FR2900655A1 - Forme alpha du mesylate d'imatinib et procede de production de celui-ci - Google Patents
Forme alpha du mesylate d'imatinib et procede de production de celui-ci Download PDFInfo
- Publication number
- FR2900655A1 FR2900655A1 FR0703276A FR0703276A FR2900655A1 FR 2900655 A1 FR2900655 A1 FR 2900655A1 FR 0703276 A FR0703276 A FR 0703276A FR 0703276 A FR0703276 A FR 0703276A FR 2900655 A1 FR2900655 A1 FR 2900655A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- imatinib
- crystals
- imatinib mesylate
- organic solvent
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims abstract description 60
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims abstract description 60
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4-methyl-piperazinomethyl Chemical group 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention propose un procédé de préparation de cristaux de mésylate d'imatinib de forme alpha sensiblement pure, qui comprend de préférence la cristallisation de mésylate d'imatinib à partir d'une solution de solvant organique contenant de l'imatinib et de l'acide méthanesulfonique dissous dedans, et des germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme alpha, où les germes cristallins sont ajcutés avant que le mésylate d'imatinib commence à précipiter en solution. La présente invention propose également des cristaux de mésylate d'imatinib stables, non agglomérants, de forme alpha sensiblement pure, et une composition pharmaceutique contenant les cristaux de mésylate d'imatinib stables, non agglomérants.L'invention trouve application, en particulier, dans le domaine pharmaceutique.
Description
FORME ALPHA DU MESYLATE D'IMATINIB ET PROCEDE DE PRODUCTION DE CELUI-CI La
présente invention concerne l'imatinib (N-{5-[4-(4-méthyl-piperazinométhyl)-benzoylamido]-2-méthylphényl}-4(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine) représenté par la formule.:,tructurelle (I) suivante : H H IU N'(-'-- ''hJ (I)L . N ` ' L'imatinib est connu comme inhibiteur des tyrosine-kinases, et il est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC), la leucémie à chromosome Philadelphie positif, chez les patients en phase chronique et en crise blastique, en phase accélérée et également dans les tumeurs du stroma gastro-intestinal. L'imatinib inhibe de manière sélective l'activation de protéines cibles impliquées dans la prolifération cellulaire. L'imatinib présente également des possibilités dans le traitement d'autres cancers qui expriment ces kinases, y compris la leucémie aiguë lymphoblastique et certaines tumeurs solides. L'imatinib est commercialisé par Novartis sous la marque GleevecTM, sous forme de capsules contenant du mésylate d'imatinib équivalent à 100 mg de base libre d'imatinib. Le brevet LS n 6 894 051 ( brevet 051 ) décrit deux formes de cristaux de mésylate d'imatinib, la forme a et la forme R. Le brevet 051 enseigne que la forme a est hygroscopique et qu'elle se caractérise par des cristaux en forme d'aiguilles, ce qui ne les rend pas particulièrement bien adaptés à une formulation pharmaceutique présentée sous forme solide, car leurs propriétés physiques, par exemple leurs caractéristiques de débit, ne sont pas favorables . L'exemple 1 du brevet 051 décrit un procédé de préparation de cette forme a, qui comprend les étapes consistant à mettre en suspension la base d'imatinib dans de l'éthanol, à ajouter de l'acide méthanesulfonique, à chauffer à reflux et à filtrer pour obtenir un filtrat, à évaporer celui-ci jusqu'à obtenir un volume réduit à 50 % du volume initial, à éliminer le résidu par filtration, à évaporer la liqueur mère jusqu'à obtenir un produit sec, à remettre en suspension le résidu résultant et le filtrat dans de l'éthanol, à dissoudre à reflux avec addition d'eau, à refroidir le produit durant la nuit et à obtenir le produit par filtration. Ce procédé est lourd car il implique une évaporation du filtrat et de la liqueur mère. Le brevet 051 enseigne également que la transformation de la forme a du mésylate d'imatinib en forme (3 peut se produire spontanément en solution. Le document WO 2004/106326 ( demande de brevet 326 ) décrit une forme cristalline de mésylate d'imatinib, désignée forme Hl, et des procédés permettant d'obtenir cette forme. La demande de brevet 326 enseigne la production de la forme H1 du mésylate d'imatinib à partir de solvants chlorés comme le chloroforme et le dichlorométhane. L'utilisation de solvants chlorés n'est pas particulièrement souhaitable pour une mise en place industrielle à cause des risques associés avec ces solvants. Le document WO 2005/095379 ( demande de brevet 379 ) décrit un procédé de préparation de la forme a en utilisant un rapport molaire réduit d'acide méthanesulfonique, qui vaut de 0,95 à 0,99 mole d'acide méthanesulfonique par mole d'imatinib, dans le mélange réactionnel. Le procédé décrit dans la demande de brevet 379 comprend généralement les étapes consistant à ajouter de l'acide méthanesulfonique à une solution d'imatinib dans un alcool ou dans un mélange d'alcool et d'ester, à refroidir et à ensemencer à des températures voisines de la température de cristallisation (c'est-à-dire après la fin de l'addition de l'acide méthanesulfonique et après refroidissement), puis à refroidir et à filtrer. Mais ce procédé n'est pas nécessairement reproductible ou viable à une échelle industrielle. Le document WO 2006/024863 ( demande de brevet 863 ) décrit également un procédé de préparation des cristaux de forme a du mésylate d'imatinib, mais la demande de brevet 863 enseigne la micronisation du produit en vue de modifier la forme indésirable des cristaux (aiguilles) et d'obtenir un solide aux propriétés physiques souhaitables.
