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FR2967674A1 - Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine - Google Patents

Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine Download PDF

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FR2967674A1
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Roy Isabelle Le
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés d'hétéroarylsulfonamides, notamment en tant que bloqueurs de canaux potassiques Kv, et plus particulièrement des canaux Kv1.5, Kv4.3 ou Kv11.1, leur application en thérapeutique humaine et leurs procédés de préparation. Ces composés correspondent à la formule générale I : dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X tels que : hydrogène, halogène, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C -C , ou alkoxy linéaire ou branché en C -C , A représente l'oxygène ou le soufre, B représente l'azote lorsque n=1 ou 2 et D représente -C(=O)-, ou alors B représente CH lorsque n=0 et D représente -CH O- ou lorsque n=1 et D représente -O-, R2 représente un hydrogène, un méthyle, un atome de fluor ou de chlore ou un méthoxy, HetAr représente un groupement pyridyle ou quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel qu'alkyle linéaire ou branché en C -C , alkoxy linéaire ou branché en C -C , halogène, ou trifluorométhyle, et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

La présente invention concerne des dérivés d'hétéroarylsulfonamides, leur préparation et leurs applications en thérapeutique humaine, en tant que bloqueurs des canaux potassiques Kv et plus particulièrement les canaux Kv1.5, Kv4.3 et Kv11.1. Les canaux potassiques représentent la plus grande famille des canaux ioniques dans le génome humain avec environ 80 gènes (Tamargo et al, Cardiovasc. Res. 2004, 62: 9-33). Ces canaux potassiques peuvent être subdivisés en 3 sous-familles : les canaux activés par le potentiel ou voltage (canaux Kv) et le calcium (canaux KCa), les canaux à rectification entrante (Kir) et les canaux potassiques à 2 pores (K2p). La sous-famille des canaux activés par le potentiel est la plus représentée dans l'organisme humain avec une répartition quasi ubiquitaire dans les cellules excitables (cellules cardiaques, neurones, cellules musculaires striées ou lisses) et les cellules non-excitables comme les cellules pancréatiques, prostatiques, parathyroide etc. (pour revue, Gutman G et al, Pharmacol. Rev. 2005, 57: 473-508). La fonction principale des canaux potassiques Kv dans les cellules excitables et le contrôle du potentiel de membrane de repos et de la durée du potentiel d'action (Nerbonne et Kass, Physiol. Rev. 2005, 85: 1205-1253). A ce titre plusieurs canaux Kv interviennent dans ce contrôle tant au niveau des oreillettes que des ventricules cardiaques. Les canaux Kv4.3 associés aux sous unités KChIP 2 forment le courant 6 qui intervient dans la phase de repolarisation précoce du potentiel d'action (PA), les canaux KVLQTI/MinK et hERG qui interviennent dans la phase tardive de repolarisation du PA (en générant respectivement les courants IKS et IKr). Les canaux pré-cités sont répartis uniformément entre les oreillettes et les ventricules cardiaques. Cependant, deux autres types de canaux potassiques montrent une répartition uniquement dans les oreillettes. Les canaux potassiques dépendant du potentiel (Kv1.5) responsables du courant IKur et les canaux à rectification entrante activés par l'acétylcholine (Kir3.1 et Kir3.4 responsable du courant IK_Ach). Des modifications de l'activité électrique membranaire sont observées dans de nombreuses pathologies, notamment les pathologies cardiaques de troubles du rythme. Parmi celles-ci, la fibrillation atriale (FA) est un trouble du rythme grave qui correspond à une activité totalement désynchronisée des mycocytes atriaux résultant en une activité électrique ininterrompue, rapide et irrégulière. La FA est induite par l'apparition de circuits électriques de réentrée dans le tissu atrial (Miyasaka Y et al, Circulation 2006, 114: 119- 125). Il n'existe pas à ce jour de traitement anti-arythmique spécifique de l'étage atrial pour réduire l'incidence de la FA ce qui constitue donc un besoin médical important (Page et Roden, Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4: 899-910). La présence d'une multitude de circuits de micro-réentrée activés simultanément explique le caractère anarchique de l'activité électrique constatée aussi bien par voie endocavitaire que sur l'électrocardiogramme. Ce trouble rythmique se développe généralement sur un myocarde atrial pathologique au plan électrophysiologique, dont les périodes réfractaires sont trop courtes et très inégales entre elles, donc très vulnérables à la moindre extrasystole. Ces anomalies s'inscrivent dans le cadre d'un phénomène de remodelage myocardique, consécutif à une surcharge de pression ou à un étirement provoquant des altérations morphologiques (hypertrophie, dilatation, fibrose) ainsi que des modifications dans la régulation des courants ioniques transmembranaires, modifiant les caractéristiques électrophysiologiques des myocytes atriaux. Étant donné que chaque accès de FA entretient, voire aggrave ce processus de remodelage mécanique et électrophysiologique, on comprend alors que la FA possède un fort potentiel de récidive et que son évolution naturelle se fasse vers la chronicité. À l'opposé, il a été identifié récemment des FA de type focal, prenant leur origine en un point précis qui se trouve presque toujours être une extension du myocarde atrial dans les veines pulmonaires.
Ces cas assez rares de FA prennent un caractère assez monomorphe, en tout cas comparable aux extrasystoles atriales initiant l'accès ou constatées de façon intermittente entre les crises. Dans tous les cas, la perte de la systole atriale a pour conséquence une chute du débit cardiaque variant entre 20 et 30 °/O et d'autant plus importante que celui-ci est diminué à l'état basal. Parallèlement, l'existence d'une stase sanguine dans les cavités atriales, notamment dans certains cul-de-sac tels que les auricules, rend compte du risque thromboembolique. Toutefois, le risque embolique n'est que partiellement conditionné par la seule présence de la FA, la stase atriale étant aussi liée à l'augmentation des pressions intra cavitaires (dysfonction ventriculaire gauche systolique ou diastolique, valvulopathie ou prothèse valvulaire). Le remodelage électrique constitue donc le substrat majeur de la genèse de la FA, il résulte d'une diminution de l'activité des canaux calciques de type L laissant les canaux potassiques Kv1.5 exercer pleinement leur rôle repolarisant au travers du courant potassique ultra rapide (Bhakta et Miller, Expert Opin. Ther. Targets 2007, 11: 1161-1178). La conséquence est un raccourcissement dramatique de la période réfractaire ce qui constitue le facteur déclenchant des micro-réentrées. Sachant que les canaux potassiques Kv1.5 ne sont pas exprimés de façon fonctionnelle à l'étage ventriculaire, un bloqueur de ces canaux constituera donc un anti-arythmique sélectif de l'étage atrial sans affecter l'électrophysiologie ventriculaire. Son effet pharmacologique se traduit par un allongement de la période réfractaire et donc une moindre incidence des circuits de micro-réentrée. Un certain nombre de données expérimentales obtenues avec des produits de référence confirment l'intérêt du blocage de Kv1.5 comme cible thérapeutique (Gôgelein et al, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2004, 370: 183-192; Regan et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324: 322-330).
