FR2823307A1 - Procede et micropresse pour caracteriser les proprietes mecaniques des solides pharmaceutiques - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de caractérisation des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques (2) fabriqués par compaction de poudre, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer sur le solide pharmaceutique (2), un essai de flexion trois points et un essai de microindentation à l'aide d'une micropresse (1), chacun des essais comprenant, avant un cycle de mesure réelle, au moins un cycle préalable comprenant une charge et une décharge. L'invention concerne également une micropresse pour mettre en évidence les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques (2).
Description
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Procédé et micropresse pour caractériser les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques
La présente invention concerne un procédé de caractérisation des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques et une micropresse permettant de mettre en évidence les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques.
La présente invention concerne un procédé de caractérisation des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques et une micropresse permettant de mettre en évidence les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques.
La détermination des propriétés mécaniques d'un objet à des fins industrielles est connue dans l'art antérieur dans des secteurs divers comme les sciences des sols, la métallurgie, les sciences des matériaux polymères, les industries des céramiques ou des bétons. Dans le domaine de la pharmacie, très peu d'études ont été menées pour caractériser les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques. De manière connue, certains solides pharmaceutiques se présentent sous la forme d'une poudre compactée comprenant le principe actif et un ou plusieurs excipients, l'un de ces excipients étant généralement largement majoritaire par rapport aux autres. Les comprimés formés par compactage peuvent être fabriqués à une cadence de 200 000 à 300 000 comprimés par heure. Ces cadences de fabrication élevées, imposées à des systèmes granulaires qui ne transmettent pas directement les contraintes appliquées, entraînent souvent la formation d'hétérogénéités de contrainte et donc de densité à l'intérieur des comprimés. Ces hétérogénéités de densité, lors du relâchement du comprimé dû à sa viscoélasticité, font que le comprimé a tendance à se casser (clivage, décalottage) juste après le compactage et en particulier lorsqu'il est envoyé dans les bacs de réception. La connaissance des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques peut donc s'avérer intéressante lors de la formulation d'un médicament de manière à éviter ces cassures intempestives.
Des approches nouvelles ont été développées en pharmacie pour pallier cette relative pauvreté de caractérisation des solides pharmaceutiques.
Ces approches sont souvent des transpositions aux systèmes pharmaceutiques de techniques développées en dehors de la pharmacie. C'est ainsi que les caractéristiques de cohésion de systèmes compactés ont pu être
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abordées par évaluation de la contrainte interne de rupture sur des barrettes parallélépipédiques en test de flexion trois points. Sur le même modèle expérimental appliqué à des barrettes entaillées, il est possible également d'évaluer le facteur d'intensité critique de contrainte représentatif de la ténacité d'un matériau compacté, c'est-à-dire de son aptitude à résister à la rupture par propagation des fissures. Des techniques d'indentation ont également pu être appliquées à la caractérisation des solides compactés. Ces techniques ont été exploitées par transposition des conditions expérimentales de type Brinell ou Vickers pour mesurer des modules d'indentation sur un certain nombre de systèmes pharmaceutiques.
Cependant, ces avancées récentes ne résolvent pas tous les problèmes. En effet, ces techniques ne permettent pas de caractériser complètement et de manière précise les solides pharmaceutiques. En particulier, ces techniques ne prennent pas en compte la viscoélasticité du produit et ne permettent pas de caractériser de manière simple et précise le module d'Young.
La présente invention a donc pour objet de pallier les inconvénients de l'art antérieur en proposant un procédé de caractérisation des propriétés mécaniques à l'aide d'un outil dédié et prenant en compte en particulier la viscoélasticité du produit de manière à obtenir des résultats d'une grande fiabilité. L'invention permettra donc de mieux comprendre le comportement des poudres pharmaceutiques au cours de l'opération de compactage ainsi que leurs propriétés après compaction.
Ce but est atteint par un procédé de caractérisation des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques fabriqués par compaction de poudre, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer un essai de flexion trois points et un essai de microindentation à l'aide d'une micropresse, chacun des essais comprenant, avant un cycle de mesure réelle, au moins un cycle préalable comprenant une charge et une décharge.
Selon une autre particularité, pour un essai de micro-indentation, un certain temps, variable en fonction de la nature du solide pharmaceutique testé, est laissé entre la charge et la décharge, de manière à obtenir une relaxation
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optimale du solide pharmaceutique pour se trouver lors de la décharge dans le domaine des déformations élastiques du solide pharmaceutique.
Selon une autre particularité, pour un essai de flexion trois points, un nombre déterminé de cycles préalables charge/décharge est effectué sur le solide pharmaceutique testé jusqu'à obtenir du solide pharmaceutique, une réponse purement élastique, le nombre de cycles étant fonction de la nature du solide pharmaceutique testé.
Selon une autre particularité, lors d'un essai de flexion trois points, le cycle de mesure réelle consiste à appliquer une charge ultime sur le solide pharmaceutique de manière à entraîner sa rupture médiane.
La transposition de dispositifs utilisés dans d'autres secteurs au secteur de la pharmacie, fait que ces dispositifs sont généralement inadaptés et souvent imprécis pour l'étude des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques. De même, les dispositifs spécifiques aux solides pharmaceutiques développés sont généralement très imprécis. Les techniques d'indentation ont été rendues plus performantes par le recours à des extensomètres qui présentent l'avantage d'effectuer des mesures simultanées de force et de déplacement. Cette mesure de déplacement peut être corrélée aux dimensions de l'empreinte d'indentation grâce à la connaissance de paramètres géométriques de l'indenteur, qui peut être sphérique (dureté Brinell), pyramidal (dureté Vickers) ou cylindrique et plat. Cependant dans le domaine des forces généralement appliquées, les déplacements de l'indenteur intègrent pour une partie non totalement négligeable les déformations mécaniques de l'appareil de mesure lui-même, comme le bâti et les tiges de transmission. En effet, dans ces dispositifs, la mesure du déplacement de l'indenteur dans le solide est généralement obtenue en comptant le nombre de tours du moteur permettant le déplacement de l'indenteur. Les technologies usuelles des appareils commercialisés sont donc à l'origine d'erreurs systématiques. Il est clair que l'application de forces beaucoup plus faibles permettrait de minimiser ces causes accidentelles, mais c'est alors la sensibilité du capteur de déplacement des appareils qui devient rédhibitoire pour des utilisations dans ces conditions.
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Des tests de flexion élastique sur des barrettes de systèmes compactés peuvent être également mis en oeuvre pour la détermination de leur module d'Young à l'aide d'un appareil de micro-indentation utilisé pour un essai de flexion trois points. Toutefois, le problème lié à la sensibilité des capteurs de déplacement subsiste car le domaine des déformations élastiques des compacts pharmaceutiques est généralement associé à de très faibles forces appliquées sur le solide pharmaceutique.
La présente invention a donc pour objet de pallier les inconvénients de l'art antérieur en proposant une micropresse dédiée aux essais de microindentation et de flexion trois points sur des solides pharmaceutiques, cette micropresse permet en particulier de déterminer le module d'Young de manière précise et d'éviter les problèmes d'incertitude liée au capteur de déplacement.
Ce but est atteint par une micropresse pour mettre en évidence les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques, caractérisée en ce qu'elle comprend des moyens d'enregistrement de paramètres de fonctionnement de la micropresse, des moyens de commande du déplacement d'un piston de chargement vers le solide pharmaceutique placé sous ce piston en fonction des paramètres de fonctionnement, un capteur d'effort mesurant l'effort exercé sur le solide pharmaceutique par une tête assemblée à l'extrémité du piston proche du solide en position, un capteur de déplacement mesurant le déplacement du piston, ce dernier étant situé au plus près de l'échantillon et déclenché par des moyens de déclenchement lorsqu'un effort est détecté au niveau du capteur d'effort, des moyens d'enregistrement des signaux émis par les capteurs, des moyens de calcul des grandeurs caractérisant les propriétés mécaniques du solide en fonction des signaux enregistrés et des paramètres de fonctionnement de la micropresse.
