FR3078536A1 - Composition vaccinale anti-pd-1 - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un polypeptide comprenant, ou constitué de : - une première séquence constituée d'au moins 8 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des résidus d'acides aminés 123 à 137 de la protéine PD-1 et d'au plus 30 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1 ; et/ou - une deuxième séquence constituée d'au moins 8 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des résidus d'acides aminés 66 à 81 de la protéine PD-1 et d'au plus 30 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1 ; et/ou - une troisième séquence constituée d'au moins 8 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des résidus d'acides aminés 95 à 110 de la protéine PD-1 et d'au plus 30 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1 ; et/ou - une quatrième séquence constituée d'au moins 8 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des résidus d'acides aminés 22 à 33 de la protéine PD-1 et d'au plus 30 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1.
Description
COMPOSITION VACCINALE ANTI-PD-1
Domaine de l’invention
La présente invention concerne des polypeptides utiles pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1.
Arrière-plan technique
Il est aujourd’hui établi que l’intensité de la réponse immunitaire naturelle contre les antigènes du cancer est corrélée à de meilleurs pronostics pour les patients et ce pour de nombreux types de néoplasie. Des observations cliniques, appuyées par de nombreuses preuves expérimentales, ont permis de définir le concept d’immuno-surveillance du cancer, selon lequel les tumeurs émergentes sont généralement éradiquées par le système immunitaire, sauf dans des circonstances où les cellules cancéreuses ont évolué pour échapper à la détection immunitaire.
L'immunothérapie anticancéreuse - application directe du concept d’immuno-surveillance - qui a connu un essor et un succès spectaculaire au cours de la dernière décennie, a révolutionné la prise en charge clinique d'un large éventail de tumeurs malignes auparavant associées à un mauvais pronostic.
Au premier plan du développement de l'immunothérapie se trouvent les anticorps monoclonaux, bloqueurs des points de contrôles de la réponse immunitaires (immune-checkpoint blockers (ICB)), qui connaissent un grand succès en cancérologie grâce à leur large activité sur de nombreux types de tumeurs, la durabilité de leurs réponses et leurs capacités de traitement dans les cas de tumeurs métastasiques chimio-résistantes.
Parmi les stratégies de blocage des points de contrôle, les deux plus importantes (en termes de succès clinique à ce jour) sont le ciblage par des anticorps monoclonaux spécifiques de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et de l'interaction entre la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et le ligand de cette protéine de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1). En particulier, l'inhibition de la signalisation PD-L1 a été proposée comme un moyen d'améliorer l'immunité des cellules T pour le traitement du cancer (immunité anti-tumorale) mais également dans le traitement des infections (infection persistante aiguë et chronique).
À ce jour, quatre ICB ciblant l’axe PD-1/PD-L1 ont ainsi été notamment approuvés par l’agence fédérale du médicament (FDA) américaine (pour revue voir par exemple Abdin et al. (2018) Cancers 10 32,) :
(1) le pembrolizumab, un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-1 approuvé pour les personnes atteintes d'un mélanome métastatique non résécable ou d'un carcinome pulmonaire métastatique non à petites cellules avancé (NSCLC) dont les tumeurs expriment PD-L1 ;
(2) le nivolumab, un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-1 approuvé pour le mélanome non résécable ou métastatique, le NSCLC métastatique avancé progressant avec ou après une chimiothérapie à base de platine, et le carcinome rénal avancé, notamment métastatique ;
(3) l’atezolizumab, un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-Ll récemment approuvé pour le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ne répondant pas à la chimiothérapie à base de dérivés du platine ; et (4) l’avelumab, un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-Ll récemment approuvé pour le traitement du carcinome métastatique à cellules de Merkel.
De plus ces ICB déjà approuvés dans un certain nombre d’indications pourraient être également reconnus à l’avenir comme étant utiles dans le cadre du traitement d’autres formes de cancer.
Par ailleurs, des ICB ciblant PD-L1 se sont révélés très efficaces dans le mélanome, le NSCLC et le carcinome rénal.
Toutefois, l’ensemble des produits commercialisés ou développés en tant qu’ICB ciblant l’axe PD-1/PD-L1 sont des anticorps monoclonaux et sont donc affectés des mêmes limitations que d’autres traitements par anticorps monoclonaux: un coût élevé, la nécessité de ré-administration fréquente et le développement d’une réaction immunitaire dirigée contre les anticorps monoclonaux administrés.
C’est donc un objet de la présente invention que de surmonter ces inconvénients.
Résumé de l’invention
La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, que des polypeptides dérivés de séquences s’étendant des résidus d’acides aminés 22 à 33, 66 à 81,95 à 110, et 123 à 137 de la protéine PD-1 humaine permettaient la production d’anticorps neutralisant la protéine PD-1 par des souris auxquelles ils ont été administrés.
La présente invention concerne donc un polypeptide comprenant, ou constitué de :
- une première séquence constituée d’au moins 8 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 123 à 137 de la protéine PD-1 et d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la première séquence ; et/ou
- une deuxième séquence constituée d’au moins 8 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 66 à 81 de la protéine PD-1 et d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la deuxième séquence ; et/ou
- une troisième séquence constituée d’au moins 8 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 95 à 110 de la protéine PD-1 et d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la troisième séquence ; et/ou
- une quatrième séquence constituée d’au moins 8 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 22 à 33 de la protéine PD-1 et d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la quatrième séquence ;
sous réserve que le polypeptide soit différent de la protéine PD-1 et qu’il ne soit pas constitué d’une portion de plus de 30 résidus d’acides aminés contigus de la protéine PD-1, et sous réserve que des polypeptides respectivement constitués des séquences variantes de la première, la deuxième, la troisième, et la quatrième séquence permettent d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1.
Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne plus particulièrement un polypeptide comprenant, ou constitué de :
- une première séquence constituée de SEQ ID NO : 1,50, 51, 52, 53, ou 54, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la première séquence ; et/ou
- une deuxième séquence constituée de SEQ ID NO : 2, 55, 56, ou 57, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la deuxième séquence ; et/ou
- une troisième séquence constituée de SEQ ID NO : 3 ou 58, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la troisième séquence; et/ou
- une quatrième séquence constituée de SEQ ID NO : 4, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la quatrième séquence ;
sous réserve que des polypeptides respectivement constitués des séquences variantes de la première, la deuxième, la troisième, et la quatrième séquence permettent d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1.
La présente invention concerne également un acide nucléique codant pour un polypeptide tel que défini ci-dessus, ou le complémentaire de celui-ci.
