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FR2949465A1 - Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques - Google Patents

Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés chromones, leur préparation, leurs compositions pharmaceutiques et leur application comme ligands dopaminergiques D3 en tant que médicament pour les désordres du système nerveux central.

Description

L'invention concerne des dérivés chromones, les procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications thérapeutiques, en tant qu'agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur de la dopamine D3 (DRD3) pour le traitement de diverses affections neurologiques et psychiatriques. La schizophrénie est un terme employé pour décrire un groupe de pathologies d'origine inconnue, qui affecte approximativement 1 % de la population générale. Cette pathologie est caractérisée par une variété de symptômes, qui sont classifiés comme symptômes positifs (hallucinations, délires, pensée désorganisée) et symptômes négatifs (retrait social et émoussement affectif), à un âge de début dans l'adolescence ou le début de l'âge adulte et peut persister sous forme chronique avec des épisodes d'exacerbation pendant de nombreuses d'années.
Des patients atteints par la schizophrénie peuvent être traités avec des médicaments appelés neuroleptiques, également connus sous le nom d'antipsychotiques. L'effet thérapeutique des antipsychotiques est généralement reconnu comme résultant du blocage des récepteurs du neuromédiateur dopamine dans le cerveau. Il y a cinq sous-types connus de récepteurs de la dopamine, appelés Dl, D2, D3, D4 et D5 (Sokoloff, P. et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278) et les antipsychotiques conventionnels sont des antagonistes des récepteurs D2 et D3. Cependant, les antipsychotiques sont fréquemment responsables d'effets secondaires extrapyramidaux indésirables (EPS) et de mouvements anormaux appelés dyskinésies tardives, qui sont attribués au blocage des récepteurs D2 dans la région striatale du cerveau. Le blocage du récepteur D3 (DRD3) a été suggéré comme étant responsable des effets thérapeutiques des antipsychotiques (Schwartz J.C. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13(suppl. 4) :S 166).
Ainsi, des agents pharmacologiques qui modulent sélectivement la fonction du DRD3 sont considérées comme des antipsychotiques efficaces, exempts des effets secondaires neurologiques (Demande de brevet internationale WO 91/15513). La modulation sélective des récepteurs DRD3 peut être obtenue avec les molécules qui se lient sélectivement au DRD3 et qui agissent soit comme des agonistes, soit comme des antagonistes, soit comme des agonistes partiels. L'activité antipsychotique résultant de la modulation de la fonction du DRD3 peut être prédite chez l'animal en employant des modèles de la schizophrénie chez la Souris (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Par ailleurs, il a été montré que blocage sélectif du DRD3, mais pas le blocage concomitant des DRD2 et DRD3, augmente les taux extracellulaires de dopamine et acétylcholine, un autre neuromédiateur, dans le cortex préfrontal (Lacroix L.P. et al., Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). La dopamine et l'acétylcholine dans cette région du cerveau sont essentielles pour la fonction cognitive. Par conséquent, on considère que les antagonistes sélectifs du DRD3 peuvent améliorer la cognition, qui est altérée dans la schizophrénie, aussi bien que dans des pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. Les antipsychotiques en général et en particulier l'aripiprazole, la quetiapine et l'olanzapine sont utilisés dans le traitement de la phase maniaque aiguë du trouble bipolaire. On considère donc que les agonistes partiels ou les antagonistes du DRD3 sont aussi des médicaments pour le traitement du trouble bipolaire. Les souris génétiquement modifiées porteuses d'une mutation invalidant le DRD3 (DRD3 "knockout") sont moins anxieuses dans des tests comportementaux prédictifs d'une activité anxiogène ou anxiolytique (Steiner H. et al., 1: Physiol Behav. 1997, 63,137-41). Par conséquent, une invalidation pharmacologique du DRD3, telle qu'obtenue par l'utilisation d'un antagoniste du DRD3 décrit dans la présente invention est aussi un traitement de l'anxiété. La dépression est une pathologie fréquente de l'humeur, caractérisée par des sentiments de la tristesse intense, de pensées pessimistes, d'auto-dépréciation, souvent accompagnée de la perte d'allant, d'enthousiasme et de libido. L'incapacité de ressentir du plaisir d'expériences normalement agréables, également connue sous le nom d'anhédonie, est également considérée comme un symptôme fréquent dans la dépression. Un rôle important a été attribué aux neurones dopaminergiques projetant à une région de cerveau appelée le noyau accumbens, dans le plaisir et la motivation (Koob G.F. et al., Sem. Neurosci. 1992, 4, 139 ; Salamone J.D. et al., Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Par conséquent, ces neurones ont été suggérés comme impliqués dans la neurobiologie de la dépression, en particulier l'anhédonie, et dans les effets thérapeutiques de certains médicaments antidépresseurs (Kapur S. et Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17 ; Willner P., Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12, S7-S14). Il a été montré que divers traitements antidépresseurs augmentent sélectivement l'expression du DRD3 dans le noyau accumbens (Lammers C.H. et al., Mol. Psychiatry 2000, 5, 378), suggérant qu'augmenter la fonction du DRD3 pouvait être un nouveau mode de traitement d'antidépresseur. Une augmentation de la fonction du DRD3 récepteur D3 peut être réalisée avec les agonistes ou des agonistes partiels du DRD3, qui pourraient donc être un traitement efficace de la dépression. La dépendance aux drogues ou aux substances addictives, également connue sous le nom de toxicomanie, est une pathologie chronique et récurrente, dans laquelle les comportements à risque, de recherche de substance addictives et les comportements compulsifs de prise de drogues persistent en dépit des conséquences négatives perçues par le patient (Deroche-Gamonet V. et al., Science 2004, 305, 1014 ; Vanderschuren L.J. et al., Science 2004, 305, 1017). Le phénomène de manque, qui survient pendant l'abstinence aux substances addictives, peut être déclenché ou exacerbé par les stimulus environnementaux, qui ont acquis un pouvoir motivationnel du fait qu'ils ont été associés de manière répétée avec les effets d'une drogue, chez l'homme (Childress A.R. et al., Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11 ; Robinson T.E. et al., Brain Research Reviews 1993, 18, 247) comme chez les animaux (Goldberg S.R. et al., NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241 ; Arroyo M.
Psychopharmacology 1999, 140, 331). Chez l'animal, les agonistes ou les antagonistes partiels hautement sélectifs du DRD3 réduisent spécifiquement les réponses aux stimuli associés à la cocaïne (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foll, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016 ; Vorel S.R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), à un opiacé (Frances H. et al., Neuroreport 2004 , 15, 2245) ou à la nicotine (Le Foll B. et al., Mol. Psychiatry 2003, 8, 225), tout en n'ayant aucune influence sur les effets primaires des drogues. La densité du DRD3 est anormalement élevée dans le cerveau de cocaïnomanes (Staley J.K. et al., J. Neurosci. 1996, 16, 6106). On considère donc que les agonistes partiels ou les antagonistes du DRD3 sont des médicaments efficaces pour faciliter l'abstinence et réduire le risque de rechute. La maladie de Parkinson est une pathologie caractérisée par le tremblement de repos, de rigidité des membres et l'akinésie (la difficulté à initier des mouvements). La maladie est provoquée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Le traitement de la maladie de Parkinson est basé sur la substitution de la dopamine par l'administration de L- dihydroxyphénylamine (L-DOPA) ou d'agonistes directs de la dopamine.
Cependant, l'utilisation à long terme de L-DOPA est associée, dans un nombre très significatif de cas, à la survenue de mouvements anormaux appelés dyskinésies. Il a été montré dans un modèle non-humain de primate de maladie de Parkinson que la modulation du DRD3 avec un agoniste partiel hautement sélectif atténue les dyskinésies (Bezard E. et al., Nat. Med. 2003, 6, 762). Par conséquent, les composés décrits dans le présent document sont considérés comme des traitements additifs de la maladie de Parkinson. De plus, il a été montré qu'un agoniste du DRD3 augmente la neurogenèse chez le rat, si bien que les agonistes du DRD3 pourraient aussi être des médicaments retardant l'évolution de la maladie.
Une mutation dans le gène du DRD3 est associée et co-ségrége avec le tremblement essentiel, un trouble neurologique fréquent et héréditaire, qui est caractérisé par tremblement d'action de tout ou partie du corps en l'absence d'autre pathologie neurologique (Jeanneteau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 2006, 103, 10753). La mutation augmente la fonction du DRD3. La normalisation de la fonction du DRD3, en utilisant des agonistes partiels ou des antagonistes du DRD3 pourrait donc être un traitement efficace de tremblement essentiel.
