FR2984165A1

FR2984165A1 - TREATMENT OF MIGRAINE CRISES, IN PARTICULAR VASCULAR ALGIAS OF THE FACE

Info

Publication number: FR2984165A1
Application number: FR1161863A
Authority: FR
Inventors: Eric Belot
Original assignee: PHARMEURO
Current assignee: PHARMEURO
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2013-06-21
Anticipated expiration: 2031-12-16
Also published as: FR2984165B1; WO2013087410A1; EP2790689A1

Abstract

L'invention concerne une association de composés et des compositions pour le traitement de crises de migraines, et en particulier pour le traitement de crises d'algies vasculaires de la face.The invention relates to a combination of compounds and compositions for the treatment of migraine seizures, and in particular for the treatment of headache attacks of the face.

Description

TRAITEMENT DES CRISES DE MIGRAINES, NOTAMMENT D'ALGIES VASCULAIRES DE LA FACE L'invention concerne une association de composés et des compositions pour le traitement de crises de migraines, et en particulier pour le traitement de crises d'algies vasculaires de la face. ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE L'algie vasculaire de la face (AVF) est une céphalée primaire, sans lésion sous-jacente. Ce syndrome est caractérisé par des crises douloureuses hémifaciales récurrentes, toujours du même côté, de forte intensité et d'assez courte durée, accompagnées le plus souvent de signes vasomoteurs, survenant à horaires souvent identiques d'un jour à l'autre, et évoluant le plus souvent au cours de l'année sur un mode périodique. Différentes formes d'AVF ont été décrites. La douleur associée à l'AVE est si vive qu'elle est également appelée "céphalée suicidaire", tellement la violence des attaques et leur fréquence rendent infernale la vie des personnes qui en sont atteintes. La forme épisodique est la plus fréquente, et a été décrite ci-dessus. La forme chronique, se distingue de la forme épisodique par l'absence ou la brièveté des périodes de rémission (moins de 14 jours par an). Le malade est sujet a minima à 1 à 5-8 crises quotidiennes pendant plusieurs années consécutives. Cette chronicité peut apparaître d'emblée ou survenir secondairement après une phase initiale à caractère périodique. Cette variante clinique n'est pas rare: DIAMOND retrouve plus de 36 % de patients souffrant d'AVF chronique. D'autres formes sont plus rares: paresthésies discrètes dans un territoire périorbitaire pendant quelques minutes précédant l'apparition de la douleur; persistance d'une sensation hémifaciale anormale entre les périodes douloureuses; syndrome de Claude-Bernard-Horner incomplet persistant entre les périodes douloureuses; manifestations neurologiques transitoires semblables à celles rencontrées lors des migraines accompagnées (troubles visuels, manifestations sensitivomotrices). The invention relates to a combination of compounds and compositions for the treatment of migraine seizures, and in particular for the treatment of attacks of vascular pain of the face. BACKGROUND The cluster headache (VAS) is a primary headache with no underlying lesion. This syndrome is characterized by recurrent painful hemifacial crises, always on the same side, of high intensity and of rather short duration, accompanied most often by vasomotor signs, occurring at times often identical from one day to another, and evolving most often during the year on a periodic mode. Different forms of AVF have been described. The pain associated with AVE is so vivid that it is also called "suicidal headache", so much the violence of the attacks and their frequency make infernal the life of the people who are affected by it. The episodic form is the most common, and has been described above. The chronic form, is distinguished from the episodic form by the absence or the brevity of the periods of remission (less than 14 days a year). The patient is subject to at least 1 to 5-8 daily seizures for several consecutive years. This chronicity can appear from the outset or occur secondarily after an initial periodic phase. This clinical variant is not uncommon: DIAMOND finds more than 36% of patients with chronic AVF. Other forms are more rare: discrete paresthesia in a periorbital area for a few minutes preceding the onset of pain; persistence of an abnormal hemifacial sensation between painful periods; incomplete Claude-Bernard-Horner syndrome persisting between painful periods; transient neurological manifestations similar to those seen in accompanied migraines (visual disturbances, sensitivomotor manifestations).

