FR2993780A1 - Methode de traitement de la sclerose en plaque - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à l'utilisation de biotine pour le traitement de la sclérose en plaque, notamment des formes progressives ou des séquelles après poussées.

Description

L'invention se rapporte au traitement de la sclérose en plaque, et notamment des formes progressives et des séquelles neurologiques après 5 poussées de la maladie. La sclérose en plaques (SEP) est une affection neurologique fréquente et handicapante caractérisée par une destruction multifocale de la myéline du système nerveux central. 10 La prévalence de la SEP en Europe est d'environ 1/2000 habitants (Noseworthy et al., 2000). La maladie débute typiquement entre 20 et 30 ans et touche deux fois plus souvent les femmes que les hommes. Dans 80% des cas, la maladie évolue initialement par poussées résolutives complètement ou avec 15 séquelles en quelques semaines ou mois (phase rémittente pure ou avec séquelles). Toutefois, dans 40% à 70% des cas, les patients ayant une évolution initialement rémittente évoluent ensuite vers une forme progressive (forme secondairement progressive). Chez 20 % des patients l'évolution est d'emblée progressive sans poussées (forme primitivement progressive). 20 Pour les patients présentant une évolution par poussées régressives, les rémissions sont moins complètes avec le temps, aboutissant à des séquelles fonctionnelles, la perte de la marche survenant en moyenne 20 ans après le début de la maladie. Ainsi, la forme classique de la sclérose en plaques peut avoir trois modes 25 évolutifs : Forme récurrente-rémittente : Exacerbations alternant avec des rémissions lors desquelles on observe une récupération partielle ou totale. Les rémissions peuvent durer des mois ou des années. Les exacerbations peuvent survenir spontanément ou être déclenchées par certains facteurs externes tels une 30 infection, le post partum ou certaines vaccinations. Forme progressive primaire : La maladie évolue progressivement sans rémissions, avec possibilité de plateaux évolutifs pendant laquelle la maladie ne progresse pas. Contrairement à la tendance cyclique, il n'y a pas d'exacerbations claires.

Forme progressive secondaire : Cette forme fait suite à une forme rémittente débutant par des poussés alternant avec des rémissions, suivie d'une progression graduelle de la maladie sans poussées identifiables. Le syndrome pyramidal est inaugural (révélateur) de la maladie dans 20 % des cas, et se manifeste par des troubles de la marche avec une fatigabilité importante, une spasticité, des réflexes exagérés au niveau des membres inférieurs, la présence d'un signe de Babinski, une abolition des réflexes cutanés abdominaux. À l'issue de la poussée, le signe de Babinski reste souvent comme séquelle.