La dopamine contrôle la fonction érectile et les agents dopaminergiques ont été proposés comme traitement des dysfonctionnements de l'érection (Guiliano F., Ramplin O. Physiol Behav. 2004, 83, 189-201). Plus spécifiquement, les effets proérectiles des agonistes dopaminergiques sont médiés par le recepteur D3 chez les rongeurs (Collins G.T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 210-217) et un antagoniste sélectif du récepteur D3 retarde l'éjaculation au cours du coït chez le rat (Clément P. et al., J. Sex. Med., 2009, 6, 980-988). Des agonistes, agonistes partiels et antagonistes du DRD3 tels que ceux décrits dans la présente invention peuvent donc être un traitement des divers dysfonctionnements de la fonction érectile. La littérature mentionne, des phénylpipérazines chromones, utiles pour la lutte contre la malaria dans Biochemical and Biophysical Research Communications 2007, 358(3), 686. Indian J. Chem., section B, 2002, 41B(4), 817, décrit des composés phénylpipérazinomethylchromones. Des bases de Mannich avec des methoxychromones sont connues dans Farmaco Edizione Scientifica 1977, 32,(9), 635. Un brevet US3410851 décrit des flavones ayant des propriétés anticonvulsivantes, analgésiques ou bronchodilatatrices. Les composés de la présente invention se distinguent par le fait qu'ils possèdent une chaîne carbonée de 4 méthylènes entre le motif chromone et la phénylpipérazine, ce qui leur confère la propriété d'être des ligands des récepteurs dopaminergiques D3. Les demandes de brevets WO2003028728, WO2004004729, et WO2006077487 et le brevet EP1841752 décrivent des phénylpipérazines butyles hétéroaryles carboxamides, comme ligands du DRD3. La demande de brevet WO2008009741 mentionne des chromènes et thiochromènes carboxamides montrant une affinité pour le récepteur dopaminergique D3 utiles comme antipsychotiques. La demande de brevet WO2006072608 mentionne des aryl pipérazines ayant des propriétés de modulation des récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques utiles pour les désordres neuropsychiatriques comme la schizophrénie. La publication J. Med. Chem. 2009, 52, 151 mentionne également ces mêmes dérivés. Tous les produits décrits dans les brevets sus-cités possèdent un enchaînement carboxamide dans leur structure. Les produits de la présente invention se distinguent des composés décrits par le fait qu'il ne possèdent pas d'enchaînement carboxamide, et se présentent pourtant, et de manière inattendue, comme de puissants ligands des récepteurs dopaminergiques D3.
Comme utilisé précédemment, le terme récepteur de la dopamine D3 , le récepteur D3 , ou le DRD3 dénote un sous-type de récepteur de dopamine principalement exprimé dans le système limbique (Sokoloff P et al., Nature, 1990, 347, 146-151). Le DRD3 a été décrit dans la demande de brevet international WO 91/15513. Comme utilisé précédemment, le terme agoniste partiel du récepteur D3 dénote un composé qui forme un complexe avec le DRD3 et agit en tant qu'agoniste-antagoniste mixte, c'est à dire qu'il induit une réponse physiologique dont l'intensité est inférieure à celle du médiateur naturel, la dopamine. ln vitro, un agoniste partiel de DRD3 produit dans une cellule exprimant DRD3 une réponse active, dont l'intensité maximale est inférieure à celle produite par la dopamine ou par un agoniste plein, par exemple quinpirole (trans (-) - 4aR-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-5-propyl-1 H (ou 2H) - quinoline du pyrazolo [3, 4 g]). Un agoniste partiel du DRD3 peut également empêcher partiellement la réponse produite par la dopamine ou ses agonistes pleins. ln vivo, un agoniste DRD3 partiel produit des réponses dopaminergiques, particulièrement quand les taux de dopamine sont abaissés, comme c'est le cas de rats porteurs de lésions provoqués par la 6-hydroxydopamine ou de singes intoxiqués avec le 1 methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). De plus, in vivo un agoniste partiel du DRD3 peut agir en tant qu'antagoniste, particulièrement quand le DRD3 est sujet à une stimulation soutenue par la dopamine. Un antagoniste du DRD3 dénote une molécule qui forme un complexe avec le DRD3 et qui est capable d'empêcher une réponse déclenchée par la dopamine ou ses agonistes dans une cellule exprimant le DRD3.
Comme utilisé ici, le terme sels désigne les sels inorganiques d'addition d'acides et de bases des composés de la présente invention. De préférence, les sels sont pharmaceutiquement acceptables, c.-à-d. qu'ils sont non-toxiques pour le patient auquel ils sont administrés.
Le terme pharmaceutiquement acceptable se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un animal ou un humain. Quand utilisé ici, le terme excipient pharmaceutiquement acceptable inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connue de l'art. Excepté si l'agent est chimiquement incompatible avec un dérivé chromone, son utilisation dans des compositions pharmaceutiques avec les composés selon l'invention est envisagée. Dans le contexte de l'invention, le terme traitement , comme utilisé ici, signifie empêcher ou inhiber la survenue ou la progression de l'affection à laquelle le terme s'applique, ou bien d'un ou de plusieurs symptômes de cette affection. Quantité thérapeutiquement active signifie une quantité d'un dérivé chromone effective pour obtenir l'effet thérapeutique désiré selon l'invention. Selon l'invention, le terme patient se réfère à un mammifère humain ou non humain affecté ou bien susceptible d'être affecté par une pathologie. Préférentiellement, le patient est un humain. Par groupe alkyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle. Par groupe alkoxy en C1_4, on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et un atome d'oxygène par exemple un groupe methoxy, un groupe ethoxy, un groupe propoxy ou un groupe butoxy. Par groupe thioalkoxy en C1_4, on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et un atome d'oxygène et un atome de soufre, par exemple un groupe thiomethoxy, un groupe thioethoxy, un groupe thiopropoxy ou un groupe thiobutoxy. Par groupe dialkylamino en C1_4, on entend au sens de la présente invention une amine disubstituée par des groupements alkyles C1_4 linéaire ou ramifié, par exemple un groupe diméthylamino, un groupe diéthylamino, un groupe dipropylamino ou un groupe dibutylamino. Par groupe halogène, on entend au sens de la présente invention, le Fluor, le Chlore ou le Brome. Par groupe halogénoalkyle C1_4, on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle en C1_4 monosubstitué, disubstitué ou trisubstitué par un halogène par exemple un groupe CF3, un groupe CHF2, un groupe CH2F, un groupe CCI3, un groupe CHCl2, un groupe CH2CI, un groupe CBr3, un groupe CHBr2 ou un groupe CH2Br. Par groupe dialkylaminoalkyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention un groupe dialkylamino en C1_4 tel que défini précédemment relié par un atome de carbone à un groupe alkyle en C1_4 par exemple un groupe diméthylaminométhyle, un groupe diméthylaminoéthyle, un groupe diéthylaminométhyle ou un groupe diéthylaminoéthyle. Par groupe alkoxyalkyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle en C1_4 tel que défini précédemment relié à un groupe alkoxy en C1_4 par un atome de carbone, par exemple un groupe methoxyméthyle, un groupe ethoxyméthyle, un groupe methoxyéthyle ou un groupe ethoxyéthyle. Par groupe hydroxyalkyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle tel que défini précédemment dans lequel un atome d'hydrogène est substitué par un groupe hydroxyle par exemple un groupe CH2OH, un groupe C2H4OH, un groupe C3H6OH ou un groupe C4H$OH.
Par groupe alkylcarbonyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle tel que défini précédemment relié à un groupe carbonyle par un atome de carbone, par exemple un groupe COCH3, un groupe COC2H5, un groupe COC3H7, ou un groupe COC4H9.
Par groupe alkoxycarbonyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention un groupe alkoxy tel que défini précédemment relié à un groupe carbonyle par un atome de carbone par exemple un groupe COOCH3, un groupe COOC2H5, un groupe COOC3H7, ou un groupe COOC4H9. Par groupe phénylalkyle en C1_4, on entend au sens de la présente invention un phényle relié par un atome de carbone à un groupe alkyle tel que défini précédemment.
La présente invention concerne des dérivés chromones, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament, en tant que ligands du récepteur DRD3, pour le traitement de maladies, d'affections ou de troubles neurologiques ou psychiatriques. Ces composés répondent à la formule générale 1. Formule Générale 1 dans laquelle :
R1 représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sur le noyau benzénique, chacun représentant indépendamment un atome 25 d'hydrogène ou un halogène, ou un groupe alkoxy en C1_4, ou un groupe OH, ou un groupe alkyle en C1_4, ou un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2. R1 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4 .
- A et B représentent indépendamment soit un atome d'azote ou un atome de carbone. - R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par : un halogène, un groupe alkyle en C1_4, un groupe alkoxy ou thioalkoxy en C1_4, un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2, un groupe NO2, un groupe NHSO2R4, un groupe NHR5, un groupe OH, un groupe halogénoalkyle en C1_4, un groupe CN, un groupe alkoxycarbonyle en C1_4, un groupe alkylcarbonyle en C1_4, un groupe hydroxyalkyle en C1_4 et un substituant benzyle ou phényle éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1_4 ou un groupe alkyle en C1_4 ou un halogène, - ou R3 constitue un cycle fusionné avec le noyau benzénique qui le porte, sélectionné parmi le groupe constitué par un naphtalène, un indole, un benzimidazole, un carbostyrile, un benzoxazolone, et un benzimidazolone.