A ce jour, il n'existe pas de traitement curatif définitif de l'AVE. Cependant des traitements efficaces existent pour soulager la douleur lors des crises (traitements aigus) et pour limiter la fréquence des crises (traitements prophylactiques). To date, there is no definitive curative treatment for eTA. However, effective treatments exist to relieve pain during seizures (acute treatments) and to limit the frequency of seizures (prophylactic treatments).

En traitement de crise, le sumatriptan (IMIJECT©) est utilisé en injection sous-cutanée et calme la crise en 5 à 10 minutes. Il s'agit d'un agoniste des récepteurs à la sérotonine de type 5HT1D qui entraîne une vasoconstriction, il est donc formellement contre-indiqué en cas d'antécédent de coronaropathie, d'infarctus cérébral, d'artérite des membres inférieurs, de syndrome de Wolff Parkinson White, d'HTA non contrôlée et de syndrome de Raynaud. La dose maximale recommandée d'Imiject est de 2 injections par 24 heures. Cependant certains patients ont plus de 2 crises par 24 heures (jusqu'à 8 à 10) ce qui pose le problème d'augmenter la dose journalière de sumatriptan, d'associer un autre traitement de crise, ou de trouver un traitement de fond efficace. Le second traitement de crise d'efficacité démontrée est l'oxygénothérapie au masque (6 à 9 litres/mn pendant 20 min). Ce traitement est à proposer systématiquement en cas d'échec ou de contre-indication au sumatriptan, par ailleurs, il est très utile en cas de crises quotidiennes fréquentes mais il n'est pas autant efficace que les traitements médicamenteux et nécessite un équipement lourd et encombrant disponible au moment de la crise, ce qui n'est pas nécessairement le cas. In treatment of crisis, sumatriptan (IMIJECT ©) is used as a subcutaneous injection and calms the crisis in 5 to 10 minutes. It is a 5HT1D serotonin receptor agonist that causes vasoconstriction, so it is formally contraindicated in case of a history of coronary artery disease, cerebral infarction, arteritis of the lower limbs, syndrome Wolff Parkinson White, uncontrolled HTA and Raynaud's syndrome. The maximum recommended dose of Imiject is 2 injections per 24 hours. However some patients have more than 2 seizures per 24 hours (up to 8 to 10) which raises the problem of increasing the daily dose of sumatriptan, to associate another treatment of crisis, or to find an effective treatment of bottom . The second efficacy treatment demonstrated is mask oxygen therapy (6 to 9 liters / min for 20 min). This treatment is to be offered routinely in case of failure or contraindication to sumatriptan, moreover, it is very useful in case of frequent daily attacks but it is not as effective as the drug treatments and requires heavy equipment and cumbersome available at the time of the crisis, which is not necessarily the case.