La névrite optique rétro-bulbaire est également révélatrice de la maladie dans près d'un tiers des cas : c'est le symptôme le plus évocateur. Il se manifeste pour le malade par une baisse d'acuité visuelle rapide et profonde, des douleurs oculaires et orbitaires, augmentées aux mouvements des yeux, un scotome central ou caeco-central et un trouble de la vision des couleurs (dyschromatopsie de l'axe rouge-vert). Au stade aigu, le fond d'oeil est normal, et ce n'est qu'après une quinzaine de jours qu'apparait une atrophie de la papille, témoin de l'atteinte du nerf optique et persistant parfois comme séquelle. Les potentiels évoqués visuels sont altérés, avec ralentissement de l'onde P100. Les troubles de la sensibilité sont fréquents. Ils sont essentiellement subjectifs : paresthésies, fourmillements, signe de Lhermitte (sensation de décharge électrique le long du rachis lors de la flexion du cou). On retrouve parfois un syndrome cordonnai postérieur avec des troubles de la sensibilité profonde, et plus rarement une atteinte du faisceau spinothalamique avec une anesthésie thermo-algésique. Des douleurs de la face (ou, à l'opposé, une anesthésie) sont possibles en cas d'atteinte du nerf trijumeau dans sa portion bulbaire. La maladie peut également se manifester par : Un syndrome vestibulaire associant vertige rotatoire, nystagmus, et ataxie ; Un syndrome cérébelleux. Les plaques de démyélinisation sont fréquentes 30 dans le cervelet et dans la fosse postérieure, pouvant donner un syndrome cérébelleux avec station debout instable, marche ébrieuse, mouvement dysmétriques, etc. Une diplopie consistant en une sensation de vision dédoublée par paralysie d'un ou plusieurs muscles oculomoteurs. Une ophtalmoplégie internucléaire est 35 possible en cas d'atteinte des bandelettes longitudinales postérieures (qui font le lien entre les noyaux des nerfs oculomoteurs et assurent leur fonctionnement harmonieux) qui se manifeste dans le regard latéral par une adduction incomplète d'un oeil associée à un nystagmus de l'oail en abduction. Des troubles génito-sphinctériens sont fréquents et liés à une atteinte de la moelle épinière. Ils se manifestent par des mictions impérieuses (ou une rétention 5 urinaire), la constipation, l'impuissance. Ces troubles sont source de rétention aiguë d'urines, d'infections urinaires. Une paralysie faciale; Une asthénie (fatigue), symptôme fréquent de la sclérose en plaques est parfois celui qui est le plus invalidant. 10 La sclérose en plaques est généralement considérée comme une maladie auto-immune survenant sur un terrain génétique particulier (Weiner, 2004 ; Chaudhuri et al., 2004). Sur le plan neuropathologique, la maladie se caractérise par des plaques de démyélinisation, zones hypo-cellulaires, bien délimitées, au 15 sein desquelles on observe une raréfaction de la myéline, une gliose astrocytaire et parfois un infiltrat inflammatoire qui témoigne, lorsqu'il est présent, du caractère actif de la maladie. Avec le temps, (mais parfois de façon précoce), il existe en plus des lésions axonales irréversibles dont le mécanisme est mal connu. Ainsi, on peut distinguer deux composantes dans la physiopathologie de la 20 sclérose en plaques : (1) une composante inflammatoire, responsable des poussées évolutives, et débutant avec l'arrivée de lymphocytes T CD4+ dans le système nerveux central (Weiner, 2004) et (2), une composante dégénérative dont le mécanisme est pour le moment mal connu (Chaudhuri et al., 2004). 25 L'interféron bêta et l'acétate de glatiramère ont fait la preuve de leur efficacité dans la sclérose en plaques (poussées moins nombreuses et moins sévères, amélioration des lésions visibles en IRM, parfois moindre évolutivité du handicap). Les indications du traitement par interféron sont les SEP rémittentes avec 30 au moins deux poussées sur les deux ou trois années précédentes, ou les SEP secondairement progressives avec persistance de poussées (aggravation continue et progressive, sans rémission entre les phases aiguës). La tendance actuelle est de débuter précocement le traitement, dès la première poussée sous certaines conditions car il pourrait alors diminuer les séquelles fonctionnelles. L'efficacité à 35 long terme reste cependant discutée (Filippini G, Munari L, lncorvaia B et ais.

Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review [archive], Lancet, 2003;361:545-552). L'acétate de glatiramère, quant à lui, est un copolymère constitué de plusieurs acides aminés. Il semble espacer les poussées chez les patients ambulatoires (pouvant encore marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente caractérisée par au moins deux poussées au cours des deux années précédentes, de manière aussi efficace que l'interféron. Il agirait en provoquant une tolérance immunitaire des lymphocytes vis-à-vis de constituants myéli niques.

Le natalizumab (Tysabri) est un anticorps monoclonal dirigé contre la chaîne alpha de l'intégrine des leucocytes. Il peut être proposé dans les SEP rémittentes, soit en première intention dans les cas sévères (deux poussées en un an avec séquelles), soit après échec des interférons (une poussée en un an malgré le traitement).

