FR2984733A1 - Association d'un agent nucleophile et d'un agent azote ou phosphore de pka superieur a 11 pour la peau glyquee - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation cosmétique d'une association d'au moins un agent nucléophile et d'au moins un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, pour traiter les signes du vieillissement et du photovieillissement de la peau liés à la glycation.

Description

La présente invention se rapporte au domaine cosmétique du traitement de la peau. Elle vise plus particulièrement à rendre, au moins en partie, l'état d'origine, en particulier en termes de souplesse, à une peau ayant subi un phénomène de glycation des protéines, désignée par la suite sous l'expression « peau glyquée ».

La glycation est un processus non enzymatique appelé aussi glycosylation non enzymatique induit à partir des oses réducteurs pouvant provenir de l'intérieur du corps (par voie sanguine lymphatique ou le milieu interstitiel) ou de l'extérieur du corps (sucres exogènes, dihydroxyacétone (DHA), voire des polluants) et accentué en présence d'un environnement oxydant. Plus particulièrement, la glycation fait intervenir les fonctions aldéhydes ou cétones d'un ose (en particulier glucose ou ribose) qui réagit selon la réaction de Maillard avec un groupement aminé d'un résidu d'acide aminé (comme par exemple la lysine), généralement un résidu d'acide aminé d'une protéine, pour former une base de Schiff. Celle-ci, après un réarrangement moléculaire dit d'Amadori, peut conduire, par une succession de réactions, à des pontages, particulièrement intramoléculaires comme par exemple de type pentosidine. Il en découle la formation en chaîne de produits de glycation subissant aussi des stress oxydatifs et dont la teneur augmente de façon régulière en fonction de l'âge. Les produits de glycation sont par exemple la pyrraline, la carboxyméthyllysine (CML), la pentosidine, la crossline, la 1\r(2-carboxyéthyl)-lysine (CEL), la glyoxal- lysine dimer (GOLD), la méthylglyoxal-lysine dimer (MOLD), la 3DG-ARG imidazolone, les versperlysines A, B, C, la thréosidine ou encore les produits finaux de glycosylation avancée (ou AGEs) qui sont décrits comme une classe hétérogène de plusieurs centaines de molécules. Il est à noter que la glycation intervient au niveau de fibres protéiques extra ou intra cellulaires comme les fibres de collagène, d'élastine, de fibronectine, de laminine ou de vimentine intracellulaire, et l'accumulation des AGEs se produit en particulier au niveau des protéines à taux de renouvellement lent (ou à faible « turn over ») comme les fibres de collagène. La glycation du collagène augmente en effet de façon régulière avec l'âge, entraînant une augmentation régulière de la teneur de la peau en produits de glycation.

Le phénomène de glycation entraîne donc des changements de l'état et des capacités de la peau, des parois vasculaires, du cristallin et des organes riches en protéines de structure, en particulier en termes de propriétés mécaniques (tactile pour la peau) et d'aspect visuel ou en termes physiologiques comme les capacités neurologiques ou de cicatrisation, ces altérations étant bien connues dans le cas de sujets diabétiques mal équilibrés. Ainsi, au cours du vieillissement de la peau, les propriétés physico-chimiques du collagène se modifient et ce dernier devient plus difficilement soluble et plus difficilement dégradable. Il s'ensuit une rigidification des tissus conduisant essentiellement à une perte d'élasticité et de souplesse de la peau. En outre, ces phénomènes sont augmentés par l'exposition aux UV. La glycation des fibres protéiques joue un rôle dans le phénomène de photovieillissement [1].

Egalement, la glycation intervient dans l'aspect « peau d'orange » caractéristique de la cellulite. Dans la cellulite, en effet, la glycation du collagène constituant la plus grande part des travées conjonctives entraîne une rigidification des tissus qui emprisonnent alors les globules graisseux. La peau présente ainsi une succession de bosses formées d'amas graisseux et de creux formés des travées conjonctives rigidifiées, caractéristiques de l'aspect « peau d'orange ». La glycation peut encore conduire à un changement de couleur de la peau qui vient renforcer l'aspect vieilli de la peau glyquée. Le phénomène de glycation peut être plus particulièrement exacerbé chez les personnes ayant ou ayant eu des accès d'hyperglycémie, chez les personnes dont la glycémie est mal régulée comme dans le cas de diabétiques mal équilibrés. C'est d'autant plus problématique quand il s'agit de glycation de protéines à faible taux de renouvellement. Une première approche pour pallier les effets de la glycation consiste à développer des produits aptes à diminuer voire inhiber le phénomène de glycation des protéines (concept d' « antiglycation »). A titre d'exemples de composés proposés pour leur capacité à inhiber la réaction de glycation, on peut citer l'aminoguanidine, la taurine, certaines vitamines (B1, B6), les dérivés thiazolium ou encore l'acide ascorbique. On peut encore citer l'utilisation de la N-acétylhydroxyproline pour prévenir ou réduire la glycation dans les fibroblastes (WO 2008/101692).