Les changements rapides du potentiel de membrane sont bien connus dans les cellules excitables mais des variations lentes du potentiel sont observées dans toutes les cellules et sont associées au contrôle du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est un paramètre clé dans le comportement cellulaire qui doit être régulé et coordonné pour le développement, la régénération tissulaire et la prolifération cellulaire (Pardo, Physiology, 2004,19: 285-292; Blackistion et al, Cell Cycle, 2009, 8-21: 3527-3536). D'une manière générale, le blocage des canaux potassiques conduit à une diminution de la prolifération dans des modèles physiologiques (comme dans les lymphocytes) et pathologiques (cancer). Le rôle des canaux potassiques dans la régulation du cycle cellulaire a été démontré dans de nombreux types cellulaires, qu'ils soient physiologiques ou pathologiques (lignées ou tumeurs cancéreuses) provenant de mélanome humain, le cancer des poumons, lymphome, mésotheliome, hépatocarcinome, lymphocytes, monocytes (pour revue Pardo et al, J. Membr. Biol, 2005, 205: 115-124). Comme utilisé précédemment, le terme « Kv » indique la famille des canaux potassiques dépendant du potentiel et comprend différentes sous familles (Kv1., Kv2., Kv3. ...) parmi lesquels on retrouve les canaux Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3 ...« Un bloqueur des canaux Kv » dénote une molécule qui réduit ou bloque le flux des ions K+ au travers du canal. Comme utilisé ici, le terme « sels » désigne les sels d'addition d'acides ou de bases, notamment inorganiques, des composés de la présente invention, et notamment les sels d'additions d'acide tel que HCI. De préférence, les sels sont pharmaceutiquement acceptables, c'est à dire qu'ils sont non-toxiques pour le patient auquel ils sont administrés. Le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un animal ou un humain. Quand utilisé ici, le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connue de l'art. Excepté si l'agent est chimiquement incompatible avec un dérivé d'hétéroarylsulfonamides, son utilisation dans des compositions pharmaceutiques avec les composés selon l'invention est envisagée. Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement », comme utilisé ici, signifie empêcher ou inhiber la survenue ou la progression de l'affection à laquelle le terme s'applique, ou bien d'un ou de plusieurs symptômes de cette affection.
La présente invention a pour objet des dérivés d'hétéroarylsulfonamides bloqueurs des canaux potassiques Kv (plus particulièrement les canaux Kv1.5, Kv4.3 et Kv11.1) et leur application en thérapeutique humaine.
Ces composés correspondent à la formule générale 1 : R2 O N-S- HetAr H Il O dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X choisi(s) dans le groupe constitué par : hydrogène, halogène (tel que F, Cl, Br), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et alkoxy linéaire ou branché en C1-C4, n représente 0, 1 ou 2, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)-, -CH2O- ou -0-, B représente l'azote lorsque n=1 ou 2 et D représente -C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque n=0 et D représente -CH2O- ou lorsque n=1 et D représente -0-, R2 représente un hydrogène, un méthyle, un atome de fluor ou de chlore ou un méthoxy, HetAr représente un groupement pyridyle ou quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel qu'alkyle linéaire ou branché en C1-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C4, halogène (tel que F, Cl, Br), ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La fonction sulfonamide (-NH-S02HetAr) peut être située sur le noyau phényle Y en ortho, méta ou para de la position occupée par le groupement D.
Par « alkyle linéaire ou branché en C1-C4 », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou branchée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle et tert-butyle. Par « alkoxy linéaire ou branché en C1-C4 », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle linéaire ou branché en C1-C4 tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, tel que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy, sec-butoxy, isobutoxy et tert-butoxy.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale 1 sont ceux répondant à la formule (la) suivante : R2 v O \L"/ \B-D N-S-HetAr R1 ~~ A \ [ln H O la dans laquelle R1, R2, A, B, D, n et HetAr sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale 1 ou la sont ceux pour lesquels : R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X choisi(s) dans le groupe constitué par : hydrogène, halogène (tel que F, Cl, Br), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et méthoxy, n représente 1, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)- ou -0-, B représente l'azote lorsque D représente -C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque D représente -0-, R2 représente un hydrogène, HetAr représente un groupement 2-pyridyle ou 8-quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel que méthyle ou trifluorométhyle, et la fonction sulfonamide (-NH-SO2HetAr) est notamment située sur le noyau phényle Y en ortho de la position occupée par le groupement D, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale 1 ou la sont ceux pour lesquels : R1 représente un ou plusieurs substituants du groupe phényle X choisi(s) dans le groupe constitué par : hydrogène, halogène (tel que F, Cl, Br), trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et méthoxy, A représente le soufre, n représente 1, D représente -C(=0)-, B représente l'azote, R2 représente un hydrogène, HetAr représente un groupement 2-pyridyle éventuellement substitué par un groupement tel que méthyle ou trifluorométhyle, et la fonction sulfonamide (-NH-SO2HetAr) est située sur le noyau phényle Y notamment en ortho de la position occupée par le groupement D, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention concerne les composés de formule générale 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 1) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)-5- (trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide 2) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 3) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-pyridine-2-sulfonamide 4) Chlorhydrate de N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide 5) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 6) N-(2-(4-(7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 7) N-(2-(4-(5-(trifluorométhyl)benzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbo- nyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide 8) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl)-5- (trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide 9) Dichlorhydrate de N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide 10)N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 11) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 12) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-6- méthylpyridine-2-sulfonamide 13) N-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-pyridine-2-sulfonamide 14) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-pyridine-2-sulfonamide 15) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-pyridine-2-sulfonamide 16) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-quinoline-8-sulfonamide 17) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- quinoline-8-sulfonamide 18) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)- quinoline-8-sulfonamide 19) N-(2-(4-(6-(trifluorométhoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide 20) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)-1,4-diazepane-1 -carbonyl)-phényl)quinoline-8-sulfonamide 21) N-(2-(1-(6-méthylbenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) -pyridine-2-sulfonamide 22) N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)pyridine- 2-sulfonamide 23) N-(2-(1-(5-tert-butylbenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 24) N-(2-(1-(5-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)pyridine- 2-sulfonamide 25)N-(2-(1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)pyridine-2- sulfonamide 26) N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy) phénylpyridine-2-sulfonamide 27) N-(2-(1-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 28) N-(2-((1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide 29) N-(2-((1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phé- nyl)pyridine-2-sulfonamide 30)N-(2-((1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phé- nyl)pyridine-2-sulfonamide 31)N-(2-«l -(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phé- nyl)pyridine-2-sulfonamide 32) N-(2-((1-(4-méthoxybenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)- phényl)pyridine-2-sulfonamide
L'objet de l'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale I.
La présente invention concerne également les composés de formule générale 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne également les composés de formule générale 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que bloqueurs de canaux potassiques Kv, et plus particulièrement des canaux Kv1.5, Kv4.3 ou Kv11.1.
L'invention concerne aussi les composés de formule générale 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies nécessitant des bloqueurs de canaux potassiques Kv et plus particulièrement les canaux Kv1.5, Kv4.3 et Kv11.1.
L'invention concerne aussi les composés de formule générale 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la fibrillation atriale, des troubles du rythme cardiaque des oreillettes et/ou des ventricules, et des pathologies dans lesquelles le cycle cellulaire et/ou la prolifération cellulaire et/ou la régénération sont altérés (cancer, inflammation chronique). On entend par « altéré », une détérioration d'un état initial.
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un composé de formule générale 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne ainsi une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule générale 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intra-nasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites, par exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19ème édition, 1995, Mack Publishing Company.
Les dosages des composés de formule 1 dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière.
La présente invention s'étend également aux procédés de préparation chimique des composés de formule générale 1 tels que définis ci-dessous notamment.
SYNTHESE Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme du métier.
