FR2999937A1 - Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation - Google Patents
Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2999937A1 FR2999937A1 FR1262647A FR1262647A FR2999937A1 FR 2999937 A1 FR2999937 A1 FR 2999937A1 FR 1262647 A FR1262647 A FR 1262647A FR 1262647 A FR1262647 A FR 1262647A FR 2999937 A1 FR2999937 A1 FR 2999937A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- weight
- solid unit
- excipient
- fexofenadine
- hot
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims abstract description 52
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 18
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 16
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 keto stearyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 12
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 11
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 8
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 7
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 7
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 7
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 7
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecylpyridin-1-ium;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims description 5
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims description 5
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 5
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 claims description 3
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 6
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 5
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, destinées à être utilisées sous forme d'unité solide telle qu'un comprimé, pour une administration par voie orale, comprenant une haute teneur en fexofénadine et/ou en au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à des procédés de fabrication d'unités solides par voie hot melt.
Description
UNITE SOLIDE A HAUTE TENEUR EN FEXOFÉNADINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques, 5 destinées à être utilisées pour une administration par voie orale, comprenant majoritairement de la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, ainsi qu'a des unités solides en tant que telles fabriquées à partir desdites compositions, de préférence des comprimés. La présente invention concerne également un procédé de 10 préparation de telles unités solides par voie hot melt et est aussi relative à l'application en thérapeutique de telles unités solides. La fexofénadine est un composé antihistaminique bien connu ayant une activité antagoniste sélective du récepteur périphérique Hl. La fexofénadine est usuellement utilisée en tant que principe actif sous la forme de chlorhydrate de fexofénadine, de 15 formule (I) ci-dessous : Formule (I) Le chlorhydrate de fexofénadine peut être administré par l'intermédiaire d'unités de dosage contenant une quantité efficace dudit principe actif, par exemple 60 mg, 120 mg ou 180 mg de chlorhydrate de fexofénadine pour un adulte, ou encore 30 20 mg de chlorhydrate de fexofénadine pour un enfant. Par exemple, le chlorhydrate de fexofénadine est commercialement disponible sous la marque Allegra®. Pour son utilisation en tant que médicament, la fexofénadine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que par exemple le chlorhydrate, est 25 avantageusement formulé sous la forme d'unités solides administrées par voie orale. Par unité solide, on entend dans la présente demande une forme galénique solide et unitaire, c'est-à-dire non fractionnée, correspondant à une dose de médicaments. De telles unités solides sont par exemple les comprimés, pilules, cachets, dragées, gommes à mâcher, pastilles. En particulier, la poudre et les granulés ne sont pas des unités solides au sens de la présente demande.
Actuellement, la fabrication d'un comprimé de chlorhydrate de fexofénadine implique une étape de granulation du chlorhydrate de fexofénadine par voie humide. Le brevet US 6,113,942 décrit un tel procédé. L'ajout des excipients nécessaires à la compression de ces grains conduit à une masse finale de 600 mg pour une unité. Les caractéristiques du chlorhydrate de fexofénadine font partie des facteurs limitant les possibilités d'augmentation de sa concentration au sein des unités solides. Le comprimé de chlorhydrate de fexofénadine sur le marché comprend un maximum de 30% en poids de chlorhydrate de fexofénadine par rapport au poids total dudit comprimé. D'autre part, la granulation humide engendre des taux d'émission de 15 poussières insatisfaisants lors de la fabrication des formes galéniques solides, l'émission de poussière faisant suite à une phase de séchage indispensable dans un tel procédé. Le demandeur a établi, de façon surprenante, qu'il était possible de préparer une composition pharmaceutique à haute teneur en fexofénadine et/ou en au moins un de 20 ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, permettant la mise en forme d'unités solides administrables par voie orale. Cette capacité à augmenter la teneur en fexofénadine et/ou en au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, au sein d'une unité solide, permet une diminution de la taille de ladite unité solide, 25 avantageusement un comprimé, par rapport à la forme galénique actuellement sur le marché. Un procédé de fabrication par voie hot melt d'unité(s) solide(s) ayant l'avantage de permettre une augmentation de la concentration en principe actif a également été élaboré. Ce procédé via une granulation par voie hot melt a, de plus, l'avantage de 30 pallier les problèmes habituellement rencontrés dans le cadre d'un procédé via une granulation par voie humide. En effet, ce procédé permet d'avoir une teneur en eau significativement réduite dans la forme galénique par rapport à l'utilisation d'un procédé classique, l'étape de séchage étant ainsi évitée. La suppression de cette étape de séchage permet non seulement de simplifier le procédé, mais surtout de le rendre moins énergivore. Il en résulte un gain de temps et une réduction des coûts. En outre, il permet l'obtention de grains à base d'une composition riche en fexofénadine et/ou en au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine. Ces grains sont de plus directement comprimables après leur obtention, ce qui permet la mise en oeuvre d'un procédé de fabrication industrielle continu d'unités solides, en particulier des comprimés, permettant à la fois un gain de temps et de coût au niveau de la production industrielle.
La réduction de la taille de l'unité solide en tant que forme galénique présente plusieurs avantages : elle permet d'améliorer de façon significative le confort du patient et l'observance du traitement ; en effet, l'unité solide, telle que par exemple un comprimé, est plus facilement ingérée par le patient, elle permet de réduire les coûts de production industrielle, notamment grâce à la diminution de la quantité d'excipients utilisés et à la diminution des étuis et de l'emballage et donc du nombre de palettes de transport. L'invention a pour objet une unité solide comportant une dose de 5 à 500 mg 20 de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dont la composition est la suivante : - 45 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, 25 - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et 30 - 4 à 50 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. On notera que dans le cadre de la présente demande, et sauf stipulation contraire, les gammes de valeurs indiquées s'entendent bornes incluses.