- R4 représente un groupe alkyle en C1_4 ou un groupe dialkylamino en C1_4, ou un groupe alkoxyalkyle en C1_4 ou un groupe dialkylaminoalkyle en C1_4 ou un phényle ou un phénylalkyle en C1_4,
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle en C1_4 ou un groupe alkoxycarbonyle en C1_4. ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : - R1 représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par un groupe alkoxy en C1_4, un 30 groupe OH et un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels - R2 représente un atome d'hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale (I), sont ceux pour lesquels lorsque A et/ou B représentent un atome d'azote, R3 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels - A et B représentent simultanément un atome de carbone.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels - R3 représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par : un halogène, un groupe alkoxy C1_4, un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2, un groupe NHSO2R4, un groupe OH et un groupe CN.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : - R3 représente avec le noyau benzénique qui le porte un groupe indole ou un groupe benzimidazole ou un groupe carbostyrile.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels :
- R1 représente un ou deux substituants identiques ou différents chacun représentant indépendamment un groupe methoxy, ou un groupe -O(CH2)nO-30 avec n = 1 ou un groupe OH.
- R2 représente un hydrogène
- A représente un atome de carbone et B représente un atome d'azote ou un atome de carbone - Lorsque A et B représentent un atome de carbone : - R3 représente un ou deux substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par : un atome d'hydrogène, un groupe CN, un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe OH, un groupe NO2, un groupe NHSO2R4, un groupe NHR5, un groupe CF3, un groupe methoxy, - ou R3 constitue un cycle fusionné avec le noyau benzénique qui le porte sélectionné parmi le groupe constitué par : le benzimidazole, le benzoxazolone, l'indole, le benzimidazolone, et le carbostyrile. - Lorsque A représente un atome de carbone et B représente un atome d'azote : - R3 représente un atome d'hydrogène - R4 représente un groupe méthyle, ou un groupe éthyle, ou un diméthylaminoéthyle ou un groupe ethoxyméthyle.
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3 ou un groupe COOCH3 Des exemples de composés selon l'invention sont les suivants : - 6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one 30 - 3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -benzonitrile25 - 3-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4- one - 3-{4-[4-(3-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one - 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one - 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one - 3-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4- one - 3-{4-[4-(1 H-Benzimidazol-4-yl-)piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one - 3-{4-[4-(1 H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one - 5-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromene-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-1 H-quinolin-2-one - 6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-chromen-4-one - 3-{4-[4-(3-Aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one - N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-methanesulfonamide - N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-acetam ide - Ester methylique de l'acide (3-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)- butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-carbamique - 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one - 7-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one - 7-{4-[4-(3-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8- one - 7-{4-[4-(3-Aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8- one - N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}- phenyl-acetamide - N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide - N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl)- ethanesulfonamide - 2-Dimethylaminoethanesulfonique acide (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)- amide - acide 2-Methoxyethanesulfonique(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-amide - 7-{4-[4-(1 H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-8-one - 3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one - 6-Methoxy-3-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromen-4-one - 6-Methoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-chromen-4-one - 6-Methoxy-3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one - 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)piperazin-1-yl-]-butyl}-6-methyl-[1,3]dioxolo [4,5-15 g]chromene-8-one - 6,7-Methoxy-7,6-hydroxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one - 7-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -3H-benzoxazol-2-one 20 - 4-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-1, 3-dihydrobenzimidazol-2-one
L'invention concerne également leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant, et 25 leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement des troubles du système nerveux central.
La présente invention a pour objet également le procédé de préparation de ces composés. 30 Les composés de la formule générale 1 sont préparés selon le schéma 1 2 (Y= Me, H) R1 R1 R1 R3 OH 6 R1 Schéma 1 Une réaction de Friedel et Crafts, ou de Fries sur un composé méthoxylé 5 aromatique substitué 2 (Y = Me), ou phénolique substitué 2 (Y = H) conduit à la cétone aromatique 3 (Y = Me, H). Cette réaction utilise un halogénure d'acide hexanoïque oméga halogéné, comme le chlorure de 6-bromohexanoyle . La condensation a lieu avec ou sans solvant en présence d'un acide de Lewis, comme AICI3, selon un procédé analogue à celui décrit dans Chem. Ber. 1939, 72, 1414, ou J. Org. Chem. 1955, 20, 38 avec le chlorure ou le bromure de chloro ou bromoacétyle. Ici, la réaction utilise alors le chlorure de bromohexanoyle qui se condense en ortho de la fonction phénol en dérivé 3. Dans le cas d'un solvant, on peut utiliser un solvant chloré comme de chlorure de methylène pour une réaction à température ambiante ou à basse température, ou bien dans le cas d'une réaction à plus haute température, le dichloroethane, ou le 1,1-2,2-tetrachloroethane, par exemple. Les phénols utilisés avec les substituants correspondants sont soit commerciaux, soit connus dans la littérature et préparés par démethylation en présence d'agents classiquement utilisés pour démethyler les methoxy aromatiques tels que HBr, les acides de Lewis (AICI3, BBr3). La réaction de Friedel et Crafts peut également s'effectuer sur un noyau aromatique méthoxylé riche en électrons. L'étape de déméthylation, fournissant l'intermédiaire 3, peut avoir lieu après l'étape d'acylation. Le phénol 3 (Y = H), ainsi acylé, peut être cyclisé, avec l'acétal de la diméthylformamide (= DMF) ou de la diméthylamine (= DMA) à chaud, pour conduire à la chromone halogénée 4. Cette cyclisation en chromone peut s'opérer également dans la DMF en présence de PCI5 et d'etherate de BF3, ainsi qu'avec le formiate d'éthyle en présence de sodium selon Bull. Soc. Chim. Fr. 1944, 5, 302. Ce dérivé halogénobutyl chromone 4 est ensuite opposé aux aryls pipérazines ou aux heteroaryls pipérazines substituées de formule 5 de façon standard en présence d'une base comme le K2CO3 ou le carbonate de Césium dans l'acétonitrile ou la methylethylcétone, pour fournir les dérivés de formule 1. Ce procédé est utilisé avec les pipérazines de formule 5 pour lesquelles A, B, R3 ont les spécifications mentionnées plus haut. Une variante du procédé peut être utilisée et consiste à la mise en place du motif pipérazine avant la formation du cycle chromone. Ainsi, la condensation de la pipérazine de formule 5 sur le phénol halogéné de formule 3, dans les mêmes conditions classiques d'alkylation en milieu basique (K2CO3 / CH3CN ou méthyléthylcétone), pour conduire aux composés de formule 6. La formation du cycle chromone peut être effectuée ensuite par cyclisation avec la DMF ou l'acétal de la DMF ou du DMA. L'utilisation de cette méthode mettant en place la pipérazine avant la cyclisation en chromone permet d'obtenir un composé cyclisé plus pur que la methode de formation de la chromone à partir du dérivé 3 (Y = H). En effet les conditions de chauffage pour la cyclisation avec la DMF à température élevée génèrent de la dimethylamine qui peut réagir sur le dérivé halogéné 3, conduisant à un produit secondaire (formule 4, X = NMe2), et nécessite une purification supplémentaire.
L'homme de l'art pourra choisir la methode adaptée selon les substituants portés par la phénylpipérazine 5. Les modifications des substituants des pipérazines peuvent également se faire dans les derniers stades, comme par exemple utiliser la pipérazine de formule 5 (A = B = C, R3 = 3-NO2). La réduction du groupe nitro sur le produit de formule 1 (A = B = C, R3 = 3-NO2) se fait classiquement par réduction catalytique sur charbon palladié ou Nickel de Raney avec l'hydrogène, ou par traitement avec un métal comme le Fer en milieu acide, pour conduire à l'aniline correspondante (formule 1, A = B = C, R3 = 3-NH2). Ce groupe aniline peut ainsi être acylé en présence de pyridine ou d'une autre base, avec le chlorure d'acétyle, fournissant le dérivé acétamide, avec le chloroformiate de methyle fournissant le carbamate de methyle ou avec le chlorure de methanesulfonyle, fournissant le methylsulfonamide. La réaction du chlorure de chloroethylsulfonyl peut réagir de la même façon puis, l'intermédiaire vinylique obtenu, être opposé à la dimethylamine ou au methylate de sodium pour fournir respectivement un substituant dimethylaminoethylsulfonamide ou methoxyethylsulfonamide. La littérature mentionne les aryls pipérazines hétérocycliques, telles que la 4-piperazin-l-yl- 1H-indole, la 4-pipérazin-l-yl-1 H-benzimidazole, la 7-piperazin-l-yl-3-H-benzoxazol-2-one, la 4-piperazin-1-yl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one, la 5-piperazin-1-yl-1H-quinolin-2-one. Les pipérazines hétérocycliques peuvent être préparées par réaction des anilines correspondantes avec les moutardes à l'azote (bischloroethylamines). Ces moutardes à l'azote peuvent être N- substituées par un groupe protecteur benzyl, qui est éliminable par simple hydrogénolyse avec du C/Pd sous hydrogène, une fois la condensation en pipérazine réalisée (Fr2504532 ; Fr2524884 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2675 ; Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, J. Med. Chem. 2002, 45, 4128 ; J. Med. Chem. 2004, 47, 871 ; Synth. Commun. 2006, 36, 1983 ; Synthesis 1977, 33 ; Tet. Let. 1970, 5265 ; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 651 ou 1979, 27, 2627 ; Tet. 2000, 56, 3245). L'invention s'étend donc aux procédés de préparation suivants : Procédé de préparation des composés de formule générale 1, caractérisé en ce que l'on prépare une chromone de formule 4 (X = Cl, Br, I), éventuellement substituée, et qu'on la fait réagir avec une pipérazine de formule 5. Formule 4 Formule 5 R1 3 Les radicaux R1, R2, R3, A, et B ont les significations données précédemment.
