence en C5-C6, un groupe hétéroaryle en C3- C 1, et de préférence en C4-05, ou une chaîne -COOR dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy, linéaire ou ramifiée en C1-C12, et de 25 préférence en C1-C6, une chaîne alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifiée en C2-C12, et de préférence en C2-C6, une chaîne cycloalkyle en C3-C12> et de préférence en C3-C7, un groupe aryle en C4-C12, et de préférence en C5-C6, un groupe hétéroaryle en C3- C 11 , et de préférence en C4-05, ledit radical R1 pouvant éventuellement comprendre dans sa chaîne un hétéroatome ou une fonction carbonyle, et ledit radical R1 pouvant 30 éventuellement être substitué, par exemple par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle, cyano, nitro, carbonyle, carboxyle, carboxyester, arnino, alcoxy en C1-C12, alkylamino en C12, aryle aryle en C4-C12 ou hétéroaryle en C3-C11, R2 représente un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifiée en C1-C12, et de préférence en C1-C6, une chaîne alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifiée en C2-C12, et de préférence en C2-C6, une chaîne eycloalkyle en C3-C12, et de préférence en C3-C7, un groupe aryle en C4-C12, et de préférence en C5-C6, un groupe hétéroaryle en C3-C11, et de préférence en C4-05, un groupe benzoyle - C(=0)C6H5, ou un groupe -C(=0)R3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifiée en C1-C12, et de préférence en C1-C6, un groupe aryle en C4-C12, et de préférence en C5-C6, ou un groupe hétéroaryle en C3-C11, et de préférence en C4-05, lesdits radicaux R2 et R3 pouvant éventuellement être substitués, par exemple par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxyle, cyano, nitro, carbonyle, carboxyle, carboxyester, amino, alcoxy en C1-C12, alkylamino en C1-C12, aryle en C4-C12 ou hétéroaryle en C3-C11, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que médicament. Du fait de l'implication incontournable du cytosquelette microtubulaire dans de nombreuses fonctions cellulaires, et face aux phénomènes de résistance fréquemment observés chez les patients traités par les chimiothérapies traditionnelles, la découverte des composés de formule (I) ciblant directement ou indirectement la tubuline via une action sur des régulateurs de la tubuline présente un intérêt majeur en thérapie anticancéreuse. Par ailleurs, compte-tenu des nombreuses fonctions du réseau microtubulaire, de tels composés peuvent aussi présenter des applications pour le traitement de maladies mentales, virales ou parasitaires. Les composés de formule (I) de l'invention présente une bonne biodisponibilité puisqu'ils sont capables de pénétrer dans la cellule. En outre, ces composés se solubilisent très facilement (milieu de culture cellulaire, tampon de biochimie, tampon utilisé pour les injections sur souris), ce qui permet d'éviter la synthèse de nouveaux analogues aux modes d'action équivalents. Des études toxicologiques ont également démontrés que ces composés étaient très bien tolérés par les animaux. Au sens de la présente invention, on entend par : - Alkyle: un groupe aliphatique hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme « ramifié » signifie qu'au moins un groupe alkyle inférieur tel qu'un méthyle ou un éthyle est porté par une chaîne alkyle linéaire. A titre de groupe alkyle, on peut mentionner par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, t-butyle et n-pentyle ; Cycloalkyle : un groupe aliphatique hydrocarboné cyclique monovalent ayant 3 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 3 à L Le groupe cycloalkyle peut avoir une ou plusieurs doubles liaisons et peut être opfionnellement substitué. A titre de groupe cycloalkyle, on peut mentionner par exemple les groupes cyclopropyle, cyclohexyle et cyclohexényl e ; - Alcényle : un groupe aliphatique hydrocarboné insaturé comprenant au moins une double liaison carbone-carbone, et ayant 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence 2 à 6 atomes de carbone ; Alcynyle : un groupe aliphatique hydrocarboné insaturé comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone, et ayant 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence 2 à 6 atomes de carbone ; - Alcoxy : un groupe 0-alkyle dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d'exemple de groupes alcoxy, on peut notamment citer les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy et pentoxy ; Alkylamino : un groupe mono ou di(Ci-C12)alkylamino dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus, incluant les groupes C2-C6 cycloamino tels que 1' aziridin- I -yl, I ' azetidin-l-yl, la pyrrolidin-1 -yl, la pipéridin-l-yl, l'azepan-l-yl, la morpholin-4-y1 et la thiomorpholin-4-y1 ; Aryle : tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'au moins un cycle aromatique ; un cycle aromatique correspond à tout groupe mono- ou polycyclique plan comportant un système rt délocalisé dans lequel chaque atome du cycle comporte une orbitale p, lesdites