Selon une autre particularité, la micropresse comprend un système informatique exécutant un logiciel spécifique d'exploitation permettant l'affichage, par des moyens d'affichage du système, de champs de saisie des paramètres de fonctionnement de la micropresse sur un écran du système, le système commandant, en fonction de certains paramètres de fonctionnement saisis, un moto-réducteur actionnant, par l'intermédiaire d'une vis à billes, le
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piston de chargement suivant son axe dirigé vers le solide pharmaceutique en position, la tête du piston de chargement supportant un indenteur pour effectuer un essai de flexion trois points ou un essai de microindentation sur le solide pharmaceutique, les résultats de cet essai étant collectés par le système pour être traités par le logiciel, le système comprenant les moyens de calcul pour calculer les grandeurs caractérisant les propriétés mécaniques du solide pharmaceutique.
Selon une autre particularité, les moyens de commande commandent la vitesse de déplacement du piston par l'intermédiaire d'un régulateur de force, de position ou de vitesse de déplacement du piston (16), du type PID (Proportionnelle Intégrale Dérivée).
Selon une autre particularité, le système comprend également des moyens d'affichage en temps réel de courbes relatives à la force appliquée par le piston sur le solide en fonction du déplacement du piston ou à la contrainte dans le solide pharmaceutique en fonction du déplacement du piston vers ce solide.
Selon une autre particularité, le solide pharmaceutique repose sur une table positionnée sur un socle surmonté du motoréducteur actionnant le piston suivant son axe dirigé vers le solide pharmaceutique par l'intermédiaire de la vis à billes.
Selon une autre particularité, la table est une table à mouvements croisés XY permettant à l'opérateur de positionner précisément le point de mesure de l'échantillon à tester sous l'indenteur, puis de déplacer l'échantillon vers le point de mesure suivant sans avoir à toucher à l'échantillon.
Selon une autre particularité, le capteur d'effort est un capteur à pont de jauges d'extensiométrie placé sur le piston de chargement juste au-dessus de la tête.
Selon une autre particularité, le capteur de déplacement est un palpeur incremental solidaire de la tête du piston de chargement par l'intermédiaire d'un premier plateau, ce capteur de déplacement comprenant une pointe de touche en contact permanent avec une référence constituée d'un second plateau parallèle au premier plateau, le déplacement du piston entraînant le
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coulissement de la pointe de touche dans un manchon solidaire du premier plateau, le capteur de déplacement comprenant des moyens de mesure du déplacement de la pointe de touche dans le manchon correspondant au déplacement du piston de chargement par rapport au solide pharmaceutique.
Selon une autre particularité, l'indenteur peut être sphérique, cylindrique ou pyramidal.
L'invention, avec ses caractéristiques et avantages, ressortira plus clairement à la lecture de la description faite en référence aux dessins annexés dans lesquels : - la figure 1 représente la micropresse selon l'invention, - la figure 2a représente l'opération de montage du support de poinçon et du support de capteur de déplacement sur la micropresse selon l'invention, - la figure 2b représente le montage de l'indenteur sur la micropresse selon l'invention, - la figure 3 représente l'écran de configuration du logiciel de contrôle de la microrpesse, - la figure 4 représente l'écran de contrôle sur le système informatique selon l'invention, - les figures 5a, 5b, 6,7, 8,9, 11,12, 13,14, 15 représentent divers messages apparaissant lors de la préparation d'un essai de micro-indentation ou de flexion trois points, - la figure 10 représente l'écran de contrôle disposant d'une courbe de micro-indentation, - la figure 16 représente la courbe de micro-indentation tracée dans une feuille de calcul d'un tableur, - les figure 17a, 18a et 19 représentent quatre courbes correspondant à quatre cycles d'indentation sur respectivement une barrette d'AVICEL PH101 comprimé à 45KN, une barrette de LACTOSE FF comprimée à 45 KN et une barrette de DU-TAS comprimée à 45 KN,
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- les figures 17b, 18b représentent la courbe d'extrapolation à porosité nulle de la dureté P respectivement pour une barrette d'AVICEL PH101 et pour une barrette de LACTOSE FF, - la figure 20 représente une barrette d'un solide pharmaceutique posé sur un banc de flexion trois points, - la figure 21 représente l'écran de contrôle affichant les paramètres de contrôle dans le cadre d'un essai de flexion trois points, - la figure 22 représente, dans le cadre d'un essai de flexion trois points, l'écran de contrôle sur lequel est tracée une courbe représentative d'une charge et d'une décharge, - la figure 23 représente, dans le cadre d'un essai de flexion trois points, l'écran de contrôle sur lequel est tracée une courbe représentative d'une charge jusqu'à rupture, - la figure 24 représente la courbe de la figure 23 insérée dans une feuille de calcul,
- la figure 25 représente plusieurs courbes représentatives de cinq cycles successifs de charge/décharge exercés sur une barrette d'AVICEL PH101, - les figures 26, 29 et 32 représentent une courbe charge/décharge utilisée pour le calcul du module d'Young, respectivement pour la barrette d'AVICEL PH101, pour une barrette de LACTOSE FF, et pour une barrette de DI-TAB - les figures 27,30 et 33 représentent une courbe d'extrapolation à porosité nulle des valeurs du module d'Young, respectivement pour la barrette d'AVICEL PH101, pour la barrette de LACTOSE FF et pour la barrette de Dl- TAB, - la figure 28 représente plusieurs courbes représentatives de trois cycles successifs de charge/décharge exercés sur une barrette de LACTOSE FF, - la figure 31 représente plusieurs courbes représentatives de trois cycles successifs de charge/décharge exercés sur une barrette de DI-TAB,
- la figure 25 représente plusieurs courbes représentatives de cinq cycles successifs de charge/décharge exercés sur une barrette d'AVICEL PH101, - les figures 26, 29 et 32 représentent une courbe charge/décharge utilisée pour le calcul du module d'Young, respectivement pour la barrette d'AVICEL PH101, pour une barrette de LACTOSE FF, et pour une barrette de DI-TAB - les figures 27,30 et 33 représentent une courbe d'extrapolation à porosité nulle des valeurs du module d'Young, respectivement pour la barrette d'AVICEL PH101, pour la barrette de LACTOSE FF et pour la barrette de Dl- TAB, - la figure 28 représente plusieurs courbes représentatives de trois cycles successifs de charge/décharge exercés sur une barrette de LACTOSE FF, - la figure 31 représente plusieurs courbes représentatives de trois cycles successifs de charge/décharge exercés sur une barrette de DI-TAB,
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- la figure 34 représente une portion de graphique, force exercée en fonction du déplacement de l'indenteur.
L'invention va à présent être décrite en liaison avec les figures 1 à 34.
L'objectif de l'invention est donc de caractériser des paramètres intrinsèques de la cohésion des solides pharmaceutiques, de manière à mieux comprendre le comportement des poudres pharmaceutiques au cours de l'opération de compression pour former des solides.
Le dispositif selon l'invention, pour mettre en évidence ces propriétés, est constitué d'une micropresse (1). Cette micropresse (1) selon l'invention est constituée d'un socle (10) sur lequel est fixée une table dite XY (11), sur laquelle va être positionné le solide pharmaceutique (2) faisant l'objet de l'essai.