De préférence, l'unité solide comporte une dose de 25 à 300 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, plus préférentiellement, en particulier une dose de 30, 60, 120 ou 180 mg. Avantageusement, la fexofénadine est présente dans la composition sous la forme d'un sel, à savoir le chlorhydrate de fexofénadine tel que présenté en formule (I) ci-avant. Ce sel existe sous trois formes différentes selon le degré d'hydratation dudit sel. De préférence, le chlorhydrate de fexofénadine est sous la forme I, c'est-à-dire sous la forme anhydre. De préférence, le pourcentage en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, 15 est compris entre 65 % et 92 %, plus préférentiellement entre 68% et 92% en poids, plus préférentiellement encore entre 70 % et 92 % en poids. Par excipient, on vise, dans la présente demande, une substance inactive ou inerte, qui facilite la préparation et l'administration d'un médicament. Dans la présente demande, il est distingué deux types principaux d'excipients : 20 les excipients thermofusibles, utilisés pour former des grains de principes actifs par voie hot melt, et les excipients additionnels, utilisés pour améliorer les propriétés de l'unité solide ou pour faciliter la mise en oeuvre du procédé de leur fabrication. Par principe actif pouvant être associé à la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, on vise plus particulièrement : 25 - les agents décongestionnants tels que l'éphédrine, la pseudoéphédrine, et/ou la phényléphrine, et/ou - les agents anti-inflammatoires, de préférence les agents anti-inflammatoires non stéroidien (AINS) de la classe des dérivés de l'acide propionique tels que le naproxène, l'ibuprofène et/ou le kétoprofène. 30 Avantageusement, le chlorhydrate de fexofénadine peut être associé avec la phényléphrine, avec la pseudoéphédrine ou avec la pseudoéphédrine et le naproxène. De préférence, le pourcentage en poids du ou des excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C est compris dans la gamme 5 allant de 4 à 17 % en poids, plus préférentiellement, de 4 à 15 % en poids. Cette gamme de pourcentage en excipient thermofusible est particulièrement avantageuse, car elle permet la compression de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à l'aide d'une faible quantité d'excipient(s) additionnel(s) tout en maintenant une dissolution acceptable de l'unité solide. Il est 10 donc important que la teneur totale du ou des excipient(s) utilisé(s) en tant qu'excipient thermofusible ne soit pas supérieure à 20%, de préférence pas supérieure à 17%, plus préférentiellement, pas supérieure à 15%. Par ailleurs, le pourcentage en poids du ou des excipient(s) additionnel(s) est préférentiellement compris dans la gamme allant de 4 à 15%. 15 Selon un premier mode de réalisation préférentiel, l'unité solide présente la composition spécifique suivante : - 65 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, 20 - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et 25 - 4 à 15 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. 30 Selon un second mode de réalisation préférentiel, l'unité solide présente la composition spécifique suivante : - 68 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, - 4 à 17 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et - 4 à 15 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. Selon un troisième mode de réalisation préférentiel, l'unité solide présente la composition spécifique suivante : - 70 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, - 4 à 15 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à environ 35°C et inférieure ou égale à environ 115°C, et - 4 à 15 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. La fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le ou les excipient(s) thermofusible(s), sont les ingrédients principaux qui vont permettre de former des grains. Ces grains constituent la phase dite interne de l'unité solide. Ils peuvent en outre comporter au moins un excipient additionnel tel qu'un désintégrant et/ou le ou les autre(s) principe(s) actif(s) associé(s) à la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Par excipient thermofusible, on entend un excipient qui se ramollit ou devient fluide sous l'effet de la chaleur. De tels excipients, au sens de la présente demande, ont soit une température de fusion (température à laquelle coexistent l'état solide cristallin et l'état liquide de l'excipient, mesurée sous pression atmosphérique normale 5 de 1 atmosphère), soit une température de transition vitreuse (température en-dessous de laquelle les molécules formant l'excipient ont une faible mobilité relative ou température à laquelle l'excipient passe de l'état solide amorphe à un état de fluide visqueux) comprise dans la gamme allant de 35°C à 115°C. De préférence, celle-ci est comprise dans la gamme allant de 35°C à 100°C, plus préférentiellement encore dans 10 la gamme allant de 50 à 100°C. Les températures de fusion (abrégées Tf) ou les températures de transition vitreuses (abrégées Tg) sont données ci-dessous à titre indicatif et ne sont pas limitatives. Elles proviennent pour la plupart du « Handbook of Pharmaceutical Excipients », fifth edition, Pharmaceutical Press. 15 Comme excipient thermofusible particulièrement adapté à l'invention, on peut citer l'acide citrique monohydraté (Tf±100°C), l'acide stéarique (Tf±54-67°C), l'acide palmitique (Tf±63 -64°C), l'acide laurique (Tf±43 °C), l'acide myristique (Tf±48-55°C), l'huile de ricin hydrogénée (Tf±83-88°C), l'huile végétale hydrogénée (Tf±57-70°C), l'alcool stéarylique (Tf±57-70°C), l'alcool céto stéarylique (Tf±49-56°C), l'alcool 20 cétylique (Tf±47-53°C), la vanilline (Tf±76-78°C), le chlorocrésol amorphe (Tf±64- 67°C), le chlorhydrate de cétyl pyridinium (Tf±80-84°C), le sorbitan monostéarate (Tf±43-48°C), le sorbitan monopalmitate (Tf±53-57°C), le xylitol (Tf±92-96°C), le dextrose (Tf±83°C), l'éthylmaltol (Tf±89-93°C), l'hydroxyanisole butyle (Tf±47°C), le chlorhydrate de benzalkonium (Tf±40°C), le palmitate d'ascorbyle (Tf±107-117°C), le 25 sorbitol (Tf±93-112°C), le raffinose anhydre (Tf±80-118 °C), le borate phénylmercurique (Tf±112-113°C), les polyéthylène glycol (abrégé PEG) tel que le PEG 3000 (Tf±48-54°C), le PEG4000 (Tf±50-58°C), le PEG6000 (Tf±55-63°C), le PEG8000 (Tf±60-63°C) et le PEG20000 (Tf±60-63°C), les oxydes de polyéthylène (Tf±65-70°C), les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 30 188 (Tf±52°C), poloxamer 237 (Tf±50°C), poloxamer 338 (Tf±57°C), poloxamer 407 (Tf±56°C), le monostéarate de glycéryle (Tf±55°C), le palmitostéarate de glycéryle (Tf±52-55°C), le béhénate de glycéryle (Tf±65-77°C) comme par exemple le comprito10888 ATO, les cires telles que par exemple la cire de carnauba (Tf±80-88°C), la cire microcristalline (Tf± 54-102°C), la cire blanche ou la cire jaune (Tf±61-65°C), la 35 cire d'abeille (Tf±61-65°C), l'acétate de sodium trihydraté (Tf±58°C), les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E (Tg±48°C), la polyvinyle acétate phtalate (Tg±42,5°C), les carbomères (Tg±100-105°C), les polycarbophiles (Tg±100- 105°C), l'hypromellose acétate succinate (Tg±105°C), la copovidone (Tg±106°C) et leurs mélanges.