orbitales p se recouvrant les unes les autres ; parmi de tels groupes aryles, on peut mentionner les groupes phényle, biphényle, pentalène, naphthalène, benzylphényle et anthracène. Les groupes aryles de l'invention comprennent de préférence de 4 à 12 atomes de carbone, et de manière encore plus préférée de 5 ou 6 atomes de carbone ; Hétéroaryle : tout groupe fonctionnel ou substituant dérivé d'au moins un cycle aromatique tel que défini ci-dessus et contenant au moins un hétéroatome choisi parmi P, S, et N; parmi les groupes hétéro aryles, on peut mentionner les groupes furane, pyridine, pyrrole, thiophène, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofurane, isobenzofurane, indole, isoindole, benzothiophène, benzo[c]thiophène, benzimidazole, indazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, purine, et aciidine. Les groupes hétéroaryles de l'invention comprennent de préférence de 3 à 11 atomes de carbone, et de manière encore plus préférée de 4 ou 5 atomes de carbone ; Les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de brome, de chlore, de fluore et d'iode, et de préférence parmi les atomes de brome, de chlore et de fluore. Selon un mode de réalisation préférée, R2 est un groupe -C(----0)R3 dans lequel R3 est 10 un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifiée en C1-C12, et de préférence en Ci -C6, un groupe aryle en C4-C12, et de préférence en C5-C6, ou un groupe hétéroaryle en C3-C1j, et de préférence en C4-05. De manière encore plus avantageuse, le radical R2 est un groupe -C(-=0)R3 dans lequel R3 est une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1-C6 ou un groupe phényle. 15 Les composés de formule (I) les plus préférés sont choisis parmi les composés suivants : CF-13 Composé PPA1 ou (H3c)2Hc NH NH 20 La présente invention a également pour objet un composé de formule (1) pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de maladies choisies parmi le cancer, les (H3C)2HC NH NH Composé PPA2 pathologies de type neuro-dégénératif, les maladies parasitaires, les glaucomes, les maladies virales et les maladies fongiques. Plus particulièrement, l'invention a pour objet la prévention et/ou le traitement : - de cancers choisis parmi le cancer des testicules, le cancer de l'ovaire, le cancer du 5 poumon, le cancer du sein, la maladie de Hodgkin, les leucémies et tumeurs solides, les neuroblastomes, mélanomes, gliomes, glioblastomes et sarcomes, le cancer du côlon, le cancer du pancréas, - de pathologies de type neuro-dégénératif choisies parmi la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et autres syndromes neuro-dégénératifs apparentés telle que la maladie 10 de Huntington, - de maladies parasitaires impliquant des parasites apicomplexes, les parasites avec des cils ou flagelles, la toxoplasmose, la Listeria, la Giarda, le Trichomonas, le Plasmodium, l'Enteromonas hominis, - de virus tel que le virus du SIDA, et 15 de maladies fongiques telles que les mycoses. Enfin, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif au moins un composé selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'expression « excipient pharmaceutiquement acceptable » désigne des diluants, des 20 adjuvants ou des véhicules, tels que des conservateurs, des charges, des agents de désintégration, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents de mise en suspension, des solvants, des dispersants, des revêtements, des agents antibactériens et antifongiques, des agents isotoniques, des retardateurs d'absorption et leurs analogues. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par 25 toute voie appropriée, par exemple, par voie orale, buccale, inhalation, par voie sublinguale, nasale, par voie percutanée, par voie transdermique ou parentérale (y compris par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et infra-coronaire). Par conséquent, la composition pharmaceutique de l'invention peut se présenter sous des formes diverses, telles que sous forme de gélules, de capsules, de comprimés, de suspensions à prendre par voie 30 orale, des pastilles ou des solutions injectables, des pommades, ou sous toute autre forme d'administration appropriée. Une « dose thérapeutiquement efficace » désigne la quantité de composé de formule (I) qui conduit à l'effet thérapeutique désiré. La toxicité et l'efficacité thérapeutique d'un composé de formule (1) peuvent être facilement déterminées par des procédures pharmaceutiques standard sur des cultures cellulaires ou des animaux, soit par la détermination de la DL50 (dose létale pour 50% de la population), soit par la détermination de la DE50 (dose thérapeutique efficace dans 50% de la population), Le rapport de dose entre les effets toxiques et thérapeutiques est l'indice thérapeutique, qui est exprimée par le rapport entre DL50 et DE50. La dose de composé de formule (I) est de préférence comprise dans une plage de concentrations qui comprennent la DE50. La posologie peut varier dans cette plage