FR2999179A1 - PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF A SALT FOR ADDITION TO A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID OF 4- {3- [CIS-HEXAHYDROCYCLOPENTA [C] PYRROL-2 (1H) -YL] PROPOXY} BENZAMIDE, AND ASSOCIATED CRYSTALLINE FORMS - Google Patents
PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF A SALT FOR ADDITION TO A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID OF 4- {3- [CIS-HEXAHYDROCYCLOPENTA [C] PYRROL-2 (1H) -YL] PROPOXY} BENZAMIDE, AND ASSOCIATED CRYSTALLINE FORMS Download PDFInfo
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Abstract
Procédé de synthèse industriel d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) : dans laquelle HX représente un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les formes cristallines associées.Process for the industrial synthesis of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide of formula (I): wherein HX represents a pharmaceutically acceptable acid, as well as the associated crystalline forms.
Description
- 1 - La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopentarcipyrrol-2(111)- ylipropoxylbenzamide de formule (I) : , HX (1) dans laquelle FIX représente un acide pharmaceutiquement acceptable.The present invention relates to a process for the industrial synthesis of a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopentarcipyrrol-2 (111) -ylpropoxylbenzamide of formula (I):, HX ( 1) in which FIX represents a pharmaceutically acceptable acid.
Le 4- {3-[cis-hexahydrocyclopentarelpyrrol-2(1R)-yl}propoxy}benzamide présente la particularité d'interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives.4- {3- [cis-Hexahydrocyclopentarelpyrrol-2 (1R) -yl} propoxy} benzamide has the particularity of interacting with central histaminergic systems in vivo. These properties give it an activity in the central nervous system and more particularly in the treatment of cognitive deficits associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases.
Le 4- {3-[cis-hexahydrocyclopentalc]pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzarnide, sa préparation sous forme d'oxalate et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet W02005/089747. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4- (3- [cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)-yl]propoxy} benzamide avec un bon rendement et une excellente pureté. La demande de brevet W02005/089747 décrit l'accès à l'oxalate de 443-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11-1)-ylbropoxylbenzamide en trois étapes à partir du 4- hydroxybenzonitrile, lequel subit une réaction de 0-alkylation avant d'être couplé à un noyau de type octahydrocyclopenta[c]pyrrole pour former le 4-{3-[cishexahydrocyclopentaMpyrrol-2(111)-ylipropoxylbenzonitrile. Ce dernier composé est finalement soumis à une hydrolyse basique pour conduire au 4- {3-Vis- - 2 - hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, lequel est cristallisé sous forme d'oxalate. Le rendement de ces trois étapes est de 46,6%. La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel qui conduit à un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-jcis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzamide avec une pureté satisfaisante sur le plan pharmaceutique et un rendement performant sur le plan industriel. Grâce à ce procédé, il est possible de garantir un taux d'impuretés génotoxiques très bas, compatible avec les exigences réglementaires. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : 1-1 (=N 0 , HX (I) H caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) : NH2 RO NH2 dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)'- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, - ou bien un composé de formule (III) : - 3 - H NI-12 ° 1 o à une arnination réductrice en présence d'un agent réducteur, d'une quantité stoechiométrique d'un acide pharmaceutiquement acceptable HX et de l'amine bicyclique de formule (IV) : NH pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4-{34cis- hexahydrocyclopentarcipyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide à l'acide HX. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) : H H est caractérisé en ce que l'on soumet : - un composé de formule (II) : , HX (I) \\------\\ RO - 4 - dans laquelle R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, ou bien R' et R" forment ensemble un groupe -(CH2)1- où n=2-3, ou bien l'un des groupements R' ou R" représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe (C1-C6)- alkyl, - ou bien un composé de formule (III) : H N H2 à une amination réductrice en présence d'un agent réducteur, et d'un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable HX de l'amine bicyclique de formule (IV') : NH , FiX (IV') pour conduire en une seule étape, après isolement, au sel d'addition du 4- {3-Pishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)-yl]propoxy}benzarnide à l'acide HX.4- {3- [cis-Hexahydrocyclopentalc] pyrrol-2 (1H) -ylpropoxy} benzamide, its preparation in oxalate form and its therapeutic use have been described in patent application WO2005 / 089747. Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access it with a high-performance synthesis process, easily transferable on an industrial scale, leading to a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- ( 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1R) -yl] propoxy} benzamide with good yield and excellent purity Patent application WO2005 / 089747 describes the access to 443- [cishexahydrocyclopenta] oxalate [c] pyrrol-2 (11-1) -ylbropoxylbenzamide in three steps from 4-hydroxybenzonitrile, which undergoes an O-alkylation reaction before being coupled to an octahydrocyclopenta [c] pyrrole ring to form the 4-hydroxybenzonitrile - {3- [cishexahydrocyclopentaMpyrrol-2 (111) -ylipropoxylbenzonitrile This latter compound is finally subjected to basic hydrolysis to give 4- {3-vis-2-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxybenzamide, which is crystallized as oxalate. three stages is 46.6%. The present invention relates to a novel process of industrial synthesis which results in a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 4- {3-cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropoxy} benzamide with a satisfactory purity on the pharmaceutical plan and an efficient performance at the industrial level. Thanks to this process, it is possible to guarantee a very low level of genotoxic impurities, compatible with the regulatory requirements. More specifically, the present invention relates to a process for the industrial synthesis of the compound of formula (I): 1-1 (= N 0, HX (I) H, characterized in that a compound of formula (II) is subjected to NH 2 R 2 NH 2 in which R 'and R "independently of one another represent a (C 1 -C 6) -alkyl group, or R' and R" together form a - (CH 2) - group - where n = 2-3, or one of the groups R 'or R "represents a hydrogen atom and the other a (C1-C6) alkyl group, or a compound of formula (III): H NI-12 ° 1 o to a reductive amination in the presence of a reducing agent, a stoichiometric amount of a pharmaceutically acceptable acid HX and bicyclic amine of formula (IV): NH to conduct in a single step after isolation, to the addition salt of 4- {3,4c-hexahydrocyclopentarcipyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide with HX acid In another embodiment of the invention, the process for the industrial synthesis of the composed of formula (I): HH is characterized by subjecting: - a compound of formula (II):, HX (I) ## STR1 ## wherein R 'and R "independently of one another represent a (C1-C6) alkyl group, or R 'and R" together form a - (CH2) 1- group where n = 2-3, or one of groups R 'or R "represents a hydrogen atom and the other a (C1-C6) alkyl group, or a compound of formula (III): HN H2 at a reductive amination in the presence of a reducing agent , and a pharmaceutically acceptable acid addition salt HX of the bicyclic amine of formula (IV '): NH, FiX (IV') for conducting in a single step, after isolation, to the addition salt of the 4- {3-Pishexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1R) -yl] propoxy} benzamide with HX acid.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables HX, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, nitrique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, paratoluènesulfonique, benzoïque, adipique, hippurique et camphorique.Among the pharmaceutically acceptable acids HX, there may be mentioned, without limitation, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, nitric, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic, paratoluenesulfonic, benzoic, adipic, hippuric and camphoric.
