PROCEDE DE PREPARATION DEPROCESS FOR PREPARING
2-(n-BUTYL)-3-(4-HYDROXYBENZOYL)-5-NITROBENZOFURANE La présente invention concerne un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane de formule : (I) utile notamment comme intermédiaire pour la préparation de la dronedarone ou un de ses sels. La dronedarone ainsi que ses sels a été décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Ce produit est particulièrement intéressant comme agent anti-arythmique et trouve des applications dans le domaine cardiovasculaire et notamment pour la prévention de certains types de mortalité après infarctus du myocarde. Selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane. Cependant selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle et met en jeu une réaction utilisant la triphénylphosphine pour préparer le bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyltriphénylphosphonium. Le 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle permettant d'accéder au 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est un précurseur coûteux dont l'emploi est peu souhaitable dans un procédé industriel. De plus le procédé décrit dans la demande européenne EP 471609 génère une grande quantité de déchets, en particulier l'oxyde de triphénylphosphine. Il a été maintenant trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le 2-(nbutyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane pouvait être préparé en 4 étapes simples à partir de 4-nitrophénol, par préparation du dérivé 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol, puis par réaction de couplage de Sonogashira par action de l'hexyne, pour préparer le 2-(nbutyl)-5-nitro-benzofurane, suivie de l'acylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque et de la déméthylation du dérivé 4-méthoxybenzoïque obtenu, selon le schéma : \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 - 060407-depotFR.doc OH 02N 02N nBu Selon l'invention a) on fait agir le N-bromo (ou N-iodo) succinimide sur le 4-nitrophénol, en milieu acide, pour préparer le 2-iodo ou 2-bromo-4-nitrophénol de formule : dans laquelle X représente un atome d'iode ou de brome, b) le 2-iodo ou 2-bromo-4-nitrophénol est soumis à une réaction de Sonogashira par action de l'hexyne en présence d'une base azotée et palladocatalysée au Pd" par des quantités catalytiques d'un complexe du palladium" et d'iodure de 10 cuivre, pour préparer le 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane de formule : 02N X OH nBu (III) 02N puis, c) le dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule (III) est acylé par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque en présence d'un acide de Lewis pour donner le 15 dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule : et d) le dérivé de formule (IV) obtenu est déméthylé en présence de chlorure de pyridine. 20 Le procédé selon l'invention est un procédé catalytique présentant l'avantage d'être peu polluant, et de procurer un très bon rendement The present invention relates to a process for the preparation of 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran of formula: ## STR2 ## The present invention relates to a process for the preparation of 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran of the formula: ## STR2 ## (I) useful especially as an intermediate for the preparation of dronedarone or a salt thereof. Dronedarone and its salts has been described in the European patent application EP 471609. This product is particularly interesting as an anti-arrhythmic agent and has applications in the cardiovascular field and in particular for the prevention of certain types of mortality after myocardial infarction. . According to the European patent application EP 471609, the preparation of the dronedarone is carried out via 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran. However, according to the European patent application EP 471609, the preparation of the dronedarone is carried out via 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyl and involves a reaction using triphenylphosphine to prepare the bromide of 2-hydroxy-5- nitrobenzyltriphénylphosphonium. 