Toutefois, cette voie « antiglycation » nécessite de traiter la peau régulièrement et ne permet pas de traiter la peau déjà glyquée.

La présente invention vise une autre approche, celle dite de la « déglycation ». Autrement dit, il s'agit de développer des traitements aptes à rompre les liaisons de glycation des protéines glyquées. La voie de la « déglycation » des protéines glyquées a déjà été explorée, notamment par Germayel et al., qui décrivent un processus de déglycation par phosphatation enzymatique. Elle provoquerait une déstabilisation et un décrochage du sucre ([2], [3]). Egalement, Swergold et al. ([4], [5], [6]) décrivent le traitement de protéines glyquées par un nucléophile, tel qu'un glutathion pour décrocher le sucre et libérer l'amine de la protéine. On peut encore citer Ahmad et al. [7] qui proposent l'allyl cystéine pour déglyquer les protéines. Toutefois, les études qu'ils ont menées ont montré que la mise en oeuvre d'un nucléophile seul, comme par exemple la cystéine, ne modifie pas, ou peu, l'aspect d'une peau glyquée. Par ailleurs, pour convenir au traitement d'une peau glyquée, un système de déglycation doit satisfaire à certaines exigences. Ainsi, il ne doit pas, ou peu, rompre de liaisons peptidiques, garantes de l'intégrité, de la solidité et de la plasticité de la peau. Par ailleurs, il ne doit pas créer d'altération majeure de la barrière cutanée d'exfoliation de la peau, en particulier ne doit pas altérer les liaisons intercellulaires (cornéosomes). Enfin, la mise en contact d'un tel système avec la peau à traiter ne doit pas induire de problèmes annexes, comme des rougeurs ou des irritations.

La présente invention vise précisément à proposer un nouveau système de déglycation permettant de traiter les signes du vieillissement de la peau liés au phénomène de glycation, en particulier de rendre, au moins en partie, l'aspect et les capacités d'origine d'une peau glyquée (souplesse, couleur, sensibilité et pouvoir de cicatrisation) et plus particulièrement, permettant d'assouplir la peau durcie par glycation. Ainsi, l'invention concerne, selon un premier de ses aspects, l'utilisation cosmétique d'une association d'au moins un agent nucléophile et d'au moins un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, distinct dudit agent nucléophile, pour traiter les signes de vieillissement et du photovieillisement de la peau liés à la glycation.

Selon un mode de réalisation particulier, ledit agent nucléophile et ledit agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11 sont mis en oeuvre dans une ou plusieurs compositions présentant un pH allant de 5 à 13, de préférence de 7 à 12, notamment de 7 à 11, en particulier de 8 à 10 et plus particulièrement de 8 à 9,5. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention met en oeuvre au moins un dérivé thiolate et au moins un ion guanidinium ou l'un de ses dérivés.

De manière surprenante, les inventeurs ont découvert qu'une telle association d'actifs permet avantageusement d'agir efficacement sur les signes de vieillissement et du photovieillisement de la peau, en particulier, comme illustré en exemple 1, de rendre, au moins en partie, la souplesse d'origine d'une peau glyquée. Par ailleurs, l'association selon l'invention n'induit pas ou peu de rupture de liaisons peptidiques. Il est ainsi possible par la mise en oeuvre de l'association d'actifs selon l'invention, de traiter efficacement une peau glyquée, en particulier de l'assouplir, sans affecter la structure de la peau. Les dérivés thiols, comme par exemple la cystéine, sont connus pour leur propriété en tant que réducteurs des ponts disulfures. Ils sont ainsi largement utilisés pour les permanentes des cheveux. Quant à la guanidine, elle a déjà été proposée en cosmétique pour de multiples applications sur la peau, par exemple comme agent antirides (WO 98/15260). Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, l'association d'un nucléophile et d'un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11 selon l'invention, en particulier l'association d'un dérivé thiolate comme la cystéine et d'un ion guanidinium ou l'un de ses dérivés, n'a encore jamais été proposée pour le traitement d'une peau glyquée, en particulier pour assouplir une peau durcie par glycation.

Par « la peau », on entend l'ensemble du revêtement du corps, incluant les lèvres, le cuir chevelu et les muqueuses avec leurs annexes. Par l'expression « signes du vieillissement et du photovieillissement de la peau liés à la glycation », on entend désigner l'ensemble des signes caractéristiques d'une peau glyquée, et plus particulièrement une perte de souplesse de la peau, autrement dit un durcissement de la peau, un changement de couleur de la peau qui s'assombrit, l'aspect élastosique et l'aspect « peau d'orange » de la peau discuté précédemment.