Le vérapamil, le lithium, le méthysergide, la prednisone, le bloc du grand nerf occipital et le topiramate peuvent être utilisés comme traitements prophylactiques. Dans les cas réfractaires, la stimulation profonde de l'hypothalamus et les stimulateurs du grand nerf occipital ont fait l'objet d'essais expérimentaux. L'évolution de la maladie est imprévisible. Certains patients n'auront qu'une seule période de crises, d'autres verront leur maladie évoluer d'une forme épisodique à chronique. Il est donc clair que les traitements disponibles à l'heure actuelle pour soigner l'AVF et les maladies apparentées telles que l'hémicrânie paroxystique chronique et le SUNCT ne sont pas satisfaisants. RESUME DE L'INVENTION Un premier aspect de l'invention concerne l'association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. Un second aspect de l'invention concerne l'association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol, éventuellement combiné(s) avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement des crises de migraines. Un troisième aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. Un quatrième aspect de l'invention concerne un kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable 10 sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant un AINS dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 15 L'inventeur a découvert que l'administration de phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol, seul(s) ou en association avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) tel que le diclofénac, permettait le traitement symptomatique et le traitement de fond des crises de migraine, et plus particulièrement d'une AVF. 20 En conséquence, la présente invention concerne l'association du phloroglucinol et du triméthylphloroglucinol pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. Selon un mode particulier de réalisation, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol formant l'association de l'invention sont contenus dans la même composition, ou dans des 25 compositions différentes. Dans ce dernier cas, il peut être envisagé d'administrer chacune des compositions de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Selon un mode particulièrement préféré de réalisation, le phloroglucinol et le triméthylphloroglycinol sont contenus dans une seule et même composition pharmaceutique, 30 comprenant éventuellement un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. De telles compositions sont connues de l'homme du métier, disponible commercialement et font l'objet d'autorisations de mise sur le marché pour le traitement d'autres pathologies. Ainsi, on peut citer en France la spécialité médicamenteuse Spasfon®. Spasfon® est commercialisé sous différentes formes, notamment comprimé (phloroglucinol hydraté 80 mg / triméthylphloroglucinol 80 mg), solution injectable (par ampoule de 4 mL: phloroglucinol hydraté 40 mg / triméthylphloroglucinol 0,04 mg) et suppositoire (phloroglucinol hydraté 150 mg / triméthylphloroglucinol 150 mg). L'homme du métier veillera à sélectionner la forme galénique la plus adaptée au cas à traiter. Selon un autre mode particulier de réalisation, l'association selon l'invention est prévue pour une administration combinée avec un AINS, en particulier du diclofénac ou de l'indométacine. Verapamil, lithium, methysergide, prednisone, block of the great occipital nerve and topiramate can be used as prophylaxis. In refractory cases, deep stimulation of the hypothalamus and stimulators of the large occipital nerve have been experimentally tested. The evolution of the disease is unpredictable. Some patients will have only one episode of seizures, others will see their disease evolve from episodic to chronic. It is clear, therefore, that the treatments currently available to treat AVF and related diseases such as chronic paroxysmal hemicrania and SUNCT are unsatisfactory. SUMMARY OF THE INVENTION A first aspect of the invention relates to the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol for use in the treatment of migraine attacks. A second aspect of the invention relates to the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol, optionally combined with a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), for simultaneous, separate or time-course administration in the treatment of migraine attacks. . A third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of migraine attacks. A fourth aspect of the invention relates to a kit containing a first composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient, and a second composition comprising an NSAID in a pharmaceutically acceptable excipient. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The inventor has discovered that administration of phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol, alone or in combination with a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) such as diclofenac, allows symptomatic treatment. and the background treatment of migraine attacks, and more particularly of an AVF. Accordingly, the present invention relates to the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol for use in the treatment of migraine attacks. According to one particular embodiment, the phloroglucinol and the trimethylphloroglycinol forming the combination of the invention are contained in the same composition, or in different compositions. In the latter case, it may be envisaged to administer each of the compositions simultaneously, separately or spread over time. In a particularly preferred embodiment, phloroglucinol and trimethylphloroglycinol are contained in a single pharmaceutical composition, optionally comprising a pharmaceutically acceptable excipient. Such compositions are known to those skilled in the art, commercially available and are subject to marketing authorizations for the treatment of other pathologies. Thus, we can mention in France the specialty Spasfon®. Spasfon® is marketed in various forms including tablet (phloroglucinol hydrate 80 mg / trimethylphloroglucinol 80 mg), solution for injection (per 4 mL ampoule: phloroglucinol hydrate 40 mg / trimethylphloroglucinol 0.04 mg) and suppository (phloroglucinol hydrate 150 mg / trimethylphloroglucinol 150 mg). Those skilled in the art will take care to select the galenic form best adapted to the case to be treated. According to another particular embodiment, the combination according to the invention is intended for combined administration with an NSAID, in particular diclofenac or indomethacin.