Cette table (11) de positionnement à mouvements croisés XY permet à l'opérateur de positionner précisément le point de mesure de l'échantillon à tester sous l'indenteur, puis de déplacer l'échantillon vers le point de mesure suivant sans avoir à toucher l'échantillon. Le socle (10) comprend, par exemple, trois montants (12) se dressant perpendiculairement. Ces montants (12) sont répartis sur le socle (10) en triangle, de manière à supporter de manière totalement stable un plateau (13) fixé aux extrémités des montants opposées à leur extrémité de fixation au socle (10) et sensiblement parallèle au socle (10). Sur ce plateau (13) est fixé une vis à billes (14) surmontée d'un moto-réducteur (15). Ce moto-réducteur (15) actionne sur commande, par l'intermédiaire d'un régulateur de force, de position ou de vitesse de déplacement du piston, du type PID (Proportionnel Intégrale Dérivée), un piston (16) de chargement coulissant dans la vis à billes (14) suivant son axe à travers le plateau (13) pour venir en contact avec le solide pharmaceutique (2) disposé sur la table XY (11) fixée sur le socle (10). En référence aux figures 2a et 2b, le piston (16) est constitué d'un piston supérieur (160), par exemple cylindrique, à l'extrémité la plus proche du solide pharmaceutique de laquelle est fixé un support de poinçon constitué de deux éléments. Le premier élément (161) cylindrique, par exemple de même diamètre que le piston supérieur (160), est fixé sur le piston supérieur (160) à l'aide de quatre vis (163) introduites dans le sens des flèches sur la figure 2a. Le deuxième élément (162) a la forme d'un
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cylindre de révolution à deux épaulements successifs formant trois sections de diamètre différent et est fixé coaxialement sur le premier élément (161). Les sections du deuxième élément sont de diamètre inférieur au diamètre du premier élément et de diamètres décroissants en direction du solide pharmaceutique (2) disposé sur la table XY (11) fixée sur le socle (10). Sur la plus grande section du deuxième élément (162) vient s'emboîter une plaque (164) comprenant un trou (165) d'emboîtement, cette plaque (164) pouvant constituer, par exemple, un support du capteur de déplacement du piston de chargement. Un indenteur (166) pouvant prendre des formes diverses est inséré dans un trou (167) dont la section est conforme à la forme de la section de l'indenteur, suivant l'axe de la plus petite section du deuxième élément (162) du support de poinçon. Cet indenteur (166) est fixé sur le support de poinçon par un écrou (168) de serrage venant se visser sur un filetage (169) formé sur la section de diamètre intermédiaire du deuxième élément (162) du support de poinçon.
L'indenteur (166) peut prendre différentes formes suivant l'essai effectué à l'aide de la micropresse selon l'invention. En effet, cet indenteur pourra être, par exemple, de géométrie sphérique (de type bille Brinell), la sphère pouvant être de diamètres variables, par exemple 1,00 mm, 1,76 mm, ou 2,38 mm. Il pourra être, par exemple, de géométrie cylindrique (de type plat Boussinesq), sa section pouvant être de diamètres variables, tels que, par exemple, 0,50 mm, 0,70 mm, 1,00 mm, 2,00 mm. Enfin il pourra être, par exemple, de géométrie pyramidale (de type Vickers), la pyramide ayant par exemple un angle au sommet de 1360.
Deux supports de poinçon différents de même forme générale peuvent être adaptés sur le piston supérieur (160) en fonction de la forme de l'indenteur (166), l'un des supports étant adapté pour recevoir l'indenteur (166) à géométrie pyramidale tandis que l'autre est adapté à recevoir un indenteur (166) de géométrie sphérique ou cylindrique.
Selon l'invention, le capteur de déplacement (17) est positionné sur son support fixé sur le support de poinçon. Ce capteur de déplacement (17) est, par exemple, un palpeur incrémental comprenant une pointe de touche (175) en
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contact avec une référence située au-dessous de son support, par exemple, la table XY sur la figure 1. Cette pointe de touche (175) est coulissante dans un manchon du capteur (17). Le déplacement du piston (16) vers le bas et donc de l'indenteur (166) entraîne donc un coulissement correspondant dans le manchon de la pointe de touche (175) appuyée contre sa référence. Le déplacement de la pointe de touche (175) est mesuré et correspond au déplacement du piston (16) et donc à l'enfoncement de l'indenteur (166) dans le solide pharmaceutique (2). Selon l'invention, le capteur de déplacement (17) est donc placé à proximité de l'indenteur (166) et donc au plus près de l'échantillon à indenter, ce qui permet d'éviter des mesures approximatives prenant en compte tous les défauts de rigidité de l'ensemble de la micropresse (1). Ceci est le cas dans l'art antérieur où le déplacement est mesuré, par exemple, en comptant le nombre de tours du moto-réducteur (15). Le capteur de déplacement aura, selon l'invention, une référence située sur la surface d'appui de l'échantillon, sur une surface à une hauteur équivalente déportée ou en dessous de ces surfaces. Le capteur de déplacement, pour éviter les problèmes d'incertitudes, devra donc être au plus proche de l'indenteur et surtout en dessous du capteur d'effort qui ne possède pas une grande rigidité.
La résolution du capteur de déplacement selon l'invention sera, par exemple,
de 0. 05um.
de 0. 05um.
Un capteur d'effort (18), de type par exemple, capteur à pont de jauges d'extensiométrie, est placé sur le piston (16) de chargement, par exemple audessus du capteur de déplacement (17) pour mesurer l'effort exercé par le piston (16) sur le solide pharmaceutique (2) lors d'un essai. La résolution du capteur d'effort selon l'invention sera, par exemple, de 0. 01 N.
L'étendue des mesures effectuées par le capteur de déplacement ou le capteur d'effort permet de tester tout type de matériau pharmaceutique et donc tout type de solide pharmaceutique (2).
Selon l'invention, la micropresse (1) comprend un système informatique (3) disposant d'un logiciel spécifique de commande des déplacements du piston (16) de chargement. Les capteurs d'effort (18) et de déplacement (17) sont contrôlés par ce système informatique (3) et les mesures sont collectées
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dans le logiciel du système (3). Le capteur de déplacement (17) est, par exemple, couplé au capteur d'effort (18) à travers le système informatique (3), de sorte que la mesure de déplacement n'est prise en compte au niveau du capteur de déplacement (17) que lorsqu'un premier effort est détecté au niveau du capteur d'effort (18). Le logiciel permet l'affichage simultané, sur un même graphique, de l'effort en fonction du déplacement de l'indenteur.
L'enregistrement des mesures ne peut commencer que lorsqu'un contact est détecté entre l'indenteur (166) et le solide pharmaceutique testé. Le déplacement de l'indenteur (166) mesuré par le capteur de déplacement (17) correspond donc directement à l'enfoncement de l'indenteur (166) dans le solide pharmaceutique (2) testé. Cela permet en particulier de s'affranchir d'une éventuelle opération de mesure de la dimension de l'empreinte formée par l'indenteur sur le solide testé et notamment de la profondeur de cette empreinte.
Le premier contact de l'indenteur (166) sur le solide pharmaceutique (2) correspond à un premier effort mesuré par le capteur de déplacement (17).
L'intensité de ce premier effort peut être paramétrée. C'est donc à partir de cette intensité minimale de détection du contact avec l'échantillon choisie par l'opérateur que l'enregistrement des mesures pourra débuter. Ce paramétrage peut être effectué dans une fenêtre de configuration du logiciel de contrôle de la micropresse (1).
Cette fenêtre est visible en figure 3. Cette fenêtre comprend tout d'abord un champ de saisie (30) de cette intensité minimale. Ce champ (30) est dénommé par exemple"Contact avec l'échantillon détecté à". L'opérateur peut alors fixer la valeur de l'intensité exprimée en Newton à l'aide du clavier numérique ou à l'aide d'une barre de progression (31). La fixation de ce paramètre permet d'éliminer les parasites susceptibles de déclencher l'enregistrement des mesures alors que le contact entre l'indenteur (166) et le solide pharmaceutique (2) n'est pas encore établi. Ce paramètre peut varier en fonction de l'environnement des essais. Sur la figure 3, la valeur est fixée à 0. 11N.
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La fenêtre d'écran comprend un champ de paramétrage (32) de la vitesse de descente du piston (16) avant que le contact entre l'indenteur (166) et l'échantillon ne soit établi. Cette valeur, exprimée en millimètre par minute, doit être optimisée en fonction de la vitesse de chargement pendant l'essai et doit tenir compte de la précision demandée dans l'enregistrement du début du graphique effort/déplacement par rapport au temps nécessaire à l'indenteur (166) pour entrer en contact avec l'échantillon. Cette valeur pourra être saisie à l'aide du clavier numérique ou ajustée à l'aide d'une barre de progression. Sur la figure 3, la valeur est fixée à 0.141 mm/min.