Plus préférentiellement, les acides pharmaceutiquement acceptables HX sont choisis parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique, acide sulfurique, acide para-toluènesulfonique, acide citrique, acide hippurique, acide maléïque, acide malonique, acide tartrique, acide succinique, acide glutarique et acide oxalique. - 5 - Plus préférentiellement encore, les acides pharmaceutiquement acceptables HX sont choisis parmi le groupe suivant : acide chlorhydrique, acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide adipique et acide sulfurique.More preferentially, the pharmaceutically acceptable acids HX are chosen from the following group: hydrochloric acid, benzenesulphonic acid, methanesulphonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid, sulfuric acid, para-toluenesulphonic acid, citric acid, hippuric acid, maleic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, glutaric acid and oxalic acid. Even more preferably, the pharmaceutically acceptable acids HX are selected from the following group: hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid and sulfuric acid.
Plus particulièrement encore, on préfère le procédé utilisant l'acide chlorhydrique, conduisant ainsi au chlorhydrate du 4-{3-{cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)- yllpropoxylbenzamide de formule (Ta): HCI (Ta) lq Le composé de formule (II) préféré est le 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide. L'agent réducteur utilisé est soit un hydrure, soit l'hydrogène gazeux.Even more particularly, the process using hydrochloric acid is preferred, thus resulting in 4- {3- {cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (11H) -ylpropoxylbenzamide hydrochloride of formula (Ta): HCl (Ta) The preferred compound of formula (II) is 4- (3,3-diethoxypropoxy) benzamide. The reducing agent used is either a hydride or hydrogen gas.
La réaction d'amination réductrice est préférentiellement réalisée par hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique, et plus préférentiellement encore en présence de palladium. Les solvants préférés pour l'hydrogénation sont l'eau, le dichlorométhane, l'éthanol et l'acétate d'éthyle, seuls ou en mélange. Plus préférentiellement, le solvant utilisé est un mélange eau/dichlorométhane/éthanol ou un mélange eau/dichlorométhane/acétate d'éthyle. De manière alternative, le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention peut être soumis à l'action d'une base pour conduire au 4- {3-Icishexahydrocyclopentarclpyrrol-2( l H)-yllpropoxy} benzamide libre. Le procédé de l'invention permet d'accéder directement aux sels d'addition du 4-{34cis- hexahydrocyclopenta[cipyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, et en particulier à son - 6 - chlorhydrate, en une seule étape à partir de l'amine de formule (IV) ou d'un de ses sels de formule (IV'), avec une excellente pureté et un très bon rendement. L'étude pharmacologique des composés de formule (I) a montré une importante activité sur le système nerveux central qui permet d'établir son utilité dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. Les maladies neurodégénératives plus particulièrement visées sont la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-13-{cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxylbenzamide de formule (I) obtenus selon le procédé décrit précédemment font partie intégrante de l'invention. L'invention concerne les nouveaux sels de formule (I) à l'exception des sels d'addition à l'acide chlorhydrique et à l'acide oxalique. Plus particulièrement encore, l'invention concerne les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-Pis-hexahydrocyclopentarclpyrrol2(11/)-ylipropoxy}benzamide de formule (I) choisis parmi le groupe suivant : acide benzènesulfonique, acide méthanesulfonique, acide benzoïque, acide fumarique, acide citrique, acide adipique et acide sulfurique, et plus préférentiellement encore l'acide benzènesulfonique, acide benzoïque et acide adipique. L'invention s'étend également aux formes cristallines des sels selon l'invention qui sont décrites ci-après. Les formes cristallines des sels du 4- {3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide peuvent être obtenues directement par le procédé de l'invention, ou bien à partir du 4- 3-[cis- hexahydrocyclopenta[cipyrrol-2(11/)-yl]propoxy}benzamide libre synthétisé selon n'importe quel procédé, lequel est ensuite salifié et cristallisé dans les conditions détaillées dans les exemples ci-dessous. - 7 - La forme cristalline (I) du benzènesulfonate (bésylate) de 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 11,73° ; 12,63°; 14,84°; 15,14°; 15,700; 15,88°; 16,38°; 17,890; 18,11°; 19,50°; 21,54°; 22,45°; 23,21°. La forme cristalline (I) du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 8,12° ; 10,17°; 13,81°; 15,51°; 18,01°; 18,71°; 19,15° ; 21,02° ; 21,33° ; 22,49°. La forme cristalline (I) du benzoate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,58° ; 12,43°; 13,68°; 15,98°; 16,73°; 17,83°; 18,12°; 18,69°; 18,91°; 19,53° ; 20,16°; 23,12°. La forme cristalline (I) de l'hémi-fumarate de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol2(11/)-yljpropoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 11,76°; 16,5° ; 19,68°; 19,98° ; 20,86° ; 21,29° ; 22,75° ; 24,77°.The reductive amination reaction is preferably carried out by hydrogenation in the presence of a metal catalyst, and more preferably still in the presence of palladium. The preferred solvents for the hydrogenation are water, dichloromethane, ethanol and ethyl acetate, alone or as a mixture. More preferably, the solvent used is a water / dichloromethane / ethanol mixture or a water / dichloromethane / ethyl acetate mixture. Alternatively, the compound of formula (I) obtained according to the process of the invention can be subjected to the action of a base to yield free 4- {3-Icishexahydrocyclopentarclpyrrol-2 (1H) -yllpropoxy} benzamide . The process of the invention provides direct access to the addition salts of 4- (cis-hexahydrocyclopenta [cipyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide, and in particular to its hydrochloride, in a single unit. step from the amine of formula (IV) or a salt thereof of formula (IV '), with excellent purity and very good yield. The pharmacological study of the compounds of formula (I) has shown an important activity on the central nervous system which makes it possible to establish its utility in the treatment of cognitive and psycho-behavioral disorders associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment mood disorders, attention deficit hyperactivity syndrome, obesity and pain. The neurodegenerative diseases most specifically targeted are Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Korsakoff's disease, Lewy body dementia, frontal and subcortical dementia, frontotemporal dementia, and dementia. vascular. The addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4-13- {cishexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxylbenzamide of formula (I) obtained according to the process described above form an integral part of the invention. The invention relates to the new salts of formula (I) with the exception of addition salts with hydrochloric acid and oxalic acid. Even more particularly, the invention relates to the addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4- {3-Pis-hexahydrocyclopentarclpyrrol2 (11 /) - ylpropoxy} benzamide of formula (I) chosen from the following group: benzenesulphonic acid, acid methanesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, citric acid, adipic acid and sulfuric acid, and more preferably benzenesulfonic acid, benzoic acid and adipic acid. The invention also extends to the crystalline forms of the salts according to the invention which are described below. The crystalline forms of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide salts can be obtained directly by the process of the invention, or from 4-3 Free [cis-hexahydrocyclopenta [cipyrrol-2 (11H) -yl] propoxy} benzamide synthesized by any method, which is then salified and crystallized under the conditions detailed in the examples below. The crystalline form (I) of 4- {3- [cishexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (111) -yl] propoxylbenzamide benzenesulphonate (besylate) is characterized by a powder X-ray diffraction pattern showing the diffraction lines. following (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 11.73 °; 12.63 °; 14.84 °; 15.14 °; 15,700; 15.88 °; 16.38 °; 17.890; 18.11 °; 19.50 °; 21.54 °; 22.45 °; 23.21 °. The crystalline form (I) of 4- {3- [cishexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide methanesulfonate (mesylate) is characterized by a powder X-ray diffraction pattern showing the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 8.12 °; 10.17 °; 13.81 °; 15.51 °; 18.01 °; 18.71 °; 19.15 °; 21.02 °; 21.33 °; 22.49 °. The crystalline form (I) of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (111) -yl] propoxylbenzamide benzoate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines ( Bragg 2 theta, expressed in degrees + 0.2 °): 11.58 °; 12.43 °; 13.68 °; 15.98 °; 16.73 °; 17.83 °; 18.12 °; 18.69 °; 18.91 °; 19.53 °; 20.16 °; 23.12 °. The crystalline form (I) of 4- {3,4cis-hexahydrocyclopenta [c] pyiTol2 (11 /) - yl} propoxy} benzamide hemi-fumarate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines ( Bragg 2 theta, expressed in degrees + 0.2 °): 11.76 °; 16.5 °; 19.68 °; 19.98 °; 20.86 °; 21.29 °; 22.75 °; 24.77 °.
La forme cristalline (I) du citrate de 4-{34cis-hexahydrocyclopentarclpyrrol-2(1/1)- yllpropoxy}benzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 14,03°; 17,84° ; 18,50° ; 18,93°; 19,23° ; 20,93°; 22,07°; 24,30°.The crystalline form (I) of 4- {3,4cis-hexahydrocyclopentarclpyrrol-2 (1/1) -ylpropoxy} benzamide citrate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees + 0.2 °): 14.03 °; 17.84 °; 18.50 °; 18.93 °; 19.23 °; 20.93 °; 22.07 °; 24.30 °.
La forme cristalline (I) de l'adipate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés +0,2°) : 6,56° ; 13,25° ; 13,75° ; 17,60° ; 18,39° ; 23,58° ; 26,34° ; 28,27°. - 8 - La forme cristalline (I) du sulfate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- yl]propoxylbenzamide est caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,37° ; 8,66°; 13,57° ; 15,71° ; 16°; 16,84°; 17,1°; 17,37°; 17,56° ; 20,29°; 20,72' ; 25,3° ; 26,45°. La forme cristalline (I) de l'hémi-sulfate de 4-{3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol2(11/)-ylipropoxylbenzamide selon la revendication 8 caractérisée par un diagramme de diffraction X sur poudre présentant les raies de diffraction suivantes (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) : 7,98° ; 9,12°; 12,33°; 14,54° ; 15,24° ; 16,33° ; 16,45°; 16,93°; 17,05° ; 17,18°; 17,81°; 18,83°; 19,26°; 22,44° ; 22,58°; 22,96°; 24,68°; 25,00' ; 25,91° ; 27,67°. L'utilisation des formes cristallines présentées ci-dessus est bien adaptée à la préparation de formulations pharmaceutiques ayant une composition constante et reproductible, ce qui est particulièrement avantageux lorsque ces formulations sont destinées à l'administration orale. De plus, ces formes cristallines de différents sels d'addition à un acide phaimaceutiquement acceptable du 4- (3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yllpropoxylbenzamide présentent des propriétés de solubilité instantanée remarquables. Enfin, les formes cristallines listées ci-dessus sont suffisamment stables pour autoriser leur stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. Plus précisément, ces formes cristallines de différents sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{34cisr-hexahydrocyclopentakipyrrol2(1H)-yllpropoxy}benzamide se sont avérées être très stables sur des durées allant jusqu'à 6 mois dans les conditions suivantes : - à 40°C avec un taux d'humidité de 75% en bouteille ouverte, - à 50°C avec un taux d'humidité ambiant en bouteille ouverte. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) décrit ci-dessus, avec un ou plusieurs excipients - 9 - inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 mg à 100 mg par jour en une ou plusieurs prises. De manière préférentielle, le composé de formule (1) est administrée aux doses journalières (exprimées en équivalent base) de 2 mg, 5 mg et 20 mg. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Préparation 1: cis-Octahydrocyclopenta[c]pyrrole Stade A : Tetrahydrocyclopenta[elpyrrole-J,3(211,3aH)-dione Dans un autoclave, charger 1 kg de 1,2-cyclopentanedicarboxylate de diéthyle et 1,02 kg d'ammoniaque à 27 %. Le mélange réactionnel est chauffé en autoclave pendant un minimum de 4 heures à une température de 130 °C. Après refroidissement et décompression à 60 °C, on procède à l'évaporation du solvant. Le résidu subit ensuite une pyrolyse à 280 °C pendant 1 heure. L'imide est purifié par distillation sous vide (4-12 mbars) à une température de 200 °C. Après isolement, le produit du titre est obtenu avec un rendement de 96 %. Point de fusion : 89°C Stade B cis-Oetahydroeyelopenta[c]pyrrole Dans un réacteur, on charge 1 kg d'imide du Stade A, 250 g de chromite de cuivre et 2 L de dioxane. Le mélange réactionnel est agité jusqu'à absorption complète d'hydrogène à - 10 - une température de 265 °C et une pression d'hydrogène de 205 bars. Après refroidissement du réacteur, on réalise la filtration du catalyseur. Les jus d'hydrogénation sont chargés en décanteur, puis on ajoute 0,37 L d'eau. Le p1-1 est ajusté à un pH inférieur à 3 par ajout d'acide sulfurique 96 %. On soutire la phase aqueuse inférieure. Après l'ajout de 2,5 L d'eau, on élimine le dioxane résiduel par distillation azéotropique avec un suivi par indice de réfraction. On procède ensuite à la mise à pH-.-113 par ajout de lessive de soude 30 %. Le produit du titre est purifié par distillation azéotropique avec l'eau pour obtenir une solution à 30 % massique avec un rendement de 83%.The crystalline form (I) of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (111) -yl] propoxylbenzamide adipate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines ( Bragg angle 2 theta, expressed in degrees + 0.2 °): 6.56 °; 13.25 °; 13.75 °; 17.60 °; 18.39 °; 23.58 °; 26.34 °; 28.27 °. The crystalline form (I) of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl} propoxylbenzamide sulfate is characterized by a powder X-ray diffraction pattern showing the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 7.37 °; 8.66 °; 13.57 °; 15.71 °; 16 °; 16.84 °; 17.1 °; 17.37 °; 17.56 °; 20.29 °; 20.72 '; 25.3 °; 26.45 °. The crystalline form (I) of 4- {3-cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol2 (11β) -propanolbenzamide hemisulfate according to claim 8 characterized by a powder X-ray diffraction pattern having the following diffraction lines (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °): 7.98 °; 9.12 °; 12.33 °; 14.54 °; 15.24 °; 16.33 °; 16.45 °; 16.93 °; 17.05 °; 17.18 °; 17.81 °; 18.83 °; 19.26 °; 22.44 °; 22.58 °; 22.96 °; 24.68 °; 25.00 '; 25.91 °; 27.67 °. The use of the crystalline forms presented above is well suited to the preparation of pharmaceutical formulations having a constant and reproducible composition, which is particularly advantageous when these formulations are intended for oral administration. In addition, these crystalline forms of various addition salts of 4- (3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (111) -ylpropoxylbenzamide with a phantomaceutically acceptable acid have remarkable instant solubility properties. The above-mentioned crystalline crystals are sufficiently stable to allow their prolonged storage without particular conditions of temperature, light, humidity or oxygen levels.Furthermore, these crystalline forms of various addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of 4- {3,4cisr-hexahydrocyclopentakipyrrol2 (1H) -yllpropoxy} benzamide have been found to be very stable over periods of up to 6 months under the following conditions: - at 40 ° C with 75% moisture content in open bottle at 50 ° C. with an ambient moisture content in an open bottle The invention also extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of form Ule (I) described above, with one or more inert, non-toxic and suitable excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectables, oral suspensions and chewables. The useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 0.01 mg to 100 mg daily in one or more doses. Preferably, the compound of formula (1) is administered at daily doses (expressed in base equivalent) of 2 mg, 5 mg and 20 mg. The examples below illustrate the invention. Preparation 1: cis-Octahydrocyclopenta [c] pyrrole Step A: Tetrahydrocyclopenta [elpyrrole-J, 3 (211,3aH) -dione In an autoclave, load 1 kg of diethyl 1,2-cyclopentanedicarboxylate and 1.02 kg of ammonia at 27%. The reaction mixture is heated in an autoclave for a minimum of 4 hours at a temperature of 130 ° C. After cooling and decompression at 60 ° C, the solvent is evaporated. The residue is then pyrolyzed at 280 ° C for 1 hour. The imide is purified by vacuum distillation (4-12 mbar) at a temperature of 200 ° C. After isolation, the title product is obtained with a yield of 96%. Melting point: 89 ° C Stage B cis-Oetahydroeyelopenta [c] pyrrole 1 kg of imide of Stage A, 250 g of copper chromite and 2 L of dioxane are charged to a reactor. The reaction mixture is stirred until complete absorption of hydrogen at a temperature of 265 ° C and a hydrogen pressure of 205 bar. After cooling the reactor, the catalyst is filtered. The hydrogenation juices are charged by decanter, then 0.37 L of water is added. The p1-1 is adjusted to a pH of less than 3 by addition of 96% sulfuric acid. The lower aqueous phase is withdrawn. After the addition of 2.5 L of water, the residual dioxane is removed by azeotropic distillation with a refractive index tracking. The pH is then adjusted to 113 by adding 30% sodium hydroxide solution. The title product is purified by azeotropic distillation with water to obtain a 30% by weight solution with a yield of 83%.