Le Gilenya (fingolimod) appartient à la classe des modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Les indications sont les mêmes que celles du natalizumab à savoir les formes rémittentes avec poussées après échec des interférons. Un essai international est actuellement en cours afin d'évaluer l'efficacité dans les formes progressives primaires de SEP (résultats non disponibles). Le Fampyra est une préparation de fampridine (4-aminopyridine, 4-AP ou dalfampridine) sous forme de comprimé à libération prolongée. Ce médicament est indiqué pour le traitement des séquelles, notamment des troubles de la marche survenant au cours des formes rémittentes avec séquelles ou des formes progressives de la maladie. Des études ont montré que le Fampyra améliorait la marche chez une petite proportion des patients. Dans les formes sévères, il peut être proposé d'utiliser des immunosupresseurs, parmi lesquels la mitoxantrone, plus efficace que les corticoïdes, mais qui comporte beaucoup plus d'effets secondaires. La prise en charge sociale et psychologique est nécessaire, par intégration à des groupes de malades, maintien d'un emploi et au besoin adaptation du poste de travail, psychothérapie, traitement d'une dépression ou d'un état anxieux. Il est important de souligner que, si les traitements immunosupresseurs ou 35 immunomodulateurs qui visent à inhiber la réaction inflammatoire sont efficaces au début de la maladie pour diminuer le nombre ou la durée des lésions actives, ils n'ont que très peu d'efficacité sur le handicap à long terme et n'ont que peu ou pas d'efficacité dans les formes progressives (primaires ou secondaires) de la maladie. Concernant les séquelles, seul le Fampyra se positionne comme un médicament capable d'améliorer la marche chez certains patients.

La biotine (ou vitamine H) est une vitamine hydrosoluble ubiquitaire, naturellement retrouvée dans de nombreux aliments dont les abats, l'oauf et certains légumes. Chez les mammifères, la biotine sert de co-facteur pour quatre carboxylases du métabolisme intervenant dans plusieurs étapes-clé du métabolisme énergétique dont la pyruvate carboxylase (néoglucogénèse), la 3- methylcrotonyl CoA et la propionyl CoA carboxylases (catabolisme de certains acides aminés qui fournissent des métabolites intermédiaires au cycle de Krebs) ; et l'acetyl CoA carboxylase (synthèse des acides gras).

Au cours des dernières années, il a en outre été montré que la biotine pouvait réguler l'expression de nombreux gènes via un mécanisme de biotinylation/dé-biotinylation des histones, édifices protéiques qui régulent la conformation de l'ADN et, par ce biais, l'accès de certaines régions du génome aux facteurs de transcription. Il semble qu'un grand nombre des gènes dont l'expression est régulée par la biotine codent pour de protéines impliquées dans le métabolisme énergétique (Zempleni et al., 2009). La demande de brevet W02011124571 décrit l'utilisation de biotine à forte dose (de l'ordre de 100 à 600 mg/jour) pour le traitement de déficiences visuelles, notamment liées à des atrophies optiques. Il convient de noter que les déficiences visuelles effectivement décrites dans cette demande sont des symptômes liés à une leuco-encéphalopathie particulière, c'est-à-dire une atteinte de la substance blanche du cerveau. Ce document ne décrit pas, ni ne suggère que la biotine pourrait être utilisée pour le traitement de la sclérose en plaque. En effet, même si certains symptômes peuvent être semblables (problèmes visuels), l'étiologie est bien différente. Bien que la biotine soit indiquée chez des enfants présentant un déficit en biotinidase ou en holocarboxylase synthase, pathologies parfois associées à une leucoencéphalopathie ou à une neuropathie optique, les doses nécessaires sont 35 de l'ordre de 10 mg/jour au cours de ces maladies (revue dans Wolf, 2010).

