FR2942225A1

FR2942225A1 - New polymorph of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta(c)chromen-3-yl sulfamate having specific particle size, is steroid sulfatase inhibitor, useful to treat cancer and hormone-dependent cancers e.g. breast cancer

Info

Publication number: FR2942225A1
Application number: FR0900655A
Authority: FR
Inventors: Delphine Delahaye; Christian Diolez; Alain Rolland; Francis Diancourt; Anne Brochard; Nathalie Mondoly; Bertrand Poirot; Gerard Coquerel; Damien Martins; Julie Linol; Barry Victor Lloyd Potter; Lok Wai Lawrence Woo
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2009-02-13
Publication date: 2010-08-20
Anticipated expiration: 2029-02-13
Also published as: UA104753C2; FR2942225B1

Abstract

Polymorph of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (I) having a particle size of 0.1-20 mu m and X-ray powder diffraction as given in the specification, is new. Independent claims are included for: (1) the preparation of the polymorph of (I); and (2) a composition comprising (I) having a particle size of 0.1-20 mu m in combination with at least one carrier. ACTIVITY : Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Steroid sulfatase inhibitor.

Description

Variété I du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen- 3-yl sulfamate de granulométrie réduite La présente demande concerne un polymorphe du composé 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (ou sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo[b]cyclohepta[d]pyran-3-yl ester ou composé 1), appelé ultérieurement variété I du composé 1, de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm et substantiellement dépourvu d'hétérogénéité. L'invention concerne également la préparation de cette forme polymorphique, son utilisation comme principe actif, et plus particulièrement comme principe actif pour le traitement de certains cancers. L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques contenant le composé 1 de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm. Variety I of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate of reduced particle size The present application relates to a polymorph of 6-oxo-6,7,8, 9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate (or sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo [b] cyclohepta [d] pyran-3-yl ester or compound 1), hereinafter referred to as variety I of compound 1, having a particle size of between 0.1 and 20 μm and substantially free of heterogeneity. The invention also relates to the preparation of this polymorphic form, its use as an active ingredient, and more particularly as an active ingredient for the treatment of certain cancers. The invention further relates to pharmaceutical compositions containing compound 1 having a particle size of 0.1 to 20 μm.

Le composé 1 de structure : O est décrit dans le brevet EP 880514. De nos jours, une attention croissante est portée à ce composé pour son activité inhibitrice des sulfatases et les applications thérapeutiques qu'elle implique, comme le décrivent L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. L'inhibition de la stéroïde-sulfatase, l'enzyme responsable de l'hydrolyse des stéroïdes sulfates, représente par exemple un nouveau traitement prometteur chez les patientes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant (Clin. Cancer Res. 2006 ; 12(5)). La forme succinctement décrite par Woo et appelée ultérieurement variété I donne des bandes d'absorption caractéristiques en infrarouge. La demanderesse a obtenu des monocristaux de taille et de qualité convenables pour une caractérisation complète de sa structure. Les cristaux obtenus dans l'art antérieur ne permettent pas une bonne biodisponibilité et leur préparation n'est pas transposable à l'échelle industrielle. Par ailleurs, la demanderesse a obtenu des cristaux du composé 1 par un procédé 25 industriel. Leur observation au microscope permet d'observer une opacification 2942225 -2- Compound 1 of structure: O is described in patent EP 880514. Nowadays, increasing attention is paid to this compound for its sulphatase inhibitory activity and the therapeutic applications that it involves, as described by LW Woo, et al. . in Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. Inhibition of steroid sulphatase, the enzyme responsible for the hydrolysis of steroid sulphates, is, for example, a promising new treatment in postmenopausal women with hormone-dependent breast cancer (Clin Cancer Res. 2006; 12 (5)). The form succinctly described by Woo and subsequently called variety I gives characteristic absorption bands in infrared. The Applicant has obtained single crystals of suitable size and quality for a complete characterization of its structure. The crystals obtained in the prior art do not allow good bioavailability and their preparation is not transferable on an industrial scale. Moreover, the applicant has obtained crystals of compound 1 by an industrial process. Their observation under the microscope makes it possible to observe opacification 2942225 -2-

progressive du cristal à partir d'environ 140-145° C. Le phénomène n'est pas réversible : le cristal ne retrouve pas son aspect initial après refroidissement lent ou rapide. En DSC, un phénomène endothermique correspondant à une transition solide-solide est observé dès 140° C. Un deuxième pic endothermique est observé à 170° C 5 correspondant à la fusion de la variété I non transformée. Un troisième pic endothermique est observé à 180° C. Ce troisième pic correspond à la fusion d'une autre forme polymorphique générée lors de la transition solide-solide. Par diffraction RX sur poudre réalisée sur le composé successivement chauffé à 160° C puis refroidi à une température comprise entre 18 et 25° C, des pics additionnels à ceux 10 caractéristiques de la variété I du composé 1 sont observés, ces pics correspondant à une autre forme polymorphique générée lors du chauffage. Ainsi, les cristaux obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités détectées par DSC et/ou par diffraction RX sur poudre après chauffage à 160° C, hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre 15 forme cristalline lors du chauffage du composé, rendant le produit peu stable au chauffage. Par hétérogénéités on entend ici des défauts dans ou sur les cristaux y compris les macles ou le polytypisme qui peuvent être détectés par un microscope optique conventionnel ou équipé d'un dispositif de lumière polarisée et/ou par analyse 20 enthalpique différentielle et/ou par diffraction X sur poudre et/ou par microscopie Raman confocale. La présence de telles hétérogénéités dans les cristaux peut ainsi engendrer de nombreux problèmes lors du stockage du principe actif, ou lors des processus de fabrication de comprimés, de gélules, de crèmes, ou d'autres formes galéniques. Par exemple, un stress en humidité relative peut engendrer des comportements inacceptables pour un ingrédient pharmaceutiquement actif. De plus, comme l'a montré Y. Mnyukh dans Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001), les défauts peuvent pré-coder une transition solide û solide via un mécanisme de germination û croissance. Or, pour un développement clinique de cette molécule il est nécessaire de choisir une forme cristalline, parvenir à son obtention dans des conditions industrielles, des facteurs clés étant sa stabilité thermique et sa biodisponibilité. Le problème technique que se propose de résoudre la demanderesse est donc de fournir une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle. 2942225 -3- Gradual crystal from about 140-145 ° C. The phenomenon is not reversible: the crystal does not return to its original appearance after slow or rapid cooling. In DSC, an endothermic phenomenon corresponding to a solid-solid transition is observed at 140 ° C. A second endothermic peak is observed at 170 ° C. corresponding to the melting of the untransformed variety I. A third endothermic peak is observed at 180 ° C. This third peak corresponds to the fusion of another polymorphic form generated during the solid-solid transition. By X-ray powder diffraction carried out on the compound successively heated to 160 ° C. and then cooled to a temperature between 18 and 25 ° C., additional peaks to those characteristic of the variety I of the compound 1 are observed, these peaks corresponding to a another polymorphic form generated during heating. Thus, the crystals obtained under industrial conditions exhibit heterogeneities detected by DSC and / or powder X-ray diffraction after heating to 160 ° C, heterogeneities which allow the germination and growth of another crystalline form upon heating of the compound. , making the product unstable to heating. Heterogeneities are understood to mean defects in or on crystals including twins or polytypism which can be detected by a conventional optical microscope or equipped with a polarized light device and / or by differential scanning and / or diffraction analysis. X on powder and / or confocal Raman microscopy. The presence of such heterogeneities in the crystals can thus generate numerous problems during the storage of the active ingredient, or during the manufacturing processes of tablets, capsules, creams or other galenic forms. For example, relative humidity stress can lead to unacceptable behaviors for a pharmaceutically active ingredient. Moreover, as Y. Mnyukh has shown in Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001), defects can pre-code a solid-solid transition via a germination-growth mechanism. However, for a clinical development of this molecule it is necessary to choose a crystalline form, achieve its production under industrial conditions, key factors being its thermal stability and bioavailability. The technical problem that the applicant proposes to solve is therefore to provide a stable and bioavailable form of compound 1 under conditions that can be used on an industrial scale. 2942225 -3-