Etant donné les limites associées avec la forme a du mésylate d'imatinib et avec les procédés de production de cette forme a, l'art se doit de trouver une forme o raffinée de mésylate d'imatinib, qui présente des propriétés physiques excellentes sans nécessiter de micronisation, ainsi qu'un procédé de production de ce produit qui soit simple, reproductible et direct, et qui puisse être effectué en utilisant des solvants ne présentant pas de danger. La présente invention propose un tel produit et un tel procédé de production.
Les demandeurs ont découvert qu'une forme a stable, non agglomérante, de mésylate d'imatinib, qui est 1.5 sensiblement dépourvue de forme (3, peut être obtenue de manière reproductible par ensemencement avec des germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme a avant que le mésylate d'imatinib commence à précipiter en solution, de préférence avant ou pendant l'addition 20 d'acide méthanesulfonique. Le procédé de la présente invention produit des cristaux raffinés de mésylate d'imatinib de forme a, qui sont non agglomérants et appropriés pour les compositions pharmaceutiques, qui n'ont pas besoin d'être micronisés et qui peuvent être 25 produits par une procédure simple et directe utilisant des solvants industriels sans danger. Le procédé de la présente invention comprend de préférence la cristallisation de mésylate d'imatinib à partir d'une solution comprenant un solvant organique 30 contenant de l'imatinib et de l'acide méthanesulfonique dissous dedans, et des germes cristallins de mésylate d'imatinib de ferme a sensiblement pure, où les germes cristallins sont ajoutés avant que le mésylate d'imatinib commence à précipiter en solution. Dans un mode de réalisation de la présente invention, l'ensemencement est effectué avant l'addition de l'acide méthanesulfonique, ou au début de la phase d'addition de l'acide, mais suffisamment avant que le mésylate d'imatinib solide commence à précipiter en 13 solution. Sans vouloir se lier à une quelconque théorie particulière, on pense que l'ensemencement avant la précipitaticn (c'est-à-dire avant le refroidissement) est susceptible d'empêcher la formation de la forme (3 du mésylate d'imatinib, par exemple, de sorte que la 15 cristallisation qui suit l'addition de l'acide est contrôlée par la présence des germes de forme a, à tel point qu'il ne se crée pas du tout de cristaux de forme P. Dans un mode de réalisation, la présente invention 20 propose un procédé reproductible de préparation des cristaux de mésylate d'imatinib de forme a, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : mélanger la base d'imatinib avec un solvant organique et chauffer pour dissoudre la base d'imatinib dans le solvant 25 organique (par exemple pour dissoudre une partie ou sensiblement. l'intégralité de la base d'imatinib dans le solvant) ; ensemencer avec les cristaux de la forme a du mésylate d'imatinib ; préparer séparément une solution d'acide méthanesulfonique dans un solvant 30 organique ; ajouter progressivement (par exemple lentement) l'acide méthanesulfonique (par exemple sous forme de solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique) au mélange de base d'imatinib et de solvant organique ; laisser les cristaux de mésylate d'imatinib précipiter (par exemple en laissant la solution refroidir) ; et isoler les cristaux précipités de mésylate d'imatinib de forme a. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention propose un procédé reproductible de préparation des cristaux de mésylate d'imatinib de forme a, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : mélanger la base d'imatinib avec un solvant organique et chauffer pour dissoudre (par exemple au moins une partie ou sensiblement l'intégralité de) la base d'imatinib dans le solvant organique ; préparer une solution d'acide méthanesulfonique dans un solvant organique (par exemple dans le même solvant que le solvant utilisé pour dissoudre l'imatinib) ; ajouter progressivement (par exemple lentement) environ un tiers du volume de la solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique au mélange de base d'imatinib et de solvant organique ; ensemencer avec la forme a du mésylate d'imatinib ; ajouter progressivement (par exemple lentement) les deux tiers environ restants du volume de la solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique au mélange de base d'imatinib et de solvant organique ; laisser les cristaux de mésylate d'imatinib précipiter (par exemple en laissant la solution refroidir) ; et isoler les cristaux précipités de mésylate d'imatinib de forme a.