La fenêtre d'écran représentée en figure 3, représente un champ de saisie (33) d'une valeur définie par la hauteur à laquelle l'indenteur vient se positionner au-dessus de l'échantillon après la fin d'un essai, par rapport à la hauteur à laquelle l'indenteur se trouve lorsqu'un premier contact de l'indenteur (166) sur le solide pharmaceutique (2) est détecté. Cette valeur est assortie d'un signe"plus"et est exprimée en mm. La valeur pourra être saisie à partir du clavier numérique ou à l'aide d'une barre de progression. Sur la figure 3, la valeur est fixée à +0.018 mm
La fenêtre comprend également un champ de saisie (34) correspondant à la correction de la lecture des capteurs ;. Ce champ est intitulé, par exemple,"Lecture Charge x"et permet d'enregistrer très facilement le résultat d'une procédure de re-calibrage périodique du capteur d'effort (18).
La fenêtre comprend également un champ de saisie (34) correspondant à la correction de la lecture des capteurs ;. Ce champ est intitulé, par exemple,"Lecture Charge x"et permet d'enregistrer très facilement le résultat d'une procédure de re-calibrage périodique du capteur d'effort (18).
Cette valeur pourra être saisie à partir du clavier numérique ou à l'aide d'une barre de progression. Sur la figure 3, elle est fixée à 1.00000.
La fenêtre comprend un champ de saisie (35) d'une valeur représentative de la précision du contrôle de la vitesse du moto-réducteur (15) qui entraîne le déplacement du piston de chargement. Cette valeur est appelée, comme représenté en figure 3, par exemple,"offset" (+/-10). Cette valeur est ajustée pour qu'un signal de contrôle nul entraîne l'absence de rotation du moto-réducteur (15). Cette valeur pourra être saisie à partir du clavier numérique ou à l'aide d'une barre de progression. Sur la figure 3, elle est fixée à-8.
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Enfin, cette fenêtre d'écran comprend deux boutons (36, 37) intitulés respectivement sur la figure 3,"Tarage" (36) et"Annuler tarage" (37). Ces deux boutons (36,37) permettent, lorsque l'opérateur clique dessus, de faire une remise à zéro de la lecture du capteur d'effort (18) suite à un décalage de la mesure causé, par exemple, par une augmentation de la température ambiante. Le décalage peut être causé également, par exemple, lors d'un changement de l'indenteur (166), le capteur d'effort (18) mesurant systématiquement le poids de l'indenteur (166) et de son support.
Une fois ces valeurs sélectionnées, l'opérateur n'a plus qu'à valider en cliquant à l'aide de la souris sur un bouton dénommé, par exemple,"OK" (38).
L'opérateur peut également décider de ne pas valider et de conserver son ancien paramétrage en cliquant sur un bouton dénommé, par exemple, "Annuler" (39).
Le logiciel permet de paramétrer la micropresse (1) par des fenêtres d'écran comprenant plusieurs champs de saisie de ces paramètres de fonctionnement. Ces paramètres sont enregistrés sur une mémoire (M1) du système pour pouvoir être utilisés dans les calculs des grandeurs caractéristiques des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques, en fonction des mesures collectées au niveau du capteur de déplacement (17) et du capteur d'effort (18) et enregistrées sur la mémoire (M1) du système informatique (3).
Deux types d'essais mécaniques peuvent notamment être pratiqués par cette micropresse (1) sur un solide pharmaceutique (2).
Un premier essai consiste à pratiquer une micro-indentation sur un solide pharmaceutique (2) à l'aide de la micropresse (1) selon l'invention. Une indentation se définit par l'application d'une charge qui correspond à la pénétration de l'indenteur (166) ayant une certaine forme géométrique au sein d'un solide pharmaceutique (2) et par le retrait de l'indenteur (166) du solide (2), ce retrait étant dit décharge. Un temps de relaxation, permettant la réalisation des déformations plastiques ainsi que les relaxations des contraintes d'écoulement qui sont à l'origine de ces déformations, est imparti entre la charge et la décharge, ce temps de relaxation pouvant être variable en fonction
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de la nature du solide pharmaceutique (2) et en particulier, en fonction de l'élément principal composant le solide pharmaceutique et de son environnement.
Le logiciel d'exploitation exécuté par le système informatique (3) collecte les données mesurées par le capteur de déplacement (18) et par le capteur d'effort (17). Il permet donc l'acquisition de la force appliquée par l'indenteur en fonction du déplacement de l'indenteur dans le solide. Il est donc possible, par étude des courbes graphiques tracées grâce à ces données, de déterminer certaines propriétés mécaniques du solide (2) étudié.
Dans le cas de l'essai de micro-indentation, le module d'élasticité réduit (E*) va pouvoir être déterminé. Ce module d'élasticité réduit, dont la formule de calcul est écrite ci-dessous, définit comme le module d'Young, la réponse d'élasticité d'un matériau soumis à une sollicitation. Mais contrairement au module d'Young, le module d'élasticité réduit calculé à l'issue d'un essai de micro-indentation s'affranchit du coefficient de poisson. Dans le cas où l'indenteur est sphérique, ce module d'élasticité réduit s'exprime de la manière suivante.
R correspond au rayon de l'indenteur (166), F correspond à la force appliquée à l'issue du temps de relaxation comme représenté en figure 34. Une portion linéaire est repérée à l'issue du temps de relaxation sur la courbe de décharge (340) obtenue sur le graphique exprimant la force exercée en fonction du déplacement de l'indenteur (166), la pente de cette portion linéaire étant calculée à partir d'une valeur en ordonnée correspondant à F et d'une valeur H prise en abscisse, comme représenté en figure 34.
La dureté par exemple Brinell (P) pourra également être déterminée. La dureté correspond au rapport entre la force appliquée et la surface de l'empreinte.
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Fmax correspond à la force maximale appliquée, D au diamètre de l'indenteur, d au diamètre de l'empreinte, d étant égal à :
où R est le rayon de l'indenteur et h la profondeur de l'empreinte restant après la décharge.
où R est le rayon de l'indenteur et h la profondeur de l'empreinte restant après la décharge.
Pour un essai de micro-indentation, l'indenteur (166) est positionné, comme représenté en figures 2a et 2b, dans le support de poinçon correspondant à sa forme comme décrit ci-dessus. Dans le cadre de l'essai décrit ci-dessous, l'indenteur (166) est à géométrie sphérique de diamètre de 2,38 mm. Une fois l'échantillon à tester positionné manuellement sur la table XY (11), l'essai peut débuter.
Une première étape consiste à choisir, à partir du système informatique (3) de contrôle, les paramètres de contrôle de l'essai réalisé. Ces paramètres sont saisis dans le logiciel d'exploitation à partir d'un écran de contrôle (4) affiché sur l'écran du système informatique (3).
Cet écran de contrôle (4), représenté en figure 4 comprend principalement trois zones (40,41, 42). Une première zone (40), dite de menu, comprenant divers onglets déroulants renvoyant sur des instructions de contrôle de la micropresse (1). Une deuxième zone (41) permet de visualiser des paramètres de fonctionnement de la micropresse (2), de lancer l'essai, de suivre le déplacement du piston (16) et la force appliquée... Une troisième zone (42) permet de visualiser le traçage en temps réel de la courbe, forcedéplacement ou contrainte-déplacement.