L'homme de l'art sait que le traitement visant à la réduction de la taille des particules par traitement mécanique peut introduire : des défauts, des contraintes résiduelles dans les phases cristallisées, une transition polymorphique, une amorphisation partielle ou totale, éventuellement associée à une dégradation chimique (Jet-Milling ; from a 5 particle perspective Predicting particle Fracture based on mechanical material properties Onno M. de Vegt ; PhD thesis University of Groningen ; 19 October 2007 ; Garnier, S.; Petit, S.; Mallet, F.; Petit, M.-N.; Lemarchand, D.; Coste, S.; Lefebvre, J.; Coquerel, G., Influence of ageing, grinding and preheating on the thermal behaviour of a-lactose monohydrate. lnt. J. Pharm. 2008, 361, 131-140). 10 De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé à présent qu'un traitement approprié du composé 1 obtenu dans des conditions industrielles, visant à réduire la taille des particules peut produire la variété I de composé 1 avec une granulométrie compatible avec la formulation du composé actif tout en réduisant de façon concomitante la concentration en hétérogénéités dans les cristaux, fournissant ainsi 15 une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle. Les analyses en DSC et en diffraction RX sur poudre telles que décrites dans la partie expérimentale permettent de mettre en évidence que la variété I ainsi obtenue a une stabilité accrue. Ainsi, cette variété I de faible granulométrie, objet de l'invention, peut être caractérisée 20 par différentes méthodes analytiques telles la diffraction RX sur poudre, l'analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie Raman, la spectroscopie infrarouge ou la RMN du solide. Description des figures : Figure 1 : Diffractogramme RX sur poudre calculé de la variété I du composé 1 25 Figure 2 : Diffractogramme RX sur poudre expérimental de la variété I du composé 1 Figure 3 : Thermogramme DSC de la variété I du composé 1 Figure 4 : Spectre IR de la variété I du composé 1 Figure 5 : Spectre RMN du solide de la variété I du composé 1 La variété I du composé 1 peut être caractérisée par diffraction RX sur poudre avec un 30 diffractogramme ayant notamment des pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0. 2942225 -4- Those skilled in the art know that the treatment aimed at reducing the particle size by mechanical treatment can introduce: defects, residual stresses in the crystallized phases, a polymorphic transition, a partial or total amorphization, possibly associated with Onno M. de Vegt, PhD thesis University of Groningen, 19 October 2007, Garnier, S. Small, S, Mallet, F Small, M.-N .; Lemarchand, D. Coste, S. Lefebvre, J. Coquerel, G., Influence of aging, grinding and preheating on the thermal behavior of a-lactose monohydrate. Pharm 2008, 361, 131-140). Very unexpectedly, the applicant has now found that an appropriate treatment of the compound 1 obtained under industrial conditions, aimed at reducing the particle size can produce the variety I of compound 1 with a particle size compatible with the formulation of the compound while concomitantly reducing the concentration of heterogeneities in the crystals, thereby providing a stable and bioavailable form of compound 1 under commercially usable conditions. The DSC and powder X-ray diffraction analyzes as described in the experimental section make it possible to demonstrate that the variety I thus obtained has an increased stability. Thus, this variety I of small particle size, which is the subject of the invention, can be characterized by various analytical methods such as powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC), Raman spectroscopy, infrared spectroscopy or solid. Description of the Figures: Figure 1: Calculated powder X-ray diffractogram of variety I of compound 1 Figure 2: Experimental powder X-ray diffractogram of variety I of compound 1 Figure 3: DSC thermogram of variety I of compound 1 Figure 4: IR spectrum of variety I of compound 1 Figure 5: NMR spectrum of solid of variety I of compound 1 Variety I of compound 1 can be characterized by X-ray diffraction on powder with a diffractogram having in particular characteristic peaks expressed in angle ( ° 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; 19.0. 2942225 -4-

Les angles (°2 thêta) avec une incertitude de 0,1°2 thêta représentent l'angle de réflexion selon la Loi de Bragg c'est-à-dire l'angle d'incidence du faisceau de rayon X sur l'échantillon. La variété I du composé 1 avant réduction de la taille des particules peut être 5 caractérisée par une analyse RX sur monocristal. La variété I du composé 1, de granulométrie réduite, peut être caractérisée par un diffractogramme RX sur poudre (Figure 2). La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un thermogramme DSC (Figure 3). 10 La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre infrarouge (Figure 4). La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre RMN du solide (Figure 5). La déposante propose donc la variété I du composé 1 obtenue par un traitement 15 approprié afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm. La présente invention présente de nombreux avantages, en particulier : ^ stabilité accrue, ^ biodisponibilité. La présente invention a donc pour objet un composé polymorphe du 6-oxo- 20 6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19, 0. Préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 1 25 et 15 pm. Plus préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 3 et 7 pm. Encore plus préférentiellement le composé selon l'invention a une taille de 5 pm 1 pm. -5- The angles (° 2 theta) with an uncertainty of 0.1 ° 2 theta represent the angle of reflection according to the Bragg Law, that is to say the angle of incidence of the X-ray beam on the sample. . Variety I of compound 1 before particle size reduction can be characterized by single crystal X-ray analysis. Variety I of compound 1, of reduced particle size, can be characterized by a powder X-ray diffractogram (FIG. 2). Variety I of compound 1, as described above, can also be characterized by a DSC thermogram (Figure 3). Variety I of compound 1, as described above, can also be characterized by an infrared spectrum (Figure 4). Variety I of compound 1, as described above, can also be characterized by an NMR spectrum of the solid (Figure 5). The applicant therefore proposes the variety I of the compound 1 obtained by a suitable treatment in order to obtain a particle size of between 0.1 and 20 μm. The present invention has many advantages, in particular: increased stability, bioavailability. The subject of the present invention is therefore a polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate with a particle size of between 0.1 and 20 μm, and X-ray powder diffracting the characteristic peaks expressed as angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; Preferably, the compound according to the invention has a particle size of between 1 and 15 μm. More preferentially, the compound according to the invention has a particle size of between 3 and 7 μm. Even more preferentially, the compound according to the invention has a size of 5 pm 1 μm. -5-

De manière préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,7 ; 19,0 ; 22,5. Préférentiellement également, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160° C puis retour à température comprise entre 18 et 25° C les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à o,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à 160° C. De manière très préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente en DSC avec une rampe de température de 5° C.min-' un pic endothermique de fusion à 170° C 5° C et un pic endothermique à 180° C 2° C étant entendu que le pic à 180° C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à 170° C. De manière très préférentielle également, le composé tel que défini ci-dessus ne présente pas en DSC d'évènement endothermique entre 140 et 155° C. De manière encore plus préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par spectroscopie infrarouge, les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455 ; et plus préférentiellement encore les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455. Selon une variante, l'invention concerne un composé tel que défini ci-dessus comme médicament. Le composé selon l'invention peut être formulé dans des compostions pharmaceutiques diverses. Dans le cas d'une forme solide, il peut s'agir par exemple de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de liposomes ou de suppositoires. Dans le cas d'une forme liquide, il peut s'agir par exemple, de solutions, d'émulsions, de suspensions ou de sirops. L'administration du composé selon l'invention pourra se faire par exemple par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée et notamment sous forme de gélule, de comprimé, de patch ou de crème. Des supports ou excipients appropriés peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la polyvinyl-polypyrrolidone (ou 2942225 -6- Preferably, the compound as defined above has, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at an angle (θ 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 15.0; 15.8; 17.0; 17.7; 19.0; 22.5. Also preferably, the compound as defined above is obtained by X-ray powder diffraction carried out after heating to 160 ° C. and then returning to temperature between 18 and 25 ° C. the following characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at o, 1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; 19.0 without additional peaks corresponding to the shape generated during the heating at 160 ° C. Very preferably, the compound as defined above has a DSC with a temperature ramp of 5 ° C. endothermic melting at 170 ° C 5 ° C and an endothermic peak at 180 ° C 2 ° C provided that the peak at 180 ° C represents at most 10% of the enthalpy exchanged during the melting at 170 ° C. very preferably also, the compound as defined above does not have an endothermic event in DSC between 140 and 155 ° C. Even more preferably, the compound as defined above exhibits, by infrared spectroscopy, the peaks characteristics expressed in cm -1 at 5 cm -1: 3310; 3167; 3059; 891; 798; 733; 679; 455; and more preferably still characteristic peaks expressed in cm -1 to 5 cm -1: 3310; 3167; 3059; 2928; 2858; 1690; 1605; 1454; 1385; 1261; 1188; 1126; 941; 891; 853; 798; 733; 679; 598; 544; 455. According to one variant, the invention relates to a compound as defined above as a medicament. The compound according to the invention can be formulated in various pharmaceutical compositions. In the case of a solid form, it may be for example powder, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories. In the case of a liquid form, it may be, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups. The administration of the compound according to the invention may be carried out, for example, topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, subcutaneously and especially in the form of a capsule, tablet, patch or cream. Suitable carriers or excipients may be, for example, maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, polyvinylpolypyrrolidone (or 2942225). 6

crospovidone), la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale 5 hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces supports, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être : 10 - des diluants, tels que le mannitol, le lactose, l'amidon, la carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine ; - des désintégrants, tels que l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone ; - des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon 15 prégélatinisé, ou la méthylcellulose ; - des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale, ou le talc ; - des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée ; - des agents de solubilisation, tels que le polyéthylène glycol, le macrogol, le 20 polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone ; - des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium. La composition selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %); 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %; très préférentiellement 85 à 90 %); 0 à 30 % de 25 désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %; très préférentiellement 0 %); 0 à 5 % de tensioactif (préférentiellement 0 %); 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %); 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à 1,4 %); 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %). Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon 30 de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. 2942225 -7- crospovidone), polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, methylcellulose, polyethylene glycol, macrogol, polyglycol, polyoxyethylene, polydiol, pyrrolidone-2, colloidal silica, talc, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, sodium lauryl sulphate, calcium phosphate, sugars, dextrin, starch, gelatin, cellulose, wax, or the like; water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, with or without water. These carriers, added to the active ingredient, have the function of being: diluents, such as mannitol, lactose, starch, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, or maltodextrin; disintegrants, such as starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, or crospovidone; binders, such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, or methylcellulose; flow agents, such as colloidal silica, or talc; lubricants, such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate or hydrogenated vegetable oil; solubilizing agents, such as polyethylene glycol, macrogol, polyglycol, polyoxyethylene, polydiol, pyrrolidone-2, or polyvinylpyrrolidone; surfactants (or surfactants) such as sodium lauryl sulphate. The composition according to the invention can be formulated in a capsule containing: 5 to 30% of active ingredient (preferably 6 to 13%); 40 to 92% of diluent (preferentially 65 to 92%, very preferably 85 to 90%); 0 to 30% of disintegrant (preferentially 0 to 22%, very preferably 0%); 0 to 5% of surfactant (preferentially 0%); 0 to 5% of solubilizing agent (preferentially 0%); 0.1 to 3% of flow agent (preferentially 0.9 to 1.4%); 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.6 to 2.8%). Preferred excipients for formulating these capsules are mannitol, lactose, corn starch, colloidal silica, magnesium stearate, and sodium lauryl sulphate, and more particularly mannitol, lactose, colloidal silica, and the like. magnesium stearate. 2942225 -7-