en fonction de la forme galénique employée, et la voie d'administration choisie. La formulation exacte, la voie d'administration et la posologie peuvent être choisies 10 par un médecin au vu de l'état du patient. Le dosage et les fréquences d'administration peuvent être ajustés individuellement pour fournir des niveaux plasmatiques de composé de formule (1) qui soient suffisants pour maintenir les effets préventifs ou thérapeutiques. D'autres facteurs tels que l'âge, le poids, la taille, le sexe ainsi que certains paramètres biologiques (taux d'excrétion, association avec d'autres médicaments, allergies...) sont 15 également à prendre en compte pour déterminer la quantité de composition pharmaceutique à administrer. Pour une utilisation sur des humains ou animaux, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls, mais ils sont de préférence administrés en mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, dont la nature dépend de la voie d'administration 20 et de la forme galénique. La composition pharmaceutique de l'invention peut donc être formulée de manière classique en utilisant un ou plusieurs supports physiologiquement acceptables comprenant un ou plusieurs excipient(s) et/ou auxiliaires(s) qui facilitent la transformation des composés de formule (I) dans des préparations pouvant être utilisées en pharmacie. Parmi les excipients et les adjuvants susceptibles d'être utilisés dans la 25 composition pharmaceutique de l'invention, on peut citer les agents antiagglomérant, les conservateurs, les colorants, les vitamines, les sels minéraux, les modificateurs de goût, les agents d'enrobage, les agents d'isolation, les agents stabilisants, les agents mouillants, les dispersants, les émulsifiants, les arômes, les agents de solubilisation, etc., leurs mélanges et plus généralement tout excipient classiquement utilisé dans l'industrie pharmaceutique. 30 A titre d'exemple, lorsque la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, le support peut comprendre un ou plusieurs excipients tels que le talc, le lactose, l'amidon ou des amidons modifiés, la cellulose ou les dérivés de cellulose, les polyéthylènes glycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, les graisses animales ou végétales d'origine naturelle ou synthétique, les dérivés paraffiniques, les glycols, etc. Pour des informations générales à propos de la formulation et de l'administration de compositions pharmaceutiques, on peut évidemment se référer au livre « Remington's Pharmaceutical Sciences », dernière édition. Bien sûr, l'homme de l'art veillera à cette occasion à ce que les excipient(s) et/ou auxiliaire(s) éventuellement utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques de la composition pharmaceutique de l'invention. La composition pharmaceutique de l'invention peut être fabriquée de façon classique, c'est-à-dire par les méthodes de mélange, dissolution, granulation, fabrication de dragées, émulsification, eneapsulation, piégeage ou lyophilisation. La formulation convenable dépend de la voie d'administration choisie. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique de l'invention comprend, en plus d'un composé de foimule (I), au moins un autre principe actif anticancéreux.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront du complément de description qui suit, qui se rapporte à des exemples mettant en évidence les propriétés stabilisatrices de composés tétracycliques de formule (I) selon l'invention, ainsi qu'aux dessins annexés dans lesquels : la Figure 1 représente le cycle de détyrosinationityrosination de la tubuline, la Figure 2 montre des cellules HeLa incubées avec du DMSO (A, B) ou du paelitaxel (C, D) ou le composé PPA1 (E, F) durant 2h. Les cellules ont ensuite été traitées 30 min en présence (B, D, F) ou non (A, C, E) de nocodazole. Après fixation, la tubuline a été marquée, ainsi que les noyaux. Barre d'échelle = 20 pm. Les images ont été acquises automatiquement sur l'INCell Analyzer 1000 à l'objectif 20x à raison de 3 champs par puits.
L'analyse d'images a peimis d'extraire de façon automatique l'intensité moyenne correspondant au contenu des cellules en microtubules pour chaque concentration de composés (5 à 0,3 FiM pour Paclitaxel et 50 à 3,1 gM pour PPA1) (graphe). L'expérience a été réalisée en triplicat, - la Figure 3 représente l'effet du composé PPA I à 100 uM sur l'assemblage de la tubuline purifiée in vitro en comparaison avec le DMSO, - la Figure 4 représente le marquage du cytosquelette d'actine de cellules HeLa en présence soit de DMSO 0,5%, soit de paclitaxel à 511\4, soit du composé PPA1 à 50 gM, la Figure 5-Haut montre l'effet de la latrunculine après traitement de cellules HeLa avec du DMSO 0,5% (A), du paclitaxel 5 uM (B) ou une molécule PPA1 50 p,11/1 (C). Après traitement, les cellules ont été fixées puis une incubation avec du Hoechst et de la phalloidine couplée à l'Alexa-488 a permis de marquer respectivement les noyaux et l'actine.