Pour démarrer un essai, l'opérateur clique sur un onglet dénommé, par exemple,"Session" (43) de la zone de menu. Lorsqu'il s'agit d'un premier essai sur un premier échantillon, l'opérateur clique sur une instruction dénommée, par exemple,"nouvelle"dans l'onglet déroulant"Session" (43). Le message représenté en figure 5a apparaît alors. Ce message demande à l'opérateur s'il est sûr de vouloir commencer une nouvelle session. En cliquant sur un bouton
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dénommé, par exemple,"Oui" (50) de ce message, il accède à une zone de saisie (44) de la deuxième zone (41) de l'écran de contrôle (4) permettant de saisir un nom ou un numéro de session. Le logiciel affiche alors automatiquement dans d'autres zones de saisie (45,46), un numéro d'échantillon, fixé à 1 par défaut, comme représenté sur la figure 4, et un numéro correspondant au numéro de cycle, fixé à 0 par défaut. Ces valeurs peuvent être changées à l'aide du clavier numérique en saisissant une valeur dans les zones (45,46) correspondantes.
Au lieu de sélectionner une nouvelle session, il est possible de rester dans la même et de cliquer dans l'onglet"Session" (43) sur une instruction dénommée, par exemple,"Echantillon suivant". Un nouveau message représenté en figure 5b, du même type que celui précédemment décrit, apparaît. Celui-ci demande si l'opérateur souhaite passer au test de l'échantillon suivant. Dans le cas où il clique sur un bouton dénommé, par exemple,"Oui" (51), la zone de saisie (44) du nom de la session peut être saisie. Lorsque cela est effectué, le logiciel affiche automatiquement un numéro d'échantillon dans la zone de saisie (45) de la deuxième zone (41) de l'écran de contrôle, fixé à 1 par défaut, et un numéro d'indentation également dans une nouvelle zone de saisie (47) de la deuxième zone (41) de l'écran (4) et fixé à 1 par défaut. Ces valeurs peuvent être modifiées à l'aide du clavier numérique en cliquant dans la zone de saisie (45,47) correspondante. La zone de saisie (46) du numéro de cycle est simplement informative, elle est donc verrouillée.
Une deuxième opération consiste à cliquer sur un onglet dénommé, par exemple,"Piston" (48) de la zone de menu. Dans cet onglet déroulant, il est possible de cliquer sur une instruction, dénommée, par exemple,"position".
Cette fonction permet de positionner le piston (16) au plus près de la surface de l'échantillon à indenter. En cliquant sur"position", une fenêtre d'écran apparaît. Cette fenêtre d'écran, représentée en figure 6, permet de paramétrer le contrôle du déplacement du piston (16). Tout d'abord, il est possible à partir de cette fenêtre de commander le piston (16) en montée ou en descente en cochant une case (60,61) correspondante, dénommée respectivement, par exemple,"Monter"ou"Descendre"à l'aide de la souris. De plus, il est possible
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de commander le déplacement du piston (16) de manière automatique ou de manière manuelle en cochant la case (62, 63) correspondante à l'aide de la souris dans la fenêtre d'écran. Lorsque le mode manuel est choisi, le déplacement du piston (16) pourra être obtenu, par exemple, par pression continue sur la touche"Echap"du clavier du système informatique (3). Le relâchement de la touche provoque automatiquement l'arrêt du piston (16).
Lorsque le mode automatique est choisi, il devient possible de cliquer à l'aide de la souris sur certaines icônes de la fenêtre d'écran. Une première icône (64) permet d'augmenter progressivement la vitesse du piston. Une deuxième icône (65) permet de diminuer cette vitesse. Une troisième icône (66) permet de déplacer le piston (16) directement à la vitesse maximale, qui sera, par exemple, de 2mm par minute. Enfin, une dernière icône (67) permet de stopper le déplacement du piston (16). Il est également possible de choisir la vitesse du piston (16) en déplaçant, par exemple, une barre (68) centrale de progression disponible sur la fenêtre d'écran, comme représenté en figure 6. Lorsque le piston (16) est correctement positionné au plus près de la surface de l'échantillon à indenter, il suffit de cliquer sur un bouton dénommé, par exemple,"quitter" (69) de la fenêtre d'écran.
Une troisième opération consiste à définir les paramètres de contrôle de la micropresse (1) pour l'essai. Ces paramètres de contrôle sont choisis arbitrairement et doivent être ajustés en fonction du comportement du produit testé. Dans la zone de menu, il faut cliquer sur un onglet dénommé"Essai" (49). Cette sélection provoque l'apparition d'une fenêtre d'écran comportant plusieurs champs de saisie des paramètres de contrôle de la micropresse (1).
Cette fenêtre d'écran est représentée en figure 7. Elle comprend notamment un premier champ de saisie (70) de la vitesse de chargement du piston. Cette vitesse peut être directement saisie dans une zone de saisie (700) à l'aide du clavier numérique ou avec la souris en cliquant sur une barre (701) de progression. La fenêtre comprend un deuxième champ de saisie (71) de l'enfoncement maximal de l'indenteur (166) dans le solide pharmaceutique (2), un troisième champ de saisie (72) de la charge maximale appliquée au solide pharmaceutique (2) et un quatrième champ de saisie (73) du nombre de cycles
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charge/décharge à effectuer, tous ces champs étant du même type que le premier.
La fenêtre comprend un champ de saisie (74) d'une temporisation entre chaque cycle de charge et décharge. Cette temporisation pourra être saisie, par exemple, directement à l'aide du clavier dans une zone de saisie (740) ou à l'aide de la souris en cliquant sur plusieurs barres de progression (741). La fenêtre d'écran comprend également la possibilité de choisir, par exemple, en cochant une case (75,76) correspondante, si l'on souhaite prendre en compte dans un cycle, un chargement seulement ou un chargement et un déchargement. La fenêtre propose un champ de saisie (77) du temps de relaxation à l'aide du clavier ou de la souris en cliquant sur des barres de régulation, le temps de relaxation étant défini par le temps laissé entre une charge et une décharge du piston (16). Enfin la fenêtre comprend des champs de saisie (78,79) de la fréquence d'acquisition des points pour tracer la courbe sur la troisième zone (42) de l'écran de contrôle (4).
Sur la figure 7, la vitesse de chargement est fixée à 0.060 mm/mn, l'enfoncement maximal à 0.100 mm, la charge maximale à 500 N, le nombre de cycles à 1, la temporisation à 0, le cycle comprend un chargement et un déchargement avec un temps de relaxation entre ce chargement et ce déchargement fixé à 5 minutes et les fréquences d'acquisition à 00.5 seconde, ce qui correspond à deux points par seconde. Lorsque tous les paramètres de contrôle sont saisis, il ne reste plus qu'à cliquer sur un bouton dénommé"OK" (80) de la fenêtre d'écran pour valider ces paramètres. Sinon, si l'opérateur ne souhaite pas valider les paramètres saisis et conserver les anciens paramètres, il doit cliquer sur un bouton de la fenêtre d'écran dénommé"Annuler" (81).
Une quatrième opération à effectuer avant de débuter l'essai, consiste à paramétrer l'indenteur (166) fixé sur le support de poinçon. Pour cela, l'opérateur clique à l'aide de la souris sur un onglet dénommé, par exemple, "indenteur" (52) dans la première zone (40) de l'écran de contrôle (4). Après avoir cliqué, une fenêtre d'écran de paramétrage de l'indenteur (166) apparaît.
Cette fenêtre d'écran est représentée en figure 8. Il faut sélectionner dans cette fenêtre le type (82) d'indenteur que l'on utilise, c'est-à-dire à géométrie
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sphérique, cylindrique, pyramidale (Vickers) ou s'il s'agit d'un autre type d'indenteur qu'il faut alors préciser. Dans le cas où l'on utilise un indenteur à géométrie cylindrique ou sphérique, il faut préciser le diamètre (83) de cet indenteur. Plusieurs valeurs standards, telles que 0.5, 0.7, 1 ou 2 pourront être cochées directement. S'il s'agit d'un autre diamètre, il faut cocher la case (84) dénommée, par exemple,"autre"et saisir dans une zone de saisie (85) à l'aide du clavier la valeur de ce diamètre spécifique ou la choisir en cliquant à l'aide de la souris sur une barre de progression (86). Enfin il ne reste plus qu'à sélectionner dans cette fenêtre d'écran le type de graphique (89) que l'on souhaite voir tracer pendant l'essai sur la troisième zone (42) de l'écran de contrôle (4). Il sera possible d'opter pour un graphique donnant la force exercée par le piston (16) en fonction du déplacement du piston (16) ou pour un graphique donnant la contrainte en fonction du déplacement du piston (16), la contrainte tenant compte de la surface de contact entre l'indenteur (166) et le solide pharmaceutique (2). Cette surface de contact est variable en fonction de la forme de l'indenteur (166). De même que dans la fenêtre d'écran représentée en figure 7, la validation se fait par un click souris sur un bouton dénommé, par exemple,"OK" (87) ou l'annulation de l'opération par un click souris sur un bouton dénommé, par exemple,"Annuler" (88).