La composition selon l'invention, peut également être formulée dans un comprimé contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 15 % et très préférentiellement 10 à 15 %) ; 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à 89 % et très préférentiellement 70 à 85 %) ; 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 5 20 % et très préférentiellement 3 à 5 %) ; 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 %) ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1,4 %) ; 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %). Les excipients préférés pour formuler ces comprimés sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate 10 d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. Selon une variante, l'invention concerne une composition pharmaceutique 15 comprenant, à titre de principe actif, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable ; préférentiellement, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 pm ; plus préférentiellement 20 entre 3 et 7 pm et plus préférentiellement encore le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une taille de 5 pm 1 pm. Préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, comprend à titre de principe actif, le composé 1 de variété I tel que défini précédemment. 25 Très préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est une gélule ; et plus préférentiellement encore une gélule comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement; et 0,5 à 3 % de lubrifiant. 30 Très préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est un comprimé, et plus préférentiellement encore un comprimé comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 40 % de désintégrant ; 0 à 8 % de liant ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant. 2942225 -8- The composition according to the invention can also be formulated in a tablet containing: 5 to 30% of active principle (preferably 7 to 15% and very preferably 10 to 15%); 40 to 92% of diluent (preferentially 34 to 89% and very preferably 70 to 85%); 0 to 40% of disintegrant (preferentially 0 to 5% and most preferably 3 to 5%); 0 to 8% of binder (preferentially 2 to 5%); 0.1 to 3% of flow agent (preferentially 0.5 to 1.4%); 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.5 to 2.8%). Preferred excipients for formulating these tablets are maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, colloidal silica, stearyl fumarate magnesium, and magnesium stearate and more particularly microcrystalline cellulose, lactose, sodium starch glycolate, polyvinylpyrrolidone, colloidal silica, and magnesium stearate. According to one variant, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate of particle size included between 0.1 and 20 pm, in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier; preferably, 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate has a particle size of between 1 and 15 μm; more preferably between 3 and 7 pm and more preferably still 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate has a size of 5 pm 1 pm. Preferably, the pharmaceutical composition as defined above comprises, as active ingredient, compound 1 of variety I as defined above. Most preferably, the pharmaceutical composition as defined above is a capsule; and more preferably still a capsule comprising 5 to 30% of active ingredient; 40 to 92% diluent; 0 to 30% disintegrant; 0 to 5% surfactant; 0 to 5% solubilizing agent; 0.1 to 3% flow agent; and 0.5 to 3% of lubricant. Most preferably also, the pharmaceutical composition as defined above is a tablet, and more preferably still a tablet comprising 5 to 30% of active ingredient; 40 to 92% diluent; 0 to 40% disintegrant; 0 to 8% binder; 0.1 to 3% flow agent; and 0.5 to 3% of lubricant. 2942225 -8-

Des voies de synthèse du composé 1 sont envisagées dans l'art antérieur, comme décrites dans le brevet EP 880514 ou par L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. A présent, la demanderesse a trouvé que ce composé peut-être synthétisé en deux 5 étapes chimiques. La première étape consiste à condenser dans un acide fort (tel que l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide méthanesulfonique) de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, l'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(71-!)-one est isolé par précipitation à l'aide d'un mélange alcool/eau (par exemple par addition d'éthanol puis d'eau). Dans une 10 deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle, par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans un solvant tel que le DMA. Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par un solvant organique (de préférence le 2-méthyltétrahydrofurane : MeTHF), et le composé 1 brut est alors précipité de la 15 phase organique par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane). Enfin le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et précipitation par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane). Par conséquent, l'invention a également pour objet le procédé de préparation du 20 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : condensation de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol dans un acide fort, isolation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one 25 ainsi obtenue par précipitation à l'aide d'une mélange alcool / eau, condensation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one avec du chlorure de sulfamoyle dans un solvant aprotique, recristallisation du produit brut obtenu par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et addition d'un antisolvant tel que le méthylcyclohexane. 30 Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 sous forme de variété I par un traitement visant à réduire la taille des particules. 2942225 -9- Compound 1 synthetic routes are contemplated in the prior art, as described in EP 880514 or by L.W. Woo, et al. in Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. At present, the Applicant has found that this compound can be synthesized in two chemical steps. The first step consists in condensing in a strong acid (such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid) 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol, the 3-hydroxy-8,9,10 intermediate, 11-Tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (71 -!) - one is isolated by precipitation with an alcohol / water mixture (for example by adding ethanol and then water). In a second step, sulfonylisocyanate chloride is converted, in toluene solution, into sulfamoyl chloride by the action of formic acid and then condensed on the previous intermediate dissolved in a solvent such as DMA. The reaction medium is treated with water and extracted with an organic solvent (preferably 2-methyltetrahydrofuran: MeTHF), and the crude compound 1 is then precipitated from the organic phase by addition of an antisolvent (preferably methylcyclohexane ). Finally pure compound 1 is obtained by recrystallization of the crude product by hot dissolution in acetone or ethyl acetate and precipitation by addition of an antisolvent (preferably methylcyclohexane). Therefore, the subject of the invention is also the process for the preparation of 6-oxo-6,7,8,9,10,11,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, characterized in that it comprises the following steps: condensation of 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol in a strong acid, isolation of 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (7H) -one thus obtained by precipitation at using an alcohol / water mixture, condensation of 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (7H) -one with sulfamoyl chloride in an aprotic solvent, recrystallization of crude product obtained by hot dissolution in acetone or ethyl acetate and addition of an antisolvent such as methylcyclohexane. The compound according to the invention, as described above, is obtained from compound I in the form of variety I by a treatment aimed at reducing the particle size. 2942225 -9-

Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé selon l'invention tel que décrit précédemment, à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules. 5 Préférentiellement, la taille des particules est réduite par micronisation. Préférentiellement également, la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique non protique. L'invention concerne enfin l'utilisation d'un composé selon l'invention tel que décrit précédemment pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers, 10 préférentiellement les cancers hormono-dépendants, et préférentiellement également, les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire. La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et 15 scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence. PARTIE EXPERIMENTALE 20 1. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 VARIÉTÉ I 1.1 Exemple 1 : Synthèse du composé 1 Exemple 1 : La première étape consiste à condenser dans l'acide méthanesulfonique de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, la réaction est menée à 25° C pendant 4 heures. L'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11- 25 tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6( 7H)-one ainsi formé précipite par addition d'éthanol puis d'eau puis est isolé par filtration, séché sous vide à 60° C, on obtient un rendement de 78 %. Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans le N,N- 30 diméthylacétamide (DMA). Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par du 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF). Le composé 1 brut est alors obtenu par filtration du précipité obtenu par addition de méthylcyclohexane dans la phase organique. Enfin, -10- Thus, the subject of the invention is also a process for the preparation of the compound according to the invention as described above, starting from 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3 -yl sulfamate characterized in that it comprises a step of reducing the size of the particles. Preferably, the particle size is reduced by micronization. Preferably also, the particle size is reduced by wet grinding with a non-protic organic solvent. The invention finally relates to the use of a compound according to the invention as described above for the manufacture of a medicament intended to treat cancers, preferentially hormone-dependent cancers, and preferentially also breast cancers, prostate cancers. , endometrium or ovary. The following experimental part is presented to illustrate the above procedures and should in no way be considered a limit to the scope of the invention. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in the present application have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the invention belongs. In addition, all patents (or patent applications) as well as other bibliographic references are incorporated by reference. EXPERIMENTAL PART 1. PREPARATION OF COMPOUND 1 VARIETY 1.1 Example 1: Synthesis of Compound 1 Example 1: The first step consists in condensing in methanesulfonic acid 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol, the reaction is carried out at 25 ° C. for 4 hours. The intermediate 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (7H) -one thus formed precipitates by adding ethanol and then water and is isolated by filtration, dried under vacuum at room temperature. 60 ° C, a yield of 78% is obtained. In a second step, sulphonylisocyanate chloride is converted in toluene solution to sulphamoyl chloride by the action of formic acid and then condensed on the previous intermediate dissolved in N, N-dimethylacetamide (DMA). The reaction medium is treated with water and extracted with 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF). The crude compound 1 is then obtained by filtration of the precipitate obtained by adding methylcyclohexane to the organic phase. Finally, -10-

le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone et précipitation par addition de méthylcyclohexane (l'addition de l'antisolvant méthylcyclohexane ayant pour but principal un gain de rendement). Le composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 65 %, et présenté ci-après. the pure compound 1 is obtained by recrystallization of the crude product by hot dissolution in acetone and precipitation by addition of methylcyclohexane (the addition of the methylcyclohexane antisolvent whose main purpose is a yield gain). Compound 1 is thus obtained with a yield of 65%, and presented hereinafter.