Les images ont été acquises automatiquement sur l'INCell Analyzer 1000 à l'objectif 20x à raison de 10 champs par puits. Barre d'échelle - 20 it.m. La Figure 5-Bas montre la quantification par analyse d'images sous 'maga du phénotype de protection à la dépolymérisation induite par la latrunculine, la Figure 6 représente le suivi du déplacement des cellules durant 4h avec ou sans composé PPA1 (acquisition d'une image toutes les 5 min). Les films ont été analysés sous Image L: longueur moyenne du déplacement ; d: distance parcourue entre t = 0 et t = 4h, la Figure 7 représente l'état de phosphorylation de la cofiline suite à une addition de dose décroissante de composé PPA1 (100 à 3,13 uM) par rapport au DMSO et à un contrôle positif (9-benzoyloxy-5,11-diméthy1-2H,6H-pyrido[4,3-bjcarbazol-1-one, Composé 1 décrit dans la Demande WO 2010/095042 A2). L'histogramme représente le ratio des intensités de la phospho-cofiline et de la cofiline (quantification faite sous ImageJ). EXEMPLE Réalisation du criblage : Le criblage décrit par E. Vassal et al., J. Biomol. Screen, 2006, 11:377-89 est réalisé en microplaques de 96 puits, Brièvement, après 2h d'incubation des composés, les cellules HeLa sont perméabilisées avec un tampon spécifique qui permet de conserver l'intégrité des microttibules et d'éliminer la tubuline libre. Après fixation, un immunomarquage est réalisé avec des anticorps primaires spécifiques des MTs-Glu et des MTs-Tyr, suivi d'un marquage avec des anticorps secondaires couplés à l'A1exaFluore-488 (émission dans le canal vert) et à la Cyanine-3 (émission dans le canal rouge), respectivement. Un marquage des noyaux (Hoechst, émission dans le canal bleu) est également réalisé afin d'avoir un contrôle sur la quantité de cellules par puits. Pour ce test, les cellules sont incubées en présence de Hoechst (#33258, Sigma), à 1 j.tg.mL-I dilué dans un tampon PBS lx/BSA 1% pendant 30 minutes, puis rincées trois fois dans du tampon de lavage (PBS lx/Tween 20 0,01%). En fin de test, les résultats sont obtenus par lecture de la fluorescence pour chaque longueur d'onde à l'aide d'un lecteur de microplaques. Ainsi, les drogues ayant provoqué une dépolymérisation du réseau microtubulaire sont détectées par l'émission d'un faible signal dans le canal rouge, alors que les drogues stabilisantes sont détectées grâce à une augmentation d'intensité de fluorescence dans le canal vert. Le criblage des molécules chimiques de la collection commerciale de la société Chembridge, à une concentration de 50 uM, a été effectué sur cellules HeLa. Une double validation a été réalisée au moment du criblage secondaire avec, en plus de la lecture sur le lecteur de microplaques de la plateforme robotique, des acquisitions automatiques d'images à l'aide d'un système de microscopie automatisé [criblage à haut contenu en information ou High Content Screening (HCS)].
Les études de validation et de caractérisation des composés sélectionnés ont été réalisées en microplaques en utilisant la méthodologie de criblage et analyse à haut contenu en information (High Content Analysis ou HCA). Les images acquises ont ensuite été analysées avec des logiciels d'analyse d'images dédiés. Ainsi, l'action des composés sur différents tests cellulaires a été évaluée, à la fois en dose-réponse et en cinétique. Les phénotypes cellulaires et subcellulaires ont pu être quantifiés avec précision par HCA. Les quantifications obtenues ont permis de mettre en évidence les effets des composés utilisés en concentration décroissante ou en cinétique, et ainsi de déterminer la dose active minimale d'utilisation de ces composés. Résultats : L'activité stabilisante d'un composé de formule (I) selon l'invention, Le. le composé PPA1 (#5259940, Chembridge), a été évaluée sur les cellules HeLa (lignée humaine, issue d'un carcinome du col de l'utérus). (1-13C)2HC Composé PPA1 Il a également été vérifié que ce phénotype était également observable dans d'autres types de lignées cellulaires cancéreuses ou non. L'effet du composé PPAI a ainsi été validé dans des cellules MCF7, issues d'un cancer du sein, et dans des cellules MCF1OA qui sont des cellules épithéliales de glande mammaire, non cancéreuses.
Structure du composé actif et d'analogues structuraux : Des analogues structuraux au composé PPA1 ont également été sélectionnés via le site de Chembridge Hit2Lead.com. Un analogue du composé PPA1 et répondant à la structure suivante a également été testé : Composé PPA2 (#6735771, Chembridge) Un composé PPA3 (#5264378, Chembridge) hors invention ayant une structure proche de celle du composé PPA1, mais ne comprenant pas de radical R1 a également été testé : CH3 Composé PPA3 La capacité des composés PPA1, PPA2 et PPA3 à induire la formation de MTs-Glu à une concentration de 50 itM a été évaluée. Un protocole d'analyse d'images automatisé a été développé pour quantifier ce phénotype. L'analyse de l'intensité de fluorescence correspondant au contenu en MTs-Glu (canal de fluo A488) montre qu'en présence du contrôle bio-actif, Paclitaxel, 66% de cellules sont enrichies en MTs-Glu. En présence