La présente invention concerne également :
- au moins un polypeptide tel que défini ci-dessus, ou
- au moins un acide nucléique tel que défini ci-dessus, pour une utilisation à titre de médicament, notamment de vaccin. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament, notamment le vaccin, tel que défini ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, notamment vaccinale, comprenant, à titre de substance active :
- au moins un polypeptide tel que défini ci-dessus, ou
- au moins un acide nucléique tel que défini ci-dessus, éventuellement en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition pharmaceutique, notamment vaccinale, telle que définie ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus, pour la préparation d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère.
La présente invention concerne également une méthode de préparation d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère comprenant une étape d’administration d’un polypeptide tel que défini ci-dessus à un organisme producteur d’anticorps ou une étape de sélection par affinité d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère qui se lie au polypeptide tel que défini cidessus.
La présente invention concerne également un anticorps, un fragment d’anticorps, ou un aptamère anti-PD-1 spécifiquement dirigé contre le polypeptide tel que défini ci-dessus, sous réserve que le polypeptide ne comprenne pas plus de deux résidus d’acides aminés en plus de la première, de la deuxième, de la troisième, ou quatrième séquence ou de leurs séquences variantes respectives.
La présente invention concerne également un anticorps, un fragment d’anticorps, ou un aptamère tel que défini ci-dessus, pour une utilisation à titre de médicament. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament tel que défini ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un anticorps, un fragment d’anticorps, ou un aptamère tel que défini ci-dessus, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus comprend également au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également un polypeptide tel que défini cidessus, un acide nucléique tel que défini ci-dessus, ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation dans une méthode pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polypeptide, l’acide nucléique ou la composition pharmaceutique est utilisé en combinaison avec au moins un autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1.
La présente invention concerne également une méthode pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 chez un individu, comprenant l’administration à l’individu d’une quantité efficace d’un polypeptide tel que défini ci-dessus, d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus, ou d’une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polypeptide, l’acide nucléique ou la composition pharmaceutique est administrée en combinaison avec au moins un autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus ou d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus pour la préparation d’un médicament destiné à éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament comprend également au moins un autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1.
La présente invention concerne également un polypeptide tel que défini cidessus, un acide nucléique tel que défini ci-dessus, une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, ou un anticorps, un fragment d’anticorps ou un aptamère tel que défini ci-dessus, pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement d’une maladie liée ou due à la protéine PD-1 chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le polypeptide, l’acide nucléique, la composition pharmaceutique, ou l’anticorps, le fragment d’anticorps ou l’aptamère est utilisé en combinaison avec au moins une autre thérapie destinée à la prévention ou au traitement d’une maladie liée à la protéine PD-1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1 chez un individu, comprenant l’administration à l’individu d’une quantité efficace d’un polypeptide tel que défini ci-dessus, d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus, d’une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, ou d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère tel que défini cidessus. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la méthode comprend au moins une autre thérapie destinée à la prévention ou au traitement d’une maladie liée à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus, d’un acide nucléique tel que défini ci-dessus, ou d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d’un aptamère tel que défini ci-dessus, pour la préparation d’un médicament destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1 chez un individu. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, le médicament comprend au moins un autre composé destiné à la prévention d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse.
La présente invention concerne également des produits contenant :
- un polypeptide ou un acide nucléique tel que défini ci-dessus, et
- au moins un autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour la prévention ou le traitement d’une maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse chez un individu.
Description de l’invention
A titre préliminaire, on rappellera que le terme «comprenant» signifie «incluant», «contenant» ou «englobant», c’est-à-dire que lorsqu’un objet «comprend» un élément ou plusieurs éléments, d’autres éléments que ceux mentionnés peuvent également être compris dans l’objet. A contrario, l’expression «consistant en» signifie «constitué de», c’est-à-dire que lorsqu’un objet «consiste en» un élément ou plusieurs éléments, l’objet ne peut pas comprendre d’autres éléments que ceux mentionnés.
Polypeptide
Définition de la protéine PD- i
La protéine PD-1 est la protéine de la mort cellulaire programmée 1 (programmed cell death protein i), également nommée PDC1 ou encore cluster de différentiation 279 (cluster of différentiation 279, CD279), elle est bien connue de l’homme du métier.
Espèces et séquences préférées de la protéine PD-i
De préférence, la protéine PD-1 selon l’invention est sélectionnée dans le groupe constitué de la protéine PD-1 humaine, de la protéine PD-1 de souris, de la protéine PD-1 de singe, de la protéine PD-1 de cheval, de la protéine PD-1 de bovin, de la protéine PD-1 de cochon, de la protéine PD-1 de mouton, de la protéine PD-1 de chèvre, de la protéine PD-1 de chameau, notamment sauvage ou domestique, de la protéine PD-1 de dromadaire, de la protéine PD-1 de chien, et de la protéine PD-1 de chat. De manière particulièrement préférée, la protéine PD-1 est la protéine PD-1 humaine.
De préférence :
la protéine PD-1 humaine (hPD-1) est telle que décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence Q15116 et est constituée de SEQ ID NO : 5, la protéine PD-1 de souris (mPD-1) est telle que décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence Q02242 et est constituée de SEQ ID NO : 6, la protéine PD-1 de singe est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence NP_001107830 et est constituée de SEQ ID NO : 7, la protéine PD-1 de cheval est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_023498583.1 ou XP_023498582.1 et est constituée de SEQ ID NO : 8 ou 9, la PD-1 de chien est telle que décrite dans la base de données SwissProt sous la référence A0A024FCJ9 et est constituée de SEQ ID NO : 10,
Ια PD-1 de chat est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence NP_001138982.1 et est constituée de SEQ ID NO : 11.
la protéine PD-1 de bovin est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence BAX73992.1; DAA30855.1 ou NP_001076975.1 et est constituée de SEQ ID NO : 12 ou 13 ou 14, la PD-1 de cochon est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence NP_001191308.1 ou XP_020930289.1 et est constituée de SEQ ID NO : 15ou 16, la protéine PD-1 de mouton est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_012031617.1 et est constituée de SEQ ID NO :
17.
la protéine PD-1 de chèvre est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_013818552.2 ou XP_017899964.1 et est constituée de SEQ ID NO : 18 ou 19.
la protéine PD-1 de chameau domestique est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_010946391.1 ou XP_010946392.1 et est constituée de SEQ ID NO : 20 ou 21.
la protéine PD-1 de chameau sauvage est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_014412330.1 ou XP_014412331.1 et est constituée de SEQ ID NO : 22 ou 23.
la protéine PD-1 de dromadaire est telle que décrite dans la base de données Genbank sous la référence XP_010986792.1 ou XP_010986793.1 et est constituée de SEQ ID NO : 24 ou 25.