Procédé de préparation des composés de formule générale 1, caractérisé en ce que l'on prépare un dérivé phénolique de formule 6, éventuellement substitué, à partir d'un composé de formule 3 (X = Cl, Br), et qu'on le fait réagir avec la DMF (= Diméthylformamide) ou le dimethylacetal de la DMF ou du DMA (= Diméthylamine).30 A R3 N\ B R1. OH O Formule 6 Formule 3 Les radicaux R1, R3, A, et B ont les significations données précédemment, dans les conditions d'alkylation en présence d'une base comme le K2CO3, Cs2CO3 ou NEt3, dans un solvant comme l'acétonitrile ou la methylethylcétone
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) ou un de sels pharmaceutiquement acceptables, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
En tenant compte de la modulation sélective des transmissions de la dopamine que le récepteur DRD3 exerce dans les régions limbiques, impliquées dans les processus émotifs et cognitifs, les composés de l'invention conviennent à diverses applications thérapeutiques, et n'interférent pas avec les transmissions dopaminergiques des systèmes extra-pyramidal, antehypophysial ou végétatifs (par exemple l'area postrema). Les composés de l'invention peuvent donc être employés pour la préparation de compositions et des médicaments pharmaceutiques pour le traitement de maladie, affections ou troubles neurologiques ou psychiatriques impliquant le récepteur DRD3, tels que les états psychotiques. En outre, puisqu'un effet des médicaments antidépresseurs est d'augmenter l'expression du récepteur DRD3 dans des régions de cerveau impliquées dans la motivation, les composés peuvent mimer l'action de médicaments antidépresseurs. Les composés de l'invention peuvent être employés ainsi pour la préparation de compositions et des médicaments pharmaceutiques pour le traitement de la dépression. Compte tenu du rôle du récepteur DRD3 dans des états de dépendance aux drogues, les compositions ou les médicaments pharmaceutiques basés sur les composés décrits dans la présente invention peuvent être utilement administrés dans les états liés à l'abstinence et/ou faciliter la désintoxication des sujets dépendants de la cocaïne, de l'héroïne, de l'alcool, du tabac, et d'autres substances addictives. Les composés selon l'invention, comme généralement les agonistes partiels du récepteur DRD3, peuvent également être employés pour un traitement complémentaire au traitement de la maladie de Parkinson par la L-DOPA. Les composés selon l'invention, comme généralement les agonistes partiels et les antagonistes du récepteur DRD3, peuvent également être employés pour un traitement du tremblement essentiel. Ainsi, les composés de formule 1, des bases ou des sels, peuvent être employés pour le traitement d'affections neurologiques ou psychiatriques, en particulier les affections qui peuvent être traités par les agonistes, des agonistes partiels ou des antagonistes du récepteur DRD3.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'affections, maladies, ou troubles neurologiques ou psychiatriques, qui consiste à administrer à un patient qui requiert un traitement, un composé de formule 1 en quantité thérapeutiquement efficace. L'invention concerne en outre les composés de formule 1 pour leur utilisation en tant que médicament.
L'invention concerne également les composés de formule 1 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une maladie ou un trouble neurologique ou psychiatrique ou le dysfonctionnement de la fonction érectile ou la dépendance aux drogues et aux substances addictives. L'invention concerne les composés de formule générale (I) pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la maladie de Parkinson, une psychose, la schizophrénie, les dyskinésies associées à la maladie de Parkinson, le déficit cognitif éventuellement lié à l'âge ou à la maladie d'Alzheimer, le trouble de l'humeur, le tremblement essentiel, l'anxiété, la dépression, le trouble bipolaire, l'impuissance sexuelle, l'éjaculation précoce, l'alcoolisme et le tabagisme.
Les composés de formule 1 selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, systémique, parentérale, nasale ou rectale. En particulier le composé peut être administré par la voie orale dans une formulation appropriée. Les dosages des composés de formule 1 dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique désiré, de la voie de l'administration, de la durée désirée du traitement et d'autres facteurs.
Les composés de formule 1 ont été évalués in vitro comme ligands du DRD3 et modulateurs de l'activité de ce récepteur selon l'invention sur des cellules exprimant le récepteur DRD3 recombinant humain. Les constantes d'inhibition (K;) ont été mesurées par inhibition de la liaison de spipérone[3H] comme décrit par Cussac et al., dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol . 2000, 361, 569. Les inventeurs ont démontré que les composés de la formule 1 se comportent comme des ligands puissants, avec des K; de 0,1 à 30 nanomole.litre-l. Ces mêmes composés montre une affinité apparente pour le récepteur D2 de la dopamine qui est de 10 à 200 fois plus faible. Les composés de formule 1 ont été évalués pour leur activité d'agoniste, d'agoniste partiel ou d'antagoniste en utilisant le test d'activité des MAP-kinases sur des récepteurs humains recombinant décrit dans Cussac D. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 1025-1030. Les activités intrinsèques des composés de la formule 1 sont comprises entre en 0 (antagoniste) et 0.80 (agoniste). Les composés de formule 1 ont été évalués in vivo dans le test d'hyperactivité induite par le MK-801 chez la souris (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Les valeurs d'ED50 des composés de formule 1 sont comprises entre 0.01 et 6 mg/kg. La dose quotidienne totale des composés utiles selon cette invention administrée dans les doses simples ou divisées peut être dans les quantités, par exemple, de 0.001 à environ 100 mg/kg de poids corporel quotidien.
Le niveau de dose spécifique pour n'importe quel patient particulier dépendra d'une variété de facteurs comprenant le poids corporel, la santé générale, le sexe, le régime, la période et la voie de l'administration, les taux d'absorption et de résorption intestinale et d'excrétion, la combinaison avec d'autres médicaments et la sévérité de l'affection particulière étant traitée. A titre d'exemple mais de façon non limitative les préparations des composés de l'invention sont illustrées dans les exemples suivants :
Exemple 1 :6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one Stade 1 : 6-bromo-1 -(2,4,5-trimethoxyphenyl)-hexan-1 -one O MeO,
MeO OMe
Dans 80mL de CH2Cl2 sec, on introduit 6 mL (40mmol) de 1,2,4-trimethoxybenzène et on refroidit le milieu à -10°C sous agitation. On ajoute alors le chlorure de 6-bromohexanoyle (6.2 mL, 40mmol) dissous dans 20 mL de CH2Cl2 goutte à goutte. On introduit progressivement AICI3 (5.6 g, 42 mmol)
15 par petites portions au milieu réactionnel. La réaction est maintenue sous agitation pendant 8h avec retour à température ambiante. On jette alors le milieu réactionnel dans le glace (200 mL) et acidifie à pH 1 avec HCI. Le milieu est agité jusqu'à retour à température ambiante 1h. Après évaporation du CH2Cl2, le milieu est extrait pas de l'AcOEt, les phases organiques sont
20 décantées séchées sur MgSO4 filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 avec un gradient de l'heptane pur à heptane-AcOEt 50-50. Les fractions pures sont évaporées pour obtenir 13.6g (rdt = 99%) de cristaux. CCM SiO2 (Heptane-ACOEt 70-30) Rf = 0.5; 1H RMN (CDCI3) : 7.41(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.43(t, 2H, J = 6.76 Hz),
25 2.98(t, 2H, J = 6.32 Hz), 1.91(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.51(m, 2H).
Stade 2: 6-Bromo-1-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-hexan-1-one. 10 MeO 1'1o 11 Br MeO OH On dissous 13.6g du produit obtenu au stade précédent dans 80 mL d'HBr à 48%. Le milieu est chauffé à 90°C pendant 5h. On verse alors dans la glace (300 mL) le milieu réactionnel, et extrait par de l'AcOEt. Les phases organiques sont décantées, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées, pour obtenir une huile verte qui est flash chromatographiée sur SiO2 par un gradient Heptane pur à Heptane-AcOEt 85-15. On obtient alors 7.33 (rdt = 56%) du 6-bromo-1-(2- hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-hexan-1-one, 1H RMN (CDCI3) : 12.7(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.46(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.44(t, 2H, J = 8 Hz), 2.92(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.93(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 2H); et également 1.4 g du composé didéméthylé, 6-bromo-1-(2,4/5-dihydro-5/4-methoxyphenyl)hexan-1-one, 1H RMN (CDCI3) : 12.5(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.20(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.42(t, 2H, J = 6.68 Hz), 2.89(t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.91(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.53(m, 2H).