Dans le cadre de la présente invention, on a montré que la biotine, en particulier à forte dose, peut permettre une amélioration de la condition de patients atteints de sclérose en plaque. Ainsi qu'on le verra dans les exemples, bien que cette amélioration ait été observée sur deux patients présentant une névrite optique rétro-bulbaire progressive, on peut utiliser la biotine chez les patients présentant d'autres syndromes, l'étiologie de la maladie restant la même (démyélinisation). Ceci est confirmé par les résultats obtenus chez un patient ayant une hémianopsie latérale homonyme par atteinte des radiations optiques cérébrales, L'invention se rapporte ainsi à la biotine pour son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque. Sont également objets de l'invention des compositions contenant de la biotine pour leur utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque, ainsi que l'utilisation de biotine pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la sclérose en plaque. Les enseignements de l'invention permettent ainsi de mettre en oeuvre des méthodes de traitement comprenant l'administration de biotine à des patients atteints de sclérose en plaque. En particulier, on peut utiliser la biotine pour le traitement des formes 20 progressives de sclérose en plaque (formes progressives primaires ou secondaires). De même, la biotine est utilisée, dans le traitement de la sclérose en plaque, afin de permettre un traitement des séquelles observées dans la forme récurrente/rémittente, après les poussées. 25 Elle peut être utilisée seule ou en association avec un autre composé utilisé pour le traitement de la sclérose en plaque, notamment un composé tel que décrit ci-dessus. L'invention couvre donc une composition contenant de la biotine ainsi qu'un autre médicament contre la sclérose en plaque pour application simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de la sclérose en plaque. 30 La biotine est préférentiellement administrée à haute dose, c'est-à-dire à une dose supérieure à 50 mg par jour. Même si l'on n'envisage pas réellement de dose maximale, celle-ci ne devrait généralement pas dépasser 500 mg ou 700 mg par jour. De la sorte, on administre au patient une dose au moins égale à 1 35 mg/kg/jour, de préférence 3 mg/kg/jour, de façon préférée 5 mg/kg/jour, ou au moins égale à 7,5 mg/kg/jour, voire autour de 10 mg/kg/jour. On administre ainsi généralement entre 50 et 700 mg de biotine par jour aux patients, généralement entre 50 et 500 mg par jour, de façon plus préférée entre 100 et 300 mg par jour, généralement autour de 300 mg par jour.

Dans un mode de réalisation particulier et préféré (notamment pour des problématiques de facilité d'utilisation par le patient), la biotine se présente sous une forme adaptée pour une administration par voie orale. Il s'agit donc d'une composition pour une administration par voie orale, qui va contenir au moins 20 mg, de préférence au moins 40 mg de biotine, voire 50 mg, 75mg, 100mg, 150mg ou 250mg de biotine. Cette composition est préférentiellement à usage pharmaceutique, et est donc un médicament. Il est entendu que chaque dose unitaire de cette composition contient au moins 20 mg, de préférence au moins 40 mg voire 50 mg, 100mg, 150mg ou 250mg de biotine, en tant que principe actif. Dans un mode de réalisation particulier, cette composition administrable 15 par voie orale contient de la biotine en tant que principe actif unique, ainsi que des excipients, sans autre principe actif. Un excipient doit s'entendre comme tout composé formant partie de la formulation qui est destiné à agir comme simple support, c'est-à-dire qui n'est pas destiné à avoir une activité biologique. 20 Cette composition peut se présenter sous toute forme connue dans l'art. En particulier, elle se présente sous la forme de gélules, de comprimés (pelliculés ou non), de pilules ou de tablettes. Dans un autre mode de réalisation, elle se présente sous la forme d'un sirop. Ledit sirop est dosé de telle sorte qu'il contienne au moins 20 mg, de préférence au moins 40 mg, voire 50 mg, 75 Ig ou 100 mg de 25 biotine par dose unitaire. La concentration de biotine dans ce sirop est fonction de la dose unitaire que l'on souhaite donner au patient. Des excipients utilisables par l'homme du métier sont bien connus dans l'art. On peut ainsi choisir le talc (E553b), la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon (en particulier de maïs), le stéarate de magnésium (E572), l'acide 30 stéarique (E570). Cette liste n'est pas exhaustive. Lorsque que l'on prépare cette composition sous forme de 25 gélules, un excipient préféré est la cellulose microcristalline. Lorsque la composition se présente sous la forme d'un comprimé pelliculé, ladite pellicule peut être formée de toute substance connue dans l'art, telle que 35 l'hypromellose (E464), l'éthylcellulose, la macrogol, le Talc (E553b), le dioxyde de titane (E171), l'oxyde de fer (E172).

On peut également colorer le principe actif (par tout colorant acceptable, tel que le carmin), ce qui permet de vérifier la bonne dispersion de la biotine dans l'excipient.