L'exemple 1 ainsi obtenu peut subir un traitement approprié visant à réduire la taille des particules tel que la micronisation (exemple 2) ou le broyage humide (exemple 3). 1.2 Exemple 2 : Micronisation La micronisation est réalisée en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé à une température comprise entre 18 et 25° C. Les caractéristiques de l'air comprimé utilisé 10 sont les suivantes : - CO : < 5 ppm, - CO2 : < 500 ppm, - Hydrocarbures : < 0,5 mg.m-3, - Nombre de particules par ft3 > 0,5 p : < 10000, 15 - Performances maximales : 2300 cfm à 13 bar, - Pression maximale d'exploitation : 13 bar. Exemple 2-1 : Variété I du composé 1 de granulométrie 3 pm 249 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 80 psi, une 20 pression du microniseur de 110 psi et une vitesse d'alimentation de 12 kg.h-l. L'exemple 2-1 est ainsi obtenu avec un rendement de 97 %. -11- Exemple 2-2 : Variété I du composé 1 de granulométrie 5 pm 16,5 kg de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 32 psi et une vitesse d'alimentation de 14,4 kg.h-l. Example 1 thus obtained can undergo appropriate treatment to reduce the particle size such as micronization (Example 2) or wet grinding (Example 3). 1.2. EXAMPLE 2 Micronization The micronization is carried out using a compressed air jet micronizer at a temperature between 18 and 25 ° C. The characteristics of the compressed air used are as follows: CO: <5 ppm, - CO2: <500 ppm, - Hydrocarbons: <0.5 mg.m-3, - Number of particles per ft3> 0.5 p: <10000, 15 - Maximum performance: 2300 cfm at 13 bar, - Maximum pressure of d 'exploitation: 13 bar. Example 2-1: Variety I of compound 1 with particle size 3 μm 249 g of compound 1 (example 1) are micronized using a compressed air jet micronizer. The micronization parameters are: 80 psi Venturi pressure, 110 psi micronizer pressure, and 12 kg.h-1 feed rate. Example 2-1 is thus obtained with a yield of 97%. Example 2-2: Variety I of compound 1 with particle size 5 μm 16.5 kg of compound 1 (Example 1) are micronized using a compressed air jet micronizer. The micronization parameters are: 80 psi Venturi pressure, 32 psi micronizer pressure and 14.4 kg.h-1 feed rate.

L'exemple 2-2 est ainsi obtenu avec un rendement de 98 % et présenté ci-après. Exemple 2-3 : Variété I du composé 1 de granulométrie 9 pm 150 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 60 psi et une vitesse d'alimentation de 15 kg.h-l. Example 2-2 is thus obtained with a yield of 98% and presented below. Example 2-3: Variety I of compound 1 with particle size 9 μm 150 g of compound 1 (example 1) are micronized using a compressed air jet micronizer. The micronization parameters are: 50 psi Venturi pressure, 60 psi micronizer pressure, and 15 kg.h-1 feed rate.

L'exemple 2-3 est ainsi obtenu avec un rendement de 98 %. Exemple 2-4 : Variété I du composé 1 de granulométrie 15 pm 39 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 30 psi, une pression du microniseur de 10 psi et une vitesse d'alimentation de 40 g en 15 minutes. Example 2-3 is thus obtained with a yield of 98%. Example 2-4: Variety I of compound 1 with particle size 15 μm 39 g of compound 1 (example 1) are micronized using a compressed air jet micronizer. The micronization parameters are: Venturi pressure of 30 psi, micronizer pressure of 10 psi and feed rate of 40 g in 15 minutes.

L'exemple 2-4 est ainsi obtenu avec un rendement de 74 %. 1.3 Exemple 3 : Brovacie humide 0,69 g de composé 1 (exemple 1) sont broyés avec 0,068 g de méthylcyclohexane dans un broyeur à billes Fritsch type planétaire modèle P4. Les paramètres du broyage humide sont : 7 billes en agate de 10 mm de diamètre, un couple de broyage S2 (vitesse de rotation du disque) - w (vitesse de rotation des flacons) de 100 - 100 rpm, une durée de 12 heures effectives sur 18 heures au total selon les 72 séquences suivantes : 10 minutes de broyage - 5 minutes de pause, un ratio masse de billes/masse de soluté de 14,1 ; une température de 22° C et un ratio masse de composé 1/masse de méthylcyclohexane de 9 %. Example 2-4 is thus obtained with a yield of 74%. 1.3 Example 3: Wet Brovacie 0.69 g of compound 1 (Example 1) were milled with 0.068 g of methylcyclohexane in a model P4 planetary type Fritsch ball mill. The parameters of the wet grinding are: 7 agate balls 10 mm in diameter, a grinding torque S2 (speed of rotation of the disc) - w (rotational speed of the bottles) of 100 - 100 rpm, a duration of 12 effective hours over a total of 18 hours according to the following 72 sequences: 10 minutes of grinding - 5 minutes break, a ball mass / solute mass ratio of 14.1; a temperature of 22 ° C. and a mass ratio of compound 1 / mass of methylcyclohexane of 9%.

L'exemple 3 est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 2942225 -12- 2. DESCRIPTION DES CRISTAUX OBTENUS 2.1 Matériel utilisé 2.1.1 RX sur poudre et sur monocristal Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations 5 ^ Longueur d'onde : 1,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA ^ Gamme de mesure : 3° - 30°2 thêta ^ Intervalle : 0,04°2 thêta ^ Durée de l'intervalle : 4s ^ Fentes fixes: 1,6 mm 10 ^ Filtre K(3 (Ni) ^ Sans référence interne ^ Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel • Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la 15 matrice du cristal ^ Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données ^ Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure 2.1.2 DSC 20 ^ Netzsch DSC 204F1 ^ Capsule en Aluminium et couvercle percé ^ Atmosphère : Hélium ^ Température initiale : 20° C • Température finale : 200° C -13- Example 3 is thus obtained with a yield of 99% and presented below. 2942225 -12- 2. DESCRIPTION OF THE CRYSTALS OBTAINED 2.1 Material used 2.1.1 RX on powder and single crystals Siemens D5005 diffractometer, scintillation detector 5 ^ Wavelength: 1.54056 Cu, voltage 40 KV, intensity 40 mA ^ Range measure: 3 ° - 30 ° 2 theta ^ Interval: 0.04 ° 2 theta ^ Interval duration: 4s ^ Fixed slots: 1.6 mm 10 ^ K filter (3 (Ni) ^ Without internal reference ^ Software EVA (v 12.0) for data processing Smart Apex Bruker Diffractometer, two-dimensional detector • SMART software for determining parameters and orientation of the crystal matrix ^ SAINT software for data integration and processing ^ WinGX software for the determination of the space group and the structure resolution 2.1.2 DSC 20 ^ Netzsch DSC 204F1 ^ Aluminum capsule and pierced lid ^ Atmosphere: Helium ^ Initial temperature: 20 ° C • Final temperature: 200 ° C -13-