Stade 3 : 3-(4-Bromobutyl)-6,7-dimethoxychromene-4-one O MeO
MeO II O
1 ère méthode : On prépare une solution A, de 500 mg du composé du stade précédent 6-bromo-1-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-hexan-1-one (1.5 mmol) mis en solution dans 0.60 mL (4.5 mmol) de Et2O-BF3, et on refroidit à 10°C. On additionne alors 2.3 mL de DMF. Par ailleurs on prépare une solution B de 4 mL de DMF et on y additionne 470 mg (2.25 mmol) de PCI5 par petites portions à 10°C. Cette solution B est portée à 55°C pendant 20 min, puis est ensuite introduite goutte à goutte dans la solution A indiquée au début avec retour à température ambiante. Le milieu devient jaune orangé et précipite. On introduit 50 mL d'HCI 0.1 N et le milieu est extrait par de l'AcOEt, les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, décantées, séchées sur MgSO4
filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 avec un gradient de heptane pur à heptane-AcOEt 70-30. Les fractions purifiées cristallisent après évaporation. On obtient 300 mg de 3-(4-bromobutyl)-6,7-dimethoxychromene-4-one sous forme de cristaux (Rdt = 59%) ; CCM SiO2 hept-AcOEt 50-50 Rf = 0.4.
2ème méthode : Une solution de 500 mg (1.5 mmol) du composé du stade précédent 6-bromo-1-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-hexan-1-one dans 30 mL de toluène sec est portée au reflux sous agitation avec 0.6 mL (4.5 mmol) de diméthylacétal de la DMF. Le reflux est conservé pendant 5 h. Après concentration, et purification sur flash chromatographie avec un gradient de heptane pur à heptane-ACOEt 80-20, on obtient après évaporation 270 mg (rdt = 53%) de 3-(4-bromobutyl)-6,7-dimethoxychromene-4-one sous forme de cristaux blancs identiques à ceux obtenus par la 1 ère méthode. CCM SiO2 hept-AcOEt 70-30 Rf = 0.3. 1H RMN (DMSO) : 8.19(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.65(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.38(t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.72(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.55(m, 2H). Stade 4: 6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-10 chromen-4-one. / \ N N MeO Le dérivé bromé obtenu au stade 3 précédent (150 mg, 0.44 mmol) est placé en suspension dans 10 mL de methyléthylcétone, on ajoute 120 mg (0.62 mmol) de 2-methoxyphénylpipérazine et 121 mg (0.87 mmol) de K2CO3, ainsi que 10 15 mg de iodure de tetrabutylamonium. Le milieu est porté au reflux pendant 20 h puis concentré. Le résidu est repris dans l'eau et extrait de l'acétate d'ethyle. Les phases organiques sont décantées, séchées sur MgSO4 filtrées et évaporées, pour fournir une huile incolore. Un flash chromatographie sur SiO2 éluée avec un gradient de CH2Cl2 à CH2Cl2-MeOH 90-10 permet d'obtenir une 20 huile qui cristallise dans l'iPr2O . On obtient 128 mg (rdt = 60%) de cristaux blancs. F°C = 124-130 ; MS (ESI) m/z = 453 (MH+) ; 1H RMN (CDCI3) : 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.92(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.12(m, 4H), 2.69(m, 4H), 2.49(m, 4H), 1.64(m, 4H). Par la même suite de réactions les produits des exemples suivants sont 25 obtenus: Exemple 2 : 3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -benzonitrile Par condensation du dérivé bromé, 3-(4-bromobutyl)-6,7-dimethoxychromene-30 4-one, obtenu au stade 3 de l'exemple 1, avec le 3-cyanophenylpiperazine, on obtient avec un rendement de 40% le 3-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -benzonitrile. F°C = 154-155 ; HPLC analytique Sym C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 30-70-6.8g/L, pH4, Trr = 9.72 min ; MS ESI, m/z = 448 (MH+) ; 1H RMN (DMSO) : 8.17(s, 1H), 7.13-7.39(m, 6H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.19(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.38(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.32(t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.50(m, 4H). Exemple 3: 3-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one. IO MeO Il I MeO" De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 2,3- dichlorophenylpiperazine, on obtient avec un rendement de 62% le 3-{4-[4-(2,3- dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one. F°C = 160-162 ; HPLC analytique Sym C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 40-60-6.8g/L, pH4, Trr = 8.80 min ; MS ESI, m/z = 491; 1H RMN (CDC13) : 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.14(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.83(s, 1H), 3.97(s, 6H, OCH3), 3.07(m, 4H), 2.64(m, 4H), 2.48(m, 4H), 1.64(m, 4H). Préparation du chlorhydrate: On dissous 2.64 g de la base précédemment obtenue dans un mélange de 100 mL d'acétone-MeOH (50-50). On additionne une solution d'isopropanol, HCI 2N. Le sel précipité, est filtré pour obtenir après séchage sous vide 2.02 g du chlorhydrate (rdt = 72%). F°C = 252-254. Exemple 4: 3-{4-[4-(3-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one. A partir de la même matière première, 3-(4-bromobutyl)-6,7- dimethoxychromene-4-one, obtenue au stade 3 de l'exemple 1, mais avec la 3- hydroxyphénylpipérazine, et en utilisant un réacteur à micro-ondes (15 min, 160°C, 150 w) on obtient de façon similaire à l'exemple 1, avec un rendement de 17%, le 3-{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6,7- dimethoxychromene-4-one. F°C = 177-180 ; HPLC analytique Sym C8, 30 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 25-75-6.8g/L, pH4, Trr = 9.99 min ; MS ESI, m/z = 439 (MH+); 1H RMN (CDCI3) : 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.09(t, 1H, J = 8 Hz), 6.83(s, 1H), 6.49(d, 1H, J = 8.28 Hz), 6.39(s, 1H), 6.31(d, 1H, J = 7.84 Hz), 3.97(s, 6H, OCH3), 3.18(m, 4H), 2.58(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.62(m, 4H).
Exemple 5: 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl] -chromene-4-one. MeO MeO O N~ N~N ~\ N De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 2-pyrimidinylpipérazine, on obtient avec un rendement de 77% la 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one. F°C = 123-124 ; HPLC analytique Sym C8, 4.6x250mm, 5p, éluant: CH3CN-H20, KH2PO4 20-80-6.8g/L, pH4, Trr = 14.31 min ; MS ESI, m/z = 425 (MH+); 1H RMN (CDCI3) : 8.34(d, 2H, J = 4.64 Hz), 8.17(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.60(t, 1H, J = 4.6 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.69(m, 4H), 2.38(m, 6H), 2.31(m, 2H), 1.51(m, 4H).
Exemple 6: 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyrid in-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one. De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 2-pyridinylpipérazine, on obtient avec un rendement de 50% la 6,7-dimethoxy-3-[4-(4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one. F°C = 41-143 ; HPLC analytique XBridge, 4.6x250mm, 8.5p, éluant: CH3CN-H20, KH2PO4 20-80-6.8g/L, pH4, Trr = 14.21 min ; MS ESI, m/z = 424 (MH+); 1H RMN (DMSO) : 8.17(s, 1H), 8.09(d, 1H, J = 4.28 Hz), 7.5(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.79(d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.61(t, 1H, J = 5.8 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.43(m, 4H), 2.39(m, 6H), 2.33(m, 2H), 1.51(m, 4H). Exemple 7: 3-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one, MeO MeO N N N De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 2,3-difluorophenylpipérazine décrite dans J. Med. Chem. 2006, 49, 3628, on obtient avec un rendement de 33% la 3-{4-[4-(2,3-difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one. F°C = 148-151; Anal: C25H28N204F2 = 458.51, calc C%65.49, H%6.16, N%6.11, tr C%65.44, H% 6.29, N% 6.26; MS ESI, m/z = 459 (MH+); 1H RMN (DMSO) : 8.18(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.08(dd, 1H, J = 14.4 Hz, J' = 6.8 Hz), 6.96(dd, 1H, J = 17.2 Hz, J' = 8 Hz), 6.83(t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.32(m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.36(m, 4H), 1.50(m, 4H).
Exemple 8 : 3-{4-[4-(1 H-Benzimidazol-4-yl-)piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one. De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 4-benzimidazolyllpipérazine décrite dans Tet. 2000, 56, 3245, on obtient avec un rendement de 66% la 3-{4-[4-(1 H-benzimidazol-4-yl-)piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one. F°C = 175-179; HPLC analytique XBridge, 4.6x250mm, 8.5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 20-80-6.80L, pH4, Trr = 9.41 min; MS ESI, m/z = 463 (MH+); 1H RMN (DMSO) : 12.3(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.03(m, 2H), 6.48(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.45(m, 4H), 3.32(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.40(m, 4H), 1.54(m, 4H). Exemple 9 : 3-{4-[4-(1 H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one. MeO M e0 De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 4-indolyl-pipérazine décrite dans J. Med. Chem. 2002, 45, 4128, on obtient avec un rendement de 69% la 3-{4-[4-(1 H-indol-4-yl-)piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one. F°C = 197-199; HPLC analytique XBridge, 4.6x250mm, 8.5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 30-70-6.80L, pH4, Trr = 8.15 min; MS ESI, m/z = 462 (MH+); 1H RMN (DMSO) : 11.0(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.22(m, 1H), 6.96(m, 2H), 6.43(m, 1H), 6.35(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.09(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.40(m, 4H), 1.54(m, 4H). Chlorhydrate: F°C = 244; Anal. C27H31N304, HCI = 510.43 (+ 5.88% H20) calc. C%63.26, H%6.37, N%8.20, tr. C%62.95, H%6.15, N%7.98.