Dans un autre aspect, la biotine peut se présenter sous une forme permettant une administration par injection : il s'agit alors d'une composition injectable contenant au moins 20 mg, de préférence au moins 40 mg, voire 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg ou 250 mg de biotine par dose unitaire .Cette composition injectable peut se présenter sous la forme d'une 10 ampoule contenant la biotine, ainsi que des excipients acceptables. On ajuste la concentration de biotine selon le volume envisagé de l'ampoule. Certains excipients améliorant la solubilité de la biotine peuvent être utilisés. Les excipients utilisables pour la fabrication de compositions injectables sont bien connus dans l'art. On peut notamment citer le dihydrogénophosphate de 15 sodium, le bicarbonate de sodium (E550i), le parahydroxybenzoate de méthyle (E218), le parahydroxybenzoate de propyle (E216), qui peuvent être utilisés ensemble dans des proportions que sait déterminer l'homme du métier. L'eau utilisée est destinée aux préparations injectables. L'injection se fait de préférence par voie intramusculaire. Elle peut également être réalisée par voie intraveineuse. 20 Description des figures Figure 1 : Évolution des champs visuels (campimétrie automatisée) de la patiente 3 avant et après traitement par biotine (100 mg/jour) débuté le 12/04/2012. A à D : oeil droit ; E à H : oeil gauche. A, E: Novembre 2010; B,F : Décembre 2010; C,G : 25 Janvier 2012 ; D, H : 30 Juin 2012. Noter l'absence de modification spontanée du champ visuel entre Novembre 2010 et janvier 2012 sur trois examens successifs (A-C et E-G). Noter l'amélioration du champ visuel dans le quadrant supérieur gauche en Juin 2012, deux mois après introduction du traitement par biotine (D et H). L'amélioration est matérialisée par un éclaircissement du tracé informatique 30 (flèches). Exemples Trois patients présentant une forme progressive de sclérose en plaque ont reçu de la biotine. 35 Description des cas cliniques Patiente 1 Cette patiente de 72 ans présentait une sclérose en plaque progressive avec atteinte optique : baisse d'acuité visuelle rapide prédominant à droite environ trois ans avant le traitement. Trois mois après le début de ces troubles, la patiente reçoit 3 perfusions de 5 corticoïdes qui entrainent une amélioration significative mais transitoire de son acuité visuelle. Deux nouvelles séries de perfusions sont effectuées 5 et 7 mois après le début des troubles visuels, sans effet notable. Neuf mois après le début des troubles, l'acuité visuelle continue à diminuer passant à 1/10 à droite et 5/10 à gauche. Onze mois après le début des troubles, 10 elle compte seulement les doigts à droite et l'acuité visuelle passe à 2/10 à gauche. La patiente a également présenté des troubles de la marche paroxystiques décrits comme des troubles de l'équilibre associés à une faiblesse des membres inférieurs qui duraient à chaque fois, moins de 24 heures. 15 Deux ans après le début des troubles, un traitement par biotine fut débuté à la dose de 100 mg trois fois par jour. Trois mois plus tard, la patiente notait une amélioration de son acuité visuelle : elle pouvait lire les numéros de téléphone, elle distinguait les visages et pouvait lire les gros titres des journaux. L'acuité visuelle était notée à 2/10 à 20 gauche et 5/10 à droite. L'équilibre était plus assuré, notamment lors du demi-tour. Elle pouvait faire la cuisine seule ce qui n'était pas le cas auparavant. L'IRM était inchangée de même que la spectro IRM cérébrale. Par contre les potentiels évoqués visuels montraient la réapparition d'une onde P100 à gauche (aucune réponse n'était notée à droite) de latence allongée (126,5 ms). 25 Le traitement fut poursuivi à la même dose. Après six mois de traitement, les potentiels évoqués montraient une ébauche d'onde P100 à droite ainsi qu'une amélioration de la latence de l'onde P100 gauche (passée de 126,5 à 111,8 ms, figure 3C). La spectro IRM cérébrale montrait une nette diminution du pic de choline et du rapport choline/créatine. Le traitement par biotine fut augmenté à 600 30 mg/jour. Après neuf mois de traitement, on notait une onde P100 bilatérale. Le traitement fut alors poursuivi à la dose de 300 mg/jour pendant 15 mois, puis 100 mg/jour pendant 9 mois. Entre le début du traitement et la date de la dernière visite, l'acuité visuelle demeura stable (2/10 à gauche et 5/10 à droite) sans nouvel épisode de 35 neuropathie optique. L'équilibre demeura également stable.