Bien entendu, l'association de phloroglucinol et triméthylphloroglucinol selon l'invention, ainsi que PAINS lorsqu'il est administré en combinaison avec ladite association, peut être éventuellement administrée de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps des crises de migraines. En d'autres termes, l'homme du métier veillera à adapter le régime thérapeutique au patient à traiter. Le phloroglucinol et triméthylphloroglucinol peuvent être administrés simultanément, à partir d'une même composition (telle que Spasfon®, notamment par voie intraveineuse). Alternativement, une composition contenant l'un de ces deux actifs est administrée puis, après un temps donné qui peut être de quelques minutes (par exemple entre 1 et 20 minutes, notamment 1 et 10 minutes, ou encore entre 1 et 5 minutes après l'administration du premier actif), voire jours (par exemple 1 à 15 jours après l'administration du premier actif). De même, l'administration de PAINS pourra être réalisée simultanément à celle de l'association selon l'invention, ou de manière séparée ou étalée dans le temps. On pourra notamment administrer une ou plusieurs fois PAINS, par exemple par injection quotidienne de 25 à 75 mg de diclofénac pendant 1 à 15 jours, voire 1 à 10 jours, avant d'administrer l'association selon l'invention (notamment par voie intraveineuse). L'association selon l'invention, et éventuellement PAINS qui lui est combiné, ainsi que les compositions selon l'invention, peuvent être administrées de différentes manières et se présenter sous différentes formes galéniques. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale, notamment par voie systémique (par exemple par voie intraveineuse ou intra-artérielle). Il est généralement avantageux de formuler de telles compositions pharmaceutiques sous forme de dose unitaire. Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule, excipients et / ou adjuvants appropriés, calculés pour obtenir un effet thérapeutique donné. En particulier, ladite association et/ou ledit AINS peuvent se présenter sous forme de comprimés, gélules, poudres, granulés, lyophilisats, solutés buvables ou injectables, sirops, suspensions ou encore suppositoires. Selon un mode préféré de réalisation, l'association selon l'invention est administrée sous forme injectable par voie intraveineuse. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et décrites, par exemple dans : Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19è édition, 1995, Mack Publishing Company et peuvent donc être facilement préparées par l'homme de l'art. Il est connu que la posologie varie d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade en conséquence les doses efficaces devront être déterminées en fonction de ces paramètres par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 0,001 et 100 mg/Kg/jour pour chacun des actifs utilisés. Dans un mode particulier de réalisation, l'association de phloroglucinol/triméthylphloroglucinol est administrée une à trois fois par jour, par voie intraveineuse, chacun des actifs étant respectivement en une quantité de 20-60 mg / 0.02-0.06 mg par dose unitaire. Dans un mode particulier de réalisation, la dose unitaire injectée est 40 mg de phloroglucinol hydraté 40 mg et 0,04 mg de triméthylphloroglucinol. L'administration de l'association selon l'invention peut être répétée dans le temps, soit au déclenchement de chaque crise, et ceci de préférence par voie intraveineuse pour obtenir une action rapide (typiquement en moins de 5 minutes, voire en 3 minutes), soit comme traitement de fond, c'est-à-dire en dehors de tout épisode de crise, pour soigner la maladie. En effet, l'inventeur a pu démontrer que l'utilisation de l'association selon l'invention permettait de traiter les symptômes d'une crise de migraine telle que l'AVF, mais il a également été observé que cette association constituait un traitement efficace de la maladie, avec espacement des crises voire rémission complète de la maladie. Of course, the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol according to the invention, as well as PAINS when administered in combination with said combination, can be optionally administered simultaneously, separately or spread over time migraine attacks. In other words, those skilled in the art will take care to adapt the therapeutic regime to the patient to be treated. Phloroglucinol and trimethylphloroglucinol can be administered simultaneously, from the same composition (such as Spasfon®, especially intravenously). Alternatively, a composition containing one of these two active agents is administered then, after a given time which can be of a few minutes (for example between 1 and 20 minutes, in particular 1 and 10 minutes, or between 1 and 5 minutes after administration of the first asset), or even days (for example 1 to 15 days after the administration of the first asset). Similarly, the administration of PAINS may be carried out simultaneously with that of the combination according to the invention, or separately or spread over time. One or more times PAINS may be administered, for example by daily injection of 25 to 75 mg of diclofenac for 1 to 15 days, or even 1 to 10 days, before administering the combination according to the invention (especially intravenously ). The combination according to the invention, and possibly PAINS combined with it, as well as the compositions according to the invention, can be administered in different ways and be in different galenic forms. The pharmaceutical compositions according to the invention may be compositions that can be administered orally, nasally, sublingually, rectally or parenterally, in particular systemically (for example intravenously or intra-arterially). It is generally advantageous to formulate such pharmaceutical compositions in unit dose form. Each dose then comprises a predetermined amount of the active ingredient, associated with the vehicle, excipients and / or appropriate adjuvants, calculated to obtain a given therapeutic effect. In particular, said combination and / or said NSAID may be in the form of tablets, capsules, powders, granules, lyophilizates, oral or injectable solutions, syrups, suspensions or suppositories. According to a preferred embodiment, the combination according to the invention is administered in injectable form intravenously. Formulations suitable for the chosen form of administration are known and described, for example in: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995, Mack Publishing Company and may therefore be readily prepared by those skilled in the art . It is known that the dosage varies from one individual to another, depending on the nature and intensity of the condition, the route of administration chosen, the weight, age and sex of the patient accordingly. effective will have to be determined according to these parameters by the specialist in the field. As an indication, the effective doses could range between 0.001 and 100 mg / kg / day for each of the active ingredients used. In a particular embodiment, the combination of phloroglucinol / trimethylphloroglucinol is administered one to three times daily, intravenously, each of the active ingredients being respectively in an amount of 20-60 mg / 0.02-0.06 mg per unit dose. In a particular embodiment, the injected unit dose is 40 mg of phloroglucinol hydrate 40 mg and 0.04 mg of trimethylphloroglucinol. The administration of the combination according to the invention may be repeated in time, ie at the onset of each attack, and this preferably by intravenous means to obtain a rapid action (typically in less than 5 minutes, or even in 3 minutes) , either as a background treatment, that is to say outside of any episode of crisis, to cure the disease. Indeed, the inventor has been able to demonstrate that the use of the combination according to the invention makes it possible to treat the symptoms of a migraine attack such as AVF, but it has also been observed that this combination constitutes a treatment. the disease, with spacing of seizures or complete remission of the disease.