du composé PPA1 et de son analogue PPA2, 33,4% et 29% des cellules HeLa sont respectivement enrichies en MTs-Glu. L'analogue PPA3 testé n'a pas d'effet sur la formation de microtubules stabilisés. Cette relation structure activité met en évidence le caractère essentiel du radical R1 dans la conservation du phénotype d'intérêt. (H3C)2HC NH NH Effets du composé PPA.I sur la dynamique du réseau microtubulaire et du cytosquelette d'actine : Réseau microtubulaire Les microtubules sont des structures dynamiques et labiles, sensibles aux variations de 5 température et qui peuvent dépolymériser lorsqu'ils sont soumis à un abaissement de la température, Certaines protéines comme la protéine STOP (C. Bose et al., Cell. Struct. Funct., 1999, 24 :393-9) ou des agents chimiques comme le paclitaxel sont capables de protéger le réseau microtubulaire d'une dépolymérisation induite par le froid. Le composé PPA1 a été testé dans ces conditions, toutefois il n'empêche pas, même partiellement, la dépolymérisation 10 induite par une incubation de 30 min à 4°C. Son mode d'action est donc différent de celui du paclitaxel. Par ailleurs, les microtubules ne peuvent polymériser qu'au-dessus d'une certaine concentration critique de tubuline. Tout phénomène conduisant à abaisser cette concentration critique (dilution, séquestration par des composés chimiques tels que le nocodazole) induits 15 une dépolymérisation du réseau microtubulaire, sauf si ces derniers sont stabilisés ou ont une dynamique ralentie. La capacité du composé PPA1 à stabiliser ou à ralentir la dynamique des microtubules a été évaluée. Dans cette expérience, des cellules HeLa sont traitées pendant 2h avec le composé, puis incubées 30 min en présence de nocodazole, une drogue dépolymérisante qui 20 « séquestre » la tubuline libre. Lors du traitement avec le composé PPA1, les microtubules montrent une certaine résistance à la dépolymérisation normalement induite par le nocodazole. Les résultats obtenus ont été analysés de manière visuelle et quantifiés par analyse automatisée des images (Figure 2). L'analyse quantitative de ces résultats par HCA a permis de montrer que le composé 25 PPA1 utilisé à une concentration de 50 itM permet de protéger en partie les microtubules de la dépolymérisation induite par le nocodazole. On observe un effet-dose sur la stabilisation des microtubules après traitement au nocodazole, particulièrement à 50 et 25 M. L'effet diminue progressivement à 25 uM, pour atteindre le même niveau qu'en DMSO à 12,5 la.M. Comparée à la stabilisation induite par le paclitaxel, la molécule PPA1 utilisée à 501.tM stabilise environ 30 un quart de la population des microtubules. Ce composé est donc capable de ralentir la dynamique des microtubules mais pas de les stabiliser complètement. Des drogues stabilisantes comme le paclitaxel, sont capables d'induire l'assemblage de la tubuline in vitro, à une concentration inférieure à celle de la concentration critique d'assemblage. Des tests ont donc été réalisés afin de savoir si le composé PPA1 stabilisait les microtubules par action directe ou indirecte sur la tubuline. Pour cela un test in vitro d'assemblage de tubuline a été effectué, en présence ou en absence des protéines associées aux microtubules. Pour ce test, de la tubuline purifiée (1 ing.mL-1) est incubée dans du 5 tampon MEM (MES 100 mM, EGTA 1 mM, MgC12 1 mM) en présence des drogues. Après 10 min d'incubation, l'assemblage est démarré par injection de GTP (1 mM) et de MgCl2 (5 mM) à 37°C. L'assemblage de la tubuline est suivi par lecture de la DO à 350 mn toutes les 7 secondes durant 30 min dans un lecteur de microplaques. Chaque condition est testée en triplicat. L'effet du composé PPA1 à 100 1.1M sur l'assemblage de la tubuline purifiée in vitro 10 en comparaison avec le DMSO est présenté à la Figure 3. Quelques soient les conditions (en présence ou non de protéines associées), le composé PPA1 est incapable de potentialiser l'assemblage de la tubuline en microtubules. Son action de ralentissement de la dynamique des microtubules cellulaires ne résulte donc pas de sa fixation directe sur la tubuline, ni de sa fixation sur une des protéines associées aux 15 microtubules présentes dans la préparation de tubuline utilisée dans le test. De plus, il est connu que les drogues qui agissent sur la dynamique des microtubules entraînent un arrêt des cellules dans le cycle avec notamment une accumulation des cellules dans les phases S et G2/M. Des expériences de cytométrie en flux avec le composé PPA1 ont été réalisées. Le Tableau 1 ci-après montre la répartition des cellules au cours des différentes 20 phases du cycle cellulaire après 26h d'incubation avec du DMS00,5% ou du composé PPA1 à 50 1iM. Les cellules ont été marquées à l'iodure de propidium, puis analysées au FACScalibur (30 000 cellules analysées pour chaque condition). Tableau 2 : Résultats de cytométrie en flux Traitement DMSO 0,5% PPA1 50RM Phase G1 69,34% 60,83% Phase S 11,74% 14,02% Phase G2fin 17,27% 22,91% 25 Ces résultats mettent en évidence un déplacement dans le cycle vers les phases S et G2/M.