Méthode 1 (lorsque B = N) Cette méthode de synthèse des composés de formule générale 1 avec B = N (schéma 1) est caractérisée par les étapes successives suivantes : (a1) On condense un dérivé de formule générale II pour lequel R1, A et n sont tels que définis dans la formule générale I, N \ ~ NH A \ Jn R1 L I I avec un dérivé de l'anhydride isato'ique XV pour lequel R2 est tel que défini dans la formule générale I, en présence d'une base telle que la DMAP, notamment dans un mélange de solvants tels que le THF et le DMF. (a2) L'intermédiaire III obtenu est alors condensé avec un chlorure de sulfonyle de formule générale IV pour lequel HetAr est tel que défini dans la formule générale 1 CIE .O S IV O HetAr en présence d'une base telle que la pyridine, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane.
(a3) Eventuellement, on salifie le composé de formule 1 obtenu à l'étape (a2) précédente en présence d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I. R1 Â N ~NH R2 ] n I I THF, DMF, Temp. ambiante R1 III /--\ NH CI, .O \ r /N 2 + S O HetAr III CH2Cl2, pyridine Temp. ambiante O Iv R1 O R1 Schéma 115 Méthode 2 (lorsque B = N) Cette méthode de synthèse des composés de formule générale 1 avec B = N (schéma 2) est caractérisée par les étapes successives suivantes : (131) On condense un dérivé de formule générale V pour lequel R3 représente un alkyle linéaire ou branché en C1-C4 tel qu'un méthyle ou un éthyle et R2 est tel que défini dans la formule générale I, o NH2 R3, 0 V R2
avec un chlorure de sulfonyle de formule générale IV pour lequel HetAr est tel que défini dans la formule générale I. ci, .o IV HetAr
en présence d'une base telle que la pyridine, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane. (b2) Le composé VI ainsi obtenu H N~ ,0
R3,0 OSss.HetAr
VI R2
est saponifié, notamment en présence d'une base telle que la potasse, particulier dans un solvant tel que l'éthanol, pour donner le composé VII. H O N~sO HO p HetAr VII R2 (b3) Ce dernier est couplé avec l'intermédiaire II défini précédemment pour 20 donner le composé de formule I, notamment dans des conditions opératoires telles qu'en présence de TBTU et Et3N dans un solvant tel que l'acétonitrile. en (b4) Eventuellement, on salifie le composé de formule 1 obtenu à l'étape (b3) précédente en présence d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I. NH2 CIE .O S + O' ~HetAr lv R3,O R2 v Pyridine, CH2C12 temp. ambiante H N~ ,0 R3.O j~ 0S~ HetAr VI R2 KOH, EtOH reflux N O _ ,0 S R1 \N NH + HO p ~HetAr Vll TBTU, Et3N, CH3CN temp. ambiante R2 O n N-S- HetAr H II O Schéma 2 R1 Méthode 3 (lorsque B = CH) Cette méthode de synthèse des composés de formule générale 1 avec B = CH est caractérisée (schéma 3) par les étapes successives suivantes : (c1) On condense un dérivé de formule générale VIII pour lequel R2 est tel que défini dans la formule générale I, avec un dérivé de formule générale IX pour lequel D et n sont tels que défini
dans la formule générale 1 lorsque B représente CH. O ~N > D-H ° ` [ ]n IX notamment dans des conditions opératoires telles que celles du couplage de Mitsunobu en présence triphénylphosphine, de diéthylazodicarboxylate dans le TH F.
(c2) L'intermédiaire X ainsi obtenu X est ensuite réduit, notamment en utilisant des conditions opératoires telles que le palladium sur charbon sous atmosphère d'hydrogène dans un solvant tel que l'éthanol, ce qui permet d'isoler l'intermédiaire XI. R2 NH2 XI (c3) Ce dernier est couplé avec un chlorure de sulfonyle de formule générale IV pour lequel HetAr est tel que défini dans la formule générale I, en présence d'une base telle que la pyridine, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, pour conduire à l'intermédiaire XII. 16 XII (c4) La fonction amide de ce dernier est hydrolysée, notamment en présence d'acide trifluoroacétique, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane pour donner l'intermédiaire XIII. R2 O I I N-S- HetAr H II O XIII (c5) Le composé XIII est ensuite couplé avec l'intermédiaire XIV pour lequel R1 et A sont tels que définis dans la formule générale I, XIV R1 notamment dans des conditions opératoires telles qu'en présence de 10 bicarbonate de soude dans un mélange de solvants tel que l'éthanol et l'eau, pour donner le composé de formule générale I. (c6) Eventuellement, on salifie le composé de formule 1 obtenu à l'étape (c5) précédente en présence d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé 15 de formule I.
PPh3,DEAD,THF temp. ambiante HO D-H 1X CIE .O S O - HetAr Pyridine, CH2Cl2 temp. ambiante R2 XI IV TFA, CH2Cl2 temp. ambiante R2
O + .~~CI HN D -S-HetAr
[ in O XIII X11 R1 NaHCO3, EtOH, H2O 80°C R2 / N R1/v A Schéma 35 Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, l'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation.
Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres de masse et RMN confirment les 10 structures des composés.
EXEMPLES
A) INTERMEDIAIRES
15 Intermédiaires 1: a) 6-Fluoro-benzooxazole-2-thiol (1a) Le 2-amino-5-fluoro-phénol (10g, 79mmol) est placé en présence de 0- 20 éthylcarbonodithioate de potassium (27,7g, 173mmol) dans 100mL d'éthanol à reflux pendant la nuit. Après concentration à sec, le résidu est trituré dans une solution d'HCI 1 N, filtré puis rincé avec HCI 1 N. Après séchage sous vide, 13,8g de solide marron sont isolés (rendement quantitatif). b) 5-tert-Butyl-benzooxazole-2-thiol (1 b) L'intermédiaire 1 b (solide) est préparé à partir du 2-amino-4-tert-butyl-phénol selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 1a (rendement 94°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=O, 83. 25 c) 7-Chloro-benzothiazole-2-thiol (1c) et L'intermédiaire 1c (solide) est préparé à partir de la 3-chloro-2-fluoro- phénylamine selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 1a en 5 utilisant le DMF à reflux (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,70. d) 5-Trifluorométhyl-benzothiazole-2-thiol (1d) F L'intermédiaire 1d (solide) est préparé à partir de la 2-bromo-5- 10 trifluorométhyl-phénylamine en utilisant le DMF comme solvant selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 1a (rendement 28%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=O, 73. e) 6-Bromo-benzothiazole-2-thiol (1e) 15 L'intermédiaire le (solide) est préparé à partir du 4-bromo-2-fluoro- phénylamine selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 1a (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2- McOH:95-5, Rf=0,75. f) 6-Méthyl-benzooxazole-2-thiol (1f) 8g (65mmol) de 2-amino-5-méthyl-phénol sont placés en présence de potasse (4,37g, 78mmol) dans un mélange de 100mL de CS2 et 150 mL d'EtOH et chauffés à 100°C pendant 8h. Après concentration à sec, le milieu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt et après séchage, les phases 25 organiques sont concentrées à sec. Le résidu est repris par Et2O et les 20 cristaux obtenus sont filtrés puis rincés à l'éther de pétrole. 10g de cristaux beiges sont isolés (rendement :940/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,75. g) 5-Chloro-benzooxazole-2-thiol (1 q) CI N \ SH O L'intermédiaire 1g (solide) est préparé à partir du 2-amino-4-chloro-phénol selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 1f (rendement : 460/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=O, 70.