Numérotation des résidus d’acides aminés
Comme on l’entend ici, la numérotation des résidus d’acides aminés de la protéine PD-1 commence sur le premier résidu d’acide aminé, généralement une méthionine (M), formant l’extrémité N-terminale de PD-1 complète codée par le cadre ouvert de lecture du gène de PD-1, c'est-à-dire incluant son peptide signal. Par ailleurs, la numérotation des résidus d’acides aminés de la protéine PD-1 utilisée ici est définie par référence à la protéine PD-1 humaine. Il est ainsi aisé pour l’homme du métier de déterminer le résidu d’acide aminé d’une protéine PD-1 correspondant à un numéro de position auquel il est fait référence selon l’invention : il suffit d’aligner la séquence de la protéine PD-1 pour laquelle on souhaite déterminer le résidu d’acide aminé correspondant à un numéro de position avec une séquence de la protéine PD-1 humaine, notamment SEQ ID NO : 5, de manière à optimiser le pourcentage d’identité entre les deux séquences alignées, puis d’identifier le résidu d’acide aminé correspondant au numéro de position recherché comme étant celui qui est aligné avec le résidu d’acide aminé de la séquence de la protéine PD-1 humaine qui porte ce numéro de position.
Première, deuxième, troisième, et quatrième séquences
De préférence, la première séquence, la deuxième séquence, la troisième, et la quatrième séquence sont constituées d’au moins 8, 9, 10, 11, 12 résidus d’acides aminés contigus respectivement choisis au sein de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 123 à 137, 66 à 81, et 95 à 110, de la protéine PD-1 ou sont constituées respectivement au moins de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 123 à 137, 66 à 81,95 à 110, et 22 à 33 de la protéine PD-1.
De préférence également, la première séquence, la deuxième séquence, la troisième, et la quatrième séquence selon l’invention sont constituées respectivement au plus de 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21,20 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1, ou sont constituées respectivement au plus des résidus d’acides aminés 123 à 137, 66 à 81, 95 à 110, et 22 à 33 de la protéine PD-1.
De manière préférée :
la première séquence selon l’invention est constituée de SEQ ID NO : 1, 50, 51,52, 53 ou 54, la deuxième séquence selon l’invention est constituée de SEQ ID NO : 2, 55, 56 ou 57, la troisième séquence selon l’invention est constituée de SEQ ID NO : 3 ou 58, et la quatrième séquence est constituée de SEQ ID NO : 4.
Les résidus d’acides aminés de la protéine PD-1 humaine correspondant à ces séquences sont présentés dans le tableau qui suit :
| Séquence | SEQ ID NO : | Résidus d’acides aminés de hPD-1 |
| CGAISLAPKAQIKES | 1 | 123-137 |
| GAISLAPKAQIKES | 50 | 124-137 |
| GAISLAPKAQIKE | 51 | 124-136 |
| AISLAPKAQIKE | 52 | 125-136 |
| CGAISLAPKAQIK | 53 | 123-135 |
| AISLAPKAQIK | 54 | 125-135 |
| NWYRMSPSNQTDKLAA | 2 | 66-81 |
| NWYRMSPSNQTDKLA | 55 | 66-80 |
| WYRMSPSNQTDKL | 56 | 67-79 |
| WYRMSPSNQTDKLA | 57 | 67-80 |
| FRVTQLPNGRDFHMSV | 3 | 95-110 |
| RVTQLPNGRDFHMS | 58 | 96-109 |
| GWFLDSPDRPWN | 4 | 22-33 |
Séquences variantes
Une séquence variante selon l’invention, qui présente au moins 75% d’identité avec l’une des première, deuxième, troisième, et quatrième séquences ci-dessus, présente de manière préférée au moins 80%, 85%, 90%, 95% ou 98% d’identité avec l’une des première, deuxième, troisième, et quatrième séquences ci-dessus.
Comme on l’entend ici, le pourcentage d’identité entre deux séquences peptidiques peut être déterminé en réalisant un alignement optimal sur toute la longueur des séquences, en déterminant le nombre de positions alignées pour lesquelles les acides aminés sont identiques dans chaque séquence et en divisant ce nombre par le nombre total d’acides aminés dans la plus longue des deux séquences. L’alignement optimal est celui qui donne le pourcentage d’identité le plus élevé entre les deux séquences.
De manière préférée également, une séquence variante selon l’invention présente au moins 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 98% d’identité avec SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2, SEQ ID NO : 3, SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 ou 58.
La séquence variante selon l’invention est telle qu’un polypeptide constitué de la séquence variante doit permettre d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 ; c'est-à-dire que l’administration d’un tel peptide, éventuellement cyclisé par formation d’au moins un pont disulfure inter-cystéines, si nécessaire après adjonction d’une ou deux cystéines au sein du peptide, et/ou à son extrémité N-terminale et/ou à son extrémité C-terminale, le peptide étant éventuellement lié à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, telle que Ια KLH (Keyho/e Limpet Hemocyanin), à un animal, tel qu’une souris, un rat ou un lapin, provoque la production d’anticorps dirigés contre une protéine PD-1, notamment une protéine PD-1 de la même espèce que celle à laquelle appartient la séquence avec laquelle la séquence variante présente le pourcentage d’identité le plus élevé. L’homme du métier sait bien comment déterminer si un anticorps est dirigé contre la PD-1, notamment en mettant en œuvre un test ELISA. De manière préférée, les anticorps élicités par administration du peptide sont bloquants ou neutralisants, c'est-à-dire qu’ils empêchent la protéine PD-1 d’exercer tout ou partie, notamment au moins 10%, 25%, 50%, 75%, de son activité, par exemple mesurée in vitro. Comme on l’entend ici l’activité de PD-1 est de préférence une liaison à la protéine PD-L1, qui peut être mesurée comme dans l’Exemple 2 qui suit.
Longueur du polypeptide
Le polypeptide selon l’invention comprend de préférence au plus 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40 ou 30 résidus d’acides aminés. Il est différent de la protéine PD-1 et n’est pas constitué d’une portion de plus de 30 résidus d’acides aminés contigus de la protéine PD-1. Comme l’homme du métier le comprend bien cela n’exclut pas qu’il puisse être constitué de deux ou plus portions de la protéine PD-1 d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus, dans la mesure où ces portions ne sont pas agencées de manière à reconstituer une portion de la protéine PD-1 de plus de 30 acides aminés contigus.