^ Rampe de température : 5° C.min-' 2.1.3 IR • Capsule de KBr ^ Spectromètre Bruker type IFS28 ^ Gamme du spectre : 400-4000cm"' 2.1.4 RMN du solide ^ Spectromètre Bruker Avance 500 MHz ^ Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm ^ Logiciel Bruker Xwinnmr • VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal64, 65 kHz) • Référence externe : Adamantane 2.1.5 Distribution granulométrique • Granulomètre laser Malvern Mastersizer S ^ Taille de l'échantillon : 30 à 50 mg ^ Milieu de dispersion : 0,50 % (m/v) Nonidet dans l'eau ^ Théorie de Mie avec comme indices de réfraction : RI particules = 1,55 ; RI imaginaire = 1,00 ; RI dispersant = 1,38 ^ Temps de sonication : 60 secondes • Énergie de sonication : 50 à 60 Hz ^ Temps de recirculation : 30 secondes à 2000 tr.min-' • Obscuration : 15-25 0/0 10 .2 Caractérisation des exemples 2.2.1 Exemple 1 II a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée dans l'éthanol à 4° C pendant 2 jours. Ces monocristaux ont permis de résoudre la 5 structure complète de la variété I du composé 1 par diffraction des rayons X. RX sur monocristal : la structure cristalline du composé 1 variété I a été résolue et présente les paramètres de maille suivants : Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace P21/c (n°14) Paramètre de maille a 11,995(5)Â Paramètre de maille b 11,236(5)Â Paramètre de maille c 10,403(5)Â Paramètre de maille a 90° Paramètre de maille (3 99,09° Paramètre de maille y 90° Volume de maille 1384,5(10)Â3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1,484 g.cm-3 Coordonnées réduites (x104) et déplacement isotrope (Â2 x103) X y z U(eq) 0(1) 8517(2) 4055(2) 6064(2) 49(1) 0(2) 9769(2) 4143(2) 6671(2) 48(1) C(3) 10572(2) 3420(2) 5997(2) 54(1) C(4) 10389(2) 2096(2) 5973(3) 55(1) C(5) 9230(2) 1711(2) 5284(2) 52(1) C(6) 8303(2) 1868(2) 6098(2) 40(1) C(7) 7962(1) 2946(2) 6473(2) 39(1) 0(8) 7097(1) 3009(2) 7309(2) 38(1) C(9) 6675(1) 1951(2) 7734(2) 37(1) C(10) 7790(1) 791(2) 6485(2) 40(1) C(11) 6681(2) 4058(2) 7781(2) 48(1) 0(12) 5914(2) 4037(2) 8627(2) 50(1) C(13) 5561(2) 2959(2) 9052(2) 41(1) 0(14) 5924(2) 1896(2) 8619(2) 41(1) N 2943(1) 2531(2) 8742(2) 47(1) -14- -15- 0(1) 7012(1) 872(1) 7312(1) 45(1) 0(2) 8002(1) -206(1) 6149(2) 54(1) 0(3) 4881(1) 3037(1) 10036(1) 53(1) 0(4) 3320(1) 2749(1) 11088(1) 58(1) 0(6) 4066(1) 1037(1) 10021(2) 69(1) S(1) 3768(1) 2248(1) 10030(1) 41(1) Les paramètres Uij des atomes différents de l'hydrogène (Â2 x 103) du composé 1 variété I (-2 pi2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]) sont les suivants : U11 U22 U33 U23 U13 U12 CO) 43(1) 45(1) 60(1) 10(1) 16(1) 1(1) 0(2) 47(1) 49(1) 51(1) 5(1) 13(1) -10(1) 0(3) 39(1) 67(2) 57(1) 9(1) 11(1) -8(1) 0(4) 40(1) 62(1) 67(2) 4(1) 21(1) 5(1) 0(5) 49(1) 57(1) 53(1) -11(1) 22(1) -4(1) 0(6) 32(1) 48(1) 41(1) -3(1) 8(1) -2(1) C(7) 31(1) 44(1) 41(1) 4(1) 4(1) 0(1) C(8) 30(1) 40(1) 44(1) 2(1) 5(1) 2(1) 0(9) 29(1) 38(1) 42(1) -3(1) 5(1) 0(1) C(10) 32(1) 45(1) 42(1) -4(1) 5(1) 0(1) 0(11) 46(1) 39(1) 61(1) 3(1) 16(1) 6(1) 0(12) 46(1) 44(1) 62(1) -6 (1) 15(1) 6(1) 0(13) 30(1) 57(1) 38(1) -5(1) 6(1) -1(1) 0(14) 35(1) 44(1) 46(1) -2(1) 10(1) -4(1) N 47(1) 59(1) 36(1) -2(1) 8(1) 8(1) 0(1) 43(1) 38(1) 57(1) -4(1) 19(1) -2(1) 0(2) 53(1) 43(1) 68(1) -10(1) 19(1) 1(1) 0(3) 44(1) 73(1) 46(1) -15(1) 16(1) -6(1) 0(4) 55(1) 90(1) 33(1) 2(1) 19(1) 7(1) 0(6) 69(1) 52(1) 95(1) 27(1) 36(1) 17(1) S(1) 39(1) 52(1) 35(1) 7(1) 14(1) 7(1) Les coordonnées réduites des atomes d'hydrogène (x104) du composé 1 variété I sont 5 les suivantes : -16- x Y z U(eq) H(11) 6924(18) 4720(20) 7470(20) 55(6) H(12) 5679(19) 4770(20) 8940(20) 63(6) H(14) 5738(17) 1098(19) 8870(20) 54(6) H(1A) 8120(18) 4743(19) 6260(20) 55(6) H(2A) 9964(17) 4984(19) 6657(19) 53(6) H(3A) 11368(19) 3541(19) 6340(20) 60(6) ` H(4A) 10960(20) 1750(20) 5580(20) 68(7) H(5A) 9062(19) 2184(19) 4450(20) 61(7) H(1B) 8421(19) 4050(19) 5070(20) 66(6) H(2B) 9894(16) 3890(17) 7600(20) 48(5) H(3B) 10467(17) 3666(18) 5110(20) j 53(6) H(4B) 10461(19) 1776(19) 6860(20) 61(7) H(5B) 9219(19) 900(20) 5100(20) 63(7) H(1N) 2770(20) 3270(20) 8750(20) 68(8) H(2N) 3240(20) 2300(20) 8060(20) 72(8) 2.2.2 Exemples 2 et 3 2.2.2.1 RX sur poudre (Figures 1 et 2) Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après 5 micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 ; 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,5 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8. 10 Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide et ensuite chauffage à 160° C présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ; 21,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 15 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8 sans pics additionnels correspondant à la nouvelle forme générée pendant le chauffage à 160° C. .2.2.2 DSC (Figure 3) En DSC, le thermogramme obtenu à 5° C.min-' de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide comprend le pic de fusion de la variété I (onset 170° 5°C), éventuellement un petit pic de fusion d'une nouvelle forme polymorphe générée lors de l'analyse (onset 180 2°C) représentant moins de 10 % de l'enthalpie échangée lors du pic de fusion de la variété I et ne présente pas d'événement endothermique (ou inférieur à 0,5 J/g) entre 140-155° C. 2.2.2.3 IR (Figure 4) Le spectre IR de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à approximativement 5 cm-' : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455. 2.2.2.4 RMN du solide (Figure 5) Le spectre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement 0,2 ppm 163,1 ; 156,1 ; 153,8 ; 153,1 ; 130,4 ; 127,6 ; 107,6 ; 35 ; 25. 2.2.2.5 Granulométrie La distribution granulométrique de la variété I du composé 1 après micronisation selon 20 l'exemple 2-2 est la suivante : D10(%) = 1,2 pm; D50(%) = 5,2 pm et D90(%) = 11,0 pm. 3. FORMULATION Le composé selon l'invention peut être formulé dans des compostions pharmaceutiques diverses. Dans le cas d'une forme solide, il peut s'agir par exemple 25 de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de liposomes ou de suppositoires. Dans le cas d'une forme liquide, il peut s'agir par exemple, de solutions, d'émulsions, de suspensions ou de sirops. L'administration du composé selon l'invention pourra se faire par exemple par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée et notamment 30 sous forme de gélule, de comprimé, de patch ou de crème. -17- 2942225 -18- ^ Temperature ramp: 5 ° C.min- '2.1.3 IR • KBr capsule ^ Bruker type IFS28 spectrometer ^ Spectrum range: 400-4000cm "' 2.1.4 Solid state NMR ^ Bruker Avance 500 MHz Spectrometer ^ MAS probe (Magic Angle Spinning) 4 mm ^ Bruker Xwinnmr software • VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) with MAS (11 kHz) and proton decoupling (spinal64, 65 kHz) • External reference: Adamantane 2.1.5 Particle size distribution • Malvern Mastersizer laser granulometer S ^ Sample size: 30 to 50 mg ^ Dispersion medium: 0.50% (m / v) Nonidet in water ^ Mie theory with refractive indices: RI particles = 1.55; imaginary RI = 1.00, RI dispersant = 1.38 ^ Sonication time: 60 seconds • Sonication energy: 50 to 60 Hz ^ Recirculation time: 30 seconds at 2000 rpm * • Obscuration: 15-25% 10 .2 Characterization of Examples 2.2.1 Example 1 It was possible to isolate single crystals by slow evaporation of a solution saturated in ethanol at 4 ° C for 2 days. These single crystals made it possible to solve the complete structure of compound I of compound 1 by X-ray diffraction. Single crystal RX: the crystal structure of compound I variety I was solved and has the following mesh parameters: Mesh structure Monoclinic Space Group P21 / c (No. 14) Mesh parameter to 11.995 (5) Â Mesh parameter b 11.236 (5) Â Mesh parameter c 10.403 (5) Â 90 ° mesh parameter Mesh parameter ( 3 99.09 ° Parameter of mesh y 90 ° Volume of mesh 1384.5 (10) Â3 Number of molecules per mesh: Z 4 Calculated density 1.484 g.cm-3 Reduced coordinates (x104) and isotropic displacement (Â2 x103) X yz U (eq) 0 (1) 8517 (2) 4055 (2) 6064 (2) 49 (1) 0 (2) 9769 (2) 4143 (2) 6671 (2) 48 (1) C (3) 10572 (2) 3420 (2) 5997 (2) 54 (1) C (4) 10389 (2) 2096 (2) 5973 (3) 55 (1) C (5) 9230 (2) 1711 (2) 5284 (2) ) 52 (1) C (6) 8303 (2) 1868 (2) 6098 (2) 40 (1) C (7) 7962 (1) 2946 (2) 6473 (2) 39 (1) 0 (8) 7097 (1) 3009 (2) 7309 (2) 38 (1) C (9) 6675 (1) 1951 (2) 7734 (2) 37 (1) C (10) 7790 (1) 791 (2) 6485 (2) 40 (1) C (11) 6681 (2) 4058 (2) 7781 (2) 48 (1) 1) 0 (12) 5914 (2) 4037 (2) 8627 (2) 50 (1) C (13) 5561 (2) 2959 (2) 9052 (2) 41 (1) 0 (14) 5924 (2) 1896 (2) 8619 (2) 41 (1) N 2943 (1) 2531 (2) 8742 (2) 47 (1) -14- -15- 0 (1) 7012 (1) 872 (1) 7312 (1) ) 45 (1) 0 (2) 8002 (1) -206 (1) 6149 (2) 54 (1) 0 (3) 4881 (1) 3037 (1) 10036 (1) 53 (1) 0 (4) 3320 (1) 2749 (1) 11088 (1) 58 (1) 0 (6) 4066 (1) 1037 (1) 10021 (2) 69 (1) S (1) 3768 (1) 2248 (1) 10030 (1) 1) 41 (1) The parameters Uij of atoms other than hydrogen (22 × 103) of compound 1 variety I (-2 μl [h2 a * 2 U11 + ... + 2 hka * b * U12]) are the following: U11 U22 U33 U23 U13 U12 CO) 43 (1) 45 (1) 60 (1) 10 (1) 16 (1) 1 (1) O (2) 47 (1) 49 (1) 51 (1) ) 5 (1) 13 (1) -10 (1) 0 (3) 39 (1) 67 (2) 57 (1) 9 (1) 11 (1) -8 (1) O (4) 40 (1) ) 62 (1) 67 (2) 4 (1) 21 (1) 5 (1) 0 (5) 49 (1) 57 (1) 53 (1) -11 (1) 22 (1) -4 (1) ) 0 (6) 32 (1) 48 (1) 41 (1) -3 (1) 8 (1) -2 (1) C (7) 31 (1) 44 (1) 41 (1) 4 (1) ) 4 (1) 0 (1) C (8) 30 (1) 40 (1) 44 (1) 2 (1) 5 (1) 2 (1) 0 (9) 29 (1) 38 (1) 42 (1) -3 (1) 5 (1) 0 (1) C (10) 32 (1) 45 (1) 42 (1) -4 (1) 5 (1) 0 (1) 0 (11) 46 (1) 39 (1) 61 (1) 3 (1) 16 (1) 6 (1) 0 (12) 46 (1) 44 (1) 62 (1) -6 (1) 15 (1) 6 (1) 0 (13) 30 (1) 57 (1) 1) -5 (1) 6 (1) -1 (1) O (14) 35 (1) 44 (1) 46 (1) -2 (1) 10 (1) -4 (1) N 47 (1) ) 59 (1) 36 (1) -2 (1) 8 (1) 8 (1) 0 (1) 43 (1) 38 (1) 57 (1) -4 (1) 19 (1) -2 ( 1) 0 (2) 53 (1) 43 (1) 68 (1) -10 (1) 19 (1) 1 (1) 0 (3) 44 (1) 73 (1) 46 (1) -15 (1) 1) 16 (1) -6 (1) 0 (4) 55 (1) 90 (1) 33 (1) 2 (1) 19 (1) 7 (1) 0 (6) 69 (1) 52 (1) ) 95 (1) 27 (1) 36 (1) 17 (1) S (1) 39 (1) 52 (1) 35 (1) 7 (1) 14 (1) 7 (1) The reduced coordinates of atoms Hydrogen (x104) of the compound 1 variety I are as follows: embedded image Y (eq) H (11) 6924 (18) 4720 (20) 7470 (20) 55 (6) H (12) 5679 (19) 4770 (20) 8940 (20) 63 (6) H (14) 5738 (17) 1098 (19) 8870 (20) 54 (6) H (1A) 8120 (18) 4743 (19) 6260 ( 20) 55 (6) H (2A) 9964 (17) 4984 (19) 6657 (19) 53 (6) H (3A) 11368 (19) 3541 (19) 6340 (20) 60 (6) H (4A) ) 10960 (20) 1750 (20) 5580 (20) 68 (7) H (5A) 9062 (19) 2184 (19) 4450 (20) 61 (7) H (1B) 8421 (19) 4050 (19) 5070 (20) 66 (6) H (2B) 9894 (16) 3890 (17) 7600 (20) 5) H (3B) 10467 (17) 3666 (18) 5110 (20) 53 (6) H (4B) 10461 (19) 1776 (19) 6860 (20) 61 (7) H (5B) 9219 (19) ) 900 (20) 5100 (20) 63 (7) H (1N) 2770 (20) 3270 (20) 8750 (20) 68 (8) H (2N) 3240 (20) 2300 (20) 8060 (20) 72 (8) 2.2.2 Examples 2 and 3 2.2.2.1 Powder RX (Figures 1 and 2) The powder X-ray diffractogram of variety I of compound 1 after micronisation or wet milling has the following characteristic peaks expressed as an angle (° 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 11.7; 13.1; 14.6 ± 15.0; 15.8; 17.0; 17.3; 17.5; 17.7; 17.9; 19.0; 19.9; 20.0; 21.4; 21.8; 22.5 23.5; 23.9; 24.7; 24.9; 25.5; 25.9; 26.2; 26.4; 26.6; 27.2; 27.4; 27.6; 27.8 28.2; 28.8; 29.0; 29.4; 29.8. The powder X-ray diffractogram of variety I of compound 1 after wet micronisation or milling and then heating to 160 ° C exhibits the following characteristic peaks expressed as angle (° 2 theta) at approximately 0.1 ° 2 theta: 7 , 5; 10.9; 11.7; 13.1; 14.6; 15.0; 15.8; 17.0; 17.3; 17.5; 17.7 17.9; 19.0; 19.9; 20.0; 21.4; 21.8; 22.5; 23.5; 23.9; 24.7; 24.9; 25.5; 25.9 26.2; 26.4; 26.6; 27.2; 27.4; 27.6; 27.8; 28.2; 28.8; 29.0; 29.4; 29.8 without additional peaks corresponding to the new form generated during heating at 160 ° C. ..2.2.2 DSC (Figure 3) In DSC, the thermogram obtained at 5 ° C. min- 'of variety I of compound 1 after micronisation or wet grinding comprises the melting peak of the variety I (onset 170 ° 5 ° C), possibly a small melting peak of a new polymorphic form generated during the analysis (onset 180 2 ° C) representing less of 10% of the enthalpy exchanged during the melting peak of the variety I and shows no endothermic event (or less than 0.5 J / g) between 140-155 ° C. 2.2.2.3 IR (Figure 4 The IR spectrum of variety I of compound 1 after micronization or wet milling exhibited the characteristic peaks expressed in cm -1 at approximately 5 cm -1: 3310; 3167; 3059; 2928; 2858; 1690; 1605; 1454; 1385; 1261; 1188; 1126; 941; 891; 853; 798; 733; 679; 598; 544; 455. 2.2.2.4 Solid-state NMR (Figure 5) The spectrum of variety I of compound 1 after micronisation or wet milling obtained by NMR of the solid has the following characteristic peaks expressed in ppm at approximately 0.2 ppm 163.1; 156.1; 153.8; 153.1; 130.4; 127.6; 107.6; 35; 25. 2.2.2.5 Granulometry The particle size distribution of variety I of compound 1 after micronization according to Example 2-2 is as follows: D10 (%) = 1.2 μm; D50 (%) = 5.2 μm and D90 (%) = 11.0 μm. 3. FORMULATION The compound according to the invention can be formulated in various pharmaceutical compositions. In the case of a solid form, it may be, for example, powder, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories. In the case of a liquid form, it may be, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups. The administration of the compound according to the invention may be carried out, for example, topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, subcutaneously, and especially in the form of a capsule, tablet, patch or cream. -17- 2942225 -18-