Intermédiaires 2: a) 2-Chloro-6-fluoro-benzothiazole (2a) 0,5g (2,97mmol) de 6-fluoro-benzothiazol-2-ylamine sont placés en présence de nitrite d'isoamyle (0,52g, 4,46mmol) et de CuC12.2H2O (0,61g, 0,57mmol) dans 10 mL d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 3h puis concentré à sec, le résidu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées puis évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-AcOEt, gradient 100-0 à 97-3 sur 30 min). 0,36g de solide est obtenu (rendement 640/0). CCM gel de silice 60 F254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,84. b) 2-Chloro-4-méthyl-benzothiazole (213) L'intermédiaire 213 (solide) est préparé à partir de la 4-méthyl-benzothiazol-2-ylamine selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2a (rendement : 25 890/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,83. c) 2-Chloro-4-méthoxy-benzothiazole (2c) L'intermédiaire 2c (solide) est préparé à partir de la 4-méthoxy-benzothiazol- 2-ylamine selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2a 5 (rendement : 470/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole- AcOEt:70-30, Rf=0,77 d) 6-Bromo-2-chloro-benzothiazole (2d) L'intermédiaire 2d (solide) est préparé à partir de la 6-bromo-benzothiazol-2- 10 ylamine selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2a (rendement : 750/0). CCM gel de silice 60 F254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,83 e) 2-Chloro-6-méthyl-benzooxazole (2e) N ~~ CI O L'intermédiaire 1f est placé à 0°C dans 1,76mL de chlorure de thionyle. 15 0,47mL de DMF sont coulés goutte à goutte de manière à maintenir le milieu réactionnel à 0°C qui est ensuite agité 1h à cette température. Après évaporation sous vide, le milieu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées et concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de 20 pétrole-AcOEt, gradient 100-0 à 80-20 sur 20 min). 0,66g d'huile est obtenu (rendement 650/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,80. f) 2,6-Dichloro-benzooxazole (2f) CI 10 15 20 L'intermédiaire 2f (solide) est préparé à partir du 6-chloro-benzooxazole-2-thiol selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2e (rendement : 42°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt, Rf=0,87 g) 5-tert-Butyl-2-chloro-benzooxazole (2q) \ et 0 L'intermédiaire 2g (huile) est préparé à partir de l'intermédiaire lb selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2e (rendement : 420/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=O, 76. h) 2,5-Dichloro-benzooxazole (2h) et L'intermédiaire 2h (solide) est préparé à partir de l'intermédiaire 1g selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2e (rendement : quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,68. i) 2-bromo-6-(trifluorométhoxy)benzo[d]thiazole (2i) L'intermédiaire 2i (solide) est préparé à partir du 2-amino-6-(trifluorométhoxy)benzothiazole selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 2a en utilisant CuBr2 (rendement : 90°/O). CCM gel de silice 60 F254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,93. Intermédiaires 3:
a) 6-Fluoro-2-pipérazin-1 -yl-benzooxazole (3a)
N /-\ N NH 0 \_/ 10 15 20 L'intermédiaire 1a (9g, 53,2mmol) est placé en présence de pipérazine (22,91g, 266mmol) dans 45mL de butanol à 180°C pendant 40mn sous champ de micro-ondes. Après concentration à sec, le milieu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées puis évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 98-2 à 80-20 sur 20 min). 2,73g d'huile brune sont obtenus (rendement 230/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,11. b) 6-Chloro-2-pipérazin-1 -yl-benzooxazole (313) N /-\ CI 0 \_ /NH L'intermédiaire 3b (huile) est préparé à partir du 6-chloro-2-benzoxazole-2-thiol selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3a (rendement : 920/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,11. c) 7-Chloro-2-pipérazin-1 -yl-benzothiazole (3c) N N NH S \_/ CI L'intermédiaire 3c (solide) est préparé à partir de l'intermédiaire 1c selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3a (rendement : 790/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,15. d) 2-Pipérazin-1 -yl-5-trifluorométhyl-benzothiazole (3d) F L'intermédiaire 3d (solide) est préparé à partir de l'intermédiaire 1d selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3a (rendement : 910/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,20. 25 e) 6-Fluoro-2-pipérazin-1 -yl-benzothiazole (3e) N /-\ NH S \_/ La pipérazine (0,33g, 3,84mmol) est placée dans 6 mL d'éthanol, le bicarbonate de sodium (0,56g, 6,72mmol) dilué dans 8ml d'eau est additionné puis 0,36g (1,92mmol) d'intermédiaire 2a dilués dans 8mL d'éthanol sont coulés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est porté à reflux une nuit, puis concentré à sec. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont évaporées et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 90-10 sur 45 min). 0,39g de solide est obtenu (rendement 86°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,05. f) 6-Bromo-2-pipérazin-1 -yl-benzothiazole (3f) N /-\ N \_/NH L'intermédiaire 3f (solide) est préparé à partir de l'intermédiaire 2d selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3e (rendement : 92°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,14. g) 6-Chloro-2-pipérazin-1 -yl-benzothiazole (3d) N /-\ \_/NH CI S L'intermédiaire 3g (solide) est préparé à partir du 2,6-dichloro-1,3- benzothiazole_selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3e (rendement : 84°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,23. h) 4-Méthyl-2-pipérazin-1 -yl-benzothiazole (3h) L'intermédiaire 3h (solide) est préparé à partir de l'intermédiaire 213 selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3e (rendement : 790/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:95-5, Rf=O, 05. i) 2-(Pipérazin-1 -yl)-6-(trifluorométhoxy)benzothiazole (3i) F~O N F S~ \_/N H F L'intermédiaire 3i (solide) est préparé à partir de l'intermédiaire 2i selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3e (rendement : 880/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,22. j) 2-f 1,41Diazépan-1 -yl-4-méthyl-benzothiazole (3i) /--N\NH L'intermédiaire 3j (huile) est préparé à partir de l'intermédiaire 2b et [1,4]diazépane selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 3e (rendement : 830/0). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,10. Intermédiaires 4: a) 5-Trifluorométhyl-pyridine-2-sulfonyl chloride (4a) O -~ F F n et-S O 0,8g (4,47mmol) de 5-trifluorométhyl-pyridine-2-thiol sont placés à -8°C dans 20 16mL d'H2SO4. 16,96mL (35,7mmol) d'une solution hypochlorite de sodium à 130/0 est coulée doucement de manière à ce que la température du milieu réactionnel n'excède pas 5°C. Ce mélange est agité ensuite 45mn, repris par l'eau puis extrait à l'AcOEt. Après séchage puis concentration à sec des phases organiques, une huile est isolée (rendement : 790/0) et utilisée telle 25 quelle pour la suite des réactions.15 b) Chlorure de pyridine-2-sulfonyle (413) O _ CI-S-' 0 N-
L'intermédiaire 413 (huile) est préparé à partir du pyridine-2-thiol selon le mode opératoire décrit pour 4a (rendement :96%). c) Chlorure de 6-méthylpyridine-2-sulfonyle (4c) O CI-S 0 L'intermédiaire 4c (huile) est préparé à partir du 6-méthylpyridine-2-thiol selon le mode opératoire décrit pour 4a (rendement :96%).