Par huile végétale hydrogénée, on vise, au sens de la présente demande, l'huile de soja, de coton et/ou de palme. Avantageusement, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate et leurs mélanges.
De préférence, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, le xylitol, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E et leurs mélanges. Plus préférentiellement encore, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi les copolymères de polyéthylènepropylène glycol, les polyéthylène 30 glycol, l'acide stéarique, les oxydes de polyéthylène, le palmitostéarate de glycéryle et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux, le ratio de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de fexofénadine, sur le ou les excipient(s) thermofusible(s) est compris entre 3,5 et 15, de préférence entre 5 et 12, plus préférentiellement, entre 8 et 10. Les excipients additionnels sont majoritairement utilisés pour former la phase dite externe, c'est-à-dire la phase dans laquelle seront incorporés les grains ou phase 5 interne. Avantageusement, le ou les excipient(s) additionnel(s) est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants. Dans la présente demande, un désintégrant est un excipient qui permet le 10 délitement satisfaisant de l'unité solide dans l'estomac, par exemple en modifiant un ou plusieurs paramètres tels que la dureté de l'unité solide et/ou la pénétration de l'eau dans l'unité solide. Avantageusement, le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, 15 l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose sodique, la crospovidone, l'amidon prégélatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges. De préférence, les désintégrants sont choisis dans le groupe constitué par la croscarmellose sodique, la crospovidone, et leurs mélanges. 20 Par agent d'écoulement, on vise plus particulièrement dans la présente demande, un excipient destiné à faciliter l'écoulement de particules, tels que des mélanges de poudres, dans les procédés de fabrication de formes galéniques et notamment des unités solides. Avantageusement, l'agent d'écoulement est choisi parmi le groupe constitué 25 par le dioxide de silicium, de préférence la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, le talc et leurs mélanges. Un lubrifiant, au sens de la présente demande, est un excipient destiné à faciliter la fabrication des unités solides, en améliorant la fluidité des particules, telles que les grains ou les poudres, en réduisant les frictions inter-particules et en diminuant 30 l'adhérence des particules aux tubulures des machines. Avantageusement, le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. De préférence, le lubrifiant est le stéarate de magnésium. Un diluant, au sens de la présente demande, est un excipient utilisé pour la fabrication de formes galéniques et notamment des unités solides. Il est introduit avec pour l'objectif principal de diluer le principe actif au sein de la composition jusqu'à l'obtention d'une masse satisfaisante. Toutefois, il peut également participer à améliorer certaines propriétés lors de la fabrication comme par exemple, l'écoulement de la composition, la cohésion ou le délitement de l'unité solide.
L'invention ayant pour but de réduire la masse de l'unité solide dans la mesure du possible, il est entendu que la présence de diluant est à éviter. Toutefois, il est possible d'en introduire dans une certaine mesure, à une teneur inférieure ou égale à 40%. De préférence, la teneur en diluant est égale à 0. Avantageusement, le diluant est choisi parmi le groupe constitué par le lactose, 15 les celluloses, de préférence la cellulose microcristalline, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les polyols ayant un point de fusion supérieur à 115°C, le saccharose, le tréhalose, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation préférentiel, au moins un excipient additionnel est un désintégrant, introduit dans la composition à une teneur comprise entre 4 et 15 % 20 en poids, de préférence 5 à 12% en poids sur le poids total de la composition. De préférence, les excipients additionnels sont : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, 25 - un agent d'écoulement : la silice colloïdale, et/ou - un diluant choisi parmi le lactose et/ou la cellulose microcristalline. Plus préférentiellement, les excipients additionnels sont : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la 30 croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, et/ou - un agent d'écoulement : la silice colloïdale.
L'unité solide selon l'invention peut comporter en outre un enrobage ou un pelliculage, par exemple avec divers polymères et/ou autres matières appropriées. A titre d'exemples de polymères ou autres matières appropriées, on peut citer l'hydroxypropylméthylcellulose, le polyéthylène glycol, le polyvinyl acétate, l'alcool polyvinylique, la triacétine, le dioxyde de titane, le talc, etc. Selon un mode de réalisation préférentiel, l'unité solide est un comprimé, éventuellement pelliculé. En particulier, le comprimé peut être monocouche ou multicouche. Un comprimé multicouche peut être avantageux lorsqu'au moins un principe actif est associé à la fexofénadine et/ou à au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans une telle hypothèse, la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est introduite dans une première couche, le principe actif associé, dans une seconde couche, une couche intercalaire pouvant être de plus ajoutée afin d'éviter tout contact entre les deux couches. Alternativement, il est possible de préparer une phase interne comportant le ou les principes actifs et la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, les grains étant alors compressés en une unique couche afin d'obtenir un comprimé monocouche. L'invention a en particulier pour objectif de limiter le poids total de la forme galénique comportant de la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La forme galénique actuellement disponible a un poids de 600 mg. Selon l'invention, le poids total de l'unité solide, hors-enrobage ou pelliculage éventuel, est inférieur à 400 mg, de préférence inférieur à 300 mg, plus préférentiellement encore inférieur à 250 mg, pour une teneur en fexofénadine de 180 mg.
Cette limitation en poids de l'unité est en outre possible grâce à la mise en oeuvre du procédé par voie hot melt. De manière inattendue, il a été possible de mettre en oeuvre ce procédé dans des conditions permettant de ne pas nuire aux propriétés de dissolution de l'unité solide. En particulier, l'unité solide présente une dissolution supérieure ou égale à 80 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, préférentiellement, supérieure à 90% en poids, par rapport au poids total de ladite fexofénadine et/ou dudit au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présents dans ladite unité solide, ledit pourcentage de dissolution étant mesuré au bout de 30 minutes après que ladite unité solide ait été placée dans un récipient contenant 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à chlorhydrique à 0,001N de pH égal à 3, à une température de 37° C et sous une agitation à une vitesse de 50 rpm dans un appareil USP Apparatus 2 <711>. En particulier, l'unité solide satisfait à la spécification Q=85 après 30 min selon les critères du test de dissolution décrit dans les pharmacopées US et européenne.