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyl, which provides access to 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran, is an expensive precursor whose use is undesirable in an industrial process. In addition, the process described in the European application EP 471609 generates a large quantity of waste, in particular triphenylphosphine oxide. It has now been found and this is the subject of the present invention, that 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran could be prepared in 4 simple steps from 4 nitrophenol, by preparation of the derivative 2-iodo- (or 2-bromo) -4-nitrophenol, then by coupling reaction of Sonogashira by the action of hexyne, to prepare 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran followed by the acylation with a reactive derivative of methoxybenzoic acid and the demethylation of the 4-methoxybenzoic derivative obtained according to the scheme: embedded image According to the invention a) N-bromo (or N-iodo) succinimide is reacted with 4-nitrophenol, in an acidic medium, to prepare 2-iodo or 2-bromo-4-nitrophenol of formula: in which X represents an iodine or bromine atom, b) 2-iodo or 2-bromo-4-nitrophenol is subjected to a Sonogashira reaction by the action of hexyne in the presence of an azo base and palladocatalysed with Pd "by catalytic amounts of a complex of palladium" and copper iodide, to prepare 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran of formula: ## STR2 ## ) 02N then, c) the 5-nitrobenzofuran derivative of formula (III) is acylated by a reactive derivative of methoxybenzoic acid in the presence of a Lewis acid to give the 5-nitrobenzofuran derivative of formula: and ) the derivative of formula (IV) obtained is demethylated in the presence of pyridine chloride. The process according to the invention is a catalytic process which has the advantage of being low pollutant and of providing a very good yield.
\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 - 060407-depotFR.doc OMe Selon l'invention l'étape d'halogénation du 4-nitrophénol est mise en oeuvre par action du N-bromo succinimide ou du N-iodo succinimide en milieu acide notamment en présence d'un acide protique comme par exemple l'acide fluoroborique, dans un solvant organique comme un nitrile (acétonitrile par exemple) à une température comprise entre -25 et +40 C de préférence -25 C. Il peut être avantageux d'opérer sous azote. L'étape de réaction de Sonogashira s'effectue par action de l'hexyne sur le 2-iodo(ou 2-bromo)-4-nitrophénol, en présence d'une base azotée (triéthylamine, tributylamine, diisopropyl éthylamine, DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) par exemple) et en présence quantités catalytiques d'un complexe du palladium" (comme notamment le to chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium", ou les mélanges acetate de palladium + phosphine, ou chlorure de palladium + phosphine) et d'iodure de cuivre. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique comme un amide (diméthylformamide, NMP (N-methyl-2-pyrrolidinone) par exemple) ou un éther (THF, dioxanne par exemple) à une température comprise entre 40 C et la température de reflux 15 du mélange réactionnel. De préférence on opère sous azote. L'étape d'acylation du dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule (III) par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque s'effectue généralement au moyen de l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide, en présence d'un acide de Lewis comme par exemple le chlorure d'aluminium, en opérant dans un solvant organique comme un solvant chloré 20 (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme, dichlorobenzene par exemple), à une température comprise entre -40et +60 C. De préférence on opère sous azote. Les produits obtenus selon les étapes a) à d) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles, notamment par cristallisation ou par chromatographie. La dronedarone peut être obtenue à partir du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-25 nitrobenzofurane par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention Exemple 1 Préparation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane : voie par bromation : 30 1) Dans un tricol, sous flux d'azote, 30 g (215,66 mmol) de 4-nitrophénol sont solubilisés dans 300 ml (10 volumes) d'acétonitrile. Le mélange est refroidi à -20 C et une solution de HBF4 à 54% dans le diéthyléther (42,08 g, 1,2 équivalents) est ajoutée goutte à goutte (avec une légère exothermie). 