Intermédiaires 5: a) Acide 3-(pyridine-2-sulfonamido)benzoique (5a) O HO 0,68g (4,13mmol) de 3-aminobenzoate d'éthyle sont placés dans 10mL de CH2C12 en présence de 0,4mL de pyridine et une solution d'intermédiaire 413 dilué dans 3mL de CH2C12 est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 8h puis concentré à sec. Le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'AcOEt. Après séchage puis concentration à sec des phases organiques, un solide est isolé puis purifié par chromatographie flash sur silice (CH2C12-AcOEt, gradient 100-0 à 90-10 sur 45 min). 1,14g de solide blanc est obtenu (rendement : 90%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-AcOEt:90-10, Rf=0,26. Ce solide (3,72mmol) est placé dans 17mL d'EtOH en présence de 0,41g (7,44mmol) de soude et le mélange est chauffé à reflux 9h30. Après concentration à sec, le milieu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. La phase aqueuse est ensuite acidifiée (pH=1) avec HCI 1 N puis extraite à l'AcOEt. Après séchage puis concentration à sec des phases organiques, un solide est obtenu. Il est trituré dans l'éther de pétrole 10 15 puis isolé par filtration (1g, rendement :98°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:95-5, Rf=0,20. b) Acide 3-(6-Méthyl-pyridine-2-sulfonylamino)-benzoique (513) O HO L'intermédiaire 513 (solide) est préparé en utilisant l'intermédiaire 4c et le 3-aminobenzoate d'éthyle selon le mode opératoire décrit pour 5a. (rendement :94°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:85-15, Rf=O, 36. c) Acide 4-(Pyridine-2-sulfonylamino)-benzoique (5c) H O HO O L'intermédiaire 5c (solide) est préparé en utilisant l'intermédiaire 413 et le 4-aminobenzoate d'éthyle selon le mode opératoire décrit pour 5a. (rendement :50°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:85-15, Rf=O, 37.
Intermédiaires 6: a) Trifluoroacétate de N-(2-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pyridine-2-sulfonamide (6a) O F OH 20 10g (49,7mmol) de 4-hydroxypipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sont placés en présence de 6,91g (49,7mmol) de 2-nitrophénol et 16,94g (64,6mmol) de PPh3. A ce mélange 11,25g (64,6mmol) de DEAD sont additionnés par fraction et le milieu réactionnel est agité 2h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage puis évaporation des phases organiques, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de pétrole-AcOEt, gradient 80-20 à 60-40 sur 20 min). L'huile jaune obtenue cristallise après trituration dans un mélange éther de pétrole-Et2O et 13,2g de solide sont isolés (rendement 82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,40. Le solide précédemment obtenu (41,9mmol) est placé dans un réacteur inox en présence de 223mg de Pd sur charbon dans 100mL de McOH sous 5 bars d'hydrogène et agité 2h à température ambiante. Après filtration sur célite puis évaporation, 12,4 g d'une huile orange sont isolés (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:80-20, Rf=0,44. 4,5g (15,39mmol) d'huile précédemment isolée sont placés dans 200mL de CH2C12 en présence d'intermédiaire 413 et de pyridine (1,46g, 18,47mmol) et agités à température ambiante pendant 3h. Le milieu réactionnel est repris par l'eau puis extrait à l'AcOEt. Après séchage puis évaporation des phases organiques, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (Ether de pétrole-AcOEt, gradient 70-30 à 50-50 sur 30 min). 5,5g de solide brun sont isolés (rendement 82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,50. Le solide précédemment obtenu (12,7mmol) est placé en présence de 14,7g (127mmol) d'acide trifluoroacétique dans 40mL de CH2C12 et agité 2h à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est trituré dans un mélange Et2O/acétone et 5,34g d'intermédiaire 6a (solide beige) sont isolés par filtration (rendement 94%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt:50-50, Rf=0,36. b)Trifluoroacétate de N-(2-(pyrrolidin-3-ylméthoxy)phényl)pyridine-2- sulfonamide (613) L'intermédiaire 613 (solide) est préparé en utilisant du 3-(hydroxyméthyl)pyrrolidine-1-carboxylate de tert-butyle au lieu du 4-hydroxypipéridine-1-carboxylate de tert-butyle selon le mode opératoire décrit pour 6a (rendement :39% sur les 4 étapes).
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-McOH:90-10, Rf=0,25.
B) COMPOSES SELON L'INVENTION
Exemple 1 : N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1-10 carbonyl)phényl)-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide (1) /-\ H I i Ô \_/N N- l S-' o O Le composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1 : l'intermédiaire 3a (2,5g, 11,30mmol) est placé en présence de 1 H-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-dione (1,83g, 11,3mmol) et de DMAP (138mg, 1,13mmol) dans 25mL de 15 THF et 5 mL de DMF et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage des phases organiques et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash (CH2Cl2-MeOH, gradient 100-0 à 95-5 sur 40 min). 0,47g de solide est obtenu (rendement:32%). Il est 20 ensuite placé dans 3mL de dichlorométhane en présence de 0,119g (0,48mmol) d'intermédiaire 4a et 39pL de pyridine. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane. Après séchage des phases organiques et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash (CH2Cl2-MeOH, 25 gradient 100-0 à 95-5 sur 65 min). 90mg de solide sont obtenus (rendement :35%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH : 95-5, Rf=0,48. RMN 'H (CDC13) ppm: 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,19 (m,2H), 7,74 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,07 (d,1 H), 6,95 (t, 1H), 3,76 (m, 8H).
MS (-ESI) m/z 548 (M-H-)
Exemple 2 : N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide (2) N, \/-\ O H O N -S S~ \_/N z N l N Le composé 2 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3e pour la première étape (rendement:87%) et l'intermédiaire 413 pour la seconde étape (rendement:30%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,58.
RMN 'H (CDC13) ppm: 8,65 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 3,62 (m, 8H). MS (+ESI) m/z 498 (MH+) Exemple 3 N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - 15 carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide (3) \ /--\ O S~ \_/N O H-S O Le composé 3 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3f pour la première étape (rendement quantitatif) et l'intermédiaire 413 pour la seconde étape (rendement:80%). 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH: 95-5, Rf=0,60. F=102 °C RMN 'H (CDC13) ppm: 8,66 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 3,64 (m, 8H). MS (+ESI) m/z 558 (MH+) 25 Exemple 4 : Chlorhydrate de N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide (4) CI /--\ o _ N N N-S- , HCI S \_/ O H p N Le composé 4 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3g pour la première étape (rendement : 72%) et l'intermédiaire 4b pour la seconde étape (rendement:27%) puis salifié sous forme de chlorhydrate. RMN 'H (DMSO) ppm: 10,70( s, 1H), 8,7(d, 1H), 8,0(m, 1H), 7,8(m, 2H), 7,6(m, 1H), 7,4(d, 1H), 7,3(m, 3H), 7,2(m, 1H), 7,1(d, 1H), 3,6(m, 8H). 10 MS (+ESI) m/z 514 (MH+ base)
Exemple 5: N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide (5) 15 Le composé 5 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3h pour la première étape (rendement: 87%) et l'intermédiaire 4b pour la seconde étape (rendement:23%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH: 95-5, Rf=0,70. RMN 'H (CDC13) ppm: 8,65 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 20 7,48 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 3,63 (m, 8H), 2,56 (s, 3H). MS (+ESI) m/z 494 (MH+) /--\ O H
g~ ~/N N-S '. O 25 Exemple 6 : N-(2-(4-(7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide (6) N /-\ O H O N-Ô S CI Le composé 6 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant 5 l'intermédiaire 3c pour la première étape (rendement quantitatif) et l'intermédiaire 413 pour la seconde étape (rendement:24%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,54. RMN 'H (CDC13) ppm: 8,66 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,66 (m, 8H). 10 MS (+ESI) m/z 514 (MH+)
Exemple 7 : N-(2-(4-(5-(trifluorométhyl)benzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide (7) F 15 Le composé 7 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3d pour la première étape (rendement : 740/0) et l'intermédiaire 413 pour la seconde étape (rendement:31 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,66. RMN 'H (CDC13) ppm: 8,67 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 20 7,76 (s, 1H), 7,74 ( dd, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 3,68 (m, 8H). MS (+ESI) m/z 548 (MH+) 25 Exemple 8 : N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide (8) N /-\ \2-N N N-S Cl S \_/ /r 0 H 0 F F Le composé 8 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3g pour la première étape (rendement : 94%) et l'intermédiaire 4a pour la seconde étape (rendement:56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,50. RMN 'H (CDC13) ppm: 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,69 (m, 8H). MS (-ESI) m/z 580 (M-H-)
Exemple 9 : Dichlorhydrate de N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)phényl)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide (9) H O _ N N-S- , 2HC1 O N Le composé 9 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3f pour la première étape (rendement quantitatif) et l'intermédiaire 4c pour la seconde étape (rendement:40%). Le dichlorhydrate est obtenu par salification à l'aide d'une solution 5N d'HCI dans l'isopropanol (3 équivalents). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,73. F=180 °C RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 10,03 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 3,68 (m, 8H), 25 2,55 (s, 3H). MS (+ESI) m/z 572 (MH+) Exemple 10 : N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-l-carbonyl)-phényl) pyridine-2-sulfonamide (10) et Le composé 10 est préparé selon la méthode de synthèse 2 : l'intermédiaire 313 (0,16g, 0,67mmol) est placé dans 21 mL d'acétonitrile en présence de 0,18g (0,67mmol) d'intermédiaire 5a et 103pL d'Et3N. 0,21g (0,67mmol) de TBTU sont alors additionnés puis le mélange est agité 5h à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage des phases organiques et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur chromatographie flash (CH2C12-MeOH, gradient 99-1 à 95-5 sur 65 min). 0,23g de solide est obtenu (rendement :68°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-AcOEt : 95-5, Rf=0,30. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 10,76 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,34 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 498 (MH+)
Exemple 11 : N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)- phényl)pyridine-2-sulfonamide (11) et Le composé 11 est préparé selon la méthode de synthèse 2 en utilisant les intermédiaires 3g et 5a (rendement : 60°/O) CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,50. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 10,77 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 3,66 (m, 6H), 3,34 (m, 2H).