Les paramètres de contrôle du déplacement du piston correspondant aux valeurs saisies dans la fenêtre d'écran de la figure 7 et les paramètres de contrôle de l'indenteur (166) correspondant aux valeurs saisies dans la fenêtre d'écran de la figure 8, apparaissent après validation dans la deuxième zone (41) de l'écran de contrôle (4). Les valeurs qui apparaissent sur la figure 4 ne correspondent pas aux valeurs montrées dans les fenêtres d'écran des figures 7 et 8.
L'essai de micro-indentation peut désormais débuter en cliquant à l'aide de la souris sur un bouton dénommé, par exemple,"Démarrer" (53) de l'écran de contrôle (4). Un message représenté en figure 9 apparaît alors, signalant à l'opérateur que l'indenteur (166) va entrer en contact avec l'échantillon à tester.
Ce message précise également dans une zone (90) la charge appliquée à cet instant sur l'échantillon testé.
Ce message précise également dans une zone (90) la charge appliquée à cet instant sur l'échantillon testé.
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Dés que l'indenteur (166) entre en contact avec l'échantillon, le graphique pourra se tracer automatiquement dans la troisième zone (42) de l'écran de contrôle (4). Les valeurs de la charge et du déplacement correspondant du piston (16) pourront également s'afficher en temps réel dans des champs (54,55) de la deuxième zone (41) de l'écran de contrôle et également sur les axes du graphique de la troisième zone (42), comme représenté en figure 10. L'enregistrement des données ne débute que lorsque l'indenteur (166) entre en contact avec le solide pharmaceutique (2). L'effort à partir duquel le logiciel estime qu'il existe un contact entre l'indenteur (166) et le solide pharmaceutique (2) est paramétré dans l'écran de configuration représentée en figure 3.
Un cycle correspondant à une indentation est alors tracé dans la troisième zone (42) de l'écran de contrôle (4), comme représenté en figure 10.
Ce cycle comprend donc trois parties, une charge (100a), un temps de relaxation (100b) et une décharge (100c).
Il est possible de stopper l'essai à tout moment en cliquant sur un bouton dénommé, par exemple,"Pause" (101) qui remplace le bouton "Démarrer" (53) lorsque l'essai a démarré. Puis, une fois stoppé, Il est possible de reprendre l'essai en re-cliquant sur le bouton"Démarrer" (53) qui remplace le bouton"Pause"ou de commander directement le déchargement en cliquant sur un bouton dénommé, par exemple,"Déchargement" (56), comme représenté en figure 4.
En cliquant sur un bouton dénommé, par exemple,"Fin de l'essai" (102) et représenté en figure 10, l'essai est définitivement arrêté. Une demande de confirmation de l'arrêt définitif de l'essai apparaît sous forme de message représenté en figure 11. En cliquant sur un bouton dénommé, par exemple, "Oui" (110), l'essai est définitivement stoppé. Sinon, en cliquant sur un bouton dénommé, par exemple,"Non" (111), l'essai n'est pas arrêté et peut reprendre normalement.
A l'issue de la charge, le temps de relaxation restant est signalé par un message représenté en figure 12. Si l'opérateur souhaite réduire ce temps de relaxation et commencer tout de suite la décharge, il peut cliquer à l'aide de la
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souris sur un bouton dénommé, par exemple,"Continuer" (120) disponible sur ce message.
A la fin de l'essai, un message représenté en figure 13 apparaît. Ce message indique que le piston (16) remonte jusqu'à une position mémorisée, correspondant à sa position paramétrée dans l'écran de configuration représentée en figure 3. Ce message indique également dans une zone (130) la mesure de déplacement du piston et la force appliquée Il est possible également de saisir dans un message une note correspondant à cet essai. Un message représenté en figure 14 et comprenant un cadre (140) de saisie de texte apparaît pour saisir cette note. Si l'opérateur clique sur un bouton dénommé, par exemple,"OK" (141), un message représenté en figure 15 indique que l'essai de micro-indentation est terminé.
L'opérateur peut encore annuler l'essai, c'est-à-dire effacer toutes les données relatives à cet essai, en cliquant sur un bouton dénommé, par exemple, "Annuler l'essai" (142). Sur le message représenté en figure 15, un bouton dénommé, par exemple,"OK" (150) permet de valider définitivement l'essai.
Lorsque l'opérateur clique sur l'onglet"Session" (43) de la première zone (40) de l'écran de contrôle (4), puis sélectionne dans cet onglet, l'instruction"indentation suivante", les données relatives à l'essai qui vient d'être effectué, sont définitivement enregistrées et l'opérateur peut passer à l'étape suivante.
Le traitement des données acquises lors de l'essai est réalisé en les transposant dans un fichier ouvert sur un logiciel de traitement intégré ou non au logiciel d'essai. Dans le cas où le logiciel de traitement n'est pas intégré au logiciel d'essai, celui-ci sera, par exemple un tableur, tel que, par exemple, le logiciel Excel (marque déposée) de la société Microsoft. Les données (364) sont, par exemple, copiées dans un fichier spécial conçu dans le tableur, comme représenté en figure 16, puis traitées pour reproduire la courbe (360) de l'essai dans ce fichier. Une zone (361) de linéarité sur la courbe de décharge (100c) de la courbe de l'essai est ensuite déterminée pour calculer le module d'élasticité réduit. Le calcul est réalisé à partir d'une pente comprenant, par exemple, sept points de cette linéarité. La valeur du module d'élasticité
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réduit E* se lit alors dans une cellule (E22) (362) du fichier. La valeur de la dureté P est calculée à partir de la formule définie ci-dessus dans une cellule (EF29) (363) du fichier.
Le module d'élasticité réduit E* peut être défini après un certain temps de relaxation. Le temps de relaxation est le temps imparti entre la charge et la décharge pour que se fassent toutes les déformations plastiques et que soient relaxées toutes les contraintes d'écoulement à l'origine de ces déformations.
Ainsi, lors de la décharge, on se trouve théoriquement dans le domaine des déformations purement élastiques.
Un temps de relaxation optimal a été déterminé pour chaque excipent en réalisant plusieurs essais sur une même barrette de solide pharmaceutique, avec différents temps de relaxation. Les modules d'élasticité réduits obtenus ont ensuite été comparés de façon à savoir au bout de quel temps de relaxation appliqué les résultats se stabilisent.
De plus, l'analyse de différentes courbes de décharge réalisées au même endroit montre que ce domaine est élastique car les courbes de décharges obtenues sont superposables.
Enfin, le calcul du module d'élasticité réduit a été effectué d'après une pente déterminée sur une zone de la courbe de décharge la plus linéaire possible. Comme décrit ci-dessus, une pente a été définie, par exemple, à partir de sept points pris le plus près possible de la fin du temps de relaxation de façon à se positionner dans un domaine élastique.