Plus particulièrement encore, l'unité solide présente une dissolution supérieure ou égale à 60 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, préférentiellement, supérieure à 70% en poids, par rapport au poids total de ladite fexofénadine et/ou dudit au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, présents dans ladite unité solide, ledit pourcentage de dissolution étant mesuré au bout de 10 minutes après que ladite unité solide ait été placée dans un récipient contenant 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,001N de pH égal à 3, à une température de 37° C et sous une agitation à une vitesse de 50 rpm dans un appareil USP Apparatus 2 <711>. En particulier, l'unité solide satisfait à la spécification Q=65 après 10 min selon les critères du test de dissolution décrit dans les pharmacopées US et européenne. L'unité solide selon l'invention peut être utilisée comme médicament, en particulier comme antihistaminique, bronchodilatateur, et/ou pour le traitement des allergies et/ou urticaires. De même, l'unité solide peut être utilisée dans le cadre d'une méthode de traitement d'une allergie ou d'une urticaire, ladite méthode comprenant l'administration à un patient d'au moins une unité solide selon l'invention. L'invention a également pour objet un procédé de fabrication d'une unité solide comportant 5 à 500 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins les étapes suivantes : (i) le mélange de : - 45 à 92% en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, avec - 4 à 20% en poids d'un excipient thermofusible ou d'un mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C, (ii) la granulation du mélange obtenu à l'étape (i) à une température permettant la fusion ou le ramollissement du ou des excipient(s) thermofusible(s), (iii) le refroidissement des grains résultant de l'étape (ii), (iv) le calibrage des grains, (v) l'homogénéisation des grains calibrés afin d'obtenir un mélange homogène, et, (vi) la mise en forme d'une unité solide à partir du mélange homogène. les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition, la somme des pourcentages en poids de chaque ingrédient devant atteindre 100%. Les caractéristiques des modes de réalisation préférentiels ou avantageux concernant les doses de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptables, les sels de fexofénadine, le ou les principes actifs associé(s) sont tels qu'indiqués ci-avant pour l'unité solide selon l'invention. En particulier, dans le procédé selon l'invention, l'unité solide comporte un excipient additionnel ou un mélange d'excipients additionnels, à une teneur de 4 à 50 %, de préférence de 4 à 15 % en poids sur le poids de l'unité solide. 15 L'étape (i) de mélange peut être effectuée, manuellement ou mécaniquement dans des mélangeurs en discontinu ou en continu. Selon un premier mode de réalisation du procédé selon l'invention, ce procédé est effectué en batch, de préférence avec une étape de granulation effectuée sur lit d'air fluidisé ou par double vis co-rotatives. 20 Selon un second mode de réalisation du procédé selon l'invention particulièrement avantageux, le procédé est effectué en continu, de préférence avec une étape de granulation effectuée par double vis co-rotatives. Plus particulièrement, l'étape (ii) de granulation peut se faire dans un granulateur continu à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe tel 25 que par exemple dans un granulateur continu à vis co-rotatives Consigma 25 Collette® dont le fourreau est porté à une température d'environ 80 ou 110°C, la vitesse des vis variant de 200 à 400 tours par minutes. Alternativement, l'étape (ii) de granulation peut se faire dans un lit d'air fluidisé en mettant en suspension le mélange issu de l'étape (i) dans un courant d'air chaud. 30 Bien entendu, d'autres équipements connus et d'autres conditions d'utilisation pourront être mis en oeuvre et font partie de l'invention (par exemple granulation en mélangeur à haut cisaillement ou par compactage). L'étape (iii) est une étape de refroidissement qui peut s'opérer par exemple par étalement des grains obtenus à l'étape de granulation sur un plateau (ou par transfert par extraction) à environ 20-25°C.
L'étape (iv) de calibrage est menée, par exemple, sur une calibreuse munie, par exemple, d'une grille de 0,5 à 2,5 mm d'ouverture de maille. La grille et en particulier son ouverture de maille sera choisie en fonction du calibrage désiré. Eventuellement, les excipients additionnels de la phase externe seront ajoutés lors de cette étape.
L'étape (v) d'homogénéisation peut par exemple s'effectuer à l'aide d'un mélangeur par retournement. Le mélange homogénéisé subit au final une étape de mise en forme (vi), avantageusement une mise en forme par compression, à l'aide, par exemple, d'une presse rotative Ronchi entre 3 et 12KN avec des poinçons de type B ou D ou encore BB dont la dimension sera déterminée en fonction de de la taille et de la forme de comprimé désirée. Le procédé selon l'invention peut comporter en outre après l'étape (v), une étape d'enrobage ou de pelliculage de l'unité solide, cet enrobage ou pelliculage pouvant être effectué par exemple à l'aide de divers polymères ou autres matières 20 appropriées tels que ceux mentionnés ci-avant pour l'unité solide. Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre pour préparer un comprimé monocouche ou multicouche, le composé multicouche étant particulièrement avantageux quand la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est associé à au moins un autre principe actif. 25 Dans le cas d'un procédé de préparation d'un comprimé monocouche, l'étape (i) de mélange comporte la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'excipient thermofusible ainsi que le ou les éventuel(s) principe(s) actif(s) associé(s). Optionnellement, et comme cela est indiqué par la suite, une partie d'un désintégrant peut être ajoutée au mélange à l'étape (i). 30 Dans le cas d'un procédé de préparation d'un comprimé multicouche, la fexofénadine et/ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'excipient thermofusible sont mélangés, optionnellement, avec une partie d'un désintégrant. Le procédé selon l'invention est alors effectué. Compte tenu de la faible taille du comprimé ainsi obtenu, il est possible d'effectuer une ou plusieurs étape(s) de compression supplémentaires, avec ajout de matière, permettant la création d'une ou plusieurs couches autour du comprimé issu du procédé selon l'invention. Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, le ou les excipient(s) additionnel(s) est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants. Ce ou ces excipients additionnels peu(ven)t être ajouté(s) lors de l'étape (iv) de calibrage et/ou lors de l'étape (v) d'homogénéisation. Avantageusement, le désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, l'acide alginique, l'alginate de sodium, le carboxyméthylcellulose de sodium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la croscarmellose sodique, la crospovidone, l'amidon prégélatinisé, l'amidon glycolate de sodium, le carboxyméthylamidon de sodium, l'amidon et leurs mélanges. De préférence, les désintégrants sont choisis dans le groupe constitué par la croscarmellose sodique, la crospovidone, et leurs mélanges. De même, l'agent d'écoulement est préférentiellement choisi parmi le groupe constitué par le dioxide de silicium, de préférence la silice colloïdale, le trisilicate de 20 magnésium, le talc et leurs mélanges. De préférence, le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le sodium lauryl sulfate, le zinc stéarate, l'acide stéarique, les huiles 25 végétales hydrogénées, le polyéthylène glycol, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. Plus préférentiellement, le lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. De préférence, le lubrifiant est le stéarate de magnésium. 30 Avantageusement, le diluant est choisi parmi le groupe constitué par le lactose, les celluloses, de préférence la cellulose microcristalline, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les polyols ayant un point de fusion supérieur à 115°C, le saccharose, le tréhalose, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium et leurs mélanges.