Parmi les être utilisés forme a selon figurent, parsolvants organiques appropriés, pouvant mésylate d'imatinib de la présente invention exemple, la méthyléthylcétone (MEK), la pour obtenir le le procédé de méthylisobutylcétone (MIBK), la cyclohexanone, la 4-méthylcyclohexanone, l'acétonitrile, et leurs mélanges. La présente invention propose par ailleurs des cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure, sous une forme stable, non agglomérante, qui est appropriée pour être utilisée dans des compositions pharmaceutiques sans nécessiter de micronisation. La forme a stable, non agglomérante, de mésylate d'imatinib de la présente invention est sensiblement exempte de mésylate d'imatinib de forme P. La présente invention propose également une composition qui comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et une quantité thérapeutiquement efficace de la forme a stable, non agglomérante, de mésylate d'imatinib de la présente invention.
L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description explicative qui suit.
Les demandeurs ont découvert qu'il est possible de préparer de manière reproductible une forme a stable, non agglomérante de mésylate d'imatinib, qui est sensiblement déoourvue de forme (3, par ensemencement avec des germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme a avant la précipitation du produit, de préférence avant ou peu après l'addition d'au moins une partie d'acide méthanesulfonique. Dans un aspect, la présente invention propose un procédé de préparation de cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure, ledit procédé comprenant la cristallisation de mésylate d'imatinib partir d'une solution de base d'imatinib et d'acide méthanesulfonique dans un solvant organique contenant des germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme a, où les germes cristallins sont ajoutés avant que le mésylate d'imatinib commence à précipiter en solution. De préférence, l'ensemencement est effectué avant l'addition de l'acide méthanesulfonique, ou au début de la phase d'addition de l'acide, mais suffisamment avant la précipitation du mésylate d'imatinib solide de sorte que la cristallisation qui suit l'addition de l'acide est contrôlée par la présence des germes de forme a, à tel point qu'il ne se crée pas de cristaux de forme (3 à un degré appréciable, par exemple, il ne se crée aucun cristaux de forme P. De préférence, l'ensemencement est effectué avant le refroidissement, par exemple, avant ou peu après le début de l'addition de l'acide méthanesulfonique. Conformément à la présente invention, toute quantité appropriée de germes cristallins peut être utilisée. A titre d'exemple, un rapport pondéral germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme a:base d'imatinib dans le mélange réactionnel vaut environ 5 % (par exemple 50 mg de mésylate d'imatinib de forme a pour 1 g de base d'imatinib).
Dans un mode de réalisation, la présente invention propose un procédé reproductible de préparation des cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : mélanger la base d'imatinib avec un solvant organique et à chauffer pour dissoudre (par exemple au moins une partie ou sensiblement l'intégralité de) la base d'imatinib dans le solvant organique ; ajouter l'acide méthanesulfcnique (par exemple sous forme d'une solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique) ; ensemencer avec les germes cristallins de forme a du mésylate d'imatinib ; ajouter progressivement (lentement) l'acide méthanesulfonique (par exemple sous forme d'une solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique) au mélange de base d'imatinib et de solvant organique ; précipiter les cristaux de mésylate d'imatinib (par exemple en laissant le mélange refroidir) ; et isoler les cristaux précipités de mésylate d'imatinib de forme a.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention propose un procédé reproductible de préparation des cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : mélanger la base d'imatinib avec un solvant organique et chauffer pour dissoudre (par exemple au moins une partie ou sensiblement l'intégralité de) la base d'imatinib dans le solvant organique ; préparer une solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique et ajouter progressivement (par exemple lentement) environ un tiers du volume de la solution d'acide méthanesulfonique dans le solvant organique au mélange de base d'irratinib et de solvant organique ; ensemencer avec les germes cristallins de forme a du mésylate d'imatinib ; alouter progressivement (par exemple lentement) les deux tiers environ restants du volume de la solution d'acide méthanesulfonique au mélange de base d'imatinib et de solvant organique ; précipiter les cristaux de mésylate d'imatinib (par exemple en laissant le mélange refroidir) ; et isoler les cristaux précipités de mésylate d'imatinib de forme a. Parmi les solvants organiques appropriés, pouvant être utilisés pour obtenir le mésylate d'imatinib de forme a selon la présente invention figurent, la méthyléthylcétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBK), la cyclohexanone, la 4-méthylcyclohexanone, l'acétonitrile, et leurs mélanges. Le(s) solvant(s) organique(s) comprend/comprennent de préférence un ou plusieurs solvants de classe 3, par exemple la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone, qui permet(tent) de précipiter le mésylate d'imatinib de forme a une fois l'addition d'acide méthanesulfonique terminée, oa un solvant de classe 2 non chloré, par exemple l'acétonitrile. Selon les directives industrielles concernant les solvants résiduels, dont la dernière