Exemple 10 : 5-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromene-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-1 H-quinolin-2-one. Stade 1 : 5-Amino-1 H-quinolin-2-one Une solution de 2.1 g (11 mmol) de 5-nitro-1 H-quinoline-2-one (Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 651) dans 40 mL d'AcOH est hydrogénée avec 210 mg de C/Pd à 10% en présence d'hydrogène sous forte agitation pendant 24h. Le catalyseur est filtré et le milieu évaporé. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 avec un gradient de CH2Cl2 pur à CH2Cl2-MeOH 99-1. On obtient après évaporation 1.67 g (Rdt 97%) de cristaux jaunes. 1H RMN (DMSO) : 11.38(s, 1H), 8.08(d, 1H, J = 8 Hz), 7.10(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.44(d, 1H, J = 8 Hz), 6.33(d, 1H, J = 8 Hz), 6.26(d, 1H, J = 10 Hz), 5.85(s, 2H). Stade 2: 5-Piperazin-1-yl-1 H-quinolin-2-one. H N CNJ 800 mg du dérivé du stade précédent (4.96 mmol) sont placés dans un réacteur à micro-ondes avec 890 mg (4.96 mmol) de bis-2-chloroethylamine avec 1.25 mL de 2-(2-methoxyethoxy)-ethanol, et porté à 150°C pendant 20 h. Après addition d'une solution de soude 1 N le milieu est extrait par du CH2Cl2. Les phases organiques sont décantées, sechées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Une flash chromatographie avec un gradient de CH2Cl2 pur à CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-9-1 permet d'isoler après évaporation et trituration dans l'ether ethylique, 260 mg (rdt = 23%) de cristaux jaunes. MS, ESI m/z = 230 (MH+) ; 1H RMN (DMSO) : 11.67(s, 1H), 7.99(d, 1H, J = 10 Hz), 7.39(t, 1H, J = 8 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.79(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.45(d, 1H, J = 10 Hz), 2.90(m, 4H), 2.86(m, 4H); Stade 3: 5-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromene-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-5 1 H-quinolin-2-one. La pipérazine obtenue au stade précédent est alors condensée sur le dérivé bromé, 3-(4-bromobutyl)-6,7-dimethoxychromene-4-one, obtenu au stade 3 de l'exemple 1, de la même façon qu'au stade 4 de l'exemple 1, mais en utilisant 10 l'acétonitrile comme solvant. On obtient 300 mg (rdt = 54%) de cristaux jaune pâle. F°C = 243-246; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant: CH3CN-H20, KH2PO4 20-80-6.8g/L, pH4, Trr = 12.69 min ; MS ESI, m/z = 490 (MH+ ). Exemple 11: 6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-15 chromen-4-one. O MeO Iü /ù\ ~ -NON MeO De façon similaire à l'exemple 1, mais en utilisant la 3-nitrophenylpiperazine, on obtient avec un rendement de 16% le 6,7-dimethoxy-3-{4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one. F°C = 149-151 ; HPLC analytique Sym 20 C8, 4.6x250mm, 5p, éluant: CH3CN-H20, KH2PO4 30-70-6.8g/L, pH4, Trr = 12.11 min ; MS APCI, m/z = 468; 1H RMN (CDC13) : 7.72(s, 1H), 7.71(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.64(d, 1H, J = 8.04 Hz), 7.55(s, 1H), 7.36(t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.17(d, 1H, J = 8.16 Hz), 6.83(s, 1H), 3.97(s, 6H), 3.29(m, 4H), 2.61(m, 4H), 2.47(m, 4H), 1.63(m, 4H). 25 Exemple 12 : 3-{4-[4-(3-Aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one. NO2 Le composé nitro de l'exemple 11 précédent (910 mg, 1.95 mmol) est placé à hydrogéner dans un mélange de 50 mL de CH2Cl2 et 50 mL d'EtOH, avec 91 mg de C/Pd à 10%, sous atmosphère d'hydrogène sous forte agitation, pendant 24 h. Après filtration du catalyseur et évaporation, on isole 720 mg de cristauix roses. Une flash chromatographie sur SiO2, éluée avec un gradient de CH2Cl2 pur à CH2Cl2-MeOH 95-5, permet d'isoler 550 mg (rdt = 64%) de cristaux beige par trituration avec de l'iPr2O. F°C = 175-176 ; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 20-80-6.80L, pH4, Trr = 11.46 min ; MS ESI, m/z = 438 (MH+).
Exemple 13 : N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-methanesulfonamide. • O N-S''O H N N 427 mg (0.98 mmol) du composé 3-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one obtenu à l'exemple 12 précédent sont mis en suspension dans 10 mL de CH2Cl2, on ajoute 0.16 mL (1.95 mmol) de pyridine, et à 0°C on introduit goutte à goutte 75pL (0.98 mmol) de chlorure de mésyle dissous dans 2 mL de CH2Cl2. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 8 h. On verse dans l'eau et extrait pas du CH2Cl2. Les phases organiques sont décantées, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.
Le résidu est flash chromatographié sur SiO2, et élué par un gradient de CH2Cl2 à CH2Cl2-MeOH 90-10. Après évaporation, l'huile obtenue est cristallisée dans de l'iPr2O, pour obtenir 272 mg de cristaux beige (rdt = 54%). F°C = 186-189 ; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 30-70-6.8g/L, pH4, Trr = 6.91 min ; MS ESI, m/z = 516 (MH+); 1H RMN (CDC13) : 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.19(t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.83(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.73(d, 1H, J = 8.52 Hz), 6.63(d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.29(m, 1H), 3.97(s, 6H), 3.19(m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.59(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.59(m, 4H). Exemple 14: N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-acetamide.
De façon similaire à l'exemple 13, mais en utilisant le chlorure d'acetyle et le 3-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one obtenu à l'exemple 12, on obtient le N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H- chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-acetamide. Exemple 15: Ester methylique de l'acide (3-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-carbamique. De façon similaire à l'exemple 13, mais en utilisant le chloroformiate de methyle et le 3-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one obtenu à l'exemple 12, on obtient l'ester methylique de l'acide (3-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-carbamique. Exemple 16 : 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one. 30 / \ N N \ / Stade 1 : préparation du 6-bromo-1-(6-hydroxybenzo[1,3]dioxo-5-yl)-hexane-1-one . Une solution de 1 g (7.2 mmol) de sésamol dans 20 mL de CH2Cl2 est refroidie à -10°C sous agitation. On ajoute 1.1 mL (7.2 mmol) de chlorure de 6-bromohexanoyle, puis 1 g (7.6 mmol) d'AICI3 par petites portions. On laisse la température remonter à l'ambiante et garde l'agitation pendant 18 h. On hydrolyse par addition de glace et acidifie par HCI concentré (2 mL). On extrait par du CH2Cl2, et les phases organiques séparées, séchées sur MgSO4 filtrées et évaporées sont flash chromatographiées sur SiO2 avec un gradient de heptane pur à heptane-AcOEt 80-20, pour obtenir 500 mg après évaporation des cristaux jaune pâle (rdt = 22%) MS, ESI, m/z = 314-316. 1H RMN (CDCI3) : 7.26(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.98(s, 2H), 3.42(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.87(t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.92(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.54(m, 2H). De façon identique le 6-bromo-1-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-hexan-1-one est préparé.