L'invention ayant pour but de réduire la masse de l'unité solide dans la mesure du possible, il est entendu que la présence de diluant est à éviter. Toutefois, il est possible d'en introduire dans une certaine mesure, à une teneur inférieure ou égale à 40 %. De préférence, la teneur en diluant est égale à 0.
De préférence, l'excipient additionnel ou le mélange d'excipients additionnels comporte au moins un désintégrant, une partie du au moins un désintégrant pouvant également être introduit dans le mélange lors de l'étape (i), ceci permettant de favoriser le délitement de l'unité solide après ingestion. Avantageusement, le désintégrant est introduit dans la composition à une teneur comprise entre 4 et 15 % en poids, de préférence 5 à 12 % en poids sur le poids total de la composition. De préférence, les excipients additionnels sont donc : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, - un agent d'écoulement : la silice colloïdale, et/ou - un diluant choisi parmi le lactose et/ou la cellulose microcristalline. Plus préférentiellement, les excipients additionnels sont : - au moins un désintégrant choisi parmi la crospovidone, la croscarmellose sodique et/ou la cellulose microcristalline, - un lubrifiant : le stéarate de magnésium, et/ou - un agent d'écoulement : la silice colloïdale. Comme excipient thermofusible, on peut citer l'acide citrique monohydraté, l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, l'hydroxyanisole butyle, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégé PEG) tel que le PEG 3000, le PEG4000, le PEG6000, le PEG8000 et le PEG20000, les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle comme par exemple le comprito10888 ATO, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates, en particulier les Eudragit® E, la polyvinyle acétate phtalate, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate, la copovidone et leurs mélanges.
Avantageusement, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate et leurs mélanges. De préférence, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'huile de ricin hydrogénée, le xylitol, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E et leurs mélanges.
Plus préférentiellement encore, le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi les copolymères de polyéthylènepropylène glycol, les polyéthylène glycol, l'acide stéarique, les oxydes de polyéthylène, le palmitostéarate de glycéryle et leurs mélanges. On notera que dans le cadre du procédé, certains excipients additionels, tel que les lubrifiants, peuvent être également utilisés comme excipients thermofusibles. Toutefois, ces deux catégories d'excipients sont parfaitement identifiables dans le cadre d'un procédé, dans la mesure où un excipient, utilisé au titre d'excipient thermofusible se présentera, au cours du procédé, sous une forme ramollie ou fondue, tandis que le même excipient utilisé au titre d'excipient additionnel, comme par exemple au titre de lubrifiant, sera sous la forme d'une poudre. Selon un mode de réalisation avantageux, le ratio de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, tel que le chlorhydrate de 5 fexofénadine, sur le ou les excipient(s) thermofusible(s) est compris entre 3,5 et 15, de préférence entre 5 et 12, plus préférentiellement, entre 8 et 10. De préférence, le pourcentage en poids du ou des excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C est compris dans la gamme 10 allant de 4 à 17 % en poids, plus préférentiellement, de 4 à 15 % en poids. Il est donc important que la teneur totale du ou des excipient(s) utilisé(s) en tant qu'excipient thermofusible ne soit pas supérieure à 20 (:)/0, de préférence pas supérieure à 17 (:)/0, plus préférentiellement, pas supérieure à 15 %. Selon des modes de réalisation préférentiels, l'unité solide préparée par le 15 procédé selon l'invention présente les compositions spécifiques mentionnées ci-avant pour l'unité solide. Le procédé selon l'invention a en particulier pour objectif de fabriquer une unité solide ayant un poids inférieur à celui de la forme galénique actuellement disponible. Les caractéristiques de poids et de dissolution de l'unité solide directement obtenue 20 par le procédé selon l'invention sont telles qu'énoncées ci-avant pour l'unité solide selon l'invention. EXEMPLES: L'exemple suivant décrit la préparation d'unités solides conformes à l'invention. 25 Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Les pourcentages des composés ci-dessous sont exprimés, sauf indications contraires, en poids par rapport au poids total de la composition ou de l'unité solide dans laquelle ils se trouvent, selon le cas. 1. Compositions de comprimés selon l'invention A titre d'exemple, quatre compositions pharmaceutiques 1A à 1D selon l'invention, utilisant le PEG 6000 comme excipient thermofusible et comprenant uniquement le chlorhydrate de fexofénadine en tant que principe actif sont indiquées à titre illustratif dans le tableau 1 ci-dessous.
La nature des ingrédients de ces compositions est indiquée dans ledit tableau ainsi que la teneur desdits ingrédients, exprimée en % en poids d'ingrédient par rapport au poids total de la composition/ de l'unité solide. Tableau 1 Composition 1A 1B 1C 1D Phase Chlorhydrate de 83,79 % 45,31 % 78,88 °A, 79,38 % interne fexofénadine PEG 6000 9,31 % 5,03 % 9,32 % 8,82 % Croscarmellose sodique 5,00 % Phase Crospovidone 5,00% 10,00% / / externe Croscarmellose sodique / / 5,00 % 10,00 % Stéarate de magnésium 0,95 % 0,95 % 0,90 % 0,90 % Silice colloïdale 0,95 % 0,95 % 0,90 % 0,90 % Cellulose microcristalline / 11,33% / / Lactose / 26,43 % / / La composition comporte une phase dite externe et une phase dite interne. Les ingrédients de la phase interne servent à fabriquer le grain comportant le chlorhydrate de fexofénadine. Les ingrédients de la phase externe sont des excipients additionnels, permettant, par exemple, d'améliorer la processabilité de la formulation.