Préparation 2 : 4-(3,3-Diéthoxypropoxy)benzamide Dans un ballon, on ajoute 500 mg de 4-hydroxybenzamide, 1,51 g de carbonate de potassium, 10 mL de DMF et 730 mg de 3-chloro-1,1-diéthoxypropane. Le milieu réactionnel est agité à 100°C pendant 18 h, puis on y ajoute 5 mL d'eau, La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et concentrées sous pression réduite. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre avec un rendement de 89 % et une pureté chimique de 95 %. Point de fusion : 108°C Exemple 1 : Chlorhydrate de 4-{3-fris-hexahydroeyelopenta[c]pyrrol-2(11/)- ylipropoxylbenzamide Dans un autoclave, on charge successivement 8 g de 4-(3,3-diéthoxypropoxy)benzamide, 1,6 g de Pd/C à 5% (50% humide), 13,5 g de solution aqueuse de cis-octahydrocyclopenta[c]pyrrole à 30%, 17 mL d'eau déminéralisée, 50 mL de dichlorométhane, 50 mL d'éthanol et 3 mL d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique 12N. Le milieu réactionnel est porté à 40°C puis agité pendant 26 h sous une pression d'hydrogène de 30 bars. Après refroidissement du milieu réactionnel, 190 mi d'isopropanol sont ajoutés. La solution obtenue est agitée pendant 5 minutes puis filtrée sur célite®. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis le brut obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol et eau pour conduire au produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 % et une pureté chimique de 99 %.Preparation 2: 4- (3,3-Diethoxypropoxy) benzamide 500 mg of 4-hydroxybenzamide, 1.51 g of potassium carbonate, 10 ml of DMF and 730 mg of 3-chloro-1,1 are added to a flask -diéthoxypropane. The reaction medium is stirred at 100 ° C. for 18 h, then 5 ml of water are added thereto. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phases are then combined and washed with water. and concentrated under reduced pressure. The product is obtained in the form of a powder with a yield of 89% and a chemical purity of 95%. Melting point: 108 ° C. EXAMPLE 1 4- {3-Fris-hexahydro-yelopenta [c] pyrrol-2 (11 H) -propyl-benzamide hydrochloride In an autoclave, 8 g of 4- (3,3-diethoxypropoxy) are successively charged. ) benzamide, 1.6 g of 5% Pd / C (50% wet), 13.5 g of 30% cis-octahydrocyclopenta [c] pyrrole aqueous solution, 17 mL of demineralized water, 50 mL of dichloromethane 50 ml of ethanol and 3 ml of a concentrated solution of 12N hydrochloric acid. The reaction medium is brought to 40 ° C. and then stirred for 26 hours under a hydrogen pressure of 30 bar. After cooling the reaction medium, 190 ml of isopropanol are added. The solution obtained is stirred for 5 minutes and then filtered on Celite®. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the crude obtained is recrystallized from an isopropanol / water mixture to yield the expected product in the form of a white solid with a yield of 65% and a chemical purity of 99%.
La forme cristalline du composé ainsi obtenu est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre ci-dessous, mesuré à l'aide d'un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en À) : Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- (degrés) réticulaire (Â) 1 16,97 5,219 2 17,84 4,967 3 18,90 4,690 4 20,32 4,366 5 23,87 3,724 6 27,10 3,288 7 27,86 3,200 8 30,34 2,943 Exemple 2 : Autres sels du 4-131eis-hexahydroeyelopenta ielpyrrol-2(1H)- ylipropoxyMenzamide Le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 a été répété pour différents acides pharmaceutiquement acceptables. La quantité de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol- 2(1H)-yl]propoxylbenzarnide obtenue dans le milieu réactionnel (correspondant à une conversion des réactifs en produit final) a été déterminée par HPLC (N100) après l'étape de filtration, préalablement à la concentration du filtrat sous pression réduite et l'isolement du sel.The crystalline form of the compound thus obtained is characterized by the X-ray powder diffraction pattern below, measured using a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of position of line (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees ± 0.2 °) and inter-reticular distance d (expressed in A): Ray n ° Angle 2-theta Inter-(degrees) reticular distance (Â) 1 16, 97 5,219 2 17,84 4,967 3 18,90 4,690 4 20,32 4,366 5 23,87 3,724 6 27,10 3,288 7 27,86 3,200 8 30,34 2,943 Example 2: Other salts of 4-131eis-hexahydroeyelopenta ielpyrrol- 2 (1H) -propylmenzamide The procedure described in Example 1 was repeated for various pharmaceutically acceptable acids. The amount of 4- {3,4cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxylbenzamide obtained in the reaction medium (corresponding to a conversion of the reactants to the final product) was determined by HPLC (N100) after the step filtration, prior to the concentration of the filtrate under reduced pressure and the isolation of the salt.