publication date de 1997 (annexes 5 à 7, données toxicologiques sur les solvants de classe 1 à 3 respectivement), publiées par la conférence internationale sur l'harmonisation (CIH), l'utilisation de solvants industriels est restreinte en fonction de leurs caractéristiques de sécurité. Les solvants industriels sont répartis en trois classes principales : - classe 1 : solvants ne devant pas être employés dans la fabrication de substances ou de produits médicamenteux en raison de leur toxicité inacceptable ou de leur effet délétère sur l'environnement. Le benzène, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichlorcéthane, etc. sont des solvants appartenant à cette classe ; -classe 2 : solvants devant être limités dans les produits pharmaceutiques en raison de leur toxicité inhérente. Les solvants chlorés comme le chloroforme, les hydrocarbures comme l'hexane et les solvants aromatiques comme le toluène, constituent d'importants solvants industriels appartenant à cette classe ; classe 3 : solvants considérés comme moins toxiques et présentant un risque inférieur pour la santé de l'homme. Certaines cétones, certains esters, alcools, etc. constituent d'importants solvants industriels appartenant à cette classe. La 4-méthylcyclohexanone, solvant pouvant être utilisé dans le procédé de la présente invention, appartient à un groupe d'agents aromatisants dont l'utilisation est autorisée dans les aliments, il n'existe donc aucune préoccupation de sécurite lorsqu'on l'utilise au taux de prise actuel (mesure déterminée dans la monographie toxicologique FAS 50-JECFA 59/331). Le procédé de la présente invention ne nécessite pas de réduire la quantité molaire d'acide méthanesulfonique, par exemple, il n'est pas nécessaire de limiter l'acide méthanesulfonique à 0,95 mole d'acide par mole de base d'imatinib, comme le suggère
la demande de brevet 379, car le procédé de la présente invention permet au mésylate d'imatinib d'être précipité durant l'addition du sel méthanesulfonique, le rapport molaire final acide méthanesulfonique:base d'imatinib n'est. donc pas critique. Il est clair pour l'homme du métier que l'utilisation d'une quantité molaire inférieure d'acide méthanesulfonique est susceptible de réduire en conséquence le rendement de production des cristaux de mésylate d'imatinib. De préférence, le rapport molaire base d'imatinib:acide méthanesulfonique utilisé dans le procédé de la présente invention est d'environ 1:1. Le prccédé de la présente invention peut par ailleurs empêcher la transition des cristaux de forme a 15 résultants en une autre forme, par exemple en cristaux de mésylate d'imatinib de forme P. Selon un aspect de la présente invention, la formation des cristaux de forme (3 n'est pas observée même après incubation du mélange de cristallisation, contenant les cristaux de 20 forme a, pendant des durées prolongées dans la cuve réactionnelle durant la nuit, d'après analyse calorimétrique différentielle à balayage. Par exemple, il est possible d'exécuter le procédé de la présente invention sans observer de formation des cristaux de 25 forme (3 même après incubation du mélange réactionnel, contenant les cristaux de forme a (et même un excès d'acide méthanesulfonique), dans la cuve réactionnelle durant la nuit (par exemple après environ 15 heures), d'après analyse calorimétrique différentielle à 30 balayage. 13 Par ailleurs, le procédé de la présente invention peut être exécuté sans dissolution complète de la base d'imatinib, par exemple une suspension de base d'imatinib dans le solvant approprié est préparée (par exemple dans laquelle au moins une partie de la base d'imatinib est mise en suspension dans le solvant organique), qui est ensemencée avec du mésylate d'imatinib de forme a pure, puis l'acide méthanesulfonique est lentement ajouté comme décrit ici.
De préférence, le procédé de la présente invention est exécuté à une température qui est suffisamment basse pour éviter une dégradation thermique importante de la base d'imatinib, que l'on pense être thermosensible. De préférence, le procédé de la présente invention est exécuté à une température qui est inférieure à 80 C, et de préférence à une température qui est inférieure à 70 C, quand on utilise les cétones pour solvants, par exemple la méthyléthylcétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBK) et la 4-méthylcyclohexanone. En variante, le procédé de la présente invention est de préférence exécuté à une température qui est égale ou inférieure à 40 C, et de préférence à une température égale ou inférieure à 15 C, quand on utilise l'acétonitrile pour solvant.
L'identification de la forme cristalline du mésylate d'imatinib peut se faire par n'importe quel procédé approprié, y compris les techniques traditionnelles pour solides, par exemple la spectroscopie infrarouge (IR), la calorimétrie 3C différentielle à balayage et la diffraction des rayons X (XRPD). 14
La présente invention propose par ailleurs une forme a de mésylate d'imatinib sous forme de solide stable et non agglomérant, qui est appropriée pour les compositions pharmaceutiques sans nécessiter de microniser les cristaux, ce qui rend cette forme particulièrement appropriée dans les applications pharmaceutiques. Cette forme a de mésylate d'imatinib est sensiblement exempte de mésylate d'imatinib de forme (3, et elle peut être obtenue conformément à la présente invention en un rendement d'au moins environ 86,5 %, par exemple en un rendement d'au moins environ 92 %. En outre, la forme a de mésylate d'imatinib de la présente invention a une pureté d'au moins environ 98,8 %, par exemple une pureté d'environ 99,5 % ou plus.