Le ratio du chlorhydrate de fexofénadine sur l'excipient thermofusible dans les compositions 1A à 1D est respectivement égal à 9, 9, 8,5 et 9. 2. Compositions alternatives de phase interne selon l'invention D'autres grains (phase interne) ont été obtenus en utilisant le chlorhydrate de fexofénadine comme principe actif et des excipients thermofusibles autre que le PEG 20 6000. Ces exemples de formulation de grains 1E à 1H sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous : Tableau 2 Composition 1E 1F 1G 1H Chlorhydrate de 90,00 90,00 90,00 90,00 fexofénadine Acide stéarique 10,00 Precirol® 10,00 (palmitostéarate de glycéryle) Poloxamer 407 10,00 Polyox® 10,00 (oxyde de polyéthylène) Le ratio du chlorhydrate de fexofénadine sur l'excipient thermofusible dans les 5 compositions 1E à 1H est de 9. 3. Procédé de fabrication Des comprimés ont été fabriqués à l'aide des compositions 1A à AD mentionnées ci-avant et selon le procédé décrit ci-dessous. Une étape de mélange (i) dudit procédé consiste à mélanger à l'aide d'un 10 mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® pendant environ 210 tours les ingrédients de la phase interne d'une des compositions 1A à AD mentionnées ci-avant. Ensuite, a lieu une étape de granulation (ii) qui peut être en mode continu ou discontinu. Le mode continu s'effectue par exemple à l'aide d'un granulateur 15 Consigma® 25 à vis co-rotatives tournant dans un fourreau à double enveloppe. Le mode discontinu s'effectue par exemple à l'aide d'un lit d'air fluidisé. Pour le granulateur de type Consigma®, les paramètres sont : - un débit de mélange de poudres de 5 à 6 kg/h, - une vitesse de vis de 200 à 400 tours par minutes, et 20 - une température de double enveloppe de 80 à 120 °C. Pour le lit d'air fluidisé, les paramètres sont : - un débit d'air de 20 à 400m3/heure selon le type de lit d'air fluidisé utilisé, et une température de consigne de chauffe entre 35°C et 130°C selon l'excipient fusible utilisé. Une étape de refroidissement (iii) consiste ensuite en un refroidissement à 5 environ 20-25°C par étalement sur un plateau ou par transport pneumatique desdits grains. Puis, une étape de calibrage (iv) est menée sur une calibreuse Frewitt® TC-150 à l'aide d'une grille de 1,5 mm d'ouverture de maille. Du stéarate de magnésium, de la silice colloïdale et de la crospovidone sont 10 éventuellement ajoutés aux grains lors de l'étape (iv). Le cas échéant, le mélange des grains et des excipients additionnels s'effectue durant environ 210 tours dans un mélangeur par retournement de type Turbula® ou Servolift® pour homogénéisation (y). Le mélange homogénéisé subit au final une étape de mise en forme (vi) par 15 compression à l'aide d'une presse rotative Korsh® XL 100 ou une presse rotative Kilian S100, avec une force de compression comprise entre 3 et 20 KN. Le tableau 3 ci-dessous regroupe les caractéristiques des comprimés 1A, 1B, 1C et 1D obtenus à l'issue d'un procédé continu ou discontinu, à l'aide des compositions respectivement décrites ci-avant, ainsi que les caractéristiques du comprimé de 20 référence obtenu par granulation humide. Plus particulièrement, le tableau 3 indique, pour chaque comprimé, sa masse totale, sa masse en chlorhydrate de fexofénadine et le pourcentage de réduction de masse du comprimé par rapport au comprimé de référence.
Tableau 3 Comprimé 1A 1B 1C 1D Référence Masse du comprimé 214,82 397,24 228,19 226,76 600,00 (mg) Masse de 180,00 180,00 180,00 180,00 180,00 chlorhydrate de fexofénadine (mg) % de réduction de 64,2 33,8 62,0 62,2 / masse Ainsi, pour une même quantité de principe actif, les compositions selon l'invention 5 présentent une masse et une taille réduites par rapport au comprimé de référence. 4. Dissolution du principe actif contenu dans les comprimés selon l'invention 4.1. Mode opératoire de mesure de la dissolution du principe actif : On place un comprimé dans un récipient contenant 900 ml de solution à pH 3.0 10 (HCI 0.001N) et à une température de 37°C. La vitesse d'agitation au sein du récipient est fixée à 50 rpm à l'aide d'une palette et on mesure la quantité de principe actif dissous en fonction du temps. 4.2. Résultats Le pourcentage en poids de chlorhydrate de fexofénadine dissout pour les 15 exemples 1A, 1B et 1D et la référence sont donnés dans le tableau 4 ci-dessous. Tableau 4 Comprimé 1A 1B 1D Référence % dissous à 92,8 92,9 98,6 82,6 t=10min % dissous à 96,0 95,5 101,8 93,1 t=30min % dissous à 97,1 96,2 102,1 94,7 t=45min
Claims (14)
- REVENDICATIONS1. Unité solide comportant une dose de 5 à 500 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dont la composition est la suivante : - 45 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) fusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C, et - 4 à 50 % en poids d'un excipient additionnel ou mélange d'excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition.
- 2. Unité solide selon revendication 1, dans laquelle le ratio de la fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sur le ou les excipient(s) thermofusible(s) est compris entre 3,5 et 15.
- 3. Unité solide selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le pourcentage en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est compris entre 65 et 92 %.
- 4. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pourcentage en poids du ou des excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C est compris dans la gamme allant de 4 à 17 % en poids.
- 5. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pourcentage en poids du ou des excipient(s) additionnel(s) est compris dans la gamme allant de 4 à 15 %.
- 6. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, danslaquelle le ou les excipient(s) thermofusible(s) est/sont choisi(s) parmi l'acide citrique monohydraté, l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'alcool stéarylique, l'alcool céto stéarylique, l'alcool cétylique, la vanilline, le chlorocrésol amorphe, le chlorhydrate de cétyl pyridinium, le sorbitan monostéarate, le sorbitan monopalmitate, le xylitol, le dextrose, l'éthylmaltol, l'hydroxyanisole butyle, le chlorhydrate de benzalkonium, le palmitate d'ascorbyle, le sorbitol, le raffinose anhydre, le borate phénylmercurique, les polyéthylène glycol (abrégés PEG), les oxydes de polyéthylène, les copolymères de polyéthylènepropylène glycol tel que le poloxamer 188, le poloxamer 237, le poloxamer 338, le poloxamer 407, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, les cires telles que par exemple la cire de carnauba, la cire microcristalline, la cire blanche ou la cire jaune, la cire d'abeille, l'acétate de sodium trihydraté, les polyméthacrylates en particulier les Eudragit® E, la polyvinyle acétate phtalate, les carbomères, les polycarbophiles, l'hypromellose acétate succinate, la copovidone et leurs mélanges.