Stade 2: Préparation du 6-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-1-(6-hydroxybenzo[1,3] dioxol-5-yl)-hexan-1-one. / \ N N \ / CI CI Dans 10 mL de CH3CN on additionne 950 mg (3 mmol) du dérivé bromé obtenu au stade précédent, 690 mg (3 mmol) de 2,3-dichlorophenylpipérazine, 1.3 mL (9 mmol) de triéthylamine, et 500 mg (3 mmol) de KI. Le milieu est porté au reflux sous agitation pendant 20 h. On ajoute une solution saturée de NaHCO3 (50 mL) et on extrait par de l'AcOEt. Les phases organiques sont décantées, séchées sur MgSO4 filtrées et évaporées. Un flash chromatographie sur SiO2 éluée avec un gradient de CH2Cl2 pur à CH2Cl2-MeOH 90-10 permet d'obtenir après évaporation et cristallisation dans l'iPr2O, 960 mg (rdt = 69%) de cristaux beiges. 1H RMN (DMSO) : 7.45(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.57(s, 1H), 6.08(s, 2H), 2.96(m, 6H), 2.50(m, 4H), 2.33(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.36(m, 2H) Stade 3: 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-20 g]chromene-8-one N N \ / CI Une solution de 600 mg (1.30 mmol) du composé obtenu au stade précédent dans 5 mL de dimethylacétal de la dimethylformamide est portée à 90°C sous agitation pendant 5 h. On ajoute 50 mL d'eau et extrait par du CH2Cl2. Les 25 phases organiques sont séparées, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Une flash chromatographie sur SiO2, éluée avec un gradient de CH2Cl2 à CH2Cl2-MeOH 90-10 permet d'obtenir, après concentration et cristallisation dans iPr2O, 250 mg (rdt = 40%) de cristaux beiges. F°C = 140-142 ; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H2O, KH2PO4 40-60- 30 6.8g/L, pH4, Trr = 9.51 min ; MS ESI, m/z = 475-477; Anal C24H24N2O4C12 = 475.38 + 0.21 H2O, calc. C%60.64, H%5.09, N%5.89, tr. C%60.61, H%5.07, N%6.45; 1H RMN (DMSO) : 8.17(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.29(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.13(m, 1H), 6.02(s, 2H), 2.96(m, 4H), 2.50(m, 6H), 2.35(m, 2H), 1.51(m, 4H). Exemple 17 : 7-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5- g]chromene-8-one. 0 / / N N o, o De façon identique à l'exemple 16 précédent, mais en utilisant la difluorophénylpipérazine, on obtient le 7-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-8-one . F°C = 140-142 ; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H2O, KH2PO4 35-65-6.80L, pH4, Trr = 9.59 min ; MS ESI, m/z = 443 (MH+); Anal C24H24N2O4F2 = 442.46 + 0.78 H2O, calc. C%65.15, H%5.47, N%6.33, tr. C%65.41, H%5.71, N%6.77; 1H RMN
Exemple 18 : 7-{4-[4-(3-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one. De façon identique à l'exemple 16 précédent, mais en utilisant la 3- nitrophénylpipérazine, on obtient le 7-{4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one. MS ESI, m/z = 452 (MH+); 1H RMN (DMSO) : 8.17(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.20(s, 2H), 3.24(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.35(m, 4H), 1.50(m, 4H).
Exemple 19 : 7-{4-[4-(3-Aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one. NH. (DMSO) : 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.83(t, 1H, J = 8 Hz), 6.20(s, 2H), 3.02(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.34(m, 4H), 1.51(m, 4H). 0 0 0, De façon identique à l'exemple 12, mais en utilisant le composé obtenu à l'exemple 18 on obtient l'aniline 7-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one. MS ESI, m/z = 422 (MH+); 1H RMN (CDCI3) : 7.68(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.03(t, 1H, J = 8 Hz), 6.81(s, 1H), 6.36(d, 1H, J = 8 Hz), 6.25(d, 1H, J = 2 Hz), 6.21(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.08(s, 2H), 3.16(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.47(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.41(t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.59(m, 4H). Exemple 20 : N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl-acetamide.
De façon identique à l'exemple 14, mais en utilisant le 7-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one, à la place du 3-{4-[4- (3-aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one, on obtient le N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl]- piperazin-1-yl}-phenyl)-acetamide.
Exemple 21 : N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide. / / / N /N - O N-S-0 H De façon analogue à l'exemple 13, mais en utilisant le 7-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one, obtenu à l'exemple 19, à la place du 3-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one, on obtient le N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide. F°C=174; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 25-75-6.8g/L, pH4, Trr = 13.23 min; MS, ESI, m/z = 499 (MH+) ; 1H NMR (DMSO): 9.51(s,1 H), 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73(s, 1H), 6.67(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.63(d, 1H), 6.20(s, 2H), 3.07(m, 4H), 2.94(s, 3H), 2.47(m, 4H), 2.36(t, 2H, J = 6.4 Hz et 6.8 Hz), 1.49(m, 4H). Chlorhydrate: F°C = 260, Anal. C25H30CIN306S = 499.59 + 0.34% H2O, calc. C%56.02, H%5.64, N%7.84, S%5.98, tr. C%56.37, H%5.69, N%7.65, S%6.89.
Exemple 22 : N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl )-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)- ethanesulfonamide. /\ N N- O N-S=0 H De façon identique à l'exemple 13, mais en utilisant les réactifs correspondants, le N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl)- ethanesulfonamide est obtenu. MS, ESI, m/z = 514 (MH+); 1H RMN du chlorhydrate (DMSO): 9.69(s,1 H), 8.22(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.19(t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.80(s, 1H), 6.73(m, 1H), 6.21(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.08(m, 6H), 2.40(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.55(m, 2H).
Exemple 23 : 2-Dimethylaminoethanesulfonique acide (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)- amide. / \ N N Ov O Stade 1 : De façon similaire à l'exemple 21, la 7-{4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one est condensée avec le chlorure de 2-chloroethylsufonyle. On obtient l'acide ethenesulfonique (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-amide. 1H NMR (DMSO): 9.79(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.09(t, 1H, J = 8 Hz), 6.75(dd, 1H, J = 16.4 Hz et 10 Hz), 6.67(d, 1H), 6.63(dd, 1H, J = 10 Hz et 2 Hz), 6.57(dd, 1H, J = 8 Hz et 1.2 Hz), 6.20(s, 2H), 6.09(d, 1H, J = 16.4 Hz), 6.01(d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.05(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.34(m, 4H), 1.51(m, 4H). Stade 2 : Le composé du stade 1 précédent (100 mg, 0.2 mmol) est placé dans un tube scellé avec 2 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans du MeOH, à température ambiante pendant 3 h. On évapore à sec, et le résidu est trituré avec de l'isopropanol HCI, le chlorhydrate est organisé dans l'iPr2O et filtré. MS, ESI, m/z = 557 (MH+) ; 1H NMR (DMSO) du chlorhydrate: 10.10(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.22(m, 2H), 6.78(m, 3H), 6.21(s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.13(m, 6H), 2.76(s, 6H), 2.40(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.55(m, 2H).
Exemple 24: acide 2-Methoxyethanesulfonique(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-amide / \ / N N \ / O NùS=0 H ~ OMe De façon similaire à l'exemple 23, une solution de methylate de sodium peut être utilisée sur l'intermédiaire du stade 1 de l'exemple 23, pour conduire à l' acide 2-Methoxyethanesulfonique(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-amide.
Exemple 25 : 7-{4-[4-(1 H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-8-one. Par la même suite de réaction indiquée à l'exemple 16, mais en utilisant le 4-indolylpipérazine, on obtient le 7-{4-[4-(1 H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-8-one, F°C=177-179 ; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CN-H20, KH2PO4 30-70-6.80L, pH4, Trr = 15 9.69 min; MS, ESI, m/z = 446 (MH+) ; 'H NMR (DMSO): 11.0(s, 1H), 9.51(s,1 H), 8.18(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.00(d, 1H, J = 8 Hz), 6.94(t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.42(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.34(s, 1H), 6.20(s, 2H), 3.09(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.37(m, 4H), 1.51(m, 4H). Chlorhydrate : Anal. C26H27N304, HCI = 481.98 + 0.54% H2O, calc. C%64.79, 20 H%5.86, N%8.72, tr. C%63.78, H%5.70, N%8.46. Exemple 26 : 3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one. Par la même suite de réactions qu'au stade 2 et 3 de l'exemple 16, mais en 25 utilisant le 6-bromo-1-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-hexan-1-one, préparé au stade 2 de l'exemple 1, on prépare le 3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one, sous forme de sel avec 1.5 equivalents d'acide fumarique. F°C = 220 ; CCM: SiO2 élution CHC13-MeOH10 90-10, Rf = 0.56; Anal. C26H29F3N204, C6H606 = 664.63, calc. C%57.82, H%5.30, N%4.21, F%8.57, tr. C%57.71, H%5.24, N%4.30, F%8.80%. Exemple 27 : 6-Methoxy-3-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromen-4-one. N N Par la même suite de réactions qu'au stade 2 et 3 de l'exemple 16, mais en utilisant le 6-bromo-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-hexan-1-one, préparé selon le stade 1 et 2 de l'exemple 1, mais en utilisant le 1,4-dimethoxybenzène en lieu est place du 1,2,4-trimethoxybenzène, ou bien à partir du 4-methoxyphénol selon le même mode opératoire que celui du stade 1 de l'exemple 16, on obtient le 6-methoxy-3-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromen-4-one, préparé sous forme de cristaux blancs de chlorhydrate. F°C = 198 ; CCM: SiO2 élution CHCI3-MeOH-NH4OH 95-4.5-0.5, Rf = 0.45; Anal. C24H29CIN203 = 428.94, calc. C%67.20, H%6.81, N%6.53, Cl%8.26, tr. C%66.78, H%6.82, N%6.47, CI%7.95%.