46,06 g de N-bromo-succinimide (1,2 équivalents) sont ajoutés par portions, toujours à -20 C (avec une forte exothermie). Le mélange est \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc agité 5 heures à -20 C, puis laissé revenir à température ambiante toute une nuit. Le mélange est ensuite agité pendant 4 jours. 150 ml d'une solution à 300 g/1 de NaHSO3 sont ajoutés et le mélange est extrait deux fois avec 200m1 de méthyl tertiobutyl éther. Les phases organiques sont extraites deux fois, par 300m1 d'une solution de soude 2M. La phase aqueuse est alors acidifiée par de l'acide chlorhydrique 3M et à nouveau extraite 2 fois avec au total 600mlde dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. L'huile jaune obtenue est purifiée sur colonne de silice, éluée par du dichlorométhane pour conduire au 2-bromo-4-nitrophénol sous forme d'un solide blanc (19 g, R% = 40%). 2-Bromo-4-nitrophénol : RMN IH, 300,13 MHz (DMSO-d6) , b en ppm : 11,98 ; (s, 1H, - OH) ; 8,37 (s, 1H, NO2C-CH-CBr) ; 8,13 (dd, J=9.OHz, J=3.0Hz, 1H, -CH-COH) ; 7,10 (d, J=9.0Hz, 1H, -CH-CNO2). La RMN du mélange réactionnel montre la présence de 50 % de produit de départ n'ayant pas réagi. 2) Dans un tricol, sous flux d'azote, 19 g (87,15 mmol) de 2-bromo-4-nitrophénol sont solubilisés dans 47,5 ml de diméthylformamide (2,5 volumes) en présence de 20,54 ml de triéthylamine (1,7 équivalent). 25,2 ml d'hexyne (2,5 équivalents) sont additionnés, ainsi que 2,49 g de Cul (0,15 équivalent). Après quelques purges sous azote, 3,06 g de Pd(PPh3)2C12 (0,05 équivalent) sont ajoutés (forte exothermie). Le mélange est chauffé à 65 C pendant 36 heures. Le mélange réactionnel est dilué, à température ambiante, par 4 volumes de dichlorométhane et 20 volumes d'heptane. 9,5 g de célite sont ajoutés au mélange, qui est agité pendant 10 min. Puis le mélange est filtré sur célite ; le gâteau est lavé par de l'eau (1 litre). Le filtrat est extrait par 2 litres de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées au rotavapor. L'huile noire est chromatographiée sur gel de silice (éluant heptane) pour conduire à 5,4 g de 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile marron (R% = 28%). 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane + de nombreux aliphatiques : RMN 1H, 300,13 MHz (DMSO-d6) , b en ppm : 8,49 (s, 1H, NO2C-CH-C) ; 8,12 (dd, J=9.OHz, J=2.7Hz, 1H, NO2C-CH-CH ) ; 7,73 (d, J=9.OHz, 1H, CH-CH-CO) ; 6,82 (s, 1H, C-CH=) ; 2,82 (t, J=7.5Hz, 2H, -CH -CH2-CH2-CH3) ; 1,68 (quint, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH -CH2-CH3) ; 1,39 (sext, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,91 (t, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3). HPLC : gradient 1, tR = 13,80 min, pureté 97,5 % à 289,0 nm Masse : [M+Na]+ = 242,45. \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc Exemple 2 Préparation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane : voie par iodation 1) La procédure est la même que pour la `voie par bromation' mais à partir du N-iodosuccinimide (1,2 équivalents, 58,22 g). La réaction s'effectue en 5 heures à -20 C puis une nuit à température ambiante. Le mélange brut est traité comme à l'exemple 1, et conduit, après chromatographie sur gel de silice, élué par du dichlorométhane, à 52 g de 2-iodo-4-nitrophénol sous forme d'une huile jaune (R% = 90%). 