- 7. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le ou les excipient(s) additionnel(s) est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants.
- 8. Unité solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le poids total de l'unité solide, hors-enrobage ou pelliculage éventuel, est inférieur à 400 mg, pour une teneur en fexofénadine de 180 mg.
- 9. Unité solide selon les revendications 1 à 8, pour une utilisation comme médicament, en particulier comme antihistaminique, bronchodilatateur, et/ou pour le traitement des allergies et/ou urticaires.
- 10. Procédé de fabrication d'une unité solide comportant 5 à 500 mg de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins les étapes suivantes : (i) le mélange de :- 45 à 92 % en poids de fexofénadine et/ou d'au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables éventuellement en association avec au moins un autre principe actif, avec - 4 à 20 % en poids d'un excipient thermofusible ou d'un mélange d'excipients thermofusibles, le(s)dit(s) excipient(s) thermofusible(s) présentant une température de fusion ou une température de transition vitreuse supérieure ou égale à 35°C et inférieure ou égale à 115°C, (ii) la granulation du mélange obtenu à l'étape (i) à une température permettant la fusion ou le ramollissement du ou des excipient(s) thermofusible(s), (iii) le refroidissement des grains résultant de l'étape (ii), (iv) le calibrage des grains, (v) l'homogénéisation des grains calibrés afin d'obtenir un mélange homogène, et, (vi) la mise en forme d'une unité solide à partir du mélange homogène, les pourcentages en poids étant exprimés sur le poids total de la composition.
- 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l'unité solide comporte un excipient additionnel ou un mélange d'excipients additionnels, à une teneur de 4 à 50 % en poids sur le poids de l'unité solide.
- 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel le ou les excipient(s) additionnel(s) ou le mélange d'excipients additionnels est/sont choisi(s) parmi le groupe constitué par les désintégrants, les agents d'écoulement, les lubrifiants et/ou les diluants peut/peuvent être ajouté(s) lors de l'étape (iv) de calibrage et/ou lors de l'étape (v) d'homogénéisation.
- 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, dans lequel l'excipient additionnel ou le mélange d'excipients additionnels comporte au moins un désintégrant, une partie du au moins un désintégrant pouvant également être introduite dans le mélange lors de l'étape (i).
- 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, comportant après l'étape (v), une étape d'enrobage ou de pelliculage de l'unité solide.35
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1262647A FR2999937B1 (fr) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation |
| ARP130104869A AR094146A1 (es) | 2012-12-21 | 2013-12-19 | Unidad solida con alto contenido en fexofenadina y su procedimiento de preparacion |
| TW102147630A TWI624275B (zh) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | 具有高含量菲索芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）之固態單位及其製備方法 |
| ES13814955.4T ES2625447T3 (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unidad sólida con alto contenido de fexofenadina y proceso para la preparación de la misma |
| JP2015548645A JP6276287B2 (ja) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | フェキソフェナジン高含有固形単位およびその製造法 |
| AU2013366512A AU2013366512B2 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
| US14/651,621 US9757340B2 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
| UY0001035235A UY35235A (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unidad sólida con alto contenido en fexofenadina y su procedimiento de preparación. |
| CA2895607A CA2895607A1 (fr) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unite solide avec teneur elevee en fexofenadine et procede de preparation de celle-ci |
| KR1020157018523A KR20150100725A (ko) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | 높은 펙소페나딘 함량을 갖는 고형 단위 및 이의 제조 방법 |
| MX2015008068A MX360047B (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unidad sólida con alto contenido en fexofenadina y su procedimiento de preparación. |
| HUE13814955A HUE032393T2 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | For the preparation of a solid dosage unit and process having a high fexofenadine content |
| HK15112148.9A HK1211234B (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
| EA201591150A EA030982B1 (ru) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Твердая галеновая форма с высоким содержанием фексофенадина и способ ее получения |
| PCT/EP2013/077752 WO2014096387A1 (fr) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unité solide avec teneur élevée en fexofénadine et procédé de préparation de celle-ci |
| SG11201504394TA SG11201504394TA (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
| PL13814955T PL2934491T3 (pl) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Stała jednostka o wysokiej zawartości feksofenadyny i sposób jej wytwarzania |
| BR112015014137A BR112015014137B8 (pt) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Composição com alto teor de fexofenadina e processo para a preparação da mesma |
| EP13814955.4A EP2934491B1 (fr) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Unité solide avec teneur élevée en fexofénadine et procédé de préparation de celle-ci |
| CN201380073493.5A CN105073101B (zh) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | 具有高含量非索非那定的固体单元及其制备方法 |
| ZA2015/04079A ZA201504079B (en) | 2012-12-21 | 2015-06-05 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
| IL239267A IL239267A0 (en) | 2012-12-21 | 2015-06-07 | A solid unit with fexofenadine and a process for its manufacture |
| TNP2015000267A TN2015000267A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-06-10 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
| CL2015001681A CL2015001681A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-06-16 | Unidad solida con alto contenido en fexofenadina; procedimiento de preparacion; y uso de la misma como antihistaminico, broncodilatador y/o para el tratamiento de alergias y/o urticarias. |
| PH12015501377A PH12015501377A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-06-17 | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1262647A FR2999937B1 (fr) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2999937A1 true FR2999937A1 (fr) | 2014-06-27 |
| FR2999937B1 FR2999937B1 (fr) | 2015-01-09 |
Family