Les matériaux présentés ici en exemple de l'application de la procédure d'utilisation de la micropresse dans le cadre d'essais en micro-indentation sont trois excipients classiquement utilisés en formulation galénique. Ils présentent les avantages d'être non toxiques, d'approvisionnement aisé, comprimables directement, tout en offrant des comportements mécaniques très différenciés et représentatifs de ceux rencontrés en formulation galénique. Toutefois, il faut bien rappeler que la micropresse (1) selon l'invention, s'adresse à tous types de solides pharmaceutiques pouvant prendre des formes diverses. Le choix de ces trois composés (1) n'est aucunement limitatif à ces composés et n'importe
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quel solide pharmaceutique de n'importe quelle forme pourra être caractérisé par la micropresse (1) selon l'invention. Les trois solides choisis sont : - l'AVICEL PH 101 (marque déposée) qui est une cellulose microcristalline (SEPPIC, lot n"6512) choisie pour son comportement plastique (Py 50 MPa), - le DI-TAB (marque déposée) qui est un phosphate de calcium dihydraté (Rhône-Poulenc Inc, lot no057741) choisi pour son comportement fragmentaire (Py 275 MPa), - le LACTOSE FF (marque déposée) qui est un lactose atomisé de qualité fast-flow (SEPPIC, lot no859122562) et dont le comportement est fragile (Py 109 MPa).
Ces trois produits présentent des comportements différents qui sont représentatifs des comportements d'une très large gamme de produits pharmaceutiques. L'expérimentation sur ces trois produits à comportements différents pourra donc être généralisée à cette très large gamme de produits pharmaceutiques.
La compaction des systèmes granulaires étudiés a été réalisée sans lubrification interne, avec une géométrie de moule (poinçons + matrice) permettant d'obtenir des compacts parallélépipédiques (barrettes).
Toutes les surfaces actives du moule utilisé ont été lubrifiées à l'aide de stéarate de magnésium, avant la réalisation de chacune des barrettes.
L'analyse de la réalisation des compacts est effectuée en forcedéplacement à l'aide d'une presse hydraulique haute pression"PERRIER LABOTEST"instrumentée, munie du module de mesure 705. Elle peut imposer une force de compression de 300 kN, par montée du piston inférieur. Les barrettes, de porosités variables, ont été produites par l'application de forces F allant de 10 à 50 kN correspondant respectivement à des pressions de 42 à 210 MPa.
Les barrettes ainsi réalisées ont été stockées, juste après leur démoulage, dans des boîtes de pétri placées dans une cloche à humidité
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contrôlée, maintenue à 50 % d'Humidité Relative (HR %) par une solution saturée de dichromate de sodium dihydraté.
Les barrettes ont une longueur (L) égale à 40,00 mm et une largeur (1) égale à 6,20 mm (valeurs théoriques déduites des dimensions du moule).
Il faut noter que ces valeurs sont théoriques car les cotes mesurées après relaxation (au bout de 3 jours) sont légèrement supérieures à celles mesurées juste après le démoulage.
La hauteur (h) est quant à elle variable selon la porosité, donc selon la force appliquée et selon la quantité de poudre introduite dans le moule. Ainsi, dans un souci de standardisation, la masse de poudre pesée pour une barrette a été déterminée afin d'obtenir une hauteur de 5 mm à porosité nulle ; soit 2 g environ pour l'AVICEL PH101 et pour le LACTOSE FF et 3 g environ pour le DI-TAB qui présente une densité vraie très supérieure aux deux autres excipients.
Après le temps imparti à la relaxation, chaque barrette a été exactement pesée (M en g) et mesurée à l'aide d'un pied à coulisse numérique permettant ainsi le calcul exact de la porosité.
Soit V le volume de la barrette tel que :
V = L * 1 * h, d'où la densité E = 1-Papparente/po avec Papparente = M/V
L'AVICEL PH101 qui a servi de support à cette étude présente une densité vraie égale à 1.5378 g/cm3 (déviation standard = 0.0002 g/cm3).
V = L * 1 * h, d'où la densité E = 1-Papparente/po avec Papparente = M/V
L'AVICEL PH101 qui a servi de support à cette étude présente une densité vraie égale à 1.5378 g/cm3 (déviation standard = 0.0002 g/cm3).
L'observation microscopique de l'AVICEL PH101 montre une forme allongée, plus ou moins fibreuse et irrégulière de ses particules. Ce résultat a par ailleurs été confirmé en diffraction laser où la distribution granulométrique volumique est symétrique, mais avec un diamètre moyen de 58 +/-48 lit.
En vue de la détermination de E* et de P, nous avons appliqué la méthode indiquée dans la procédure de réalisation d'essais en microindentation sur des compacts d'AVICEL PH101, de différentes porosités avec différents temps de relaxation allant de 3 à 15 minutes.
<Desc/Clms Page number 25>
Les résultats obtenus (tableau 1, dans cet exemple sur une barrette comprimée à 45 KN) permettent de choisir le temps de relaxation le plus pertinent à mettre en oeuvre lors d'un essai sur de l'AVICEL PH101 :
<tb>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> relaxation <SEP> (min) <SEP> E* <SEP> (MPa)
<tb> 3 <SEP> 9097
<tb> 4 <SEP> 9979
<tb> 5 <SEP> 10720
<tb> 7 <SEP> 10783
<tb> 15 <SEP> 10634
<tb>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> relaxation <SEP> (min) <SEP> E* <SEP> (MPa)
<tb> 3 <SEP> 9097
<tb> 4 <SEP> 9979
<tb> 5 <SEP> 10720
<tb> 7 <SEP> 10783
<tb> 15 <SEP> 10634
<tb>
Tab. 1 : détermination du temps de relaxation pour l'AVICEL PH101.
Ainsi, le temps de relaxation préconisé pour l'AVICEL PH101 est de 5 minutes.
De façon à nous assurer que le module d'élasticité réduit E* était bien déterminé dans un domaine élastique, plusieurs indentations au même endroit (avec le temps de relaxation déterminé précédemment) ont été réalisées pour ainsi comparer les valeurs de E* obtenues (figure 17a).
Sur la figure 17a, après relaxation, les courbes de décharge (175) sont superposables et présentent des valeurs de E* très proches (l'écart type étant de 255 MPa soit 2.1 %). Les écarts obtenus sont donc très faibles, ce qui atteste d'une grande précision dans la mesure de E*, et ceci dès l'analyse de la première courbe de décharge.
D'autre part, des mesures de dureté Brinell (P) sur des barrettes d'AVICEL PH101 ont également été effectuées. Ce paramètre a pu être analysé grâce à la possibilité de connaître la valeur exacte de la profondeur de l'empreinte restante après le retrait de l'indenteur (166).
Le tableau 2 montre quelques résultats obtenus en terme de dureté
d'indentation (P) :
d'indentation (P) :
<tb>
<tb> AVICEL <SEP> PH101 <SEP> (porosité) <SEP> P <SEP> (MPa)
<tb>
<tb> AVICEL <SEP> PH101 <SEP> (porosité) <SEP> P <SEP> (MPa)
<tb>
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<tb>
<tb> ai-p1-15-003.004 <SEP> (27,68%) <SEP> 17.6
<tb> ai-p1-15-003. <SEP> 005 <SEP> 28.9
<tb> ai-p2-15-002.001 <SEP> (15,79%) <SEP> 55.3
<tb> ai-p2-15-002.001 <SEP> (15,79%) <SEP> 61.7
<tb> av-45-2-001.003 <SEP> (9,01%) <SEP> 91.7
<tb> av-45-2-001.004 <SEP> (9,01%) <SEP> 95.3
<tb>
<tb> ai-p1-15-003.004 <SEP> (27,68%) <SEP> 17.6
<tb> ai-p1-15-003. <SEP> 005 <SEP> 28.9
<tb> ai-p2-15-002.001 <SEP> (15,79%) <SEP> 55.3
<tb> ai-p2-15-002.001 <SEP> (15,79%) <SEP> 61.7
<tb> av-45-2-001.003 <SEP> (9,01%) <SEP> 91.7
<tb> av-45-2-001.004 <SEP> (9,01%) <SEP> 95.3
<tb>
Tab. 2 : exemples de résultats obtenus en terme de dureté d'indentation pour l'AVICEL PH101.