Comme cela apparaîtra clairement à l’homme du métier, le polypeptide selon l’invention peut comprendre plusieurs répétitions, par exemple 2, 3, 4, 5, 10 ou 20 répétitions, respectivement des première, deuxième, troisième, et quatrième séquences et de la séquence variante selon l’invention.
Séquences en plus des séquences des première, deuxième, troisième, et quatrième séquences et des séquences variantes
Par ailleurs, le polypeptide selon l’invention peut également comprendre des séquences additionnelles ne provenant pas de la protéine PD-1.
Ces séquences additionnelles pourront notamment apporter des caractéristiques physico-chimiques permettant une présentation structurale améliorée ou une solubilité améliorée du polypeptide selon l’invention par rapport à un polypeptide similaire mais qui ne comprendrait pas ces séquences additionnelles.
Les séquences additionnelles peuvent également comprendre une ou plusieurs séquences de lien peptidique, c’est-à-dire de peptide linker, utiles pour une liaison notamment à une molécule porteuse. De telles séquences de lien peptidique comprennent typiquement de 1 à 10, notamment de 4 à 6, résidus d’acides aminés.
Par ailleurs, ces séquences ne provenant pas de la protéine PD-1, pourront aussi comprendre des épitopes appartenant à d’autres protéines, permettant d’éliciter ou de générer une réponse immunitaire dirigée contre ces autres protéines.
En outre, le polypeptide selon l’invention peut comprendre des séquences d’épitope(s) T exogène(s), préférablement universel(s), ce qui permet de renforcer l’immunogénicité du polypeptide selon l’invention.
Le polypeptide selon l’invention peut également comprendre au moins une séquence d’une protéine porteuse, par exemple une particule de type virale (VLP), comme cela est notamment décrit dans la demande internationale WO 05/117983 pour le TNF.
Cyclisation du polypeptide
Le polypeptide selon l’invention peut être sous-forme linéaire ou sous-forme cyclisée. De préférence, le polypeptide selon l’invention est sous forme cyclisée. Cette cyclisation peut être de tout type connu de l’homme du métier.
Le choix de la stratégie de cyclisation selon l’invention peut notamment tenir compte de la meilleure présentation antigénique des épitopes contenus dans le polypeptide selon l’invention, et ne porter que sur une partie du polypeptide (cyclisation au sein de la séquence). Ainsi, comme on l’entend ici, lorsque le polypeptide selon l’invention est sous forme cyclisée, seule une partie du polypeptide peut être incluse dans un cycle tandis que le reste du polypeptide est sous forme linéaire.
En fonction des groupes fonctionnels présents dans le polypeptide, cette cyclisation peut s’effectuer de plusieurs manières différentes, comme par exemple : de son extrémité C-terminale à son extrémité N-terminale, de son extrémité Nterminale à une chaîne latérale, d’une chaîne latérale à son extrémité C-terminale ou encore entre deux chaînes latérales. Parmi les diverses modalités de cyclisation de polypeptides, il est possible de citer la lactamisation, la lactonisation ou la formation d'un pont disulfure. En particulier, lors de la formation d’un pont disulfure inter-cystéine, c'est-à-dire entre les radicaux -SH de deux cystéines, les cystéines peuvent être déjà présentes dans la séquence variante selon l’invention ou dans les première, deuxième, troisième, et quatrième séquences selon l’invention, ou bien être ajoutées au sein de ces séquences, ainsi qu’à leur extrémité N-terminale et/ou C-terminale.
Modifications post-traductionneiies, analogues d’acides aminés
En outre, le polypeptide selon l’invention peut comprendre des modifications post-traductionnelles, telles que des glycosylations, des méthylations, des acylations, notamment par des acides gras, ou des phosphorylations. En particulier, l’extrémité N-terminale du polypeptide selon l’invention peut être acétylée et l’extrémité Cterminale peut être modifiée par amidation.
Le polypeptide selon l’invention peut également comprendre un ou plusieurs analogues ou dérivés d’acides aminés, dont les acides aminés non naturels ou non standards, en particulier la norleucine (Nie).
Molécule porteuse
De manière préférée également, le polypeptide selon l’invention est fixé ou lié, notamment par liaison covalente, à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse.
En particulier, la molécule porteuse peut être la protéine Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), l’albumine sérique bovine (BSA), le toxoïde du tétanos (TT) et le toxoïde de la diphtérie (DT).
Le toxoïde de la diphtérie (DT) selon l’invention est de préférence choisi dans le groupe constitué de CRM 197, de CRM 176, de CRM 228, de CRM 45, de CRM 9, de CRM 102, de CRM 103, et de CRM 107.
De manière particulièrement préférée, la molécule porteuse est CRM 197.
La liaison du polypeptide selon l’invention à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, peut être réalisée à l’aide d’un agent de couplage hétérobifonctionnel, tel que l’ester de Ν-γ-maleimidobutyryloxysuccinimide (GMBS) et le dérivé sulfo-GMBS, l’ester du m-maléimidobenzoyl-nhydroxysuccinimide (MBS) et le dérivé sulfo-MBS, le succinimidyl 4-(Nmaleimidomethyl)cyclohexane-l-carboxylate (SMCC), un carbodiimide, le bisdiazonium-benzidine (BDB) ou le glutaraldéhyde.
Lorsque le GMBS, le MBS ou le SMCC sont utilisés, ils sont de préférence fixés sur une cystéine (C), qui si elle n’est pas présente dans une première, une deuxième, une troisième ou une quatrième séquence, ou une séquence variante selon l’invention, peut être ajoutée, notamment à son extrémité N-terminale ou Cterminale. Par ailleurs, lorsqu’une cystéine est présente dans une première, une deuxième, une troisième ou une quatrième séquence, selon l’invention à une position non souhaitée, il est possible de mettre en œuvre, à la place, une séquence variante dans laquelle la cystéine est substituée par un autre acide aminé, tel qu’une serine.
Lorsque le_BDB est utilisé, il est de préférence fixé sur une tyrosine (Y), qui si elle n’est pas présente dans une première, une deuxième, une troisième ou une quatrième séquence, ou une séquence variante selon l’invention, peut être ajoutée, notamment à son extrémité N-terminale ou C-terminale. Par ailleurs, lorsqu’une tyrosine est présente dans une première, une deuxième, une troisième ou une quatrième séquence selon l’invention à une position non souhaitée, il est possible de mettre en œuvre, à la place, une séquence variante dans laquelle la tyrosine est substituée par un autre acide aminé, tel qu’une phénylalanine (F).