ID=47902228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1262647A Expired - Fee Related FR2999937B1 (fr) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9757340B2 (fr) |
| EP (1) | EP2934491B1 (fr) |
| JP (1) | JP6276287B2 (fr) |
| KR (1) | KR20150100725A (fr) |
| CN (1) | CN105073101B (fr) |
| AR (1) | AR094146A1 (fr) |
| AU (1) | AU2013366512B2 (fr) |
| BR (1) | BR112015014137B8 (fr) |
| CA (1) | CA2895607A1 (fr) |
| CL (1) | CL2015001681A1 (fr) |
| EA (1) | EA030982B1 (fr) |
| ES (1) | ES2625447T3 (fr) |
| FR (1) | FR2999937B1 (fr) |
| HU (1) | HUE032393T2 (fr) |
| IL (1) | IL239267A0 (fr) |
| MX (1) | MX360047B (fr) |
| PH (1) | PH12015501377A1 (fr) |
| PL (1) | PL2934491T3 (fr) |
| SG (1) | SG11201504394TA (fr) |
| TN (1) | TN2015000267A1 (fr) |
| TW (1) | TWI624275B (fr) |
| UY (1) | UY35235A (fr) |
| WO (1) | WO2014096387A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA201504079B (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9474713B2 (en) | 2013-02-14 | 2016-10-25 | Sanofi | Chewable composition for oral administration and process for preparing thereof |
| TW201717949A (zh) * | 2015-10-29 | 2017-06-01 | 日本臟器製藥股份有限公司 | 以非索非那定為有效成分之錠劑 |
| JP7467596B2 (ja) * | 2020-03-11 | 2024-04-15 | 沢井製薬株式会社 | 顆粒及びそれを用いた製剤 |
| KR20220123689A (ko) | 2020-03-11 | 2022-09-08 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 과립 및 그것을 이용한 제제 |
| WO2023145869A1 (fr) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | Procédé de fabrication de composition pour préparation pharmaceutique, et procédé de fabrication de préparation pharmaceutique |
| WO2023145871A1 (fr) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | Procédé de fabrication de composition pour préparation pharmaceutique, et procédé de fabrication de préparation pharmaceutique |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0173293A2 (fr) * | 1984-08-30 | 1986-03-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Formulations antihistaminiques préparées par fusion chaude |
| EP1454635A1 (fr) * | 2003-03-07 | 2004-09-08 | Ind-Swift Limited | Complexes insipides, directement compressibles ,à dissolution rapide et leurs formulations pharmaceutiques |
| WO2011151733A2 (fr) * | 2010-04-21 | 2011-12-08 | Sanofi-Aventis | Composition à base de fexofénadine et sa méthode de préparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1044319C (zh) * | 1984-08-30 | 1999-07-28 | 默里尔多药物公司 | 热熔融抗组胺组合物的制备方法 |
| CA2213700C (fr) | 1995-02-28 | 2002-04-02 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Composition pharmaceutique pour composes de piperidinoalcanol |
| US6723348B2 (en) * | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| US9474713B2 (en) | 2013-02-14 | 2016-10-25 | Sanofi | Chewable composition for oral administration and process for preparing thereof |
-
2012
- 2012-12-21 FR FR1262647A patent/FR2999937B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-19 AR ARP130104869A patent/AR094146A1/es unknown
- 2013-12-20 PL PL13814955T patent/PL2934491T3/pl unknown
- 2013-12-20 KR KR1020157018523A patent/KR20150100725A/ko not_active Withdrawn
- 2013-12-20 AU AU2013366512A patent/AU2013366512B2/en not_active Ceased
- 2013-12-20 JP JP2015548645A patent/JP6276287B2/ja active Active
- 2013-12-20 UY UY0001035235A patent/UY35235A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-20 EA EA201591150A patent/EA030982B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-20 BR BR112015014137A patent/BR112015014137B8/pt active IP Right Grant
- 2013-12-20 US US14/651,621 patent/US9757340B2/en active Active
- 2013-12-20 TW TW102147630A patent/TWI624275B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-20 ES ES13814955.4T patent/ES2625447T3/es active Active
- 2013-12-20 SG SG11201504394TA patent/SG11201504394TA/en unknown
- 2013-12-20 EP EP13814955.4A patent/EP2934491B1/fr active Active
- 2013-12-20 CA CA2895607A patent/CA2895607A1/fr not_active Abandoned
- 2013-12-20 CN CN201380073493.5A patent/CN105073101B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-20 HU HUE13814955A patent/HUE032393T2/en unknown
- 2013-12-20 MX MX2015008068A patent/MX360047B/es active IP Right Grant
- 2013-12-20 WO PCT/EP2013/077752 patent/WO2014096387A1/fr not_active Ceased
-
2015
- 2015-06-05 ZA ZA2015/04079A patent/ZA201504079B/en unknown
- 2015-06-07 IL IL239267A patent/IL239267A0/en unknown
- 2015-06-10 TN TNP2015000267A patent/TN2015000267A1/fr unknown
- 2015-06-16 CL CL2015001681A patent/CL2015001681A1/es unknown
- 2015-06-17 PH PH12015501377A patent/PH12015501377A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0173293A2 (fr) * | 1984-08-30 | 1986-03-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Formulations antihistaminiques préparées par fusion chaude |
| EP1454635A1 (fr) * | 2003-03-07 | 2004-09-08 | Ind-Swift Limited | Complexes insipides, directement compressibles ,à dissolution rapide et leurs formulations pharmaceutiques |
| WO2011151733A2 (fr) * | 2010-04-21 | 2011-12-08 | Sanofi-Aventis | Composition à base de fexofénadine et sa méthode de préparation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11925709B2 (en) | Tablet formulation for CGRP active compounds | |
| JP6259490B2 (ja) | ベンダムスチンの経口投与形及びその治療的使用 | |
| JP5763063B2 (ja) | イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途 | |
| JP2011225592A (ja) | 放出制御トラマドールの漸増投薬処方 | |
| FR2999937A1 (fr) | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation | |
| CN1633281A (zh) | 口内崩解的伐地考昔组合物 | |
| WO2015124995A1 (fr) | Formes galéniques solides de rivaroxaban | |
| TWI418370B (zh) | 溶出安定性製劑 | |
| EP2701689B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques de raltégravir, procédés de préparation et utilisation de celles-ci | |
| EP2729132A1 (fr) | Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation | |
| TW201016210A (en) | Galenical formulations of organic compounds | |
| US20210267908A1 (en) | Pharmaceutical compositions of rivaroxaban | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| EP2793853B1 (fr) | Formulations pharmaceutiques de flurbiprofène et glucosamine | |
| JP2020196697A (ja) | Ｌ−システイン配合ビタミンｃ高含有圧縮成形製剤 | |
| FR3104438A1 (fr) | Formulation pour le bleu de methylene et procede | |
| HK1211234B (en) | Solid unit with high fexofenadine content and process for the preparation thereof | |
| HK1179859A (en) | Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 5 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 6 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 7 |
|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20200914 |