Les taux de conversion obtenus pour les acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention sont supérieurs à 30%. Plus particulièrement, les taux de conversion correspondant aux acides benzènesulfonique, méthanesulfonique, benzoïque, fumarique, adipique et sulfurique ont été rassemblés dans le tableau suivant : - 12 Tableau 1 : Conversion dans le milieu réactionnel sel Taux de conversion (en %) chlorhydrate 93 bésylate 90 mésylate 82 benzoate 65 hémi-fumarate 77 adipate 79 sulfate 58 hémi-sulfate 72 Certaines formes cristallines des sels décrits ci-dessus ont été caractérisées par un diagramme de diffraction X sur poudre. L'enregistrement des données a été effectué sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro MPD avec un détecteur XCelerator dans les conditions suivantes : Tension 45 I(V, intensité 40 mA, Montage thêta/thêta, Anode : cuivre, - Longueur d'onde K alpha-1 : 1,54060 Longueur d'onde K alpha-2 : 1,54443 À, Rapport K alpha-2/ K alpha-1 : 0,5 - Mode de mesure : continu de 30 à 550 (angle de Bragg 2 thêta) avec une inerémentation de 0,0170, Temps de mesure par pas : 35,53 à 142,12 s.The conversion levels obtained for the pharmaceutically acceptable acids according to the invention are greater than 30%. More particularly, the conversion ratios corresponding to benzenesulphonic acid, methanesulphonic acid, benzoic acid, fumaric acid, adipic acid and sulfuric acid are collated in the following table: Table 1: Conversion into the reaction medium salt Conversion rate (in%) hydrochloride 93 besylate 90 mesylate 82 benzoate 65 hemi-fumarate 77 adipate 79 sulfate 58 hemi-sulfate 72 Certain crystalline forms of the salts described above have been characterized by a powder X-ray diffraction pattern. The data was recorded on a PANalytical X'Pert Pro MPD diffractometer with an XCelerator detector under the following conditions: Voltage 45 I (V, current 40 mA, theta / theta mount, anode: copper, - wavelength K alpha-1: 1.54060 Wavelength K alpha-2: 1.54443 A, K ratio K alpha-2 / K alpha-1: 0.5 - Metering mode: continuous from 30 to 550 (Bragg angle 2 theta) with an ineration of 0.0170, Measuring time per step: 35.53 to 142.12 s.
Les diagrammes de diffraction X sur poudre ainsi obtenus sont exprimés en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés ±0,2°), de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense). Les raies significatives ont été rassemblées dans les tableaux présentés dans les exemples ci-dessous. - 13- Exemple 3 : Chlorhydrate de 4-(3-icis-hexahydroeyelopentalcipyrrol-2(111)- ylipropoxylbenzamide Dans un autoclave, on charge successivement 132 mg de chlorhydrate de cisoctahydrocyclopentarcipyrrole, 1 mL d'eau déminéralisée, 200 mg de 4-(3,3- diéthoxypropoxy)benzamide, 20 mg de Pd/C (50% humide) et 5 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est porté à 40°C puis agité pendant 17h30 sous une pression d'hydrogène de 30 bars. Après refroidissement du milieu réactionnel, 5 mL de méthanol sont ajoutés. L'analyse du milieu réactionnel par HPLC (N100) révèle la présence de 50 % du produit attendu.10 - 14 - Exemple 4 : Forme cristalline I du benzènesulforiate (bésylate) de 4-{3-fris- hexahydrocyclopenta[e] pyrrol-2(11/)-y1]pronoxylbenzamide 3,02 g de 4-(34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et 1,49 g d'acide benzènesulfonique sont introduits dans un ballon contenant 240 mL de dichlorométhane au reflux. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on la laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-théta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (A) relative (%) 1 11.73 7.537 49.3 2 12.63 7.002 11.0 3 14.84 5.963 16.7 4 15.14 5.848 13 5 15.70 5.641 12.1 6 15.88 5.576 8.5 7 16.38 5.406 17.4 8 17.89 4.953 34.2 9 18.11 4.894 28 19.50 4.547 13.2 11 21.54 4.123 43 12 22.45 3.957 16.3 13 23.21 3.829 100 - 15 - Exemple 5 : Forme cristalline I du méthanesulfonate (mésylate) de 4-{3-lcis- hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzamide 2,97 g de 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide et 275 mL d'acétone sont portés au reflux dans un ballon. On introduit 768 1.1L d'acide méthanesulfonique. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant I heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie le Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 8.12 10.876 32.4 2 10.17 8.691 16.3 3 13.81 6.406 18.7 4 15.51 5.707 12.8 5 18.01 4.922 12.7 6 18.71 4.738 47.4 7 19.15 4.631 13.1 8 21.02 4.224 15.6 9 21.33 4.162 23.5 22.49 3.951 100 - 16 - Exemple 6 : Forme cristalline I du benzoate de 4-13-[eis-hexahydrocyclopentalc] pyrrol-2(11/)-yllpropoxybenzamide 3,08 g de 4-{34cis-hexahydrocyc1opentapipyrro1-2(1M-yl]propoxylbenzamide sont introduits dans un ballon contenant 300 mL d'acétate d'éthyle. La suspension est poilée au reflux. Ensuite, 1,43 g d'acide benzoïque sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 11.58 7.636 21.7 2 12.43 7.117 20.9 3 13.68 6.467 20.1 4 15.98 5.543 25.3 5 16.73 5.296 26.3 6 17.83 4.970 29.9 7 18.12 4.892 68.7 8 18.69 4.744 17.7 9 18.91 4.689 13.9 19.53 4.542 47.9 11 20.16 4.400 100 12 23.12 3.845 92.3 10 Exemple 7 : Forme cristalline I du hémi-fumarate de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(11/)-yllpropoxylbenzamide 4,05 g de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrro1-2(11/)-yljpropoxy}benzamide et 727 mg d'acide