La présente invention propose aussi une composition qui comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et une quantité thérapeutiquement efficace de la forme a stable, non agglomérante, sensiblement pure, du mésylate d'imatinib de la présente invention.
Les exemples suivants illustrent en outre l'invention mais, bien sûr, ne doivent pas être considérés de quelque manière que ce soit, comme limitant la portée de celle-ci.
Exemples Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et ne doivent pas être envisagés comme limitatifs de l'étendue de la présente invention. Ces exemples décrivent des procédés de préparation de la forme a pure de mésylate d'imatinib, le terme 30 pure faisant référence à un produit qui est sensiblement dépourvu d'autres formes de cristaux (par exemple la forme (3 du mésylate d'imatinib ou un di-mésylate). La pureté de la forme a de mésylate d'imatinib obtenue ainsi a été observée en utilisant une ou plusieurs techniques pour solides connues.
Description générale de l'équipement Les données de diffraction des rayons X ont été obtenues grâce à un diffractomètre Philips à rayons X, 10 modèle PW1050-70. Description du système : Kal = 1,54178 Â, tension 40 kV, intensité 28mA, fente de diversion 1 , fente de réception 0,2 mm, fente de diffusion 1 avec monochromateur graphite. Les mesures de valeurs 2e ont généralement une 15 précision de 0,2 degré. Paramètres d'expérience : schéma mesuré entre 20 = 3 et 20 = 30 , avec des paliers de 0,05 ; la durée était de 0,5 seconde par palier. Les spectres infrarouges ont été obtenus sur un 20 spectromètre infrarouge à transformée Nicolet Fourrier, modèle Avatar 360, avec le logiciel Omnic version 5.2. Tous les échantillons ont été obtenus en pastilles KBr. Les mesures infrarouges actuelles ont une précision de 4 cm i. 25 Les mesures calorimétriques différentielles à balayage ont été effectuées sur un système TA Instruments, modèle Q1000, avec le logiciel Universal version 3.88. Les échantillons ont été analysés à l'intérieur de plateaux d'aluminium gaufré de 40 1_11. La 30 vitesse de chauffe pour tous les échantillons a été de 10 C/min.
Exemple 1 On a chargé une cuve réactionnelle à trois cols équipée d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un mélangeur avec 0,505 gramme de base d'imatinib (1,02 mmole) sous atmosphère d'azote et on a mélangé avec 48 ml de méthyléthylcétone. On a chauffé le mélange à une température de 75 à 77 C jusqu'à obtenir une solution claire, que l'on a ensemencé avec 25 mg de mésylate d'imatinib de forme a. On a mélangé 69 l (1,02 mmole) d'acide méthanesulfonique avec 5 ml de méthyléthylcétone pour former une solution, puis on a ajouté lentement la solution ainsi formée d'acide méthanesulfonique à la solution ensemencée de base d'imatinib durant 2 heures. A la fin de l'addition, on a refroidi la suspension ainsi formée à température ambiante, puis on a filtré et on a séché sous pression réduite les cristaux résultants pour obtenir 0,51 g de forme a de mésylate d'imatinib en un rendement de 86,5 La pureté a été déterminée par HPLC (98,8 %).
Exemple 2 On a chargé une cuve réactionnelle à trois cols équipée d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un mélangeur avec 0,505 gramme (1,02 mmole) de base d'imatinib sous atmosphère d'azote et on a mélangé avec 48 ml de méthyléthylcétone. On a chauffé le mélange à une température de 75 à 77 C jusqu'à obtenir une solution claire. On a mélangé 69 (1,02 mmole) d'acide méthanesulfonique avec 5 ml de méthyléthylcétone, puis on a ajouté lentement la 17
solution d'acide durant 2 heures. Après addition de 30 % de l'acide, on a ensemencé la solution (qui était toujours claire) avec 25 mg de mésylate d'imatinib de forme a. A la fin de l'addition, on a refroidi la suspension ainsi formée à température ambiante, puis on a filtré et on a séché sous pression réduite les cristaux résultants pour obtenir 0,52 g de forme a de mésylate d'imatinib en un rendement de 88 %.