En particulier, les signes du vieillissement de la peau liés à la glycation sont distincts des rides. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'une association d'actifs telle que décrite précédemment, pour assouplir une peau glyquée, plus particulièrement une peau durcie du fait de la glycation. Elle vise aussi l'utilisation d'une telle association pour traiter l'aspect élastosique d'une peau ayant subi au fil du temps de longues périodes d'exposition à la lumière solaire, en particulier sur des zones fragiles telles que le cou, la nuque et le décolleté.

Elle vise encore l'utilisation d'une telle association pour traiter l'aspect « peau d'orange » d'une peau glyquée. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne l'utilisation de l'association d'au moins un dérivé thiolate, en particulier de la cystéine ou l'un de ses dérivés, et d'au moins un ion guanidinium ou l'un de ses dérivés, pour assouplir la peau. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de traitement cosmétique d'une peau glyquée, en particulier pour assouplir une peau glyquée, comprenant au moins la mise en contact de la peau à traiter avec une association d'actifs telle que définie précédemment. Le procédé de l'invention est plus particulièrement destiné à une peau glyquée progressivement au cours de la vie, en particulier la peau des personnes âgées, des personnes ayant ou ayant eu des accès d'hyperglycémie ou des problèmes de déficience des systèmes naturels de protection « antiglycation », entraînant un phénomène de glycation accentué, ou encore à des zones fines et fragiles et exposées au rayonnement solaire de façon répétitive et prolongée comme le cou, la nuque ou le décolleté et ayant subit une élastose actinique. L'association considérée selon l'invention peut être mise en oeuvre avec un ou plusieurs composés additionnels, en particulier choisis parmi des agents de réglage du pH, des agents chaotropiques, des agents réducteurs additionnels, des amines simples ou polyamines, des agents desquamants des agents dermorelaxants, des agents anti- inflammatoires, des agents stimulants du renouvellement tissulaire et des matrices extracellulaires, des antioxydants. Comme développé plus particulièrement par la suite, la mise en contact de la peau à traiter avec l'association d'actifs selon l'invention s'entend plus particulièrement de l'application simple ou associée à un système facilitant la pénétration et/ou de l'injection dans l'épaisseur de la peau d'une ou plusieurs compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11. D'autres caractéristiques, variantes et avantages de la mise en oeuvre de l'association selon l'invention ressortiront mieux à la lecture de la description, des exemples et figures qui vont suivre, donnés à titre illustratif et non limitatif. Dans la suite du texte, les expressions « compris entre ... et ... », « allant de ... à ... » et « variant de ... à ... » sont équivalentes et entendent signifier que les bornes sont incluses, sauf mention contraire.

Sauf indication contraire, l'expression « comportant/comprenant un(e) » doit être comprise comme « comportant/comprenant au moins un(e) ». AGENT NUCLEOPHILE Comme évoqué précédemment, la présente invention met en oeuvre, selon un premier de ses aspects, au moins un agent nucléophile. Par « agent nucléophile », on entend désigner un composé comprenant au moins une fonction chimique nucléophile, c'est-à-dire une fonction attirée par les espèces électrophiles. On entend par électrophile une espèce chargée ou partiellement chargée.

Un nucléophile réagit en donnant des électrons au composé électrophile. L'agent nucléophile peut être une molécule ou un ion qui possède un doublet non liant. Il peut être, ou non, chargé négativement. L'agent nucléophile peut ainsi réagir avec une espèce électrophile pour créer une nouvelle liaison covalente, ou bien réaliser une liaison électrostatique.30 Selon un mode de réalisation particulier, l'agent nucléophile est mis en oeuvre dans un milieu de pH allant de 5 à 13, notamment de 7 à 12, et en particulier de 8 à 10. De préférence, il s'agit d'un milieu aqueux, comme décrit plus précisément par la suite. Ledit agent nucléophile peut être plus particulièrement choisi parmi les composés possédant une fonction nucléophile choisie parmi les fonctions : - thiolate (RS) ; - halogénure, en particulier iodure (I), bromure (Br), chlorure (Cl) ou fluorure (F) et les fonctions oxydés d'halogénure comme par exemple hypoiodite (IO) ; - cyanate (OCN) et ses dérivés, comme par exemple isocyanate ou isothiocyanate ; - sulfite (5032) et autres fonctions oxydées du souffre, comme par exemple bisulfite ou hydrogénosulfite (H503), thiosulfate (52032) et tétrathionate (54062) ; et - phosphite (HP032), phosphine et ses dérivés, en particulier triarylphosphine, trialkylphosphine comme par exemple triacide tripropionique phosphine ou triphénylphosphine.