MS (-ESI) m/z 512 (M-H-)
Exemple 12 : N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)-phényl)-6-méthylpyridine-2-sulfonamide (12) N O ci N N v Le composé 12 est préparé selon la méthode de synthèse 2 en utilisant les intermédiaires 3g et 513 (rendement : 15°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,52. RMN ' H (DMSO-d6) ppm: 10,71 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 3,62 (m, 6H), 3,38 (m, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (+ESI) m/z 528 (MH+)
Exemple 13: N-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-l-carbonyl)phényl) pyridine-2-sulfonamide (13) Le composé 13 est préparé selon la méthode de synthèse 2 en utilisant les intermédiaires 3a et 5c (rendement : 53°/O). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,28.20 RMN ' H (DMSO-d6) ppm: 10,87 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 3,61 (m, 8H). MS (+ESI) m/z 482 (MH+) Exemple 14 : N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-lcarbonyl)phényl) pyridine-2-sulfonamide (14) Le composé 14 est préparé selon la méthode de synthèse 2 en utilisant les 10 intermédiaires 3b et 5c (rendement : 56°/O) CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,40. RMN ' H (DMSO-d6) ppm: 10,89 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 3,62 (m, 8H). MS (+ESI) m/z 498 (MN+) 15 Exemple 15 : N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)-phényl)pyridine-2-sulfonamide (15) /--\ \ N CI ~ SN Le composé 15 est préparé selon la méthode de synthèse 2 en utilisant les 20 intermédiaires 3g et 5c (rendement : 80°/O).
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12- McOH : 95-5, Rf=0,34. RMN ' H (DMSO-d6) ppm: 10,87 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 3,60 (m, 8H). MS (-ESI) m/z 512 (M-H-) CI Exemple 16 N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide (16) Le composé 16 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant 5 l'intermédiaire 3f pour la première étape (rendement : 970/0) et le chlorure de quinoline-8-sulfonyle pour la seconde étape (rendement:61 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,73. RMN 'H (CDC13) ppm: 9,16 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,42 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 3,30 (m, 10 8H). MS (+ESI) m/z 608 (MH+)
Exemple 17 : N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-l-carbonyl)-phényl) quinoline-8-sulfonamide (17) N /-\ O H O ~N N N-S CI O \-/ O 15 Le composé 17 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3b pour la première étape (rendement : 730/0) et le chlorure de quinoline-8-sulfonyle pour la seconde étape (rendement:50%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,68. 20 RMN 'H (CDC13) ppm: 9,15 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 3,30 (m, 8H). MS (+ESI) m/z 548 (MH+) 25 Exemple 18 : N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 -carbonyl)-phényl)quinoline-8-sulfonamide (18) N /-\ O H O ~N N N-S CI s v o Le composé 18 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant 5 l'intermédiaire 3g pour la première étape (rendement : 94°/O) et le chlorure de quinoline-8-sulfonyle pour la seconde étape (rendement:82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,61. RMN 'H (CDC13) ppm: 9,15 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 3,30 (m, 8H). 10 MS (+ESI) m/z 564 (MH+)
Exemple 19 : N-(2-(4-(6-(trifluorométhoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1 - carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide (19) 15 Le composé 19 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 31 pour la première étape (rendement : 91 °/O) et le chlorure de quinoline-8-sulfonyle pour la seconde étape (rendement:67%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,76. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,39 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,26 (t, 20 2H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 3,62 (m, 6H), 2,77 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 614 (MH+) 25 Exemple 20 : N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)-1,4-diazépane-1 - carbonyl)phényl)quinoline-8-sulfonamide (20). Le composé 20 est préparé selon la méthode de synthèse 1 en utilisant l'intermédiaire 3j pour la première étape (rendement quantitatif) et le chlorure de quinoline-8-sulfonyle pour la seconde étape (rendement:58%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 95-5, Rf=0,80. RMN 'H (CDC13) ppm: 9,13 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,09 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 558 (MH+)
Exemple 21 : N-(2-(1-(6-méthylbenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)- pyridine-2-sulfonamide (21) / H ~N r0 N-S~~ O / z 0 Le composé 21 est préparé selon la méthode de synthèse 3 : l'intermédiaire 2e (0,21g, 1,25mmol) et l'intermédiaire 6a sont placés dans 5mL d'EtOH en présence de 0,3g (3,58mmol) de bicarbonate de sodium puis le mélange est agité 2h à 80°C. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage des phases organiques et concentration à sec, le résidu obtenu est trituré dans un mélange EtOH / Et2O et 0,32g de solide est isolé par filtration (rendement :77%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-AcOEt : 70-30, Rf=0,43.
RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,57 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,96 (dt,1 H), 7,82 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,24 (s,1 H), 7,18 (d,1 H), 7,11 (t, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,48 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 465 (MH+) Exemple 22 : N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) -pyridine-2-sulfonamide (22) CI Le composé 22 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2f et 6a (rendement:83%).
CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 70-30, Rf=0,46. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,58 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,98 (dt,1 H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (dd,1 H), 7,14 (t,1 H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 485 (MH+)
Exemple 23: N-(2-(1-(5-tert-butylbenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (23) Le composé 23 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2g et 6a (rendement:82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 90-10, Rf=0,65. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,57 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,97 (dt,1 H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,11 (dt, 1H), 7,05 (dd,1 H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (dt, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
MS (+ESI) m/z 507 (MH+)
Exemple 24 : N-(2-(1-(5-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (24) Le composé 24 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2h et 6a (rendement:92%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-AcOEt : 70-30, Rf=0,33. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,57 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,98 (dt,1 H), 7,83 (d, 10 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,04 (dd,1 H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 485 (MH+)
15 Exemple 25 : N-(2-(1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (25) 42 CI 5 / \ - O / /N - ~O H I O N= Le composé 25 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant l'intermédiaire 6a et le 2-chloro-1,3-benzothiazole (rendement:81 %). 20 CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-AcOEt : 80-20, Rf=0,75. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,59 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,97 (dt,1 H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 2H). 25 MS (+ESI) m/z 467 (MH+) Exemple 26 : N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy) phénylpyridine-2-sulfonamide (26) Le composé 26 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant l'intermédiaire 6a et le 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole (rendement:82%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 60-40, Rf=0,20. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,59 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,97 (dt,1 H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 501 (MH+)
Exemple 27 : N-(2-(1-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) -pyridine-2-sulfonamide (27) O / ii N ~O N-S
O \\\\ Le composé 27 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2d et 6a (rendement:14%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 60-40, Rf=0,21. RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 9,59 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,03 (t,1 H), 7,98 (t, 1H), 20 7,82 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 2H). MS (+ESI) m/z 545 (MH+) 25 Exemple 28 : N-(2-((1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) -pyridine-2-sulfonamide (28) Le composé 28 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant l'intermédiaire 613 et le 2-chloro-1,3-benzothiazole (rendement:66%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH2C12-MeOH : 90-10, Rf=0,44. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,62 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (dt,1 H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (dt, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 467 (MH+)
Exemple 29 : N-(2-((1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (29) O H-S~\ O Le composé 29 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2a et 613 (rendement:76%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt , Rf=0,55. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,61 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,03 (t,1 H), 7,84 (d, 20 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,85 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 485 (MH+)15 Exemple 30 : N-(2-((1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (30) CI Le composé 30 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant l'intermédiaire 613 et 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole (rendement:80%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 50-50, Rf=0,23. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,61 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,03 (dt,1 H), 7,91 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,84 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 501 (MH+)
Exemple 31: N-(2-((1-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (31) O Il H-S \\ O Le composé 31 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2b et 6b (rendement:28%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 50-50, Rf=0,36. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,61 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,04 (t,1 H), 7,84 (d, 20 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 481 (MH+)15 Exemple 32 : N-(2-((1-(4-méthoxybenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide (32) O Le composé 32 est préparé selon la méthode de synthèse 3 en utilisant les intermédiaires 2c et 613 (rendement:51 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, Ether de pétrole-AcOEt : 50-50, Rf=0,63. RMN 'H (DMSO-d6) ppm: 9,61 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,05 (t,1 H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H). MS (+ESI) m/z 497 (MH+)
C) EVALUATION PHARMACOLOGIQUE L'évaluation pharmacologique des composés sur le canal potassique Kv1.5 a été réalisée en plaque 96 puits en technologie FLIPR par la mesure d'ion thallium. Les cellules HEK293, transfectées de manière stable avec l'isoforme humaine des canaux Kv1.5, sont ensemencées 24h avant l'expérimentation dans des plaques 96 puits (15 106 cellules /plaque, 200 pl / puit) polylysinées dans le milieu de culture suivant : DMEM, 10% SVF, Penicilline/Streptomycine, G418 en tant qu'antibiotique de sélection. L'expérimentation en FLIPR est réalisée à l'aide du « FLIPR Potassium Ion Channel Assay Kit) comme indiquée par le manufacturier (Molecular Devices).
Brièvement, Le milieu de culture est remplacé par la solution contenant le marqueur de thallium pendant 90min à 37°C. A l'issue de cette étape, les composés à tester sont ajoutés à une concentration finale de 10 µM dans le puits pendant 15 min à 37 °C. La fluorescence de base est alors lue pendant 60 sec. L'addition d'un milieu dépolarisant (20 mM de potassium et 3 mM de thallium final), ouvre les canaux potassiques et induit une augmentation de la fluorescence du fluorophore thallium correspondant à un influx d'ions thallium au travers des canaux hKv1.5. La mesure est réalisée 30 sec après l'injection de la solution dépolarisante. L'application de 10 µM DPO (Tocris, bloqueur des canaux Kv1.5) permet de normaliser la fluorescence.
Tableau 1:. Exemples °/O inhibition à 10 µM BMS394136~ 99,6 1 61,4 2 100 3 100 4 100 5 90 6 91,8 7 94, 9 8 94, 7 9 62,8 10 58,9 11 75,1 12 52,6 13 100 14 68,7 70,2 16 68 17 70,8 18 91,5 19 50,2 20 82,8 21 54,6 22 58,8 23 51,8 24 81,0 25 90,2 26 65,8 27 100 28 76,0 29 64,5 30 54,1 31 56,0 32 53,7 BMS394136 est un bloqueur du canal Kv1.5 en développement chez Bristol-Myers Squibb (Abstract, D. Xing et al. Circulation 2009, 120 (1853): 2515).
Les résultats obtenus montrent que les composés de formule générale (1) bloquent le canal Kv1.5. Les composés de formule générale 1 peuvent être utilisés en tant que bloqueurs du canal Kv1.5.