2-Iodo-4-nitrophénol : RMN ' H 300,13 MHz (DMSO-d6) , 8 en ppm : 11,98 (s, 1H, -OH) ; 8,50 (s, 1H, NO2C-CH-CBr) ; 8,143 (dd, J=9.0Hz, J=3.0Hz, 1H, -CH-COH) ; 7,02 (d, 10 J=9.0Hz, 1H, -CH-CNO2). Présence de solvants résiduels : 5,75 ppm : dichlorométhane 3,45 ppm et 1,06 ppm : éthanol 3,17 ppm : méthanol 15 2,07 ppm : acétone HPLC : gradient 1, tR = 11,15 min, pureté à 94,8 % à 311,6 nm. 2) On opère comme dans l'exemple 1, mais à partir du 2-iodo-4-nitrophénol. La réaction s'effectue pendant une nuit à 65 C. Le mélange brut est traité comme à l'exemple 1, pour donner 35 g de 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile jaune, après 20 chromatographie sur gel de silice, éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle. (R% =-81%). 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane + de nombreux aliphatiques + trace d'impureté : RMN 'H, 300,13 MHz (DMSO-d6) , 8 en ppm : 8,49 (s, 1H, NO2C-CH-C) ; 8,12 (dd, J=9,0 Hz, J=2,7 Hz, 1H, NO2C-CH-CH ) ; 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1H, CH-CH-CO) ; 6,82 (s, 1H, C- 25 CH=) ; 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1,68 (quint, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH - CH2-CH3) ; 1,39 (sext, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,91 (t, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3). Présence de solvants résiduels : 1,26 ppm et 0,85 ppm : graisses d'heptane 30 3,33 ppm : eau contenue dans le DMSO-d6 HPLC : gradient 1, tR = 13,80 min, pureté à 95,9 % à 289,0 nm Masse : [M+Na]+ = 242,45. Exemple 3 : Acylation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane par le p-anisoylchloride \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR. doc Dans un tricol sous surpression d'azote, 2,5 g (17,0 mmol) de chlorure de l'acide 4-méthoxybenzoïque sont mis en solution dans 20 ml de dichlorométhane. 3,0 g (22,9 mmol) de chlorure d'aluminium sont additionnés à température ambiante. 2,5 g (11,4 mmol) de 2-butyl-5-nitro-1-benzofurane sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis hydrolysé par de l'eau. Une légère exothermie (5 C) est observée. La phase organique est lavée par 30 ml d'une solution de soude 2N et par 30 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Elle est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Une huile marron (3,7 g) est obtenue. Celle-ci est reprise dans 100m1 de dichlorométhane, lavée par 100 ml d'une solution de soude 2N et par une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le 2-(n-butyl)-3-(4-méthoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est obtenu sous la forme d'une huile marron (3,58 g ; R% = 89%) qui est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape de déméthylation. RMN IH, 300,13 MHz (CDC13), 8 en ppm : 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H, C-CH-CNO2 ); 8,24 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, CH-CH-CNO2) ; 7,86 (m, 2H, CH-CH-COMe) ; 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, CH-CH-CNO2) ; 7,00 (m, 2H, C(0)-C-CH-CH-COMe) ; 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 2,94 (t, 2H, J =7.5 Hz, C-CH2-CH2) ; 1,78 (quint, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH -CH2) ; 1,37 (sext, J =7, 5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3) ; 0,92 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2). Préparation du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane par déprotection du 2-20 (n-butyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane Dans un tricol de 500m1 sous surpression d'azote, 22.0g (62,2 mmol) de 2-(n-butyl)-3-(4-méthoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane sont mis en solution dans 220ml de dichloroéthane. 18,7g (140 mmol) de chlorure d'aluminium sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 21 heures. Un contrôle CCM (AcOEt/heptane 20/80) montre la disparition 25 totale de la matière première. Le milieu réactionnel est alors jeté sur 200g de glace et allongé par 100m1 de dichlorométhane. Il est agité dans ces conditions pendant 1 heure puis filtré sur célite. Le gâteau de célite est rincé au dichlorométhane et les filtrats sont rejoints. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 2 fois 300ml d'eau et par 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est ensuite séchée sur du 30 sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au rotavapor. Le solide noir obtenu est repris par 25 ml d'acétate d'éthyle et 2,5 g de noir animal est ajouté à la solution. La suspension est alors agitée pendant 2 heures. Après filtration, les filtrats sont concentrés et l'huile obtenue est reprise par 25 ml de pentane. Un solide marron précipite, il est isolé par filtration et purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/heptane de 0 à 20%). Le 35 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est obtenu sous la forme d'un solide beige (16,5 g; R% = 78%). \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 - 060407-depotFR.doc RMN 1H, 300,13 MHz (CDC13), 8 en ppm : 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H, C-CH-CNO2 ); 8,24 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 H.z, 1H, CH-CH-CNO2) ; 7,82 (m, 2H, CH-CH-COH) ; 7,59 (d, J =-9 Hz, 1H, CH-CH-CNO2) ; 6,96 (m, 2H, C(0)-C-CH-CH-COH) ; 5,60 (s, 1H, OH) ; 2,94 (t, 2H, J =7,5 Hz, C-CH2-CH2) ; 1,79 (quint, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,38 (sext, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3) ; 0,92 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2). \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc Embedded image According to the invention, the halogenation step of 4-nitrophenol is carried out by the action of N-bromo succinimide or N-iodo succinimide in the medium of the invention. acid in particular in the presence of a protic acid such as fluoroboric acid, in an organic solvent such as a nitrile (acetonitrile for example) at a temperature between -25 and +40 C, preferably -25 C. It may be advantageous to operate under nitrogen. The Sonogashira reaction step is carried out by the action of hexyne on 2-iodo (or 2-bromo) -4-nitrophenol, in the presence of a nitrogenous base (triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, DABCO (1 , 4-diazabicyclo [2.2.2] octane) for example) and in the presence of catalytic amounts of a palladium complex "(such as in particular bis (triphenylphosphine) palladium chloride, or mixtures of palladium + phosphine acetate, or palladium chloride + phosphine) and copper iodide. The reaction is advantageously carried out in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide, NMP (N-methyl-2-pyrrolidinone) for example) or an ether (THF, dioxane, for example) at a temperature of between 40 ° C. and reflux of the reaction mixture. Preferably one operates under nitrogen. The acylation step of the 5-nitrobenzofuran derivative of formula (III) with a reactive derivative of methoxybenzoic acid is generally carried out by means of the acid halide, preferably the acid chloride, in the presence a Lewis acid such as aluminum chloride, operating in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dichlorobenzene for example), at a temperature of between -40 and +60 C. preferably one operates under nitrogen. The products obtained according to steps a) to d) can be purified according to the usual methods, in particular by crystallization or by chromatography. The dronedarone can be obtained from 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-25-nitrobenzofuran, for example according to the method described in the European patent application EP 471609. The following examples given as a non- EXAMPLE 1 Preparation of 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran: bromination-by-way: 1) In a tricolor, under a stream of nitrogen, 30 g (215.66 mmol) of 4 nitrophenol are solubilized in 300 ml (10 volumes) of acetonitrile. The mixture is cooled to -20 ° C. and a solution of 54% HBF4 in diethyl ether (42.08 g, 1.2 equivalents) is added dropwise (with slight exotherm). 