Exemple 3 On a chargé une cuve réactionnelle à trois cols équipée d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un mélangeur avec 1,01 gramme de base d'imatinib (2,05 mmoles) sous atmosphère d'azote et on a mélangé avec 20 ml de méthylisobutylcétone. On a chauffé le mélange à une température de 65 C et on a ensemencé avec 50 mg de mésylate d'imatinib de forme a. On a mélangé 375 1.11 d'acide méthanesulfonique avec 30 ml de méthylisobutylcétone pour former une solution, et on a ajouté lentement 11,1 ml extraits de cette solution (2,05 moles) à la solution ensemencée de base d'imatinib durant 4 heures. A la fin de l'addition, on a refroidi la suspension ainsi formée à température ambiante, puis on a filtré et on a séché sous pression réduite les cristaux humides résultants pour obtenir 1,085 g de forme a de mésylate d'imatinib en un rendement de 92 %. La pureté a été déterminée par HPLC (99,4 %).
Exemple 4 18 On a chargé une cuve réactionnelle à trois cols équipée d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un mélangeur avec 1,004 gramme de mésylate d'imatinib (2,04 mmoles) sous atmosphère d'azote et on a mélangé avec 20 ml de méthyléthylcétone. On a chauffé le mélange à une température de 65 C et on a ensemencé avec 50 mg de mésylate d'imatinib de forme a. On a dissout 375 l d'acide méthanesulfonique dans 30 ml de méthyléthylcétone, puis on a ajouté lentement 11 ml extraits de cette solution (2,04 mmoles) au mélange d'imatinib durant 4 heures. On a refroidi la suspension ainsi formée à température ambiante, puis on a filtré et on a séché sous pression réduite les cristaux humides résultants. La pureté a été déterminée par HPLC (99,5 %).
Exemple 5 On a chargé une cuve réactionnelle à trois cols équipée d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un mélangeur avec 1,004 gramme de base d'imatinib (2,04 mmoles) sous atmosphère d'azote et on a mélangé avec 40 ml d'acétonitrile. On a refroidi le mélange à une température de 15 C et on a ensemencé avec 50 mg de mésylate d'imatinib de forme a. On a mélangé 0,375 ml d'acide méthanesulfonique avec 30 ml d'acétonitrile, puis on a ajouté lentement 11 ml (2,04 mmoles) extraits de cette solution au mélange d'imatinib durant 5 heures. On a filtré la suspension ainsi formée et on a séché sous pression réduite pour obtenir 1,065 g de mésylate d'imatinib de forme a en un rendement de 90 La pureté a été déterminée par HPLC (99,4 %).
Exemple 6 On a chargé une cuve réactionnelle à trois cols équipée d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un mélangeur avec 1,004 gramme de base d'imatinib (2,04 mmoles) sous atmosphère d'azote et on a mélangé avec 30 ml de 4-méthylcyclohexanone. On a chauffé le mélange à une température de 65 C et on a ensemencé avec 50 mg de mésylate d'imatinib de forme a. On a mélangé 375 l d'acide méthanesulfonique avec 30 ml de 4-méthylcyclohexanone pour former une solution, puis on a ajouté lentement 11 ml (2,04 mmoles) extraits de la solution d'acide méthanesulfonique ainsi formée à la solution ensemencée de base d'imatinib durant 4 heures. A la fin de cette addition, on a refroidi la suspension obtenue à température ambiante, puis on a filtré et on a séché les cristaux humides résultants mésylate d'imatinib de forme a. La pureté déterminée par HPLC a été de 99,6 %. L'utilisation des articles un , une , le , la et des référents similaires dans le contexte de la description de la présente invention (en particulier dans le contexte des revendicationssuivantes) doit être envisagée comme couvrant le singulier et le pluriel, en l'absence de toute autre indication ou en cas de toute indication contraire énoncée par le contexte. En l'absence de toute autre indication, les termes comprenant , ayant , contenant doivent être considérés comme des termes à sens ouvert (c'est-à-dire qui signifient comprenant mais non limités à ). L'énoncé des gammes de valeurs ici n'a pour objectif que de servir à résumer chacune des
valeurs comprises dans ladite gamme, en l'absence de toute autre indication, et chaque valeur distincte est intégrée dans la description comme si elle était citée individuellement ici. Tous les procédés décrits dans la présente invention peuvent être exécutés dans un quelconque ordre approprié en l'absence de toute autre indication ou en cas de toute indication contraire énoncée par le contexte. L'utilisation de l'un quelconque des exemples ou de l'intégralité des exemples, ou d'un énoncé citant des exemples ( comme ) proposés dans la présente invention, n'a pour objectif que d'illustrer mieux la présente invention et ne pose pas de limite à l'étendue de la présente invention en l'absence de toute autre indication dans les revendications. Aucun énoncé dans la présente description ne doit considérer comme essentiel à la pratique de la présente invention un élément non revendiqué. Les modes de réalisation préférés de la présente invention sont décrits ici, y compris le meilleur mode de réalisation connu des auteurs de l'invention pour exécuter la présente invention. A la lecture de la description qui précède, il apparaîtra clairement à l'homme du métier que des variations peuvent être apportées à ces modes de réalisations préférés. La présente invention englobe toutes les modifications et les équivalences de l'objet énonce dans les revendications jointes en annexe.