Cytosquelette d'actine : L'effet du composé PPA1 sur le eytosquelette d'actine, après 2h d'incubation sur des cellules HeLa, a également été investigué. Les résultats sont présentés à la Figure 4. Dans le cas de contrôles comme le DMSO ou le paclitaxel, les câbles d'actine ou fibres de stress sont clairement visibles. En revanche, le réseau d'actine semble remanié après traitement avec le composé PPA1, comme le montre l'absence de fibres de stress sur les bords des cellules. Suite à l'observation de ce phénotype, l'effet du composé PPA1 en présence de latrunculine a été étudié. La latrunculine est un poison de l'actine qui se lie à l'actine-G, actine monomérique, et empêche ainsi la polymérisation de l'actine. Dans les cellules, la latrunculine entraîne la dépolymérisation des fibres d'actine existantes. Ce composé est ajouté à 0,1 1.1M pendant 30 min, après incubation de 2h avec les composés contrôles (DMSO, Paclitaxel) ou le composé PPA1 (Figure 5-Haut). En présence de DMSO ou de paclitaxel et suite au traitement à la latrunculine, des « vésicules » apparaissent dans le canal vert ce qui corrèle avec une dépolymérisation des fibres d'actine. En revanche, l'effet obtenu avec le composé PPA1 montre qu'il est capable de s'opposer partiellement à la dépolymérisation normalement induite par la latrunculine, ce qui indique que ce composé ralentit la dynamique des microfilaments d'actine. Ce résultat a été quantifié à l'aide du logiciel 'Maga (Rasband, W.S., ImageJ, U. S. National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA, http://imagej.nih.gov/ij/, 1997- 2011). La Figure 5-Bas, montre un exemple de segmentation des noyaux et des vésicules ainsi que la quantification du phénotype. La molécule PPA1 bloque très nettement l'apparition des vésicules après traitement à la latrunculine. Effet sur la motilité cellulaire : L'activité du composé PPA1 a été testée sur la motilité des cellules MCF10A, cellules épithéliales non cancéreuses. Des films ont été réalisés en contraste de phase ainsi qu'en fluorescence (suivi du mouvement des noyaux après coloration au Hoechst vital) sur une durée de 4h. La Figure 6 montre les tracés obtenus suite au mouvement de chaque cellule. Alors qu'en DMSO, les cellules se déplacent normalement (2,2 nm/s et distance parcourue de 17,8 Mm), les cellules traitées avec le composé PPA1 ont tendance à faire de petits mouvements en restant sur place ; leur vitesse est réduite à 1,8 nm/s et la distance parcourue entre le début et la fin du film est seulement de 5,4 m ce qui montre que les cellules ne se déplacent que très peu.
Le composé PPA1 induit donc une réorganisation du cytosquelette d'actine, il est capable de s'opposer à l'effet dépolymérisant de la latrunculine et bloque la motilité des cellules. Inhibition de la_phosphotylation de la cofiline : L'activité du composé PPA1 sur l'état de phosphorylation de la cofiline a également été analysé par western blot, en comparaison avec le 9-benzoyloxy-5,11-diméthy1-2H,6Hppido[4,3-Mcarbazol-1-one (Composé 1 décrit dans la Demande WO 2010/095042 A2) (noté « contrôle positif» dans la Figure 7). La cofiline est une protéine régulatrice de l'actine, qui agit sur sa dynamique et est capable d'entraîner sa dépolymérisation ; elle est également un substrat de la LIM Kinase. Le composé PPA1 utilisé à 100 et 50 piM, bloque la phosphorylation de la cofiline au même niveau que le contrôle positif (Figure 7), avec un effet dose-dépendant aux concentrations les plus faibles bien visible après quantification avec La même expérience a été réalisée sur des cellules MCF10A et une inhibition de la 15 phosphorylation de la cofiline a également été observée. Evaluation de la toxicité du composé PPAI : Test de toxicité sur lignées de cellules cancéreuses : Lors de traitements de chimiothérapie, des phénomènes de résistance apparaissent au cours du temps. Cela s'explique notamment par la surexpression par les cellules cancéreuses 20 de pompes d'efflux comme la glycoprotéine-P (Pgp) ou la BPRC (Breast Cancer Resistance Protein) : cette surexpression permet alors aux cellules tumorales d'échapper à la thérapie administrée. L'effet cytotoxique du composé PPA1 a donc été étudié sur un ensemble de lignées de cellules cancéreuses ou non, incluant des lignées résistantes, ceci via des tests de viabilité 25 cellulaire (test MTT). La toxicité a été évaluée sur quatre lignées cellulaires cancéreuses. Les cellules ont été ensemencées 24h avant l'addition du composé PPA1 . L'effet cytotoxique des molécules appliquées à des doses croissantes (log en log) a été évalué sur une durée de 48h, puis la mesure de la cytotoxicité a été réalisée grâce à un test MTT. G150 = Growth Inhibition 50% 30 (concentration à laquelle 50% des cellules meurent). Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 : Toxicité évaluée sur différentes lignées cellulaires Lignées cellulaires G150 (el) MESSA 83,8 ±2,5 MESSA-DX5 71,5 + 2,4 MCF7 33 ± 5,3 HeLa 27± 3,4 Ces résultats montrent que le composé PPA1 présente une activité cytotoxique variable selon le type cellulaire (de 27 à 84 MM), avec une toxicité plus importante sur 5 cellules MCF7 et HeLa. La G150 obtenue sur cellules MESSA est équivalente à celle obtenue sur MESSA-DX5. Ces dernières sont équivalentes aux cellules MESSA, mais sont résistantes à des drogues comme la doxorubicine, le paclitaxel, la colchicine du fait de la surexpression de pompes Pgp (W. G. Harker et al., Cancer Research, 1985, 45:4091-4096). Le composé PPA1 présente le même degré de toxicité sur les cellules MESSA que sur les cellules 10 MESSA-DX5, ce qui indique qu'il n'est pas un substrat des pompes d' efflux. Ce composé est donc actif sur cette lignée chimio-résistante. Etude de toxicologie sur souris : En collaboration avec l'animalerie de l'iRTSV (F. Sergent et H. Pointu, iRTSV/BCFanimalerie), une étude de toxicologie a été mise en oeuvre sur souris CD1 avec 15 des doses croissantes de composé PPA1. Pour cela, des injections intra-péritonéales de différentes concentrations de composé PPA1 (60 mg/kg, 30 mg/kg et 15 mg,/kg) ont été réalisées quotidiennement chez la souris pendant 7 jours. Des injections de sérum physiologique ou du mélange PEG400 40% / sérum physiologique 50% / DMSO 10% ont été réalisées comme contrôle. Chacune des conditions a été testée sur 7 animaux (3 mâles et 4 20 femelles) de manière à obtenir des résultats statistiquement valables. Le suivi du poids de chaque animal ainsi que de sa consommation de nourriture a été réalisé quotidiennement. A l'issue des 7 jours d'injection, nous n'avons eu aucune mortalité de souris, quelque soit la dose testée. Une perte de poids des animaux après la première injection du composé à 30 et 60 mg/kg a toutefois été observée ; cette perte a été directement corrélée à une baisse de 25 consommation de nourriture au cours des premiers jours et a ensuite été suivie par une reprise de poids immédiate dès la seconde injection. Les poids des souris traitées avec le composé PPA1 ont évolué de la même manière que pour les souris contrôles. L'analyse macroscopique des organes prélevés en fin d'étude (reins, foie, rate, poumons, coeur, cerveau) s'est révélée normale pour tous les groupes d'animaux (contrôles ou 30 traités).
Aucune toxicité du composé PPA1 testé sur l'animal n'a été observé, et ce quelle que soit la dose injectée,
Claims (11)
- REVENDICATIONSI) Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (1) suivante : RI dans lequel : R1 représente une chaîne alkyle ou alcoxy, linéaire ou ramifiée en C1-C12, une chaîne alcényle ou alcynyle linéaire ou ramifiée en C2-C12, une chaîne cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle en C4-C12, un groupe hétéroaryle en C3-C11, ou une chaîne - COOR' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy, linéaire ou ramifiée en C1-C12, une chaîne alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifiée en C2-C12, une chaîne cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle en C4-C12, un groupe hétéroaryle en C3-C11, ledit radical R1 pouvant éventuellement comprendre dans sa chaîne un hétéroatome ou une fonction carbonyle, et ledit radical R1 pouvant éventuellement être substitué, R2 représente un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifiée en C1-C12, une chaîne alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifiée en C2-C12, une chaîne cycloalkyle en C3-C12, un groupe aryle en C4-C12, un groupe hétéroaryle en C3-C11, un groupe benzoyle -C(=0)C6F15, ou un groupe -C(----0)R3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifiée en C1-C12, un groupe aryle en C4-C12 ou hétéroaryle en C3-C11, lesdits radicaux R2 et R3 pouvant éventuellement être substitués, et ses sels phartnaceutiquement acceptables, en tant que médicament.
- 2) Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1-C6.
- 3) Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel R2 est un groupe -C(70)R3 dans lequel R3 est une chaîne alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifiée en C1- C12, ou un groupe aryle en C4-C12 ou hétéroaryle en C3-C11.
- 4) Composé selon la revendication 3, dans lequel R2 est un groupe -C(=0)R3 dans lequel R3 est une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1-C6 ou un groupe phényle.
- 5) Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, choisi parmi les composés suivants : OU (H3C)2HC Composé PPA1 (113C)2HC NH Composé PPA2
- 6) Composé de formule (1) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 pour la prévention et/ou le traitement de maladies choisies parmi le cancer, les pathologies de type neuro-dégénératif, les maladies parasitaires, les glaucomes, les maladies virales et les maladies fongiques.
- 7) Composé de formule (1) pour son utilisation selon l'une des revendications I à 6 pour la prévention et/ou le traitement de cancers choisis parmi le cancer des testicules, le cancer de l'ovaire, le cancer du poumon, le cancer du sein, la maladie de Hodgkin, les leucémies et tumeurs solides, les neuroblastomes, mélanomes, gliomes, glioblastomes et sarcomes, le cancer du côlon, le cancer du pancréas.