L'agent nucléophile peut être choisi parmi les extraits végétaux ou biotechnologiques ou leurs dérivés, comprenant ces fonctions, comme par exemple les extraits de coleus.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, ledit agent nucléophile est choisi parmi les dérivés thiol. De préférence, ledit agent nucléophile présente une fonction thiol chargée négativement, encore appelée fonction thiolate (R5). Il est entendu que la forme chargée ou non dudit agent nucléophile dépendra du pH du milieu dans lequel il est mis en oeuvre. En particulier, ledit dérivé thiol peut être choisi parmi : - la cystéine ou l'un de ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkylés ; l'homocystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkylés ; des peptides les contenant comme par exemple le glutathion réduit ; - la cystéamine ou ses dérivés N-alkylés ou N-acylés ; - l'acide thioglycolique ou l'un de ses dérivés, l'acide thiolactique ou l'un de ses dérivés, l'acide mercaptopropionique ou l'un de ses dérivés. De préférence, ledit agent nucléophile présente un pouvoir réducteur limité.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, ledit agent nucléophile est choisi parmi la cystéine ou l'un de ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkylés ; l'homocystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkylés ; et des peptides les contenant comme par exemple le glutathion réduit, ces composés présentant en particulier une fonction thiol chargée négativement.

De préférence, ledit agent nucléophile est choisi parmi la cystéine ou de l'un de ses dérivés N-alkylés, N-acylés et C-alkylés, en particulier présentant une fonction thiol chargée négativement. En particulier, ledit agent nucléophile peut être choisi parmi la L-cystéine et la N-acétyl L-cystéine, en particulier présentant une fonction thiol chargée négativement.

De préférence, ledit agent nucléophile est la N-acétyl L-cystéine, en particulier présentant une fonction thiol chargée négativement. Selon un autre mode de réalisation particulier, ledit agent nucléophile est choisi parmi les composés possédant une fonction isocyanate.

Selon encore un autre mode de réalisation particulier, ledit agent nucléophile est choisi parmi les composés possédant une fonction halogénure. AGENT AZOTE OU PHOSPHORE DE pKA SUPERIEUR A 11 Comme précisé précédemment, la présente invention met en oeuvre, selon un autre de ses aspects, au moins un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11. Il peut s'agir d'extraits naturels marins, végétaux ou de biotechnologie ou de leurs dérivés. De préférence, ledit agent azoté ou phosphoré présente un pKa supérieur à 12. Selon un mode de réalisation particulier, ledit agent de pKa supérieur à 11 peut se présenter sous une forme chargée positivement. Il est entendu que la forme chargée ou non dudit agent de pKa supérieur à 11 dépendra du pH du milieu dans lequel il est mis en oeuvre.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, ledit agent de pKa supérieur à 11 est mis en oeuvre dans un milieu de pH allant de 5 à 13, de préférence de 7 à 12, notamment de 7 à 11, en particulier de 8 à 10 et plus particulièrement de 8 à 9,5. De préférence, il s'agit d'un milieu aqueux, comme décrit plus précisément par la suite.

Selon un mode de réalisation particulier, ledit agent de pKa supérieur à 11 est choisi parmi les agents azotés. Il peut plus particulièrement être choisi parmi la guanidine ou l'un de ses dérivés ; l'imidazole ou un composé comportant un groupement imidazolyle ; le pyrrole ou un composé comportant un groupement pyrrolyle.

De préférence, ledit agent azoté est choisi parmi la guanidine et ses dérivés, de préférence présentant une fonction guanidine chargée positivement. Ledit agent azoté selon l'invention peut ainsi être un composé de formule : NHR=C (NR'R"2)+ dans laquelle R, R' et R" sont choisis, indépendamment les uns des autres, 15 parmi un hydrogène et un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, ledit agent de pKa supérieur à 11 est l'ion guanidinium (R, R' et R" représentent des atomes d'hydrogène), plus particulièrement mis en oeuvre sous la forme de carbonate de guanidine, d'hydroxyde de guanidine ou de thiocyanate de guanidine. 20 Selon un mode de réalisation particulier, ledit agent nucléophile est un dérivé thiol, en particulier choisi parmi la cystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés et C-alkylés, de préférence présentant une fonction thiol chargée négativement ; et ledit agent de pKa supérieur à 11 est la guanidine ou l'un de ses dérivés, de préférence présentant une 25 fonction guanidine chargée positivement. De préférence, l'invention met en oeuvre la N-acétyl L-cystéine et l'ion guanidinium, en particulier sous forme de carbonate de guanidine. 30 Selon un mode de réalisation particulier, ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11, en particulier tels que définis précédemment, sont mis en oeuvre dans un rapport molaire agent nucléophile/agent de pKa supérieur à 11, allant de 10 à 1, en particulier de 5 à 1 et plus particulièrement d'environ 1. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, l'invention met en oeuvre un dérivé thiol en particulier tel que défini précédemment, et un ion guanidinium ou l'un de ses dérivés, dans un rapport molaire dérivé thiolate/ion guanidinium allant de 10 à 1, en particulier de 5 à 1 et plus préférentiellement d'environ 1. PROCEDE Comme évoqué précédemment, l'invention a encore pour objet, selon un autre de ses aspects, un procédé cosmétique pour traiter les signes de vieillissement de la peau liés à la glycation, en particulier destiné à assouplir une peau glyquée, comprenant au moins les étapes consistant en : (i) mettre en contact la peau à traiter avec au moins un agent nucléophile, en particulier un dérivé thiol, en particulier présentant une fonction thiol chargée négativement ; et (ii) mettre en contact la peau à traiter avec au moins agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, distinct dudit agent nucléophile, en particulier un ion guanidinium ou l'un de ses dérivés, les étapes (i) et (ii) pouvant être réalisées consécutivement dans l'ordre chronologique (i) puis (ii) ou dans l'ordre inverse (ii) puis (i), ou simultanément. Selon une première variante du procédé de l'invention, les étapes (i) et (ii) sont réalisées consécutivement dans cet ordre ou dans l'ordre inverse. Dans le cadre de cette variante de réalisation, ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11 sont formulés dans deux compositions distinctes. Selon une autre variante du procédé de l'invention, les étapes (i) et (ii) sont réalisées simultanément, ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11 étant formulés au sein d'une même composition.