L'invention concerne par ailleurs, le phloroglucinol ou le triméthylphloroglucinol, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. L'invention concerne donc également une méthode de traitement d'une crise de migraine, et plus particulièrement d'une crise d'AVF, comprenant l'administration à un patient d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique de phloroglucinol et/ou de triméthylphloroglucinol. Comme décrit ci-dessus, le traitement peut être réalisé en combinaison avec un AINS. Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. L'association et les compositions de la présente invention peuvent ainsi être utilisées chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. The invention furthermore relates to phloroglucinol or trimethylphloroglucinol for use in the treatment of migraine attacks. The invention therefore also relates to a method of treating a migraine attack, and more particularly an AVF attack, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol. As described above, the treatment can be performed in combination with an NSAID. The term "treatment" refers to curative, symptomatic and / or preventive treatment. The combination and compositions of the present invention can thus be used in subjects (such as mammals, in particular humans) with a declared disease. The compounds of the present invention can also be used to delay or slow progression or prevent further progression of the disease, thereby improving the condition of the subjects.

L'expression "quantité efficace sur le plan thérapeutique" désigne une quantité d'un composé suffisante pour produire le résultat biologique souhaité. Une quantité efficace sur le plan thérapeutique est donc une quantité efficace pour prévenir, améliorer, traiter ou retarder l'apparition de la maladie ou condition. L'homme du métier pourra adapter cette quantité au sujet et à la pathologie à traiter, ainsi qu'à l'état d'avancement de la maladie. Les quantités mentionnées ci-dessus représentent des quantités illustratives, non limitatives, susceptibles d'être administrées à un sujet souffrant d'une des maladies mentionnées dans la présente description. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, pour une utilisation dans le traitement de crises de migraines. L'invention concerne donc également une méthode de traitement d'une crise de migraine, et plus particulièrement d'une crise d'AVF, comprenant l'administration à un patient d'une composition comprenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Comme décrit ci-dessus, le traitement peut être réalisé en combinaison avec un AINS (présent dans la même composition, ou administré de manière séparée). The term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound sufficient to produce the desired biological result. A therapeutically effective amount is therefore an amount effective to prevent, ameliorate, treat or delay the occurrence of the disease or condition. Those skilled in the art will be able to adapt this quantity to the subject and the pathology to be treated, as well as to the state of progress of the disease. The amounts mentioned above represent illustrative, non-limiting quantities that can be administered to a subject suffering from one of the diseases mentioned in the present description. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of migraine attacks. The invention therefore also relates to a method of treating a migraine attack, and more particularly to an AVF attack, comprising administering to a patient a composition comprising a therapeutically effective amount of phloroglucinol and or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient. As described above, the treatment may be carried out in combination with an NSAID (present in the same composition, or administered separately).

Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition comprenant, dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol et un AINS, notamment du diclofénac. In another aspect, the invention relates to a composition comprising, in a pharmaceutically acceptable excipient, phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol and an NSAID, especially diclofenac.

L'invention concerne par ailleurs l'utilisation du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol, éventuellement en combinaison avec un AINS tel que le diclofénac, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des crises de migraine, et en particulier pour le traitement d'une AVF. The invention furthermore relates to the use of phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol, optionally in combination with an NSAID such as diclofenac, for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine attacks, and in particular for the treatment of an AVF.

Ainsi, l'association et la composition selon l'invention peut notamment être utilisée dans traitement d'une forme chronique ou épisodique d'algie vasculaire de la face, d'un syndrome SUNCT ou d'une hémicranie chronique paroxystique (ou HP). Comme mentionné ci-dessus, ce traitement peut être accompagné de l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien, notamment le diclofénac, de manière simultanée, séparée ou combinée dans le temps. Thus, the combination and the composition according to the invention may in particular be used in the treatment of a chronic or episodic form of cluster headache, SUNCT syndrome or chronic paroxysmal hemicrania (or HP). As mentioned above, this treatment may be accompanied by the administration of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, especially diclofenac, simultaneously, separately or combined over time.

Un autre objet concerne également l'utilisation de l'association ou de la composition selon l'invention, éventuellement en combinaison avec un AINS, dans le traitement des crises douloureuses d'algies vasculaires de la face, du SUNCT, de l'HP et de migraine entrainant un arrêt du cycle de crises douloureuses, ou en limitant les apparitions, et/ou entrainant l'arrêt prolongé de la maladie. L'invention concerne également l'utilisation de l'association ou de la composition décrite ci-dessus, éventuellement en association avec un AINS, pour le traitement d'un syndrome douloureux vasomoteur aigu. On peut citer à ce titre le traitement d'une AVF, d'une migraine 25 avec ou sans aura et d'un syndrome SUNCT. Selon un mode particulier de réalisation, la composition ou l'association selon l'invention est combinée à un autre actif ou traitement utilisé à l'heure actuelle pour le traitement des crises de migraines. Ainsi à titre illustratif, on pourra combiner la composition ou l'association selon 30 l'invention à une oxygénothérapie ou à un traitement combiné avec du sumatriptan, vérapamil, lithium, méthysergide, prednisone, lidocaïne, un corticoïde tel que le Solupred®, un corticoïde retard tel que l'Altim, le mesilate de dihydroergotamine, le bloc du grand nerf occipital ou le topiramate. Another subject also relates to the use of the combination or the composition according to the invention, possibly in combination with an NSAID, in the treatment of painful attacks of vascular pain of the face, SUNCT, HP and migraine leading to a stop of the cycle of painful crises, or by limiting the appearances, and / or causing the prolonged arrest of the disease. The invention also relates to the use of the combination or composition described above, optionally in combination with an NSAID, for the treatment of an acute vasomotor pain syndrome. For example, treatment of AVF, migraine with or without aura and SUNCT syndrome may be mentioned. According to a particular embodiment, the composition or combination according to the invention is combined with another active or treatment currently used for the treatment of migraine attacks. Thus, by way of illustration, the composition or combination according to the invention may be combined with oxygen therapy or combined treatment with sumatriptan, verapamil, lithium, methysergide, prednisone, lidocaine, a corticosteroid such as Solupred®, a delayed corticosteroid such as Altim, dihydroergotamine mesilate, block of the great occipital nerve or topiramate.