Exemple 28: 6-Methoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-chromen-4-one. MeO De façon identique à l'exemple précédent, mais à partir des matières premières correspondantes, on prépare le 6-methoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-chromen-4-one, sous forme de cristaux blancs de chlorhydrate. F°C = 191 ; CCM: SiO2 élution CHCI3-MeOH-NH4OH 95-4.5-0.5, Rf = 0.67; Anal. C25H31CIN204 = 458.97, calc. C%65.42, H%6.81, N%6.10, Cl%7.72, tr. C%66.28, H%6.88, N%6.08, Cl%7.64%. Exemple 29: 6-Methoxy-3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-25 chromen-4-one. MeO / / N N / / CF3 De façon identique à l'exemple précédent, mais à partir des matières premières correspondantes, on prépare le 6-methoxy-3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one, sous forme de cristaux blancs de chlorhydrate. F°C = 180 ; CCM: SiO2 élution CHCI3-MeOH-NH4OH 95-4.5-0.5, Rf = 0.56; Anal. C25H28CIF3N203 = 496.45, calc. C%60.42, H%5.68, N%5.64, Cl%7.13, F%11.48, tr. C%60.23, H%5.63, N%5.63, Cl%6.97%, F%11.28. Exemple 30: 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)piperazin-1-yl-]-butyl}-6-methyl- [1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-8-one. O o, I o 'o Le 6-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-1-(6-hydroxybenzo[1,3] dioxol-5-yl)-hexan-1-one (200 mg, 0.43 mmol) obtenu au stade 2 de l'exemple 16, est placé dans un réacteur à micro-ondes avec 1 mL de dimethylacétal de la dimethylacétamide, et chauffé à 160°C pendant 5 min. Le milieu est jeté dans de l'eau puis extrait avec de l'AcOEt. Les phases organiques sont décatées, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Une flash chromatographie sur SiO2 avec un gradient d'élution de CH2C12 à CH2C12-MeOH 90-10, permet d'obtenir après évaporation et trituration dans l'iPr2O 30 mg (rdt 14%) de cristaux beiges.
F°C=153-155 ; HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CNH20, KH2PO4 40-60-6.8g/L, pH4, Trr = 11.09 min; MS, ESI, m/z = 489-491 (MH+) ; 1H NMR (DMSO): 7.29(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.18(s, 2H), 2.96(m, 4H), 2.45(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.35(m, 2H), 1.46(m, 4H).
Exemple 31: 6/7-Methoxy-7/6-hydroxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1- yl]-butyl}-chromen-4-one O (OH) mec)__ N/ \N /=
(OMe) HO 'O MeO Ce composé est obtenu par la même suite de réaction que pour l'exemple 1 au stade 3 et 4, mais à partir du 6-bromo-1-(2,4-dihydro-5-methoxyphenyl)hexan-1-one obtenu en tant que produit secondaire au stade 2 de la démethylation de l'exemple 1. HPLC analytique Xbridge C8, 4.6x250mm, 5p, éluant : CH3CNH20, KH2PO4 25-75-6.8g/L, pH4, Trr = 11.27 min; MS, ESI, m/z = 439 (MH+) Exemple 32 : 7-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -3H-benzoxazol-2-one. N N \ / ci De façon similaire à l'exemple 1, au stade 4, mais en utilisant la 7-piperazin-1-yl-3H-benzoxazol-2-one décrite dans Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, on obtient la 7-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1- yl}-3H-benzoxazol-2-one. Exemple 33 : 4-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazinl-yl}-1,3-d ihydrobenzim idazol-2-one.
38 MeO MeO MeO MeO De façon similaire à l'exemple 1, au stade 4, mais en utilisant le dérivé d'hydrogénolyse du 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one décrit dans Bioorg. Med. Chem. Let. 1998, 8, 2675, on obtient la 4-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-1, 3-dihydrobenzimidazol-2-one.15

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1. Un composé de formule générale 1 o R3 Formule Générale 1 dans laquelle : R1 représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sur le noyau benzénique, chacun représentant indépendamment un atome 10 d'hydrogène ou un halogène, ou un groupe alkoxy en C1.4, ou un groupe OH, ou un groupe alkyle en C14,ou un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou
  2. 2. - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-4. 15 - A et B représentent indépendamment un atome d'azote ou un atome de carbone. - R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par : un 20 halogène, un groupe alkyle en C1.4, un groupe alkoxy ou thioalkoxy en C1.4, un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2, un groupe NO2, un groupe NHSO2R4, un groupe NHR5, un groupe OH, un groupe halogénoalkyle en C1.4, un groupe CN, un groupe alkoxycarbonyle en C1.4, un groupe alkylcarbonyle en C1.4, un groupe hydroxyalkyle en C1.4 et un substituant benzyle ou phényle éventuellement 25 substitué par un groupe alkoxy en C1.4 ou un groupe alkyle en C1.4 ou un halogène, - ou R3 constitue un cycle fusionné avec le noyau benzénique qui le porte, sélectionné parmi le groupe constitué par un naphtalène, un indole, un benzimidazole, un carbostyrile, un benzoxazolone, et un benzimidazolone. R15- R4 représente un groupe alkyle en C1_4 ou un groupe dialkylamino en C1_4, ou un groupe alkoxyalkyle en C1_4 ou un groupe dialkylaminoalkyle en C1_4 ou un phényle ou un phénylalkyle en C1_4, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle en C1_4 ou un groupe alkoxycarbonyle en C1_4 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par un groupe alkoxy en C1_4, un groupe OH et un groupe - O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2. 15
  3. 3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque A et/ou B représente un atome d'azote, R3 représente un atome d'hydrogène.
  5. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A et B représentent simultanément un atome de carbone.
  6. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 25 représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) sélectionné(s) parmi le groupe constitué par : un halogène, un groupe alkoxy C1_4, un groupe -O(CH2)nO- avec n = 1 ou 2, un groupe NHSO2R4, un groupe OH et un groupe CN. 30
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente avec le noyau benzénique qui le porte, un groupe indole ou un groupe benzimidazole ou un groupe carbostyrile. 20
  8. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est sélectionné parmi le groupe de composés : - 6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one - 3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -benzonitrile - 3-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-10 one - 3-{4-[4-(3-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one - 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one - 6,7-Dimethoxy-3-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromene-4-one - 3-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4- 15 one - 3-{4-[4-(1 H-Benzimidazol-4-yl-)piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one - 3-{4-[4-(1 H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6,7-dimethoxychromene-4-one - 5-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromene-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-1 H- 20 quinolin-2-one - 6,7-Dimethoxy-3-{4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-chromen-4-one - 3-{4-[4-(3-Aminophenyl)-piperazin-1-yl-]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one - N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-methanesulfonamide 25 - N-(3-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-acetam ide - Ester methylique de l'acide (3-{4-[4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-carbamique - 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-30 8-one - 7-{4-[4-(2,3-Difluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one - 7-{4-[4-(3-Nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one - 7-{4-[4-(3-Aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-8-one - N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl-acetamide - N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide - N-(3-{4-[4-(8-Oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl] -piperazin-1-yl}- phenyl)- ethanesulfonamide - 2-Dimethylaminoethanesulfonique acide (3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)- amide - acide 2-Methoxyethanesulfonique(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g] chromene-7-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-amide - 7-{4-[4-(1 H-Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromene-8-one - 3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-6, 7-dimethoxychromene-4-one - 6-Methoxy-3-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butyl]-chromen-4-one - 6-Methoxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-chromen-4-one - 6-Methoxy-3-{4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -chromen-4-one - 7-{4-[4-(2,3-Dichlorophenyl)piperazin-1-yl-]-butyl}-6-methyl-[1,3]dioxolo [4,5-g]chromene-8-one - 6,7-Methoxy-7,6-hydroxy-3-{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl} -25 chromen-4-one - 7-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl} -3H-benzoxazol-2-one - 4-{4-[4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-1, 3-dihydrobenzimidazol-2-one 30
  9. 9. Procédé de préparation des composés de formule générale 1 selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare une chromone de formule 4 (X = Cl, Br, I), éventuellement substituée, et qu'on la fait réagir avec une pipérazine de formule 5. Formule 4 R1 / \ HùN N \ / R3 Formule 5 Les radicaux R1, R2, R3, A et B ont les significations données dans la revendication 1.
  10. 10. Procédé de préparation des composés de formule générale 1 selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare un dérivé phénolique de formule 6, éventuellement substituée, à partir d'un composé de formule 3 (X = Cl, Br), et qu'on le fait réagir avec la DMF ou le dimethylacetal de la DMF ou du DMA . R3 R1. ù OH B OH Formule 6 Formule 3 Les radicaux R1, R3, A, et B ont les significations données dans la revendication 1, dans les conditions d'alkylation en présence d'une base comme le K2CO3, Cs2CO3 ou NEt3, dans un solvant comme l'acétonitrile ou la methylethylcétone. 20
  11. 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25
  12. 12. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation en tant que médicament.15
  13. 13. Composé selon la revendication 12 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une maladie ou d'un trouble neurologique ou psychiatrique ou des dysfonctionnements de la fonction érectile, ou des dépendances aux drogues et aux substances addictives.
  14. 14. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la maladie ou le trouble neurologique ou psychiatrique ou le dysfonctionnement de la fonction érectile ou la dépendance aux drogues et aux substances addictives est sélectionné parmi le groupe constitué par : la maladie de Parkinson, une psychose, la schizophrénie, les dyskinésies associées à la maladie de Parkinson, le déficit cognitif éventuellement lié à l'âge ou à la maladie d'Alzheimer, le trouble de l'humeur, le tremblement essentiel, l'anxiété, la dépression, le trouble bipolaire, l'impuissance sexuelle, l'éjaculation précoce, l'alcoolisme et le tabagisme. 20
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