De préférence, la composition est obtenue, préalablement à sa mise en contact avec la peau, par mélange extemporané d'au moins une composition comprenant ledit agent nucléophile et d'au moins une composition comprenant ledit agent de pKa supérieur à 11. Ainsi, selon encore un autre de ses aspects, la présente invention concerne un kit comprenant, dans des récipients distincts, au moins un agent nucléophile et au moins un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, en particulier tels que définis précédemment. Ledit kit peut comprendre en outre au moins un moyen de mise en contact de la peau avec lesdits actifs, en particulier un moyen d'application ou d'injection dans l'épaisseur de la peau, tel que décrit ci-après. Selon un autre mode de réalisation particulier, ledit kit peut encore comprendre, dans un récipient distinct, une composition annexe comprenant un ou plusieurs actifs complémentaires, en particulier tels que définis par la suite.

Selon une première variante de mise en oeuvre, la mise en contact desdits actifs avec la peau à traiter peut comprendre, voire consister, en l'application sur la peau, de la ou desdites compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11. La ou lesdites compositions peuvent être appliquées à l'aide de la paume de la 20 main ou des doigts, ou encore par des moyens d'application conventionnels comme par exemple à l'aide d'une éponge ou d'un pinceau, d'un patch ou d'un système iontophorétique. Selon une autre variante du procédé de l'invention, la mise en contact desdits actifs avec la peau à traiter peut comprendre, voire consister en, l'injection dans l'épaisseur 25 de la peau d'une ou plusieurs compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11. Il est entendu que l'injection selon l'invention est limitée à une zone superficielle. Il s'agit plus particulièrement d'une injection intraépidermique et/ou intradermique. 30 Parmi les moyens d'injection convenant à une injection intraépidermique ou intradermique, on peut citer par exemple la seringue, les patches ou rouleaux à microaiguilles, les aiguilles habituellement utilisées pour la mésothérapie encore appelé mésolift quand elle est faite sur le visage ou en anglais « mesoglow ». Bien entendu, le procédé de l'invention peut combiner ces deux variantes de mise en oeuvre. Autrement dit, le procédé de l'invention peut comprendre l'application et/ou l'injection dans l'épaisseur de la peau d'une ou plusieurs compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11. Selon un mode de réalisation particulier, la mise en contact de la peau avec ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11 selon l'invention peut être accompagnée de la mise en oeuvre d'un ou plusieurs moyens, usuellement employés, pour favoriser la pénétration du ou desdits agents dans la peau. Par exemple, le procédé peut comprendre en outre la mise en oeuvre, dans la ou lesdites compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11 selon l'invention et/ou dans une composition annexe, de composés favorisant la pénétration dans la peau, tels qu'un solvant, un tensioactif ou un hydrotrope, par exemple l'alcool benzylique ou le carbonate de propylène. Selon un autre mode de réalisation particulier, la peau à traiter peut être soumise, au moins en partie, préalablement, simultanément ou postérieurement à sa mise en contact avec lesdits actifs, à une action mécanique telle qu'un micropeeling ou un peeling chimique contrôlé, à une action énergétique telle que l'application de chaleur, de courants électriques ou d'ondes électromagnétiques, la soumission à des microondes, laser, des ultrasons, etc. Selon encore un mode de réalisation particulier, on peut créer une tension mécanique au niveau de la peau à traiter, préalablement, simultanément ou postérieurement, à sa mise en contact avec lesdits actifs. COMPOSITIONS La ou lesdites compositions contenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11 comprennent un milieu physiologiquement acceptable.

Par « milieu physiologiquement acceptable », on entend un milieu dénué de toxicité et compatible avec l'application et la pénétration, ou l'injection dans l'épaisseur de la peau, de la composition.