Par ailleurs, la liaison du polypeptide selon l’invention à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, peut également être réalisée à l’aide d’un lien peptidique ou peptide linker, qui se lient au polypeptide selon l’invention d’un côté et à la molécule porteuse de l’autre côté, éventuellement via un agent de couplage hétérobifonctionnel tel que défini ci-dessus. De tels liens peptidiques comprennent typiquement de 1 à 10, notamment de 4 à 6, résidus d’acides aminés.
De manière tout particulièrement préférée le polypeptide selon l’invention est fixé sur la protéine porteuse CRM197 selon une construction représentée par une formule sélectionnée dans le groupe constitué des formules suivantes :
| Construction | SEQID NO: |
| CRM 197-ÎGMB-CGAISLAPKAQIKES+Amideln | 1 |
| ÎAcétvl+SGAISLAPKAQIKESC-GMBln-CRM197. | 26 |
| ÎAcétvl+NWYRMSPSNQTDKLAC-GMBln-CRM197, | 27 |
| CRM 197-ÎGMB-CNWYRMSPSNQTDKLA+Amideln, | 28 |
| CRM 197-ÎGMB-CFRVTQLPNGRDFHMSV+Amidel n. | 29 |
| ÎAcétvI+FRVTQLPNGRDFHMSVC-GMBl n-CRM 197 | 30 |
| CRM197-ÎGMB-cvclo(CGAISLAPKAQIKES)ln | 1 |
| CRM 197-ÎGMB-cvclo(CNWYRMSPSNQTDKLA)l n | 28 |
| CRM197-ÎGMB-cvclo(CFRVTQLPNGRDFHMSV)ln | 29 |
| CRM 197-ÎGMB-C-cvclo(QGAISLAPKAQIKEK)ln | 31 |
| icvclo(QAISLAPKAQIKEK)-C-GMBln-CRM197 | 32 |
| C RM 19 7- ÎGM B-C-cvclo (QWY RMS PS N QTD KL K) 1 n | 33 |
| icvclo(QWYRMSPSNQTDKLK)-C-GMBln-CRM197 | 34 |
| CRM 197-ÎGMB-C-cvclo(QFRVTQLPNGRDFHMSVK)l n | 35 |
| icvclo(QFRVTQLPNGRDFHMSVK)-C-GMBln-CRM197 | 36 |
| icvcloS-S(CAISLAPKAQIKEC)-Nle-C-GMBln-CRM197 | 37 |
| icvcloS-S(CWYRMSPSNQTDKLC)-Nle-C-GMBln-CRM197 | 38 |
| icvcloS-S(CFRVTQLPNGRDFHMSVC)-Nle-C-GMBln-CRM197 | 39 |
| icvcloS-S(Acétvl+CGAISLAPKAQIKEC)-G-Nle-EC+Amide-GMBln-CRM197 | 40 |
| icvcloS-S(Acétvl+CAISLAPKAQIKC)-G-Nle-EEC+Amide-GMBln-CRM197 | 41 |
| icvcloS-S(Acétvl+CWYRMSPSNQTDKLAC)-GE-Nle-EC-GMBln-CRM197 | 42 |
| icvcloS-S(Acétvl+CRVTQLPNGRDFHMSC)-EE-Nle-GC+Amide-GMBln-CRM197 | 43 |
| CRM 197-ÎGMB-CGWFLDSPDRPWNE+Amidel n | 44 |
| ÎAcétvl+GWFLDSPDRPWNEC-GMBln-CRM197 | 45 |
| cvclo(GWFLDSPDRPWN)-EC | 46 |
| icvclo(QGWFLDSPDRPWNEK)-C-GMBln-CRM197 | 47 |
| CRM197-ÎGMB-C-cvclo(QGWFLDSPDRPWNEK)ln | 48 |
| icvcloS-S(CGWFLDSPDRPWNC)-E-Nle-EC-GMBln-CRM197 | 49 |
où :
- CRM197 désigne Ια protéine porteuse,
- GMB désigne le Ν-γ-maleimidobutyryl,
- Acétyl+ indique que l’extrémité N-terminale est acétylée,
- Amide+ indique que l’extrémité C-terminale est modifiée par amidation,
- cyclo() indique une cyclisation de type lactame entre les chaînes latérales des résidus d’acides aminés en C-terminal et en N-terminal,
- cycloS-S() indique une cyclisation par pont disulfure entre les groupements sulfhydriles des cystéines présentes en C-terminal et en N-terminal,
- les crochets ([X]n) indiquent qu’un ou plusieurs polypeptides sont fixés sur la protéine porteuse, et
- la partie soulignée représente le polypeptide selon l’invention dont le SEQ ID NO est indiqué dans la colonne de droite.
Ainsi, de manière tout particulièrement préférée le polypeptide selon l’invention est constitué d’une séquence sélectionnée dans le groupe constitué de SEQ ID NO : 1 et SEQ ID NO : 26 à 49.
Préparation du polypeptide
Le polypeptide selon l’invention peut être préparé par toute méthode connue dans l’état de la technique et notamment par synthèse chimique. Il est également possible de le préparer par expression de l’acide nucléique selon l’invention dans des cellules eucaryotes ou procaryotes.
Activité du polypeptide
Le polypeptide selon l’invention, si nécessaire lié à une molécule porteuse, est immunogène, c’est-à-dire qu’il peut éliciter, ou provoquer, une réaction immunitaire, notamment de type humorale, c’est-à-dire la production d’anticorps, par un individu, notamment de type mammifère, auquel il est administré. En particulier, le polypeptide selon l’invention permet d’éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1, notamment des anticorps anti-PD-1, de préférence des anticorps anti-PD-1 bloquants ou neutralisants, c'est-à-dire qu’ils empêchent la protéine PD-1 d’exercer tout ou partie, notamment au moins 10%, 25%, 50%, 75%, de son activité, par exemple mesurée in vitro. Comme on l’entend ici l’activité de PD-1 est de préférence une liaison à la protéine PD-L1, qui peut être mesurée comme indiqué dans l’Exemple 2 qui suit.
Acide nucléique
L’acide nucléique selon l’invention est de l’ARN ou de l’ADN, de préférence de l’ADN. On préfère que l’acide nucléique selon l’invention soit lié de manière opératoire à une séquence promotrice procaryote et/ou eucaryote, notamment de mammifère ou de virus. Par ailleurs, l’acide nucléique selon l’invention peut être inclus dans un vecteur, tel qu’un plasmide ou un virus.