Patient 2 Homme né en 1987, sans antécédent personnel particulier. On retient dans ses antécédents que sa mère présente une sclérose en plaques. Le patient a présenté un premier épisode neurologique en mai 2006 caractérisé par un 5 nystagmus, des douleurs des membres et un trouble de l'équilibre, ayant régressé en 8 jours. Un deuxième épisode est survenu en février 2008 caractérisé par une fatigue, une sensation de vision double épisodique et des troubles de l'équilibre en rapport avec un syndrome cérébelleux statique. La recherche d'une maladie auto-immune a été négative. L'IRM médullaire montre une zone d'hypersignal au niveau 10 cervical. L'IRM cérébrale montre de nombreuses zones d'hypersignaux dans la substance blanche périventriculaire, sans prise de contraste dont l'aspect est compatible avec le diagnostic de sclérose en plaques. Un traitement par interféron lb (bétaferon) est débuté en février 2008. Le patient va faire une nouvelle poussée à type de diplopie en Juillet 2008 régressive après perfusions de solumédrol. 15 Entre 2009 et 2012, sans que le patient ne présente de nouvelle poussée de sa maladie, il signale une baisse très insidieuse et progressive de son acuité visuelle. Alors que l'acuité visuelle était considérée normale en 2008, en juillet 2010, l'acuité visuelle de l'oail droit, est notée à 2/10 et celle de l'oail gauche à 6/10. Les potentiels évoqués (juillet 2010) montrent un ralentissement bilatéral des 20 ondes P100 à 140 millisecondes, témoignant d'une atteinte bilatérale des nerfs optiques. Trois perfusions de solumédrol sont réalisées en septembre 2010 puis 4 perfusions entre le 8 et le 11 août 2011 sans aucun effet. L'acuité visuelle en décembre 2011 est passée à 1/10 à droite et 3/10 à gauche. Les papilles sont pâles de façon bilatérale. L'OCT (optical coherence tomography) montre une chute 25 importante de l'épaisseur des fibres nerveuses péripapillaires à 65 microns à droite et 61 microns à gauche confirmant l'atteinte bilatérale des nerfs optiques. Le champ visuel de Goldman montre deux scotomes centraux et caeco-centraux ainsi qu'un élargissement de la tache aveugle du coté droit avec une légère dégradation par rapport au champ visuel précédent. Du coté gauche, on note l'existence d'un 30 scotome central qui s'est également légèrement élargi par rapport au champ visuel précédent. Les IRM successives entre 2008 et 2011 ne montrent pas d'augmentation de la charge lésionnelle indiquant que le patient présente une forme progressive de sclérose en plaques caractérisée par une atteinte des nerfs optiques. 35 Un traitement par biotine est alors introduit le 6 mars 2012 à la dose de 100 mg/jour jusqu'au 30/03 puis 200 mg/jour du 6/04 au 6/05/2012 puis 300 mg/jour du 6/05/2012 au 7/06/2012. Deux examens ophtalmologiques complets sont réalisés dans ce laps de temps : un premier le 30/03/2012 qui ne montre aucune amélioration de l'acuité visuelle par rapport à l'examen du 6/03 (avant traitement) et un second le 7/06/2012 (après 3 mois de traitement) qui montre une amélioration très significative de l'acuité visuelle de l'oail gauche, passée de 3/10 à 7,5/10. Patiente n°3 Femme de 29 ans sans antécédent personnel ou familial. Elle présenté mi- octobre 2004 une hémianopsie latérale homonyme gauche en rapport avec une lésion de la substance blanche inflammatoire localisée sur le trajet des radiations optiques droites. Les explorations avaient alors révélé une synthèse intrathécale d'immunoglobulines dans le LCR et l'évolution avait été initialement favorable après 3 perfusions de Solumedrol. La symptomatologie est réapparue ensuite.