Selon un mode de réalisation particulier, la ou lesdites compositions, notamment lorsqu'elles sont destinées à une injection dans l'épaisseur de la peau, sont stériles. Par « stérile », on entend qualifier un environnement dénué de contamination microbienne apte à garantir au composé et/ou à la composition qui le contient la sécurité requise pour une administration dans la peau, notamment intraépidermique et/ou intradermique. En particulier, il est essentiel que la composition formée du milieu physiologiquement acceptable contenant ledit composé et devant être administrée selon une technique d'injection, soit dénuée de toute impureté ou contaminant d'origine microbienne susceptible d'initier une réaction secondaire indésirable au niveau de l'organisme hôte. Le milieu physiologiquement acceptable est plus particulièrement un milieu aqueux. Le milieu aqueux peut être formé d'eau et/ou d'un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l'eau comme par exemple choisis parmi les monoalcools en C1-8, notamment en Ci_5. De préférence le milieu aqueux est constitué d'eau. Une composition selon l'invention peut comprendre de l'eau en une teneur allant de 0 à 98 % en poids, et plus particulièrement de 50 à 90 % en poids, par rapport à son poids total. Le milieu physiologiquement acceptable dans le cas de microinjection peut être isotonique au sérum. La concentration en agent nucléophile et/ou agent de pKa supérieur à 11 dans la ou lesdites composition(s) peut être comprise entre 0,01 et 5 mol/L, en particulier entre 0,05 et 1 mol/L.

En particulier, les teneurs en agent nucléophile et en agent de pKa supérieur à 11, dans la ou lesdites compositions sont telles qu'un mélange des compositions comprend ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11 dans un rapport molaire allant de 10 à 1, en particulier de 5 à 1 et plus particulièrement d'environ 1.

Comme évoqué précédemment, la ou lesdites compositions présentent plus particulièrement un pH allant de 5 à 13, de préférence de 7 à 12, notamment de 7 à 11, en particulier de 8 à 10 et plus particulièrement de 8 à 9,5.

Le pH de la ou desdites composition(s) peut être ajusté par ajout d'un agent de réglage du pH, en particulier choisi parmi l'acide citrique et l'hydroxyde de soude. Comme décrit ci-après, l'agent de réglage du pH peut être mis en oeuvre dans la ou lesdites compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11, et/ou dans une composition annexe. Actifs complémentaires Selon un mode de réalisation particulier, l'invention peut mettre en oeuvre, outre ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11, un ou plusieurs actifs cosmétiques complémentaires. Il peut s'agir plus particulièrement d'actifs choisis parmi : - les agents chaotropiques, tels que par exemple l'urée ; - les agents réducteurs additionnels, tels que par exemple l'acide ascorbique ; - les amines ou les polyamines ; - les agents desquamants, comme l'urée; les Beta-hydroxy acides (BHA), par exemple l'acide salicylique et ses dérivés autres que l'acide n-octanoyl 5-salicylique ; les alpha-hydroxy acides (AHA), les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique ; l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)piperazine-l-propanesulfonique (HEPES) ; l'extrait de Sophora japonica; les miels ; le N-acétyl glucosamine ; le méthyl glycine diacétate de sodium, ou les extraits végétaux en contenant comme l'extrait de feuille de saule ; - les agents dermorelaxants, par exemple le gluconate de manganèse, l'igname sauvage ou wild yam, la criste marine, la glycine et l'alvérine ; - les agents anti-inflammatoires comme les dérivés de réglisse et l'acide glycérrhétinique, l'Aloe vera, l'Aloe ferox, les extraits de levures tels que Saccharomyces cerevisiae, les extraits de rose et de romarin, de camomille de grande consoude, l'allantoïne, le D-panthenol, l'azulène et le chamazulène ; - les agents stimulants du renouvellement tissulaire et des matrices 30 extracellulaires comme les extraits de Centella asiatica, les fractions d'acides hyaluroniques, les alginates et les chitosanes ; - les antioxydants en particuliers les polyphénols végétaux ; et leurs mélanges. Ces actifs complémentaires peuvent être mis en oeuvre dans la ou lesdites compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11, et/ou dans une composition annexe. Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de l'invention peut comprendre les étapes consistant en : (a) mettre en contact la peau à traiter avec au moins ledit agent nucléophile et au moins ledit agent phosphoré de pKa supérieur à 11, par exemple par application d'une composition comprenant lesdits agents ; et (b) mettre en contact la peau à traiter avec un ou plusieurs actifs complémentaires, en particulier par application d'une composition annexe comprenant un ou plusieurs actifs complémentaires.

Ces actifs complémentaires pourront être présents dans la ou lesdites compositions en une teneur allant de 0,001 à 50 % en poids, de préférence de 0,01 à 10 % en poids, et plus particulièrement de 0,01 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir le ou lesdits éventuels actifs additionnels, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de l'association d'actifs selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adj onction envisagée. Bien entendu, la ou lesdites compositions de l'invention peuvent comprendre tout autre adjuvant habituel dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur, les agents séquestrants et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention.