fumarique sont introduits dans un ballon contenant 50 mL de d'éthanol anhydre au reflux. La suspension est portée au reflux pendant 5 heures sous agitation - 17 - magnétique, puis on la laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative ((%fr) 1 11.76 7.519 9.6 2 16.5 5.369 100 3 19.68 4.507 10.2 4 19.98 4.441 12.5 20.86 4.255 21.5 6 21.29 4.169 10.6 7 22.75 3.905 21.2 8 24.77 3.591 42.3 Exemple 8 : Forme cristalline I du citrate de 4-{3-lcis-hexahydrocyclopenta[c] 5 pyrrol-2(1M-ylipropoxy)benzantide 2,5 g de 4-{3-rcis-hexahydrocyclopentarclpyrrol-2(1H)-ylipropoxylbenzamide sont introduits dans un ballon contenant 65 mL de 2-éthoxy-éthanol. La suspension est portée au reflux et 2,01 g d'acide citrique sont ensuite ajoutés. La solution est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 14.03 6.313 32.7 2 17.84 4.973 9.85 3 18.50 4.795 34.7 4 18.93 4.688 32 5 19.23 4.615 13.1 6 20.93 4.245 100 7 22.07 4.028 9 8 24.30 3.662 10.9 - 18 - Exemple 9 : Forme cristalline I de l'adipate de 4-{3-icis-hexahydrocyclopenta[c] pyrrol-2(11-1)-yljpropoxy)benzamide 3,0 g de 4-{3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yl}propoxylbenzamide sont introduits dans un ballon contenant 100 rilL de diehlorométhane et portés à reflux jusqu'à solubilisation. 1,52 mg d'acide adipique sont ensuite ajoutés. Le reflux est maintenu pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide (10 mbars) à 40 oc pendant 12 heures. Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 6.56 13.484 12.5 2 13.25 6.680 13.7 3 13.75 6.441 9.3 4 17.60 5.040 100.0 5 18.39 4.825 16.4 6 23.58 3.774 44.7 7 26.34 3.383 14.5 8 28.27 3.157 20.0 Exemple 10 : Forme cristalline 1 du sulfate de 4-{31cis-hexahydrocyclopentaki pyrrol-2(111)-ylipropoxylbenzamide 2,995 g de 4- (3-[cis-hexahydroeyelopenta[c]pyrrol-2(11/)-yllpropoxy}benzamide sont introduits dans un ballon contenant 50 mL d'acétone. La suspension est portée au reflux et 830 ut. d'acide sulfurique concentré dilué dans 10 rriL d'eau sont ajoutés. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. - 19 - Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (Â) relative (%) 1 7.37 11.990 100 2 8.66 10.203 49.3 3 13.57 6.521 26.5 4 15.71 5.637 50 16 5.536 18.3 6 16.84 5.260 19.5 7 17.1 5.182 49.7 8 17,37 5.102 23.3 9 17.56 5,048 15.4 20.29 4.372 54.4 11 20.72 4.283 47.6 12 25.3 3.517 67.1 13 26.45 3.366 39.6 Exemple 11 Forme cristalline 1 de l'hémi-sulfate de 4-{3-Icis- hexahydroeyelopenta[c] pyrrol-2(1H)-y1lpropoxy}benzamide 3,5 g de 4434 cis-hexahydrocyclopenta[c1pyrrol-2(1R)-yl]propoxylbenzarnide sont introduits dans un ballon contenant 50 mL d'acétone. La suspension est portée au reflux et 5 330 IttL d'acide sulfurique concentré dilué dans 10 inL d'eau sont ajoutés. La suspension est portée au reflux pendant 1 heure sous agitation magnétique, puis on le laisse refroidir à température ambiante. La suspension est ensuite agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solide est isolé par filtration, puis est séché sous vide à 40 °C pendant 12 heures. - 20 - Raie n° Angle 2-thêta Distance inter- Intensité (degrés) réticulaire (A) relative (%) 1 7.98 11.068 76.2 2 9.12 9.683 29.7 3 12.33 7.174 28.9 4 14.54 6.087 23.6 15.24 5.810 20.2 6 16.33 5.423 18.6 7 16.45 5.384 38.1 8 16.93 5.232 12.9 9 17.05 5.197 50.7 17.18 5.157 26.8 11 17.81 4.976 20.1 12 18.83 4.709 17.1 13 19.26 4.605 46.3 14 22.44 3.958 34.9 22.58 3.935 46.9 16 22.96 3.871 17 17 24.68 3.605 100 18 25.00 3.559 58.3 19 25.91 3.436 18.8 27.67 3.221 30.2The X-ray powder diffraction patterns thus obtained are expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees ± 0.2 °), inter-reticular distance d (expressed in A) and relative intensity. (expressed as a percentage of the most intense line). Significant lines were collected in the tables presented in the examples below. EXAMPLE 3 4- (3-cis -hexahydroeyelopentalcipyrrol-2 (111) -ylpropoxylbenzamide hydrochloride In an autoclave, 132 mg of cisoctahydrocyclopentarcipyrrole hydrochloride, 1 ml of demineralised water, 200 mg of 4- ( 3,3-diethoxypropoxy) benzamide, 20 mg of Pd / C (50% wetted) and 5 ml of dichloromethane The reaction medium is brought to 40 ° C. and then stirred for 17h30 under a hydrogen pressure of 30 bar. 5 mL of methanol are added to the reaction medium.Analysis of the reaction medium by HPLC (N100) reveals the presence of 50% of the expected product: EXAMPLE 4 Crystalline form I of benzenesulfate (besylate) 4- {3-Fris-hexahydrocyclopenta [e] pyrrol-2 (11 H) -yl] pronoxylbenzamide 3.02 g of 4- (3,4-cis -hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide and 1.49 g. 1 g of benzenesulphonic acid are introduced into a flask containing 240 ml of refluxing dichloromethane. x for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours. Line No. Angle 2-theta Inter-distance Intensity (degrees) reticular (A) relative (%) 1 11.73 7.537 49.3 2 12.63 7.002 11.0 3 14.84 5.963 16.7 4 15.14 5.848 13 5 15.70 5.641 12.1 6 15.88 5.576 8.5 7 16.38 5.406 17.4 17.89 4.953 34.2 9 18.11 4.894 28 19.50 4.547 13.2 11 21.54 4.123 43 12 22.45 3.957 16.3 13 23.21 3.829 100 - 15 - Example 5: Crystalline form I of 4- {3-cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol methanesulfonate (mesylate) -2- (1H) -yllpropoxy} benzamide 2.97 g of 4- {3,4-cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy} benzamide and 275 ml of acetone are refluxed in a flask. 