Anticorps, fragments d’anticorps et aptamères
Les anticerps, fragments d’anticorps, et aptamères selon l’invention sont dits être spécifiquement dirigés contre un polypeptide tel que défini ci-dessus lorsqu’ils ne présentent essentiellement pas de liaison à un autre polypeptide, qui ne comprend pas le polypeptide défini ci-dessus, dans des conditions permettant la liaison des anticorps, fragment d’anticorps, et aptamères selon l’invention aux polypeptides contre lesquels ils sont spécifiquement dirigés.
L’anticorps selon l’invention peut être polyclonal ou monoclonal, de préférence monoclonal. Par ailleurs, comme on l’entend ici, les «fragments d’anticorps » comprennent au moins une partie de liaison à l’antigène de l’anticorps dont ils sont issus, et sont notamment de type Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv stabilisé par disulfure (dsFv), région V dimérisée (diacorps), trimérisée, tétramérisée ou pentamérisée, Fv à chaîne unique (scFv), région déterminant la complémentarité (CDR).
Les anticorps peuvent être de toute espèce, notamment humains, de souris, de rat, de lapin ou de camélidé. Par ailleurs, lorsqu’ils ne sont pas humains, ils peuvent également être humanisés, c’est-à-dire que les parties constantes de ces anticorps sont remplacées partiellement ou en totalité par des parties constantes correspondantes humaines.
Les anticorps selon l’invention peuvent être obtenus par immunisation d’un animal à l’aide d’un polypeptide selon l’invention selon des techniques bien connues de l’homme du métier.
Comme on l’entend ici, les aptamères sont des acides nucléiques, en particulier des ARN, capables de se lier spécifiquement à une cible moléculaire, telle qu’une protéine. Les aptamères peuvent notamment être obtenus par mise en œuvre de la technique SELEX bien connue de l’homme du métier, à partir des polypeptides selon l’invention.
Utilisation thérapeutique
Maladies
De préférence, la maladie liée ou due à l’expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1 selon l’invention est un cancer ou une maladie infectieuse.
Plus préférablement, la maladie liée ou due à la protéine PD-1 ou à la protéine PD-L1 est sélectionnée dans le groupe constitué :
- du mélanome métastatique non résécable, du carcinome pulmonaire métastatique non à petites cellules avancé (NSCLC), du NSCLC métastatique avancé progressant en particulier avec ou après une chimiothérapie à base de platine, du carcinome rénal avancé, notamment métastatique, et du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique en particulier ne répondant pas à la chimiothérapie à base de dérivés du platine, du cancer de la prostate, du cancer du sein, du cancer colo-rectal, ou tout autre cancer où l’axe PD-1/PD-L1 est mis en jeu dans la suppression d’une réponse immunitaire anti-tumorale,
- des infections bactériennes, telles que la pneumonie, la méningite, le syndrome de choc toxique, les intoxications alimentaires, la gastrite, les ulcères, la gonorrhée, les furoncles, les abcès, l’impétigo, les otites, les angines, les infections des voies urinaires et génitales et les infections bronchopulmonaires,
- des infections virales, telles que la grippe, la rougeole, l’hépatite B, l’hépatite C, les infections par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les infections par les virus de type Herpès comme par exemple le cytomégalovirus ou le virus d'Epstein-Barr, l’herpès, et les infections par le virus du papillome humain (VPH), et
- des infections fongiques, telles que la blastomycose, la coccidioiodomycose, l'histoplamose, la paracoccidioiodomycose, la candidose, la cryptococcose, l’aspergillose, la mucomycose et la pneumocystose.
Individu
Le ou les individus selon l’invention sont des animaux, de préférence des mammifères ou des marsupiaux, plus préférablement des humains, des chevaux, des bovins, des cochons, des moutons, des chèvres, des chameaux, des dromadaires, des chiens ou des chats, le plus préférablement des humains. On préférera, selon l’invention que le polypeptide selon l’invention soit dérivé d’une protéine PD-1 appartenant à la même espèce que l’individu chez lesquels le polypeptide doit être utilisé ou administré.
Administration
De préférence, le polypeptide, la composition pharmaceutique, le médicament ou le produit selon l’invention est administré ou sous une forme administrable par la voie orale, mucosale, notamment sublinguale, parentérale, intrapéritonéale, transcutanée, intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle.
Doses
Dans le cadre de l'invention, le polypeptide selon l'invention peut être administré à des doses allant par exemple de 1 ng à 1 g, de préférence de Ipg à 1 mg.
Véhicule pharmaceutiquement acceptable
Comme on l’entend ici, un «véhicule pharmaceutiquement acceptable» regroupe l’ensemble des composés, notamment les excipients, pouvant être administrés à un individu en conjonction avec un principe actif pharmacologique.
Adjuvant
Par ailleurs, notamment lorsqu'il est utilisé dans un cadre vaccinal ou prophylactique le polypeptide selon l'invention peut être associé ou combiné à un adjuvant, ou la composition pharmaceutique, le médicament ou le produit selon l’invention peut comprendre un adjuvant. L'adjuvant peut être de tout type adapté à augmenter la réponse immunitaire d'un individu, animal ou humain, à l'administration d'un polypeptide. Il peut ainsi s'agir d'adjuvant complet ou incomplet de Freund, de Montanide ISA 51 VG, d'hydroxyde d’aluminium ou de phosphate d’aluminium ou de phosphate de calcium par exemple, le Montanide ISA 51 VG et les hydroxydes d’aluminium ou de phosphate d’aluminium étant préférés. L'adjuvant peut être associé au polypeptide selon l'invention en réalisant un mélange 1/1 en volume d'une solution d'adjuvant et d'une solution comprenant le polypeptide.
Autre thérapie
Comme on l’entend ici l’expression «autre thérapie» désigne une thérapie pharmacologique avec au moins un autre composé différent du polypeptide selon l’invention ou une thérapie non-pharmacologique comme par exemple une radiothérapie, notamment anti-cancéreuse.
Autre composé
L’autre composé utile pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 selon l’invention peut notamment être un polypeptide différent de celui de l’invention dérivé de la protéine PD-1 ou un polypeptide dérivé de PD-L1.
Par ailleurs, l’autre composé destiné à la prévention ou au traitement d’une maladie liée ou due à la protéine PD-1 ou à la protéine PD-L1, d’un cancer ou d’une maladie infectieuse peut être un composé de chimiothérapie anticancéreuse, un composé d’immunothérapie anticancéreuse, par exemple un anticorps monoclonal, un antibiotique, un antiviral, notamment de type interféron, ou un antimycotique.