La ou lesdites compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique et dermatologique. Elles peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'un liquide, d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Elles peuvent encore se présenter sous la forme d'un patch eu d'un pansement ou d'un système iontophorétique.

Bien entendu, il appartient à l'homme du métier de choisir la forme galénique appropriée, ainsi que sa méthode de préparation, sur la base de ses connaissances générales, notamment au regard du mode de mise en oeuvre envisagé, suivant les zones à traiter et suivant que la composition sera appliquée sur la peau à traiter ou injectée dans l'épaisseur de la peau.

Les exemples qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.

EXEMPLE Mise en évidence de l'efficacité de l'association de l'invention Les compositions suivantes ont été préparées (les pourcentages indiqués sont des pourcentages pondéraux).25 Tableau 1 Formule A Formule B Formule C Formule D (hors (hors (selon (selon invention) invention) l'invention) l'invention) L-cystéine(1) - 12 12 - N-acétyl L-cystéine(2) - - - 16,5 Carbonate de 17,5 - 17,5 17,5 guanidine(3) Acide citrique Qs pH 9 - - - Hydroxyde de soude - Qs pH 9 - - Eau Qs 100 % Qs 100 % Qs 100 % Qs 100 % Valeur pH 9 9 9 9 (1) commercialisé par Ajinomoto, (2) commercialisée par Nippon Rika, (3) commercialisé par Palmer Company. Mode opératoire La guanidine est tout d'abord solubilisée dans l'eau, puis le dérivé cystéine ou l'acide citrique est ajouté.

La solution obtenue est transparente. Evaluations des formules obtenues Protocole de test sur un modèle de peau glyquée La peau utilisée est celle d'un morceau dit de "bardière" de porc non dermatomée. Le morceau comprend l'épiderme, le derme, l'hypoderme et quelques résidus de fibre musculaire. Le test est réalisé sur le coté épiderme. La peau est plongée 24 h dans une solution de méthyl glyoxal (10 % en poids) dans l'eau puis rincée abondamment à l'eau millipore avant d'être plongée 20 minutes dans une des solutions décrites ci-dessus.

La mesure de dureté s'effectue avec un Texturomètre TAXT2iHR en Pa. On applique une force de 100 g qui correspond à la force qu'on générerait en tâtant son visage avec ses doigts avec une vitesse de 0,1mm/s avec une tige de section 6 mm. On impose à la tige de pénétrer à une profondeur de 0,5 mm.

Résultats Les résultats de mesure sont rassemblés dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 Echantillons 1 2 3 4 (hors (hors (selon (selon invention) invention) l'invention) l'invention) Force en grammes Avant glycation 24 ± 4 24 ± 4 18 ± 2 23 ± 6 Après glycation 240 ± 59 240 ± 59 261 ± 79 327 ± 54 Après traitement + formule A + formule + formule C + formule D B 175 ± 26 175 ± 34 133 ± 21 47 ± 25 Assouplissement 1,3 (+ 27%) 1,3 2 (+ 50%) 7 (+ 85%) (après traitement/avant traitement) Le traitement par le méthyl glyoxal permet de générer un durcissement d'un facteur 10 de la peau. Les formules A et B non conformes à l'invention induisent un léger effet d'assouplissement de la peau, tandis que les formules C et D selon l'invention induisent un effet d' assouplissement significativement amélioré. L' association acétyl cystéine/guanidine permet de retrouver une souplesse proche de celle d'origine de la peau. Références [1] Jeanmaire et al., Glycation during human intrinsic and actinic ageing; an in vivo and in vitro study. Br.J.Dermatol 2001, 145, 10-8 ; [2] Gemayel et al., "Many fructosamine 3-kinase homologues in bacteria are ribulosamine/ erythrulosamine 3-kinases potentially involved in protein deglycation", FEB S J 274:4360-74; [3] Fortpied et al., "Magnesium-dependent phosphatase-1 is a protein- fructosamine-6-phosphatase potentially involved in glycation repair", J Biol Chem 281:18378-85 ; [4] Swergold et al., Ann. NY Acad. of Science, 1043, 845-864 (2005); [5] Szwergold et al., "Alpha-thiolamines such as cysteine and cysteamine act as effective transglycating agents due to formation of irreversible thiazolidine derivatives", 10 Med Hypotheses 66:698-707 ; [6] Ahmad et al., "Aged garlic extract and 5-ally1 cysteine prevent formation of advanced glycation endproducts", N. Eur J Pharmacol.

2007 Apr 30;561(1-3):32-8 ; [7] Szwergold et al., "Intrinsic toxicity of glucose, due to non-enzymatic glycation, is controlled in-vivo by deglycation systems including: FN3K-mediated 15 deglycation of fructosamines and transglycation of aldosamines", Med Hypotheses 65:337- 48.