768 ml of methanesulfonic acid are introduced. The reaction mixture is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours. Line 2-theta angle Inter-distance Intensity (degrees) reticular (Â) relative (%) 1 8.12 10.876 32.4 2 10.17 8.691 16.3 3 13.81 6.406 18.7 4 15.51 5.707 12.8 5 18.01 4.922 12.7 6 18.71 4.738 47.4 7 19.15 4.631 13.1 8 21.02 4.224 15.6 9 21.33 4.162 23.5 22.49 3.951 100 Example 6: Crystalline Form I of 4-13- [eis-hexahydrocyclopentalc] pyrrol-2 (11 /) - ylpropoxybenzamide benzoate 3.08 g of 4- {34cis hexahydrocycopentapipyrroth-2 (1M-yl) propoxylbenzamide are introduced into a flask containing 300 ml of ethyl acetate, the suspension is bristled at reflux and then 1.43 g of benzoic acid are added. refluxing for 1 hour under magnetic stirring, then allowed to cool to room temperature, the suspension is then stirred at room temperature overnight, the solid is isolated by filtration, and is then dried under vacuum (10 mbar) at 40.degree. 12 o'clock Line No. Angle 2-theta Inter-Intensity Distance (degrees) reticular (Δ) relative (%) 1 11.58 7.636 21.7 2 12.43 7.117 20.9 3 13.68 6.467 20.1 4 15.98 5.543 25.3 5 16.73 5.296 26.3 6 17.83 4.970 29.9 7 18.12 4.892 68.7 8 18.69 4.744 17.7 9 18.91 4.689 13.9 19.53 4.542 47.9 11 20.16 4.400 100 12 23.12 3.845 92.3 Example 7: Crystalline form I of 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (11) -ylpropoxylbenzamide hemi-fumarate 4.05 g of 4- 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrolo-2 (11H) -ylpropoxy} benzamide and 727 mg of fumaric acid are introduced into a flask containing 50 mL of anhydrous ethanol under reflux. The suspension is refluxed for 5 hours under magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours. Line No. Angle 2-theta Inter-distance Intensity (degrees) reticular (Â) relative ((%) 1 11.76 7.519 9.6 2 16.5 5.369 100 3 19.68 4.507 10.2 4 19.98 4.441 12.5 20.86 4.255 21.5 6 21.29 4.169 10.6 7 22.75 3.905 21.2 8 24.77 3.591 42.3 EXAMPLE 8 Crystalline Form I of 4- {3-cis -hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1M-ylpropoxy) benzanid citrate 2.5 g of 4- {3-cis-hexahydrocyclopentarpyrrol-2 (1H) -ylipropoxylbenzamide are introduced into a flask containing 65 mL of 2-ethoxy-ethanol The suspension is refluxed and 2.01 g of citric acid are then added The solution is refluxed for 1 hour with stirring The suspension is then stirred at room temperature overnight, the solid is isolated by filtration, and is then dried under vacuum at 40 ° C. for 12 hours. Interval Intensity (Degrees) Reticular (Â) Relative (%) 1 14.03 6.313 32.7 2 17.84 4.973 9.85 3 18.50 4.795 34.7 4 18.93 4.688 32 5 19.23 4.615 13.1 6 20.93 4.245 100 7 22.07 4.028 9 8 24.30 3.662 10.9 - 18 - Example 9: Crystalline form I of 4- {3-icis-hexahydrocyclopenta adipate [C] pyrrol-2 (11-1) -ylpropoxy) benzamide 3.0 g of 4- {3-cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (11 H) -yl} propoxylbenzamide are introduced into a flask containing 100 ml. of dichloromethane and refluxed until solubilization. 1.52 mg of adipic acid are then added. The reflux is maintained for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum (10 mbar) at 40 ° C for 12 hours. Line No. Angle 2-theta Inter-distance Intensity (degrees) reticular (Â) relative (%) 1 6.56 13.484 12.5 2 13.25 6.680 13.7 3 13.75 6.441 9.3 4 17.60 5.040 100.0 5 18.39 4.825 16.4 6 23.58 3.774 44.7 7 26.34 3.383 14.5 EXAMPLE 10 Crystalline Form 1 of 4- (31-cis -hexahydrocyclopentyl) pyrrol-2 (111) -ylpropoxylbenzamide Sulfate 2.995 g of 4- (3- [cis-hexahydro-yelopenta [c] pyrrol-2 (11 /) - The suspension is refluxed and 830 ml of concentrated sulfuric acid diluted in 10 ml of water are added and the suspension is refluxed for 1 hour under reflux. The suspension is then stirred at room temperature overnight, the solid is isolated by filtration and then dried under vacuum at 40 ° C. for 12 hours. 2-theta angle Inter-distance Intensity (degrees) reticular ( ) Relative (%) 1 7.37 11.990 100 2 8.66 10.203 49.3 3 13.57 6.521 26.5 4 15.71 5.637 50 16 5.536 18.3 6 16.84 5.260 19.5 7 17.1 5.182 49.7 8 17.37 5.102 23.3 9 17.56 5.048 15.4 20.29 4.372 54.4 11 20.72 4.283 47.6 12 25.3 3.517 67.1 13 26.45 3.366 39.6 EXAMPLE 11 Crystalline Form 1 of 4- {3-Icishexahydro-yelopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropoxy} benzamide hemi-sulfate 3.5 g of 4,434 cis-hexahydrocyclopenta [ C. pyrrol-2 (1R) -yl] propoxylbenzamide are introduced into a flask containing 50 ml of acetone. The suspension is refluxed and 5,330 μl of concentrated sulfuric acid diluted in 10 μl of water is added. The suspension is refluxed for 1 hour with magnetic stirring and then allowed to cool to room temperature. The suspension is then stirred at room temperature overnight. The solid is isolated by filtration and then dried under vacuum at 40 ° C for 12 hours. - 20 - Line No. Angle 2-theta Inter-distance Intensity (degrees) reticular (A) relative (%) 1 7.98 11.068 76.2 2 9.12 9.683 29.7 3 12.33 7.174 28.9 4 14.54 6.087 23.6 15.24 5.810 20.2 6 16.33 5.423 18.6 7 16.45 5.384 38.1 8 16.93 5.232 12.9 9 17.05 5.197 50.7 17.18 5.157 26.8 11 17.81 4.976 20.1 12 18.83 4.709 17.1 13 19.26 4.605 46.3 14 22.44 3.958 34.9 22.58 3.935 46.9 16 22.96 3.871 17 17 24.68 3.605 100 18 25.00 3.559 58.3 19 25.91 3.436 18.8 27.67 3.221 30.2
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