Des supports ou excipients appropriés peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la polyvinyl-polypyrrolidone (ou crospovidone), la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon 5 prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants 10 organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces supports, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être : - des diluants, tels que le mannitol, le lactose, l'amidon, la carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine ; 15 - des désintégrants, tels que l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone ; - des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose ; - des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale, ou le talc ; - des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée ; - des agents de solubilisation, tels que le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone ; - des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium. 25 3.1 Exemple 4 : Gélules La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %, très préférentiellement 85 à 90 %), 0 à 30 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %, très préférentiellement 0 %), 0 à 5 % de 30 tensioactif (préférentiellement 0 %), 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à 1,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %). -19- Suitable carriers or excipients may be, for example, maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, polyvinylpolypyrrolidone (or crospovidone) polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, methylcellulose, polyethylene glycol, macrogol, polyglycol, polyoxyethylene, polydiol, pyrrolidone-2, colloidal silica, talc, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, sodium lauryl sulphate, calcium phosphate, sugars, dextrin, starch, gelatin, cellulose, wax, or water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, with or without water. These carriers, added to the active ingredient, have the function of being: diluents, such as mannitol, lactose, starch, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, or maltodextrin; Disintegrants, such as starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, or crospovidone; binders, such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, or methylcellulose; flow agents, such as colloidal silica, or talc; lubricants, such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate or hydrogenated vegetable oil; solubilizing agents, such as polyethylene glycol, macrogol, polyglycol, polyoxyethylene, polydiol, pyrrolidone-2, or polyvinylpyrrolidone; surfactants (or surfactants) such as sodium lauryl sulphate. 3.1 Example 4: Capsules The variety I of the compound 1 according to the invention can be formulated in a capsule containing: 5 to 30% of active principle (preferentially 6 to 13%), 40 to 92% of diluent (preferably 65 to 92%, very preferably 85 to 90%), 0 to 30% of disintegrant (preferentially 0 to 22%, very preferably 0%), 0 to 5% of surfactant (preferentially 0%), 0 to 5% of agent solubilization (preferably 0%), 0.1 to 3% of flow agent (preferentially 0.9 to 1.4%), 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.6 to 2.8% ). -19-

Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le Iaurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. The preferred excipients for formulating these capsules are mannitol, lactose, corn starch, colloidal silica, magnesium stearate, and sodium lauryl sulphate, and more particularly mannitol, lactose, colloidal silica, and the like. magnesium stearate.

Les gélules présentées ci-dessous ont été fabriquées par mélange de poudre selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art. a. N E N O w w a) a) E N C O -a =E C ;O ~O d a o o u) 'a-' a)•0 ô 'a) W E N i o .c V L c a <E 7 N 'a) O _ ai C1 w J -a V NV u)E a.aa 4a 6,0 % 87,2 % / / 4,8 % / 1,3 % 0,7 % 4b 6,0 % 87,2 % / / / 4,8 % 1,3 % 0,7 % 4c 6,0% 43,6% 43,6% / 4,8% / 1,3% 0,7% 4d 6,0 % 43,6 % 43,6 % / / 4,8 % 1,3 % 0,7 % 4e 12,3 % 65,0 % 21,2 % / / / 0,9 % 0,6 % 4f 12,3 % / 65,0 % 21,2 % / / 0,9 % 0,6 % 4g 7,0% 31,0% 57,8% / / / 1,4% 2,8% 4h 6,0 % 92,0 % / / / / 1,3 % 0,7 % 4i 6,0 % 46,0 % 46,0 % / / / 1,3 % 0,7 % Exemple 4j : l'exemple de gélules 4j est préparé à partir du composé 1 de l'exemple 1 : 40 mg de composé 1 sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules. The capsules presented below were made by mixing powder according to conventional techniques known to those skilled in the art. at. NENO wwa) a) ENCO -a = EC; O ~ O daoou) 'a-' a) • 0 o 'a) WEN io .c VL ca <E 7 N' a) O _ ai C1 w J -a V NV u) Ea.aa 4a 6.0% 87.2% / / 4.8% / 1.3% 0.7% 4b 6.0% 87.2% / / 4.8% 1.3 % 0.7% 4c 6.0% 43.6% 43.6% / 4.8% / 1.3% 0.7% 4d 6.0% 43.6% 43.6% / / 4.8 % 1.3% 0.7% 4th 12.3% 65.0% 21.2% / / / 0.9% 0.6% 4f 12.3% / 65.0% 21.2% / / 0 , 9% 0.6% 4g 7.0% 31.0% 57.8% / / / 1.4% 2.8% 4h 6.0% 92.0% / / / / 1.3% 0, 7% 4% 6.0% 46.0% 46.0% / / 1.3% 0.7% Example 4j: The example of capsules 4j is prepared from compound 1 of Example 1: 40 mg of compound 1 are mixed with 260 mg of lactose and put in capsules.

Exemple 4k : l'exemple de gélules 4k est préparé selon la formule 4g avec comme principe actif l'exemple 2-1 au lieu de l'exemple 2-2. Exemple 41 : l'exemple de gélules 41 est préparé avec 7,2 % d'exemple 2-2, 31,9 % de mannitol, 59,4 % de lactose et 1,5 °/O de silice colloïdale. Exemple 4m : l'exemple de gélules 4m est préparé selon la formule 4g avec comme 15 principe actif l'exemple 2-3 au lieu de l'exemple 2-2. Exemple 4n : l'exemple de gélules 4n est préparé avec comme principe actif l'exemple 2-4 : 40 mg de l'exemple 2-4 sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules. 3.2 Exemple 5 : Comprimés La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans un comprimé 20 contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 20 % et très préférentiellement 10 à 15 % ), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à 89 % et 2942225 - 20 - Example 4k: The example of capsules 4k is prepared according to formula 4g with the active principle of Example 2-1 instead of Example 2-2. Example 41: Example of capsules 41 is prepared with 7.2% of Example 2-2, 31.9% of mannitol, 59.4% of lactose and 1.5% of colloidal silica. Example 4m: The example of capsules 4m is prepared according to Formula 4g with the active ingredient Example 2-3 instead of Example 2-2. Example 4n: The example of capsules 4n is prepared with the active ingredient Example 2-4: 40 mg of Example 2-4 are mixed with 260 mg of lactose and put in capsules. 3.2 EXAMPLE 5 Tablets The variety I of the compound 1 according to the invention can be formulated in a tablet containing: 5 to 30% of active principle (preferably 7 to 20% and very preferably 10 to 15%), 40 to 92 % of diluent (preferentially 34 to 89% and 2942225 - 20 -

très préférentiellement 70 à 85 %), 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 20 % et très préférentiellement 3 à 5 %), 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 °/a), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %). 5 Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, 10 la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. Les comprimés présentés ci-dessous ont été fabriqués par granulation humide selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art. C N O 0 C) fA y dC) a) a) _ d -o O. C) X c4 a) Ç " °o O O , C E Vi O >+ p O x 0- O ô Ô lC ° E E > -o "5 O W E 3 a O a L. O E o m O g E t >O A X O d t x 0 o a ON aQ. O= N E Lw e o 0 x ° E - -o E CO E +; 3 E E) O R,_ ~ U) ,O a1 11. ? ; E ° . ° o° 5a 7,0 / 31,0 / 57,8 / / / / / 1,4 / 2,8 5b 7,0 / 31,0 / 52,8 / / / 5,0 / 1,4 / 2,8 5c 7,0 / 31,0 / 52,8 / / / / 5,0 1,4 / 2,8 5d 20,0 / / 44,2 28,3 / / / 4,2 / 0,8 / 2,5 5e 15,0 / 36,0 / 41,5 3,0 / / 3,0 / 1,0 / 0,5 5f 15,0 27,5 26,0 25,0 / 5,0 / / / / 1,0 / 0,5 5g 15,0 26,5 / 25,0 26,0 6,0 / / / / 1,0 / 0,5 5h 15,0 18,0 / 20,0 40,0 4,5 / / / / 1,0 / 1,5 5i 15,0 8,0 / 10,0 45,0 15,5 4,0 / / / 1,0 / 1,5 5j 15,0 14,5 / 20,0 / 40,0 / / 8,0 / 1,0 / 1,5 5k 10,0 / / 45,0 36,5 / 4,0 / 3,0 / 0,5 / 1,0 51 15,0 30,5 / 10,0 35,0 5,0 / / 2,0 / 1,0 / 1,5 5m 15,0 / / 12,5 35,0 35,0 / / / / 1,0 / 1,5 5n 15,0 / / 39,2 21,7 / 16,7 / 4,2 / 0,8 / 2,5 5o 15,0 / / 46,7 30,8 / / / 4,2 / 0,8 2,5 / 5p 15,0 / / 45,8 30,0 / / 1,7 4,2 / 0,8 / 2,5 5q 15,0 / / 49,2 30,0 / / / 4,2 / 0,8 / 0,8 5r 15,0 / / 46,7 30,8 / / / 4,2 / 0,8 / 2,5 5s 10,0 / / 37,0 37,0 10,0 4,0 1,0 / 1,0 2942225 -21 - very preferably 70 to 85%), 0 to 40% of disintegrant (preferentially 0 to 20% and very preferably 3 to 5%), 0 to 8% of binder (preferentially 2 to 5%), 0.1 to 3% % of flow agent (preferably 0.5 to 1.4%), 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.5 to 2.8%). Preferred excipients for formulating these capsules are maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, colloidal silica, stearyl fumarate, and the like. magnesium, and magnesium stearate and more particularly microcrystalline cellulose, lactose, sodium starch glycolate, polyvinylpyrrolidone, colloidal silica, and magnesium stearate. The tablets shown below were made by wet granulation according to conventional techniques known to those skilled in the art. CNO 0 C) fA y dC) a) a) O-C o X c4 a) oo oo o, CE Vi o> + p o x o-o o C oe o -o " 5 OWE 3 to O to L. OW O O T OAXO dtx 0 oa ON aQ. O = N E Lw e o 0 x ° E - -o E CO E +; 3 E E) O R, _ ~ U), O a1 11.? ; E °. ° o ° 5a 7.0 / 31.0 / 57.8 / / / / / 1.4 / 2.8 5b 7.0 / 31.0 / 52.8 / / / 5.0 / 1.4 / 2.8 5c 7.0 / 31.0 / 52.8 / / / / 5.0 1.4 / 2.8 5d 20.0 / / 44.2 28.3 / / / 4.2 / 0, 8 / 2.5 5e 15.0 / 36.0 / 41.5 3.0 / / 3.0 / 1.0 / 0.5 5f 15.0 27.5 26.0 25.0 / 5.0 / / / / 1.0 / 0.5 5g 15.0 26.5 / 25.0 26.0 6.0 / / / / 1.0 / 0.5 5h 15.0 18.0 / 20.0 40.0 4.5 / / / / 1.0 / 1.5 5i 15.0 8.0 / 10.0 45.0 15.5 4.0 / / / 1.0 / 1.5 5j 15, 0 14.5 / 20.0 / 40.0 / / 8.0 / 1.0 / 1.5 5k 10.0 / / 45.0 36.5 / 4.0 / 3.0 / 0.5 / 1.0 51 15.0 30.5 / 10.0 35.0 5.0 / / 2.0 / 1.0 / 1.5 5m 15.0 / / 12.5 35.0 35.0 / / / / 1.0 / 1.5 5n 15.0 / / 39.2 21.7 / 16.7 / 4.2 / 0.8 / 2.5 5o 15.0 / / 46.7 30.8 / / / 4.2 / 0.8 2.5 / 5p 15.0 / / 45.8 30.0 / / 1.7 4.2 / 0.8 / 2.5 5q 15.0 / / 49.2 30.0 / / / 4.2 / 0.8 / 0.8 5r 15.0 / / 46.7 30.8 / / / 4.2 / 0.8 / 2.5 5s 10.0 / / 37 , 0 37.0 10.0 4.0 1.0 / 1.0 2942225 -21 -

4. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES 4.1 Cinétique de dissolution Les cinétiques de dissolution (exprimées en pourcentage de composé 1 dissous en fonction du temps) sont mesurées selon les techniques classiques connues de 5 l'homme de l'art, et présentées dans le tableau ci-dessous. Temps Exemple 4j Exemple 4k Exemple 41 Exemple 4m Exemple 4n (min.) 0 0% 0% 0% 0% 0% 10 4,3 % 58,0 % 53,1 % 58,0 % 46,9 % 20 7,8 % 78,1 % 82,0 % 84,5 % 65,6 % 30 10,6% 84,8% 93,8% 92,6% 73,7% 60 15,7% 94,3% 102,6% 100,8% 82,7% 90 18,8 % 98,0 % 104,6 % 105,1 % 87,5 % Les résultats de dissolution ci-dessus sont exprimés en pourcentage de force théorique. La force théorique dans les gélules 4j à 4n est de 40 mg de principe actif. Ces exemples sont expérimentaux, un léger excès de substance active lors de la 10 pesée est possible et explique des pourcentages supérieurs à 100% au point final de la dissolution. 4.2 Biodisponibilité La biodisponibilité comparée du composé 1 a été étudiée chez le chien après une administration unique de deux gélules par voie orale. Les prélèvements sanguins sont effectués à 1 ; 1,5 ; 2 ; 4 ; 6 ; 9 ; 12 ; 24 ; 30 et 48 heures après administration. L'aire sous la courbe (AUC) est un des paramètres pharmacocinétiques mesurés dans les échantillons de plasma des chiens. Les résultats obtenus sont présentés de le tableau ci-dessous. Exemple AUC (ng.mL-'.h- Exemple 4k 786,6 Exemple 41 961,3 Exemple 4m 558,820 4. PHYSICO-CHEMICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES 4.1 Kinetics of dissolution The dissolution kinetics (expressed as a percentage of dissolved compound 1 as a function of time) are measured according to standard techniques known to those skilled in the art, and presented in FIG. table below. Time Example 4j Example 4k Example 41 Example 4m Example 4n (min.) 0 0% 0% 0% 0% 0% 10 4.3% 58.0% 53.1% 58.0% 46.9% 20 7, 8% 78.1% 82.0% 84.5% 65.6% 30 10.6% 84.8% 93.8% 92.6% 73.7% 60 15.7% 94.3% 102, 6% 100.8% 82.7% 90 18.8% 98.0% 104.6% 105.1% 87.5% The above dissolution results are expressed as percentage of theoretical strength. The theoretical strength in the capsules 4j to 4n is 40 mg of active ingredient. These examples are experimental, a slight excess of active substance during the weighing is possible and explains percentages greater than 100% at the end point of the dissolution. 4.2 Bioavailability The comparative bioavailability of compound 1 was studied in dogs following a single oral administration of two capsules. Blood samples are taken at 1; 1.5; 2; 4; 6; 9; 12; 24; 30 and 48 hours after administration. Area under the curve (AUC) is one of the pharmacokinetic parameters measured in dog plasma samples. The results obtained are shown in the table below. Example AUC (ng.mL - 'h) Example 4k 786.6 Example 41 961.3 Example 4m 558.820

Claims

REVENDICATIONS1. A polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate having a particle size of 0.1 to 20 μm, and having powder X-ray diffraction characteristic peaks expressed as angle (° 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; 19.0.

2. Compound according to claim 1 characterized in that the size of the particles is between 1 and 15 pm.

3. Compound according to claim 1 characterized in that the size of the particles is between 3 and 7 pm.

4. Compound according to claim 1 characterized in that it has a size of 5 pm 1 pm.

5. Compound according to one of claims 1 to 4 characterized in that it presents by X-ray powder diffraction characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 15.0; 15.8; 17.0; 17.7; 19.0; 22.5.

6. Compound according to one of claims 1 to 5 characterized in that it has diffraction X-ray powder made after heating to 160 ° C and return to temperature between 18 and 25 ° C characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; 19.0 without additional peaks corresponding to the shape generated during heating at 160 ° C.

7. Compound according to one of claims 1 to 5 characterized in that it has DSC for a heating rate of 5 ° C.min- 'an endothermic melting point at 170 ° C 5 ° C and an endothermic peak at 180 ° C. 2 ° C. it being understood that the peak at 180 ° C. represents at most 10% of the enthalpy exchanged during the melting at 170 ° C.

8. Compound according to one of claims 1 to 7 characterized in that it does not have a DSC endothermic event between 140 and 155 ° C.

9. Compound according to one of claims 1 to 8 characterized in that it has by infrared spectroscopy the characteristic peaks expressed in cm-1 to 5 cm -1: 3310; 3167; 3059; 891; 798; 733; 679; 455.- 23 -

10. Compound according to claim 9, characterized in that it has by infrared spectroscopy the characteristic peaks expressed in cm -1 to 5 cm. : 3310; 3167; 3059; 2928; 2858; 1690; 1605; 1454; 1385; 1261; 1188; 1126; 941; 891; 853; 798; 733; 679; 598; 544; 455.

11. As a medicament, a compound according to one of claims 1 to 10.

12. A pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate having a particle size of between 0.1 and 20 μm, in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier.

13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate has a particle size of between 1 and 15 μm.

The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate has a particle size of between 3 and 7 μm.

15. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate has a particle size of 5 pm 1 μm.

16. Pharmaceutical composition according to claim 12, comprising as active principle a compound according to one of claims 1 to 10.

17. Pharmaceutical composition according to one of claims 12 to 16 characterized in that it is a capsule.

18. Pharmaceutical composition according to claim 17, characterized in that the capsule comprises 5 to 30% of active principle; 40 to 92% diluent; 0 to 30% disintegrant; 0 to 5% surfactant; 0 to 5% solubilizing agent; 0.1 to 3% of flow agent; and 0.5 to 3% of lubricant.

19. Pharmaceutical composition according to one of claims 12 to 16 characterized in that it is a tablet.

20. Pharmaceutical composition according to claim 19, characterized in that the tablet comprises 5 to 30% of active principle; 40 to 92% diluent; 0 to 40% disintegrant; 0 to 8% binder; 0.1 to 3% flow agent and 0.5 to 3% lubricant.

21. Process for the preparation of a compound according to one of claims 1 to 10 from 6-oxo-6,7,8,9,10,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate characterized in that that it comprises a step of reducing the size of the particles.

22. The method of claim 21 characterized in that the size of the particles is reduced by micronization.

23. The method of claim 21 characterized in that the size of the particles is reduced by wet grinding with a non-protic organic solvent.

24. Use of a compound according to one of claims 1 to 10 for manufacturing a medicament for treating cancers.

25. Use according to claim 24 for manufacturing a medicament for treating hormone-dependent cancers.

26. Use according to claim 24 for the manufacture of a medicament for treating breast, prostate, endometrial or ovarian cancers.