Claims (18)

1. REVENDICATIONS1. Utilisation cosmétique d'une association d'au moins un agent nucléophile et d'au moins un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, distinct dudit agent nucléophile, pour traiter les signes de vieillissement et de photovieillissement de la peau liés à la glycation.
2. 2. Utilisation cosmétique selon la revendication 1 pour assouplir une peau glyquée.
3. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent nucléophile est choisi parmi les composés possédant une fonction nucléophile choisie parmi les fonctions : - thiolate ; - halogénure, en particulier iodure, bromure, chlorure ou fluorure et les fonctions oxydés d'halogénure comme par exemple hypoiodite ; - cyanate et ses dérivés, comme par exemple isocyanate ou isothiocyanate ; - sulfite et autres fonctions oxydées du souffre, comme par exemple bisulfite ou hydrogénosulfite, thiosulfate et tétrathionate ; et - phosphite, phosphine et ses dérivés, en particulier triarylphosphine, trialkylphosphine comme par exemple triacide tripropionique phosphine ou triphénylphosphine.
4. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent nucléophile est un dérivé thiol, en particulier choisi parmi : - la cystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkylés ; l'homocystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkylés ; des peptides les contenant comme par exemple le glutathion réduit ; - la cystéamine ou ses dérivés N-alkylés ou N-acylés ; - l'acide thioglycolique ou l'un de ses dérivés, l'acide thiolactique ou l'un de ses dérivés, l'acide mercaptopropionique ou l'un de ses dérivés.
5. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent nucléophile est choisi parmi la cystéine ou l'un de ses dérivés N- alkylés, N-acylés, C-alkylés ; l'homocystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés, C-alkyles ; et des peptides les contenant comme par exemple le glutathion réduit.
6. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent de pKa supérieur à 11 est choisi parmi la guanidine ou l'un de ses dérivés ; l'imidazole ou un composé comportant un groupement imidazolyle ; le pyrrole ou un composé comportant un groupement pyrrolyle.
7. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent de pKa supérieur à 11 est choisi parmi la guanidine et ses dérivés.
8. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent de pKa supérieur à 11 est l'ion guanidinium, plus particulièrement mis en oeuvre sous la forme de carbonate de guanidine, d'hydroxyde de guanidine ou de thiocyanate de guanidine.
9. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent nucléophile est un dérivé thiol, en particulier choisi parmi la cystéine et ses dérivés N-alkylés, N-acylés et C-alkylés ; et ledit agent de pKa supérieur à 11 est la guanidine ou l'un de ses dérivés.
10. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent nucléophile est la N-acétyl L-cystéine et ledit agent de pKa supérieur à 11 est l'ion guanidinium, en particulier sous forme de carbonate de guanidine.
11. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11 sont mis en oeuvre dans un rapport molaire agent nucléophile/agent de pKa supérieur à 11, allant de 10 à 1, en particulier de 5 à 1 et plus particulièrement d'environ 1.
12. 12. Procédé cosmétique pour traiter les signes de vieillissement de la peau liés à la glycation, en particulier destiné à assouplir une peau glyquée, comprenant au moins les étapes consistant en : (i) mettre en contact la peau à traiter avec au moins un agent nucléophile ; et (ii) mettre en contact la peau à traiter avec au moins agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, distinct dudit agent nucléophile ; les étapes (i) et (ii) pouvant être réalisées consécutivement dans l'ordre chronologique (i) puis (ii) ou dans l'ordre inverse (ii) puis (i), ou simultanément.
13. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact avec la peau d'une composition obtenue par mélange extemporané d'au moinsune composition comprenant ledit agent nucléophile et d'au moins une composition comprenant ledit agent de pKa supérieur à 11.
14. 14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce qu'il comprend l'application et/ou l'injection dans l'épaisseur de la peau d'une ou plusieurs compositions comprenant ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11.
15. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que ledit agent nucléophile et ledit agent de pKa supérieur à 11 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 11.
16. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, dans lequel la mise en contact de la peau avec ledit agent nucléophile et/ou ledit agent de pKa supérieur à 11 est accompagnée de la mise en oeuvre d'un ou plusieurs moyens pour favoriser la pénétration du ou desdits agents dans la peau, en particulier de composés favorisant la pénétration dans la peau tels qu'un solvant, tensioactif ou hydrotope, une action mécanique telle qu'un micropeeling, une action énergétique telle que l'application de la chaleur, de courants électriques, d'ondes électromagnétiques, de microondes, d'ultrasons.
17. 17. Kit comprenant, dans des récipients distincts, au moins un agent nucléophile et au moins un agent azoté ou phosphoré de pKa supérieur à 11, en particulier tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 11.
18. 18. Kit selon la revendication 17, comprenant en outre au moins un moyen d'application ou d'injection dans l'épaisseur de la peau.