L'invention concerne par ailleurs un kit contenant une première composition comprenant du phloroglucinol et/ou du triméthylphloroglucinol dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique, et une deuxième composition comprenant du diclofénac dans un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. De préférence, les compositions du kit sont des compositions injectables. Les exemples suivants illustrent l'invention. The invention further relates to a kit containing a first composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable carrier, and a second composition comprising diclofenac in a pharmaceutically acceptable carrier. Preferably, the compositions of the kit are injectable compositions. The following examples illustrate the invention.

EXEMPLES Le patient est une personne de 52 ans atteinte depuis plus de quinze ans d'une forme typique d'algie vasculaire gauche. Les crises, pluriquotidiennes, sont atrocement douloureuses. Elles touchent uniquement le côté gauche dans les territoires du nerf trijumeau, selon les cas 1+2, 1+2+3, a seul. Les périodes de crises duraient de 2 à 3 mois, avec des périodes libres pouvant atteindre 4 mois. Un traitement de fond a été institué (vérapamil 120 mg 6 à 8 fois par jour) accompagné d'un traitement des crises par oxygénothérapie à 6/8 litres minutes en début de crise pendant 15 minutes et/ou Imiject® injectable, efficace au début de crise, la coupant, mais avec des effets indésirables pénibles et surtout, à cause du risque vasculaire, limité à deux injections par jour. Après cette phase, où la maladie était maitrisée, survint une phase d'échappement avec escalade thérapeutique. De nombreux traitements médicamenteux ont été administrés, sans résultats probants, mais s'étant plutôt traduit par une aggravation de la maladie. Les rémissions se raccourcirent jusqu'à disparaître, et depuis 7 ans, la phase chronique de la maladie remplaça l'épisodique, avec des crises douloureuses pluriquotidiennes, un retentissement considérable sur la vie professionnelle et familiale. Le patient était somnolent, car sous antalgiques puissants de type morphiniques. EXAMPLES The patient is a 52-year-old who has been suffering from a typical form of cluster headache for more than 15 years. Seizures, once a day, are excruciatingly painful. They affect only the left side in the territories of the trigeminal nerve, according to the cases 1 + 2, 1 + 2 + 3, a single. Crisis periods lasted from 2 to 3 months, with free periods of up to 4 months. A basal treatment was instituted (verapamil 120 mg 6 to 8 times a day) accompanied by a treatment of attacks by oxygen therapy at 6/8 liters minutes at the beginning of the crisis for 15 minutes and / or Imiject® injection, effective at the beginning. of crisis, cutting it, but with painful adverse effects and especially, because of the vascular risk, limited to two injections per day. After this phase, where the disease was under control, an escape phase followed with therapeutic escalation. Many drug treatments have been administered without convincing results, but have resulted in a worsening of the disease. The remissions shortened until disappearing, and for 7 years, the chronic phase of the disease replaced the episodic, with painful crises every day, a considerable impact on the professional and family life. The patient was sleepy because of strong morphine-type analgesics.