Claims (20)
1. Procédé de préparation de cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure, caractérisé en ce qu'il comprend la cristallisation du mésylate d'imatinib à partir d'une solution comprenant un solvant organique, de l'imatinib et de l'acide méthanesulfonique dissous dedans, et des germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure, où les germes cristallins sont ajoutés avant que le mésylate d'imatinib commence à précipiter en solution.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : chauffer un mélange de base d'imatinib et d'un solvant organique pour dissoudre la base d'imatinib 15 dans le solvant organique ; ensemencer avec les cristaux de forme a du mésylate d'imatinib ; préparer séparément une solution d'acide méthanesulfonique dans un solvant organique ; 20 ajouter progressivement à la solution de base d'imatinib une solution d'acide méthanesulfonique dans un solvant organique ; laisser le mélange refroidir pour précipiter les cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement 25 pure ; et isoler les cristaux précipités.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 22 chauffer un mélange de base d'imatinib et d'un solvant organique pour dissoudre la base d'imatinib dans le solvant organique ; préparer séparément une solution d'acide méthanesulfonique dans un solvant organique ; ajouter progressivement environ un tiers du volume de la solution d'acide méthanesulfonique à la solution de base d'imatinib ; ensemencer la solution résultante avec les germes cristallins de mésylate d'imatinib de forme a pour produire une solution ensemencée ; ajouter progressivement le reste du volume de la solution d'acide méthanesulfonique à la solution ensemencée ; laisser le mélange refroidir pour précipiter les cristaux de mésylate d'imatinib de forme a sensiblement pure ; et isoler les cristaux précipités.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour dissoudre la base d'imatinib et pour l'acide méthanesulfonique sont les mêmes, et il s'agit de la méthyléthylcétone (MEK), de la méthylisobutylcétone (MIBK), de la' cyclohexanone, de la 4-méthylcyclohexanone, de l'acétonitrile, ou de leur mélange.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport molaire base d'imatinib:acide méthanesulfonique est d'environ 1:1.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé 30 en ce que le solvant organique est la méthyléthylcétone (MEK), la méthylisobutylcétone (MIBK), la cyclohexanone, 23 la 4-méthylcyclohexanone, ou leur mélange et le procédé est exécuté à une température inférieure à environ 80 C.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le procédé est exécuté à une température inférieure à environ 70 C.
8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique est l'acétonitrile et le procédé est exécuté à une température d'environ 40 C ou moins. 1C)
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la précipitation est exécutée à une température d'environ 15 C ou moins.
10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les cristaux précipités sont sensiblement 15 exempts de cristaux de forme (3, d'après analyse calorimétrique différentielle à balayage.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'acide méthanesulfonique est utilisé en excès molaire par rapport à la base d'imatinib. 20
12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que au moins une partie de la base d'imatinib est mise en suspension dans le solvant organique.
13. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les germes cristallins sont ajoutés en une 25 quantité d'envircn 5 % en poids par rapport à la base d'imatinib.
14. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les cristaux précipités de forme a de mésylate d'imatinib ont une pureté égale ou supérieure 30 à environ 98,8 24
15. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les cristaux précipités de forme a de mésylate d'imatinib ont une pureté égale ou supérieure à environ 99,5 %.
16. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les cristaux précipités de forme a de mésylate d'imatinib sont obtenus en un rendement supérieur à environ 86,5
17. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les cristaux précipités de forme a de mésylate d'imatinib sont obtenus en un rendement supérieur à environ 92 %.
18. Cristaux de mésylate d'imatinib caractérisé en ce qu'ils sont stables, non agglomérants, de forme a 15 sensiblement pure.
19. Cristaux selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'ils sont sensiblement dépourvus de cristaux de mésylate d'imatinib de forme P.