46.06 g of N-bromo-succinimide (1.2 equivalents) are added in portions, always at -20 ° C. (with a strong exotherm). The mixture is stirred for 5 hours at -20 ° C. and then allowed to come to room temperature overnight. The mixture is then stirred for 4 days. 150 ml of a 300 g / l solution of NaHSO 3 are added and the mixture is extracted twice with 200 ml of methyl tertiobutyl ether. The organic phases are extracted twice with 300 ml of a 2M sodium hydroxide solution. The aqueous phase is then acidified with 3M hydrochloric acid and again extracted twice with a total of 600 ml of dichloromethane. The organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and concentrated in vacuo. The yellow oil obtained is purified on a silica column, eluted with dichloromethane to yield 2-bromo-4-nitrophenol in the form of a white solid (19 g, R% = 40%). 2-Bromo-4-nitrophenol: 1H NMR, 300.13 MHz (DMSO-d6), b in ppm: 11.98; (s, 1H, -OH); 8.37 (s, 1H, NO2C-CH-CBr); 8.13 (dd, J = 9.OHz, J = 3.0 Hz, 1H, -CH-COH); 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H, -CH-CNO 2). NMR of the reaction mixture shows the presence of 50% unreacted starting material. 2) In a three-necked flask of nitrogen, 19 g (87.15 mmol) of 2-bromo-4-nitrophenol are solubilized in 47.5 ml of dimethylformamide (2.5 volumes) in the presence of 20.54 ml. triethylamine (1.7 equivalents). 25.2 ml of hexyne (2.5 equivalents) are added together with 2.49 g of Cul (0.15 equivalents). After a few purges under nitrogen, 3.06 g of Pd (PPh 3) 2 Cl 2 (0.05 equivalents) are added (strong exotherm). The mixture is heated at 65 ° C. for 36 hours. The reaction mixture is diluted, at ambient temperature, with 4 volumes of dichloromethane and 20 volumes of heptane. 9.5 g of celite are added to the mixture, which is stirred for 10 minutes. Then the mixture is filtered on celite; the cake is washed with water (1 liter). The filtrate is extracted with 2 liters of dichloromethane. The organic phases are combined and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in a rotary evaporator. The black oil is chromatographed on silica gel (eluent heptane) to yield 5.4 g of 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran in the form of a brown oil (R% = 28%). 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran + numerous aliphatics: 1H NMR, 300.13 MHz (DMSO-d6), b in ppm: 8.49 (s, 1H, NO2C-CH-C); 8.12 (dd, J = 9.OHz, J = 2.7 Hz, 1H, NO 2 C-CH-CH); 7.73 (d, J = 9.OHz, 1H, CH-CH-CO); 6.82 (s, 1H, C-CH =); 2.82 (t, J = 7.5Hz, 2H, -CH-CH 2 -CH 2 -CH 3); 1.68 (quint, J = 7.5Hz, 2H, -CH 2 -CH-CH 2 -CH 3); 1.39 (sext, J = 7.5Hz, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3); 0.91 (t, J = 7.5Hz, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3). HPLC: gradient 1, tR = 13.80 min, purity 97.5% at 289.0 nm Mass: [M + Na] + = 242.45. EXAMPLE 2 Preparation of 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran: iodination route 1) The procedure is the same as for the `route by bromination but from N-iodosuccinimide (1.2 equivalents, 58.22 g). The reaction is carried out for 5 hours at -20 ° C. and then overnight at room temperature. The crude mixture is treated as in Example 1, and after chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane, 52 g of 2-iodo-4-nitrophenol are obtained in the form of a yellow oil (R% = 90 %). 2-Iodo-4-nitrophenol: 1H NMR 300.13 MHz (DMSO-d6), δ ppm: 11.98 (s, 1H, -OH); 8.50 (s, 1H, NO2C-CH-CBr); 8.143 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H, -CH-COH); 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, -CH-CNO 2). Presence of residual solvents: 5.75 ppm: dichloromethane 3.45 ppm and 1.06 ppm: ethanol 3.17 ppm: methanol 2.07 ppm: acetone HPLC: gradient 1, tR = 11.15 min, purity 94 , 8% at 311.6 nm. 2) The procedure is as in Example 1, but from 2-iodo-4-nitrophenol. The reaction is carried out overnight at 65 ° C. The crude mixture is treated as in Example 1 to give 35 g of 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran in the form of a yellow oil. after chromatography on silica gel, eluted with a heptane / ethyl acetate gradient. (R% = -81%). 