Après s'être cassé la tête de l'humérus du bras droit il a été admis à l'hôpital, puis traité avec des antalgiques assez forts, notamment une injection quotidienne de Voltarène® IM 75 mg et ce pendant 10 jours. Le patient fit par la suite une crise de colique néphrétique qui fut soignée par trois injections de Spasfon® (qui comprend l'association de phloroglucinol et de triméthylphloroglucinol 40 mg/0,04 mg) par voie intraveineuse. Alors que la douleur lombaire était encore présente, une nouvelle injection de Spasfon a été réalisée et au même moment survint une crise très douloureuse d'algie. Non seulement la douleur lombaire s'est évanouie pour ne plus revenir suite à l'injection, mais la crise d'algie fut balayée en trois minutes. Quand le lendemain, une nouvelle crise se présenta, une autre injection de Spasfon® fut réalisée, qui se révéla aussi efficace, avec une efficacité en moins de 5 minutes. De manière surprenante, le patient constata trois jours sans crise. Une autre crise survint, qui fut traité de la même manière, résultant encore une fois en un traitement efficace. Il est à noter que le patient n'était plus sous AINS (Voltarène® en l'occurrence, soit du diclofénac). Ensuite se passa une semaine environ et advint la dernière crise, soignée de la même manière avec le même résultat. Ainsi, à plusieurs reprises, en monothérapie, sur des crises de même nature, en début de crise, l'injection IV de Spasfon® a été efficace et a fait disparaître rapidement la crise, plus rapidement que l'Imiject®, les effets secondaires en moins. After breaking his head on the humerus of the right arm, he was admitted to the hospital and then treated with strong analgesics, including a daily injection of Voltarene® IM 75 mg for 10 days. The patient subsequently had a renal colic attack that was treated with three injections of Spasfon® (which includes the combination of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol 40 mg / 0.04 mg) intravenously. While lumbar pain was still present, a new injection of Spasfon was performed and at the same time came a very painful attack of pain. Not only did the lumbar pain fade to no longer return after the injection, but the attack was burned in three minutes. When the next day, a new crisis occurred, another injection of Spasfon® was performed, which proved equally effective, with efficiency in less than 5 minutes. Surprisingly, the patient found three days without a seizure. Another crisis occurred, which was treated in the same way, again resulting in an effective treatment. It should be noted that the patient was no longer under NSAIDs (Voltarene® in this case, ie diclofenac). Then passed a week or so and came the last crisis, treated in the same way with the same result. Thus, several times, in monotherapy, on crises of the same nature, in the beginning of crisis, IV injection of Spasfon® was effective and made disappear quickly the crisis, faster than the Imiject®, the side effects in less.

Trois mois après la dernière injection, le patient n'a souffert d'aucune nouvelle crise et a arrêté tous les médicaments pour soigner des algies vasculaires. Three months after the last injection, the patient did not experience any further seizures and stopped all drugs to treat cluster headaches.

Claims

REVENDICATIONS1. Association of phloroglucinol and CLAIMS1. Association of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol for use in the treatment of migraine attacks.

2. The combination of claim 1, wherein phloroglucinol and trimethylphloroglycinol are in the same composition, or in different compositions.

3. Combination according to claim 1 or 2 for conjugated administration with a nonsteroidal anti-inflammatory drug, preferably diclofenac.

4. Association according to any one of claims 1 to 3, said association and / or said nonsteroidal anti-inflammatory being administered intravenously, preferably at the beginning of crisis.

5. Combination for use in the treatment of migraine seizures according to any one of claims 1 to 4 in combination with a nonsteroidal anti-inflammatory drug, preferably diclofenac.

6. A pharmaceutical composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment of migraine seizures.

The composition of claim 6 for use in the treatment of a chronic or episodic form of cluster headache, SUNCT syndrome or chronic paroxysmal hemicrania.

8. A composition according to claim 6 or 7 for administration with a nonsteroidal anti-inflammatory drug, preferably diclofenac.

A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable excipient, phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in combination with a nonsteroidal anti-inflammatory drug such as diclofenac.

A kit containing a first composition comprising phloroglucinol and / or trimethylphloroglucinol in a pharmaceutically acceptable excipient, and a second composition comprising diclofenac in a pharmaceutically acceptable excipient.