- 8) Composé de formule (1) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 pour la prévention et/ou le traitement de pathologies de type neuro-dégénératif choisies parmila schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et autres syndromes neuro-dégénératifs apparentés telle que la maladie de Huntington.
- 9) Composé de formule (I) pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6 pour la prévention et/ou le traitement de maladies parasitaires impliquant des parasites apicomplexes, les parasites avec des cils ou flagelles, la toxoplasmose, la Listeria, la Giarda, le Trichomonas, le Plasmodium,l'Enteromonas hominis.
- 10) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 11) Composition pharmaceutique selon la revendication 10, comprenant en outre un autre principe actif anticancéreux.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1354925A FR3006192A1 (fr) | 2013-05-30 | 2013-05-30 | Composes de type phenyle propenamide pour leur utilisation en tant que medicament |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1354925A FR3006192A1 (fr) | 2013-05-30 | 2013-05-30 | Composes de type phenyle propenamide pour leur utilisation en tant que medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3006192A1 true FR3006192A1 (fr) | 2014-12-05 |
Family
ID=48795805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1354925A Pending FR3006192A1 (fr) | 2013-05-30 | 2013-05-30 | Composes de type phenyle propenamide pour leur utilisation en tant que medicament |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR3006192A1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003049702A2 (fr) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Ligands de recepteur vanilloide et utilisation de ceux-ci dans des traitements |
-
2013
- 2013-05-30 FR FR1354925A patent/FR3006192A1/fr active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003049702A2 (fr) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Ligands de recepteur vanilloide et utilisation de ceux-ci dans des traitements |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BENJAMIN J. LESLIE ET AL: "Phenylcinnamides as Novel Antimitotic Agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 10, 27 May 2010 (2010-05-27), pages 3964 - 3972, XP055100352, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm901805m * |
| VASAVADA, JALADHI A. ET AL: "Some nitriles and aryl amides as biologically potent agents", JOURNAL OF THE INSTITUTION OF CHEMISTS (INDIA) , 74(3), 88-90 CODEN: JOICA7; ISSN: 0020-3254, 2002, XP008167176 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008214299B2 (en) | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use | |
| US20130274233A1 (en) | Modulators of hedgehog signaling pathway | |
| DK2297115T3 (en) | DIALCOXYQUINAZOLINE DERIVATIVES AS KDR INHIBITORS | |
| KR20120046099A (ko) | 섬유화를 억제하고 섬유화 질병을 치료하는 방법 | |
| CN113453721B (zh) | Metap2抑制剂的生物标志物及其应用 | |
| CN103228655A (zh) | 咔唑和咔啉衍生物，及其制备方法和治疗应用 | |
| EP2542239B1 (fr) | Utilisation d'isoquinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles isoquinolones et leur procede de synthese | |
| TW201121956A (en) | Use of N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in the treatment of antimitotic agent resistant cancer | |
| EP3204400A1 (fr) | 17a,21-diesters de corteloxone pour une utilisation dans le traitement de tumeurs | |
| FR2942476A1 (fr) | Composes de type pyridocarbazole et leurs applications | |
| FR2973703A1 (fr) | Derives de 4-arylcoumarine et de 4-arylquinoleine, leurs utilisations therapeutiques et leur procede de synthese | |
| TW201737943A (zh) | 使用fasn抑制劑之方法 | |
| JP2007084494A (ja) | Ｐｉｍ−１活性阻害剤 | |
| CN106804107A (zh) | 新的苯并二氮杂*类衍生物及其用途 | |
| CN105748465A (zh) | 用于治疗癌症的多激酶抑制剂 | |
| WO2015176539A1 (fr) | Utilisation d'un dérivé d'alcaloïde isoquinoléique pour la préparation d'un médicament capable de promouvoir l'activité de l'ampk | |
| CN112654626A (zh) | 化合物及其用途 | |
| CA2902276C (fr) | Heterocycles phosphores analogues de sucres a activite antimetastatique | |
| JP2025527175A (ja) | ウロリチン誘導体の治療的使用 | |
| WO2012126280A1 (fr) | Composé rutaecarpine, son procédé de préparation et son utilisation | |
| Sanna et al. | Dopamine D2-like receptor agonists induce penile erection in male rats: differential role of D2, D3 and D4 receptors in the paraventricular nucleus of the hypothalamus | |
| WO2018155921A1 (fr) | Composition pharmaceutique destinée à prévenir et à traiter le cancer du pancréas, contenant du gossypol et de la phénformine à titre de principes actifs | |
| KR20230067637A (ko) | 근이영양증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| WO2018055136A1 (fr) | Utilisation des harringtonines dans le traitement du cancer du sein, notamment triple-négatif | |
| KR20230117574A (ko) | 암 치료를 위한 metap2 억제제 및 cdk4/6 억제제의 조합 |