20. Composition pharmaceutique caractérisé en ce 20 qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et une quantité thérapeutiquement efficace des cristaux selon la revendication 18.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/429,731 US20060223816A1 (en) | 2006-05-08 | 2006-05-08 | Imatinib mesylate alpha form and production process therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2900655A1 true FR2900655A1 (fr) | 2007-11-09 |
Family
ID=37071385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0703276A Pending FR2900655A1 (fr) | 2006-05-08 | 2007-05-07 | Forme alpha du mesylate d'imatinib et procede de production de celui-ci |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060223816A1 (fr) |
| DE (1) | DE102007021043B4 (fr) |
| FR (1) | FR2900655A1 (fr) |
| IL (1) | IL180859A0 (fr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| US7977348B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| US8067421B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-11-29 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| KR20090061055A (ko) * | 2006-10-26 | 2009-06-15 | 시코르, 인크. | 결정질 및 비결정질 이매티닙 염기, 이매티닙 메실레이트 및 이들의 제조 방법 |
| CN101677955A (zh) * | 2007-03-12 | 2010-03-24 | 雷迪博士实验室有限公司 | 甲磺酸伊马替尼 |
| US7550591B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| US20090012296A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-01-08 | Alexandr Jegorov | Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate |
| WO2009151899A2 (fr) * | 2008-05-26 | 2009-12-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Préparation de mésylate d’imatinib |
| CZ2009570A3 (cs) | 2009-08-26 | 2011-03-09 | Zentiva, K. S. | Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem |
| WO2012014000A1 (fr) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ramesh Babu Potluri | Forme cristalline α stable de mésylate d'imatinib et son procédé de synthèse |
| CN102477031B (zh) * | 2010-11-30 | 2015-07-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
| CN102190649B (zh) * | 2011-03-28 | 2013-01-02 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法 |
| JP2014509642A (ja) | 2011-03-31 | 2014-04-21 | アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド | イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法 |
| ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
| CN102584787B (zh) * | 2012-01-19 | 2015-01-07 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 甲磺酸伊马替尼晶体的超声制备方法 |
| WO2013136141A1 (fr) | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Procédé amélioré pour la préparation de la forme alpha de mésylate d'imatinib |
| CN103467446A (zh) * | 2012-06-05 | 2013-12-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
| KR101242955B1 (ko) * | 2012-06-25 | 2013-03-12 | 제일약품주식회사 | 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법 |
| CN103483314B (zh) * | 2013-09-16 | 2015-02-18 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法 |
| CN104513227A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的生产方法 |
| US9630944B2 (en) | 2014-04-04 | 2017-04-25 | F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F |
| CN112105628B (zh) | 2018-03-13 | 2025-04-04 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 | 高剪切固相合成 |
| TW202219045A (zh) * | 2020-07-23 | 2022-05-16 | 美商富曼西公司 | 用於製備n-苯基吡唑-1-甲醯胺之組合物及方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| TR200504337T1 (tr) * | 2003-06-02 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Imatinib mezilat'ın yeni polimorfları |
| UA84462C2 (ru) * | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
| KR101348625B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2014-01-07 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법 |
| US7507821B2 (en) * | 2004-12-30 | 2009-03-24 | Chemagis Ltd. | Process for preparing Imatinib |
| US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
-
2006
- 2006-05-08 US US11/429,731 patent/US20060223816A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180859A patent/IL180859A0/en unknown
- 2007-05-04 DE DE102007021043A patent/DE102007021043B4/de not_active Revoked
- 2007-05-07 FR FR0703276A patent/FR2900655A1/fr active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060223816A1 (en) | 2006-10-05 |
| DE102007021043B4 (de) | 2010-04-08 |
| DE102007021043A1 (de) | 2007-11-22 |
| IL180859A0 (en) | 2007-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2900655A1 (fr) | Forme alpha du mesylate d'imatinib et procede de production de celui-ci | |
| US8048883B2 (en) | Polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation | |
| EP2343275B1 (fr) | Forme cristalline des énantiomères optiques du modafinil. | |
| MC2411A1 (fr) | Nouveaux composés | |
| US9580408B2 (en) | Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| FR2735474A1 (fr) | Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre | |
| US6706710B2 (en) | Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide | |
| EP2621889B1 (fr) | Procédé de fabrication de cristaux de chlorhydrate de fingolimod | |
| EP1789412B1 (fr) | Base d'alfuzosine cristalline | |
| AU2001272872A1 (en) | Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide | |
| JP7068411B2 (ja) | ヘキサデシルトレプロスチニル結晶及びその製造方法 | |
| EP2262758A2 (fr) | Sels d o-desméthylvenlafaxine | |
| JP2008514691A (ja) | 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用 | |
| US20070167494A1 (en) | Process for preparing a polymorph or rosiglitazone maleate | |
| JP2006528203A (ja) | レバルブテロールヒドロクロリド多形ａ | |
| JPH06192228A (ja) | 結晶性（ｒ）−（−）−２−シクロヘプチル−ｎ−メチルスルフオニル−［４−（２−キノリニルメトキシ）−フエニル］−アセトアミド | |
| WO2016067054A1 (fr) | Procédé de production de bitartrate d'hydrocodone | |
| EP1858848A1 (fr) | Procede de preparation du monohydrate d'hydrochlorure de donepezil cristallin | |
| WO2003002510A1 (fr) | Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant | |
| CA2671710A1 (fr) | Conglomerats de sels de potassium du tenatoprazole | |
| US20090023955A1 (en) | Novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form II | |
| TW200827357A (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| JP2003206229A (ja) | ファモチジン多形体ａとｂとの混合物の製造方法 | |
| WO2011016044A1 (fr) | Nouveaux polymorphes dadéfovir dipivoxil |