En outre, notamment lorsqu’il est utilisé dans un cadre vaccinal ou qu’il est compris dans un vaccin ou une composition vaccinale, le polypeptide selon l’invention peut être combiné à d’autres antigènes destinés à éliciter une réponse immunitaire contre une cible différente de la protéine PD-1, par exemple la protéine PD-L1. Ce type de combinaison est utile pour la préparation de vaccins multivalents.
Comme on l’entend ici l’expression « en combinaison » ou « produit de combinaison » signifie que le polypeptide tel que défini ci-dessus et l’autre composé tel que défini ci-dessus peuvent être associés au sein d’une même composition pharmaceutique ou d’un même médicament, et donc être administrés ensemble, ou bien être administrés de manière séparée, c'est-à-dire selon des voies d’administration distinctes et/ou des régimes d’administration distincts, sous réserve que lorsqu’ils sont administrés de manière séparée les périodes d’activité prophylactique ou thérapeutique du polypeptide tel que défini ci-dessus et de l’autre composé tel que défini ci-dessus se recouvrent en totalité ou en partie.
Ainsi, lorsque le polypeptide et l’autre composé sont administrés de manière séparée, le polypeptide tel que défini ci-dessus sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l’heure, suivant l’administration de l’autre composé tel que défini ci-dessus, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Réciproquement, l’autre composé tel que défini ci-dessus sera de préférence administré dans les 24 heures, plus préférablement dans les 2 heures, et encore plus préférablement dans l’heure, suivant l’administration du polypeptide tel que défini ci-dessus, et son administration sera éventuellement poursuivie les jours suivants. Dans un autre mode de réalisation préférée de l’invention, lorsque le polypeptide tel que défini ci-dessus et l’autre composé tel que défini ci-dessus sont administrés de manière séparée, ils sont administrés essentiellement simultanément.
L'invention est davantage illustrée à l'aide des figures et des Exemples, non limitatifs, qui suivent.
Description des figures
Figure 1
La figure 1 représente la quantité relative d’anticorps anti-huPD-1 présent dans le sérum dilué au l/500ème de souris SWISS immunisées avec les peptides PPV-10-01, PPV-10-02, PPV-10-03, PPV-10-04 et PPV-10-05 mesurée par ELISA (axe des ordonnées, densité optique (OD) à 450nm). Le trait horizontal à 0,2 unité de DO représente le seuil de significativité.
Figure 2
La figure 2 représente le pourcentage de neutralisation de l’interaction PD1/PD-L1 obtenu avec des anticorps purifiés de lapins (n=4/groupe) immunisés avec les peptides PPV-10-01, PPV-10-02, PPV-10-03, PPV-10-04 et PPV-10-05.
EXEMPLES
Exemple 1 : Reconnaissance de la protéine entière PD-1 humaine (hPD-1) par des sérums de souris immunisées avec des peptides dérivés de hPD-1.
Quatre peptides dérivés de la protéine PD-1 humaine ont été produits par synthèse chimique en phase solide, puis cyclisés par ajout de cystéines aux extrémités de l’épitope d’intérêt et formation d’un pont disulfure. Ils ont ensuite été couplés via un lien peptidique comportant une cystéine en C-terminal à une protéine porteuse, la CRM197 (C-Reactive Material 197), à l’aide de l’agent de couplage GMBS.
Pour chaque conjugué, des souris SWISS (Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France) exemptes d’organismes pathogènes spécifiques ont été immunisées par voie sous-cutanée avec 100 pg d’équivalent peptide dérivés de PD-1 humaine (PPV10-01, PPV-10-02, PPV-10-03, PPV-10-04 ou PPPV-10-05; voir Tableau 1) émulsionnés en adjuvant Montanide ISA 51 VG (n=8 par conjugué). Les souris ont reçu quatre injections sous-cutanées espacées de 15 jours (JO, J15, J30 et J45).
Tableau 1 : Peptides dérivés de PD-1 humaine utilisés pour l’immunisation
| Polypeptide | Résidus de PD-1 | Construction |
| PPV-10-01 | 123-136 | icvcloS-S(Acétvl+CGAISLAPKAQIKEC)-G-Nle-EC+Amide- GMB]n-CRM197 |
| PPV-10-02 | 125-135 | icvcloS-S ( Acétvl+CAISL APKAQIKC) -G- Nie- EEC+Amide-GM B1 n- CRM197 |
| PPV-10-03 | 67-80 | icvcloS-S(Acétvl+CWYRMSPSNQTDKLAC)-GE-Nle-EC-GMBln- CRM197 |
| PPV-10-04 | 96-109 | IcvcloS-SlAc-CRVTQLPNGRDFHMSClEE-Nle-GC+Amide-GMBl- CRM197 |
| PPV-10-05 | 22-33 | icvcloS-SICGWFLDSPDR PWNC)-E-Nle-EC-GMBln-CRM197 |
Les résidus d’acides aminés sont annotés à partir de la séquence de la protéine PD- 1 humaine (Swissprot Q151 16)
La quantité relative d’anticorps anti-PD-1 est évaluée dans les sérums de souris à J54 par ELISA (dilution au 1 /500ème).
On observe que l’ensemble des conjugué testés engendrent la production d’anticorps reconnaissant la protéine PD-1 humaine (Figure 11.
Exemple 2 : Neutralisation de l’activité biologique de PD-1 humaine par des anticorps purifiés à partir du sérum de lapins immunisés par les peptides dérivés de PD-1 humaine
La capacité neutralisante des IgG purifiées à partir du sérum de lapins (n=4/groupe) respectivement immunisés avec les peptides PPV-10-01, PPV-10-02, PPV-10-03, PPV-10-04 et PPV-10-05, a été évaluée dans un test cellulaire de neutralisation de l’interaction PD-1/PD-L1 (Promega, J1250). Ce test repose sur l’interaction entre 2 lignées cellulaires :
- une lignée de cellules effectrices Jurkat exprimant le gène PD-1 humain et le gène de la luciférase placé sous le contrôle de l’élément de réponse NFAT-RE,
- une lignée de cellules CHO-K1 exprimant le gène PD-L1 humain et une protéine de surface permettant d’activer les TCR d’une manière antigène-dépendante.
Lorsque les 2 lignées sont co-cultivées, l’interaction de la protéine PD-1 avec la protéine PDL-1 inhibe la signalisation via le TCR et l’expression de la luciférase (aucune luminescence ne sera émise). En revanche, l’addition d’anticorps anti-PD-1 neutralisant l’interaction de PD-1 avec PD-L1 va lever le signal inhibiteur, entraîner l’activation du TCR et l’émission de luminescence.