D) ABREVIATIONS
CCM Chromatographie sur Couche Mince DEAD Diéthylazodicarboxylate DMAP N,N-4-Diméthylaminopyridine DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde DPO (2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl) diphenylphosphine oxide HPLC Chromatographie liquide haute performance Rf Rapport frontal RMN Résonance magnétique nucléaire TBTU 2-(IH-Benzotriazole-1 -yl)-1,1,3,3-tetraméthyluronium tetrafluoroborate Temp ; Température TFA Acide trifluoroacétique THF Tétrahydrofurane

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS1) Composé de formule générale 1 : R2 O Il H-S-HetAr O 1 N / B-D A l In R1 dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle X choisi(s) dans le groupe constitué par: hydrogène, halogène tel que F, Cl, ou Br, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et alkoxy linéaire ou branché en CI-C4, n représente 0, 1, ou 2, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)-, -CH2O- ou -0-, B représente l'azote lorsque n=1 ou 2 et D représente -C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque n=0 et D représente -CH2O- ou lorsque n=1 et D représente -0-, R2 représente un hydrogène, un méthyle, un atome de fluor ou de chlore ou un méthoxy, et HetAr représente un groupement pyridyle ou quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel que alkyle linéaire ou branché en CI-C4, alkoxy linéaire ou branché en C1-C4, halogène tel que F, Cl, ou Br, ou trifluorométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2) Composé de formule générale 1 selon la revendication 1), caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule la suivante :R2 N / ° O \ ~- \ j -D N-S-HetAr A L In H 0 R1 la pour laquelle R1, R2, A, B, D, n et HetAr sont tels que définis à la revendication 1), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  3. 3) Composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1) et 2), caractérisé en ce que : R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle choisi(s) dans le groupe constitué par: hydrogène, halogène tel que F, Cl, ou Br, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, et méthoxy, n représente 1, A représente l'oxygène ou le soufre, D représente -C(=0)- ou -0-, B représente l'azote lorsque D représente -C(=0)-, ou alors B représente CH lorsque D représente -0-, R2 représente un hydrogène, et HetAr représente un groupement 2-pyridyle ou 8-quinolyle éventuellement substitué par un groupement tel que méthyle ou trifluorométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4) Composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des 25 revendications 1) à 3), caractérisé en ce que : R1 représente un ou plusieurs substituants du noyau phényle tel que : hydrogène, halogène tel que F, CI, ou Br, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle linéaire ou branché en C1-C4, ou méthoxy, A représente le soufre,n représente 1, D représente -C(=0)-, B représente l'azote, R2 représente un hydrogène, et HetAr représente un groupement 2-pyridyle éventuellement substitué par un groupement tel que méthyle ou trifluorométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  5. 5) Composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications revendication 1) à 4), caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : 1) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)-5- (trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide 2) N-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 3) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 4) Chlorhydrate de N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1- carbonyl)phényl)pyridine-2-sulfonamide 5) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide
  6. 6) N-(2-(4-(7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)- pyrid ine-2-sulfonamide
  7. 7) N-(2-(4-(5-(trifluorométhyl)benzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl) phényl)pyridine-2-sulfonamide
  8. 8) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)-5- (trifluorométhyl)pyridine-2-sulfonamide
  9. 9) Dichlorhydrate de N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl) -6-méthylpyridine-2-sulfonamide
  10. 10)N-(3-(4-(6-chlo ro benzo [d]oxazo 1-2 -yl)pi pé razi n e- 1 -ca rbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide1 1 ) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazi ne-1 -carbonyl)phényl)-pyridine-2-sulfonamide 12) N-(3-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)-6-m éth yl pyri d î n e-2-s u Ifo n a m id e 13) N-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl) -pyridine-2-sulfonamide 14) N-(4-(4-(6-choorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl) -pyridine-2-sulfonamide 15) N-(4-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 16) N-(2-(4-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl )pipérazine-1-carbonyl)phényl)-quinoline-8-sulfonamide 17) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl) -quinoline-8-sulfonamide 18) N-(2-(4-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl)phényl) -quinoline-8-sulfonamide 19) N-(2-(4-(6-(trifluorométhoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)pipérazine-1-carbonyl) phényl)quinoline-8-sulfonamide 20) N-(2-(4-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)-1,4-d iazepane- 1 -carbonyl)- phényl)quinoline-8-sulfonamide 21)N-(2-(1-(6-méthylbenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)- pyridine-2-sulfonamide 22 ) N-(2-( 1 -(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)pyrid ine-2-sulfonamide 23) N-(2-( 1 -(5-tert-butylbenzo[d]oxazol-2-yl)pipérid 1 n-4-yloxy)p hényl)-pyridine-2-sulfonamide 24)N-(2-(1-(5-ch lorobenzo[d]oxazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)pyridine- 2-sulfonamide 25)N-(2-(1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl)pyridine-2- sulfonamide26)N-(2-(1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy) phénylpyridine-2-sulfonamide 27)N-(2-(1-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)pipéridin-4-yloxy)phényl) -pyridine-2-sulfonamide 28)N-(2-((1-(benzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide 29)N-(2-((1-(6-fluorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phé- nyl)pyrid ine-2-sulfonamide 30)N-(2-((1-(6-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phé- nyl)pyridine-2-sulfonamide 31)N-(2-((1-(4-méthylbenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy)phényl) pyridine-2-sulfonamide 32)N-(2-((1-(4-méthoxybenzo[d]thiazol-2-yl)pyrrolidin-3-yl)méthoxy) -phényl)pyridine-2-sulfonamide. 6) Procédé de préparation d'un composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1) à 5) pour lequel B = N, comprenant les étapes successives suivantes : (a1) condensation d'un composé de formule générale II suivante R1 II pour lequel R1, A et n sont tels que définis à la revendication 1), avec un dérivé d'anhydride isatoïque de formule XV suivante : o R2 XV pour lequel R2 est tel que défini à la revendication 1), en présence d'une base telle que la diméthylaminopyridine, pour donner un intermédiaire de formule III suivante :pour laquelle R1, R2, A et n sont tels que définis à la revendication 1), (a2) condensation de l'intermédiaire de formule III avec un chlorure de sulfonyle de formule générale IV suivante : ci, :o s IV ~~ ~HetAr pour lequel HetAr est tel que défini à la revendication 1), en présence d'une base telle que la pyridine pour donner un composé de formule I, et (a3) éventuellement salification du composé de formule 1 obtenu à l'étape (a2) précédente en présence d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I. 7) Procédé de préparation d'un composé de formule générale 1 selon 15 l'une quelconque des revendications 1) à 5) pour lequel B = N comprenant les étapes successives suivantes : (31) condensation d'un composé de formule générale V suivante : o NH2 R1 III R3,o V R2 pour lequel R3 représente un alkyle linéaire ou branché en C1-C4 et R2 est 20 tel que défini à la revendication 1), avec un chlorure de sulfonyle de formule générale IV tel que défini à la revendication 6), en présence d'une base telle que la pyridine, pour donner un composé de formule VI suivante :H N~ O S R3. 0 HetAr V 1 pour laquelle R3 est tel que défini précédemment, et R2 et HetAr sont tels que définis à la revendication 1), (b2) saponification du composé de formule VI, notamment en présence 5 d'une base telle que la potasse, pour donner le composé de formule Vll suivante : H o ~. N~S0 p HetAr VII pour lequel R2 et HetAr sont tels que définis à la revendication 1), (b3) couplage du composé de formule VII avec le composé de formule II tel 10 que défini à la revendication 6) pour donner un composé de formule I, et (b4) éventuellement salification du composé de formule 1 obtenu à l'étape (b3) précédente en présence d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I. 15 8) Procédé de préparation d'un composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1) à 5) pour lequel B = CH comprenant les étapes successives suivantes : (c1) condensation d'un composé de formule générale Vlll suivante : 20 VIII pour lequel R2 est tel que défini dans la formule générale I, avec un composé de formule générale IX suivante :D-H IX pour lequel D et n sont tels que défini à la revendication 1), pour donner un composé de formule X suivante : X pour lequel R2, D et n sont tels que défini à la revendication 1), (c2) réduction du composé de formule X pour donner un composé de formule XI suivante : XI pour lequel R2, D et n sont tels que défini à la revendication 1), (c3) couplage du composé de formule XI avec le chlorure de sulfonyle de formule générale IV tel que défini à la revendication 6) en présence d'une base telle que la pyridine, pour donner le composé de formule XII suivante : R2 O I I -S-HetAr I I O XII pour lequel HetAr, R2, D et n sont tels que défini à la revendication 1), (c4) hydrolyse de la fonction amide du composé de formule XII pour donner le composé de formule XIII suivante : R2 NH2XI11 pour lequel HetAr, R2, D et n sont tels que défini à la revendication 1), (c5) couplage du composé de formule XIII avec le composé de formule XIV suivante : N >-CI A XIV R1 pour lequel R1 et A sont tels que définis à la revendication 1) pour donner un composé de formule I,et (c6) éventuellement salification du composé de formule 1 obtenu à l'étape (c5) précédente en présence d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule 1. 9) Composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1) à 5) pour son utilisation en tant que médicament. 10)Composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1) à 5) pour son utilisation en tant que bloqueur de canaux potassiques Kv, et plus particulièrement de canaux Kv1.5, Kv4.3 ou Kv11.1. 20
  11. 11)Composé selon la revendication 9) pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la fibrillation atriale, des troubles du rythme cardiaque des oreillettes et/ou des ventricules, et des pathologies dans lesquelles le cycle cellulaire et/ou la prolifération cellulaire et/ou la régénération sont altérés tels que le cancer ou 25 l'inflammation chronique. R 59
  12. 12)Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1) à 5) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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