FR2919863A1 - Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant, son procédé de préparation et ses utilisations thérapeutiques.
Description
LE SOLVATE DE N-METHYLPYRROLIDONE DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT.
La présente invention a pour objet le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide.
Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le N-méthylpyrrolidone dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une molécule de N-méthylpyrrolidone (monosolvate). Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant.
Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le N-méthylpyrrolidone est particulièrement avantageux car le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme. Par ailleurs, le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans I'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant. Ainsi, la forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline Il du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone, b) on isole le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant ainsi formé.
Selon un aspect avantageux, le rimonabant sous forme II (telle que décrite dans WO 20031040105) est mis en suspension. Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. De manière particulière, le procédé de préparation du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant ainsi formé. De manière plus particulière, le procédé de préparation du solvate de N- méthylpyrrolidone de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; c) on refroidit ; d) on isole le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant ainsi formé.
De préférence, l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence environ 60 C.
De préférence, l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise ; de préférence, la température est comprise entre 0 C et 40 C, de préférence à température ambiante. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone. Plus particulièrement, on prépare une suspension de concentration comrise entre 20 et 70% massique, préférentiellement entre 50 et 60% massique de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone.
Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique.
La forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, ~. = 1,54178A . Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 : Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone 2; de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 13,8 6,4 4,5 19,9 4,2 21,1 3,5 25,8 Le diffractogramme correspondant au solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant est reproduit dans la figure 1.
Teneur en N-méthylpyrrolidone Thermogravimétrie : L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant par un appareil d'analyse thermogravimétrique NETZSCH TG 209; on opère à vitesse de 2 Clminute. Le thermogramme enregistré de 20 à 500 C (figure 2) présente une perte de masse de 17,6%, avant la dégradation du produit, correspondant à la stoechiométrie d'un monosolvate de NMP (Arnim théorique=17,6%). Une analyse est effectuée de 20 à 250 C à la même vitesse. La désolvatation est composée de deux accélérations principales de perte de masse : une première à 94,7 C suivie d'une perte de masse progressive et d'une seconde à 139 C. La forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant peut également être analysée par analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry), par exemple sur un appareil d'analyse enthalpique différentielle SETARAM DSC141; on opère sous atmosphère d'azote, à la vitesse de 2 C/minute.
La forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (I.R.). La forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée.
La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention.
Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant. 2,6 g de rimonabant sous forme Il micronisée sont mis en suspension dans 2,4 g de N-méthylpyrrolidone (ACROS : 99%) à température ambiante sous agitation. La suspension est homogénéisée à 60 C sous agitation magnétique. En refroidissant lentement la solution à température ambiante une recristallisation se produit. Des analyses XRPD, thermogravimétrique et DSC sont effectuées sur la phase solide récupérée par filtration. Un composé défini de stoechiométrie 1-1 a été mis en évidence.
Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, X = 1,54178A . (3.000 -30.000 ; pas : 0,040 - durée 4 s ; température 25 C). Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1, fait apparaître un 5 nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant : Pic Angle Angstrom 2-Theta 13,8 6,4 4,5 19,9 4,2 21,1 3,5 25,8 L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de Nméthylpyrrolidone de rimonabant par un appareil d'analyse thermogravimétrique NETZSCH TG 209; on opère sous atmosphère d'azote, à vitesse de 2 C/minute. Le thermogramme enregistré de 20 à 500 C (figure 2) présente une perte de masse de 17,6%, avant la dégradation du produit, correspondant à la stoechiométrie d'un monosolvate de NMP (L m/m théorique=17,6%). Une analyse est 15 effectuée de 20 à 250 C à la même vitesse. La désolvatation est composée de deux accélérations principales de perte de masse : une première à 94,7 C suivie d'une perte de masse progressive et d'une seconde à 139 C.
Claims (18)
1. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant.
2. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du monosolvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant.
3. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline.
4. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogramme de rayons X sur poudre décrites ci-après : Pic Angle Angstrom 2-Theta 13,8 6,4 4,5 19,9 4,2 21,1 3,5 25,8
5. Procédé de préparation du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone, 20 b) on isole le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante.15
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 tel que la suspension préparée a une concentration massique comprise entre 20 et 70% de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone.
8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7 comprenant les étapes suivantes : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant ainsi formé. 10
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 comprenant les étapes suivantes : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le N-méthylpyrrolidone ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; 15 c) on refroidit ; d) on isole le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant ainsi formé.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9 tel que l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du 20 solvant.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10 tel que l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise. 25
12. Procédé selon la revendication 9, 10 ou 11 tel que le refroidissement est effectué à température ambiante.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant formé est isolé par filtration. 30
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 13 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C.
15. Le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 14.
16. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif le solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 15.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
18. Utilisation du solvate de N-méthylpyrrolidone de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 15 pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; JIN, XIN: "Preparation of salts of N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4- dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide", XP002471296, retrieved from STN Database accession no. 2006:889891 * |
Also Published As
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