Descriptif de l’expérience réalisée :
Mise en plaque (Jl) : ensemencement d’une plaque 96 puits à fond plat, traitée pour la culture cellulaire avec les cellules CHO-K1. Incuber la plaque 20h à 37°C.
Incubation des échantillons et révélation (J2) : Distribution sur la plaque contenant les cellules CHO-K1, des échantillons d’anticorps à tester ainsi que des cellules effectrices Jurkat. La plaque est alors incubée 6h à 37°C.
Ajout dans chaque puits du réactif de révélation Bio-GIo™. Incubation de 30 minutes à température ambiante. Mesure de la luminescence à l’aide d’un luminomètre.
On observe que les IgG des lapins immunisés avec les peptides PPV-10-01, PPV-10-02, PPV-10-03, PPV-10-04 et PPV-10-05 neutralisent l’interaction de la protéine PD-1 avec la protéine PD-L1 à des degrés variés, d’environ 30% à environ 60% (Figure 2).
Claims (17)
- REVENDICATIONS1. Polypeptide comprenant, ou constitué de :- une première séquence constituée d'au moins 8 résidus d'acides aminés contigus choisis au sein de la séquence s'étendant des résidus d'acides aminés 123 à 137 de la protéine PD-1 et d’au plus 30 résidus d’acides aminés contigus choisis au sein de la séquence complète de la protéine PD-1, ou une séquence variante présentant au moins 75% d’identité avec la première séquence ;sous réserve que le polypeptide soit différent de la protéine PD-1 et qu'il ne soit pas constitué d'une portion de plus de 30 résidus d'acides aminés contigus de la protéine PD-1, et sous réserve que des polypeptides constitués de séquences variantes de la première séquence permettent d'éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 le polypeptide étant éventuellement lié à une molécule porteuse.
- 2. Polypeptide selon la revendication 1, dans lequel la première séquence est constituée d'au moins 12 résidus d’acides aminés contigus respectivement choisis au sein de la séquence s’étendant des résidus d’acides aminés 123 à 137 de la protéine PD-1.
- 3. Polypeptide selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la première séquence est constituée au plus des résidus d’acides aminés 123 à 137 de la protéine PD-1.
- 4. Polypeptide selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel la protéine PD-1 est sélectionnée dans le groupe constitué de la protéine PD-1 humaine, de la protéine PD-1 de souris, de la protéine PD-1 de singe, de la protéine PD-1 de cheval, de la protéine PD-1 de bovin, de la protéine PD-1 de cochon, de la protéine PD-1 de mouton, de la protéine PD-1 de chèvre, de la protéine PD-1 de chameau et de la protéine PD-1 de dromadaire, de la protéine PD-1 de chien, et de la protéine PD-1 de chat.
- 5. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel la protéine PD-1 est la protéine PD-1 humaine.
- 6. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 5, dans lequel :- la première séquence est constituée de SEQ ID NO : 1,50, 51,52 ou 54.
- 7. Polypeptide selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel le polypeptide est sous forme cyclisée.
- 8. Polypeptide selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel le polypeptide est lié à une molécule porteuse.
- 9. Acide nucléique codant pour un polypeptide tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8, ou le complémentaire de celui-ci.
- 10. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de substance active :- au moins un polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 8, ou- au moins un acide nucléique tel que défini dans la revendication 9, éventuellement en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 11. Utilisation d'un polypeptide tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d’un anticorps, d’un fragment d’anticorps ou d'un aptamère.
- 12. Anticorps, fragment d'anticorps, ou aptamère anti-PD-1 spécifiquement dirigé contre le polypeptide tel que défini dans l’une des revendications 1 à 7, sous réserve que le polypeptide ne comprenne pas plus de deux résidus d'acides aminés en plus de la première séquence ou de ses séquences variantes.
- 13. Anticorps, fragment d’anticorps, ou aptamère selon la revendication 12, pour une utilisation à titre de médicament.
- 14. Polypeptide tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8, acide nucléique tel que défini dans la revendication 9, ou composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 10, pour une utilisation dans une méthode pour éliciter une réponse immunitaire dirigée contre la protéine PD-1 chez un individu.
- 15. Polypeptide tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8, acide nucléique tel que défini dans la revendication 9, composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 10, ou anticorps, fragment d'anticorps ou aptamère tel que défini dans la revendication 12, pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement d'une maladie liée ou due à l'expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1 chez un individu.
- 16. Polypeptide, acide nucléique, composition pharmaceutique, ou anticorps, fragment d’anticorps ou aptamère pour une utilisation selon la revendication 15, dans laquelle la maladie liée ou due à l'expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1 est un cancer ou une maladie infectieuse.
- 17. Polypeptide, acide nucléique, composition pharmaceutique, ou anticorps, fragment d’anticorps ou aptamère pour une utilisation selon la revendication 15 ou 16, dans laquelle la maladie liée ou due à l'expression de la protéine PD-1 ou de la protéine PD-L1, est sélectionnée dans le groupe constitué :- du mélanome métastatique non résécable, du carcinome pulmonaire métastatique non à petites cellules avancé (NSCLC), du NSCLC métastatique avancé progressant en particulier avec ou après une chimiothérapie à base de platine, du carcinome rénal avancé, notamment métastatique, et du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique en particulier ne répondant pas à la chimiothérapie à base de dérives du platine, du cancer de la prostate, du cancer du sein, du cancer colorectal, ou tout autre cancer où l’axe PD-1-PD-L1 est mis en jeu dans la suppression d’une réponse immunitaire anti-tumorale- des infections bactériennes, telles que la pneumonie, la méningite, le syndrome de choc toxique, les intoxications alimentaires, la gastrite, les ulcères, la gonorrhée, les furoncles, les abcès, l'impétigo, les otites, les angines, les infections des voies urinaires et génitales et les infections broncho-pulmonaires,- des infections virales, telles que la grippe, la rougeole, l’hépatite B, l'hépatite C, les infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les infections par les virus de type Herpès comme par exemple le cytomégalovirus ou le virus d'Epstein-Barr, l’herpès, et les infections parle virus du papillome humain (VPH), et- des infections fongiques, telles que la blastomycose, la coccidioiodomycose, l'histoplamoseja paracoccidioiodomycose, la candidose, la cryptococcose, l'aspergillose, la mucomycose et la pneumocystose.
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