Après 3 perfusions de Solumedrol et une rééducation othoptique l'évolution a été marquée par une amélioration fonctionnelle. En février 2005, on note l'apparition de nouveaux troubles visuels et d'une nouvelle lésion pariéto-occipitale droite prenant le contraste. L'évolution est progressivement favorable. Il persiste cependant une quadranopsie inférieure gauche. L'acuité visuelle est à 6/10e à droite, 7/10e à gauche. Entre 2005 et fin 2011, on note des fluctuations de l'acuité visuelle avec périodes d'aggravation régressives sous corticoïdes en novembre 2005, mars 2006 et octobre 2006, avec persistance d'une héminanopsie latérale homonyme gauche entre les poussées. Depuis fin 2008, l'acuité visuelle est stable à 6/10 de façon bilatérale. Cette stabilité de l'hémianopsie latérale homonyme est démontrée sur plusieurs examens du champ visuel réalisés entre fin 2010 et début 2012. Devant l'absence de récupération de l'acuité visuelle, on décide de débuter un traitement par biotine à la dose de 100 mg/jour. Les potentiels évoqués visuels réalisés à cette date sont normaux, démontrant que l'atteinte visuelle n'est pas liée à une atteinte des nerfs optiques eux-mêmes mais bien à une hémianopsie latérale homonyme en rapport avec les lésions de la substance blanche cérébrale touchant les radiations optiques. Le traitement par biotine est débuté le 12/04/2012 à la dose de 100 mg/jour. Le nouvel examen du champ visuel datant du 30/06/2012 (après 1 mois et demi de traitement) montre une nette amélioration de l'hémianopsie latérale homonyme (figure 1).

Discussion On a donc observé que l'état clinique de la patiente 1 présentant une forme secondairement progressive de sclérose en plaques s'est amélioré et stabilisé sous traitement avec de la biotine. Cette observation a été confirmée chez deux autres patients atteints de 5 sclérose en plaques avec neuropathie optique progressive (patient n°2) ou avec séquelles d'une atteinte des radiations optiques au niveau de la substance blanche cérébrale (patiente n°3). À ce jour ces trois patients traités ont présenté une amélioration authentifiée sur plusieurs paramètres : spectroscopie par résonance magnétique, 10 potentiels évoqués visuels et acuité visuelle pour le premier patient, acuité visuelle et champ visuel pour le second patient, champ visuel (campimétrie) pour le troisième. Dans les trois cas, l'amélioration est survenue dans les trois mois après introduction du traitement alors que l'analyse des données rétrospectives montrait 15 une stabilité et/ou une aggravation progressive de l'atteinte visuelle au cours des 2 années précédant l'introduction du traitement. Outre l'amélioration, on a aussi observé une stabilisation des symptômes pour les yeux pour lesquels l'amélioration était moindre. Par ailleurs, les troubles moteurs de la patiente 1 ont également été 20 corrigés et ont été stabilisés. Ceci représente une avancée importante dans la mesure où aucun traitement n'est actuellement reconnu dans les formes progressives (primaires ou secondaires) de la sclérose en plaques ainsi que sur les symptômes liés à des 25 séquelles de la maladie. Références Anagnostouli M, Livaniou E, Nyalala JO, Evangelatos G, Zournas C, lthakissios DS, Papageorgiou C. Cerebrospinal fluid levels of biotin in various neurological 30 disorders. Acta Neurol Scand. 1999 Jun;99(6):387-92. Chaudhuri A, Behan PO. Multiple sclerosis is not an autoimmune disease. Arch Neurol. 2004 Oct;61(10):1610-2. Dabbagh 0, Brismar J, Gascon GG, Ozand PT. The clinical spectrum of biotintreatable encephalopathies in Saudi Arabia. Brain Dey. 1994;16 Supp1:72-80.

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Claims (7)

1. REVENDICATIONS1. Biotine pour son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque.
2. 2. Biotine pour son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque selon la revendication 1 dans laquelle la sclérose en plaque est une forme progressive de sclérose en plaque.
3. 3. Biotine pour son utilisation dans le traitement de séquelles après poussées de sclérose en plaque.
4. 4. Biotine selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adapté à une administration par voie orale.
5. 5. Biotine selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la sous la forme de gélules, de comprimés (pelliculés ou non), de tablettes ou de pilules.
6. 6. Biotine selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une composition contenant de la biotine et des excipients, sans autre principe actif.
7. 7. Biotine selon la revendication 6, caractérisée en ce que les excipients sont choisis parmi le talc et la cellulose microcristalline.25