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran + many aliphatics + trace of impurity: 1 H NMR, 300.13 MHz (DMSO-d6), 8 ppm: 8.49 (s, 1H, NO2C -CH-C); 8.12 (dd, J = 9.0Hz, J = 2.7Hz, 1H, NO2C-CH-CH); 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H, CH-CH-CO); 6.82 (s, 1H, C-CH =); 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3); 1.68 (quint, J = 7.5 Hz, 2H, -CH 2 -CH-CH 2 -CH 3); 1.39 (sext, J = 7.5 Hz, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3); 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3). Presence of residual solvents: 1.26 ppm and 0.85 ppm: heptane fats 3.33 ppm: water contained in DMSO-d6 HPLC: gradient 1, tR = 13.80 min, purity at 95.9% at 289.0 nm Mass: [M + Na] + = 242.45. Example 3: Acylation of 2- (n-butyl) -5-nitro-benzofuran with p-anisoylchloride ## STR1 ## In a tricolor under nitrogen overpressure, 2.5 g (17.0 mmol) of 4-methoxybenzoic acid chloride are dissolved in 20 ml of dichloromethane. 3.0 g (22.9 mmol) of aluminum chloride are added at room temperature. 2.5 g (11.4 mmol) of 2-butyl-5-nitro-1-benzofuran are then added dropwise. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours and then hydrolysed with water. A slight exotherm (5 C) is observed. The organic phase is washed with 30 ml of a 2N sodium hydroxide solution and with 30 ml of a saturated sodium chloride solution. It is then dried over sodium sulphate, filtered and concentrated. A brown oil (3.7 g) is obtained. This is taken up in 100 ml of dichloromethane, washed with 100 ml of a 2N sodium hydroxide solution and with a saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 2- (n-butyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran is obtained as a brown oil (3.58 g; R% = 89%) which is used without further purification in the water. demethylation step. 1H NMR, 300.13 MHz (CDCl3), δ ppm: 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H, C-CH-CNO2); 8.24 (dd, J = 9.0Hz, J = 2.5Hz, 1H, CH-CH-CNO2); 7.86 (m, 2H, CH-CH-COMe); 7.58 (d, J = 9Hz, 1H, CH-CH-CNO2); 7.00 (m, 2H, C (O) -C-CH-CH-COMe); 3.94 (s, 3H, OCH3); 2.94 (t, 2H, J = 7.5 Hz, C-CH 2 -CH 2); 1.78 (quint, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 -CH-CH 2); 1.37 (sext, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 -CH 2 -CH 3); 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH 2 -CH 2 -CH 2). Preparation of 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran by deprotection of 2-20 (n-butyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran In a 500 ml tricolor under overpressure of nitrogen, 22.0 g (62.2 mmol) of 2- (n-butyl) -3- (4-methoxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran are dissolved in 220 ml of dichloroethane. 18.7 g (140 mmol) of aluminum chloride are added and the reaction mixture is refluxed for 21 hours. TLC control (AcOEt / heptane 20/80) shows the total disappearance of the raw material. The reaction medium is then discarded on 200 g of ice and extended with 100 ml of dichloromethane. It is stirred under these conditions for 1 hour and then filtered on celite. The celite cake is rinsed with dichloromethane and the filtrates are joined. After decantation, the organic phase is washed successively with 2 times 300 ml of water and with 300 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in a rotary evaporator. The black solid obtained is taken up in 25 ml of ethyl acetate and 2.5 g of animal black is added to the solution. The suspension is then stirred for 2 hours. After filtration, the filtrates are concentrated and the oil obtained is taken up in 25 ml of pentane. A brown solid precipitates, it is isolated by filtration and purified by chromatography on silica gel (AcOEt / heptane from 0 to 20%). 2- (n-butyl) -3- (4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofuran is obtained as a beige solid (16.5 g; R% = 78%). 1H NMR, 300.13 MHz (CDCl3), δ ppm: 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H, C-CH-). CNO2); 8.24 (dd, J = 9.0Hz, J = 2.5H, 1H, CH-CH-CNO2); 7.82 (m, 2H, CH-CH-COH); 7.59 (d, J = -9 Hz, 1H, CH-CH-CNO2); 6.96 (m, 2H, C (O) -C-CH-CH-COH); 5.60 (s, 1H, OH); 2.94 (t, 2H, J = 7.5 Hz, C-CH 2 -CH 2); 1.79 (quint, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 -CH 2 -CH 2); 1.38 (sext, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 -CH 2 -CH 3); 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH 2 -CH 2 -CH 2). \ HIRSCH6 \ PATENTS \ Patents \ 26000 \ 26044 -060407-depot.doc