La figure 17b représentant l'extrapolation à porosité nulle selon le modèle exponentiel empirique de RYSHKEWITCH (1953), montre une valeur (174) cohérente de 190 MPa avec celle rencontrée en littérature. Le LACTOSE FF présente une densité vraie égale à 1.5314 g/cm3 (déviation standard = 0.0004 g/cm3), ce qui reste proche de l'AVICEL PH 101. Par contre l'observation microscopique le différencie en montrant une plus grande sphéricité de ses particules. De plus, en diffraction laser, la distribution granulométrique volumique est asymétrique, avec un diamètre moyen de 113 +/-50 m.
Comme pour l'AVICEL PH101, une étude a été effectuée afin de déterminer le module d'élasticité réduit E* et la dureté Brinell P. Plusieurs essais en micro-indentation sur des compacts de LACTOSE FF, de différentes porosités avec différents temps de relaxation allant de 1 à 10 minutes ont été effectués selon la méthode décrite ci-dessus.
Les résultats obtenus (tableau 3, dans cet exemple sur une barrette comprimée à 45 KN) nous permettent de choisir le temps de relaxation le plus pertinent à mettre en oeuvre) lors d'un essai sur ce produit :
<tb>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> relaxation <SEP> (min) <SEP> E* <SEP> (Mpa)
<tb> 1 <SEP> 16419
<tb> 2 <SEP> 17502
<tb> 3 <SEP> 19511
<tb>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> relaxation <SEP> (min) <SEP> E* <SEP> (Mpa)
<tb> 1 <SEP> 16419
<tb> 2 <SEP> 17502
<tb> 3 <SEP> 19511
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
<tb>
<tb> 5 <SEP> 18668
<tb> 10 <SEP> 18797
<tb>
<tb> 5 <SEP> 18668
<tb> 10 <SEP> 18797
<tb>
Tab. 3 : détermination du temps de relaxation pour le LACTOSE FF.
Ainsi, le temps de relaxation préconisé pour LACTOSE FF est de 3 minutes.
Comme précédemment, nous nous sommes assurés que le module d'élasticité réduit E* était bien déterminé dans un domaine élastique, nous avons réalisé plusieurs indentations au même endroit (avec le temps de relaxation déterminé précédemment) et nous avons ainsi comparé les valeurs de E* obtenues (figure 18a).
Sur la figure 18a, nous constatons que les courbes de décharge (180) à l'issue du temps de relaxation de 3 minutes sont superposables et présentent des valeurs de E* très proches (l'écart type étant de 857 MPa soit 4. 7 %). Les écarts obtenus sont là encore très faibles, ce qui atteste d'une grande précision dans la mesure de E*, et ceci dès l'analyse de la première courbe de décharge.
Nous avons également réalisé des mesures de dureté Brinell (P) sur cet excipient, en utilisant la même démarche que celle appliquée à l'AVICEL PH101.
Le tableau 4 montre des résultats obtenus en terme de dureté d'indentation (P) :
<tb>
<tb> LACTOSE <SEP> FF <SEP> (porosité) <SEP> P <SEP> (MPa)
<tb> Lactose <SEP> 18.1
<tb> (24,12%)
<tb> Lactose <SEP> 15-p1-001.005 <SEP> 24.0
<tb> (24,12%)
<tb> Lactose <SEP> 45-p1-001.003 <SEP> 51.3
<tb> (12,61%)
<tb> Lactose <SEP> 45-p1-001.004 <SEP> 60.6
<tb>
<tb> LACTOSE <SEP> FF <SEP> (porosité) <SEP> P <SEP> (MPa)
<tb> Lactose <SEP> 18.1
<tb> (24,12%)
<tb> Lactose <SEP> 15-p1-001.005 <SEP> 24.0
<tb> (24,12%)
<tb> Lactose <SEP> 45-p1-001.003 <SEP> 51.3
<tb> (12,61%)
<tb> Lactose <SEP> 45-p1-001.004 <SEP> 60.6
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
<tb>
<tb> (12,61%)
<tb> Tr5-l-15c1 <SEP> (24,23%) <SEP> 29.8
<tb> Tr0-l-45c1 <SEP> (13,53%) <SEP> 58.3
<tb>
<tb> (12,61%)
<tb> Tr5-l-15c1 <SEP> (24,23%) <SEP> 29.8
<tb> Tr0-l-45c1 <SEP> (13,53%) <SEP> 58.3
<tb>
Tab. 4 : exemples de résultats obtenus en terme de dureté d'indentation pour le LACTOSE.
Le DI-TAB se caractérise par une densité vraie égale à 2. 4430 g/cm3 (déviation standard = 0. 0005 g/cm3), par une grande sphéricité des particules observées en microscopie optique et par une distribution granulométrique volumique bimodale avec un premier diamètre moyen autour de 160 m et un second entre 600 et 800, um.
Une étude similaire a été réalisée sur ce troisième exemple : E* et P ont donc été déterminés en application de la méthode indiquée dans la procédure de réalisation d'essais en microindentation. Les compacts de DlTAB, présentant différentes porosités, ont été testés avec différents temps de relaxation allant de 20 secondes à 3 minutes.
Les résultats obtenus (tableau 5, dans cet exemple sur une barrette comprimée à 30 KN) nous permettent de choisir le temps de relaxation le plus pertinent à mettre en oeuvre lors d'un essai sur ce produit :
<tb>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> relaxation <SEP> E* <SEP> (Mpa)
<tb> 20 <SEP> sec <SEP> 22077
<tb> 40 <SEP> sec <SEP> 22008
<tb> 1 <SEP> min <SEP> 23586
<tb> 2 <SEP> min <SEP> 23661
<tb> 3 <SEP> min <SEP> 23673
<tb>
<tb> Temps <SEP> de <SEP> relaxation <SEP> E* <SEP> (Mpa)
<tb> 20 <SEP> sec <SEP> 22077
<tb> 40 <SEP> sec <SEP> 22008
<tb> 1 <SEP> min <SEP> 23586
<tb> 2 <SEP> min <SEP> 23661
<tb> 3 <SEP> min <SEP> 23673
<tb>
Tab. 5 : détermination du temps de relaxation pour le D !-TAB. Ainsi, le temps de relaxation préconisé pour le DI-T AB est de 1 minute.
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Là encore nous nous sommes assurés que le module d'élasticité réduit E* était bien déterminé dans un domaine élastique en réalisant plusieurs indentations au même endroit (avec le temps de relaxation déterminé précédemment) afin de comparer les valeurs de module E* obtenues (figure 19a).
Sur la figure 19, nous constatons que les courbes de décharge (190), au bout du temps de relaxation, sont encore superposables et présentent des valeurs de module E* très proches (l'écart type étant de 447 MPa soit 1.9 %).
Les écarts obtenus sont là encore très faibles, ce qui atteste d'une grande précision dans la mesure de E*, et ceci dès l'analyse de la première courbe de décharge. Nous avons également réalisé des mesures de dureté Brinell (P) sur cet excipient, en utilisant la même démarche que celle appliquée aux autres produits.
Le tableau 6 montre des résultats obtenus en terme de dureté
d'indentation (P) :
d'indentation (P) :
<tb>
<tb> DI-TAB <SEP> (porosité) <SEP> P <SEP> (MPa)
<tb> tr0-d-15-c1 <SEP> (33,45%) <SEP> 20.7
<tb> tr1-d-15-c1 <SEP> (33,45%) <SEP> 18.0
<tb> tr5-d-15-c1 <SEP> (33,45%) <SEP> 34.0
<tb> tr0-d-30-c1 <SEP> (28,48%) <SEP> 66.7
<tb> tr1-d-30-c1 <SEP> (28,48%) <SEP> 38.7
<tb> tr2-d-30-c1 <SEP> (28,48%) <SEP> 32.4
<tb>
<tb> DI-TAB <SEP> (porosité) <SEP> P <SEP> (MPa)
<tb> tr0-d-15-c1 <SEP> (33,45%) <SEP> 20.7
<tb> tr1-d-15-c1 <SEP> (33,45%) <SEP> 18.0
<tb> tr5-d-15-c1 <SEP> (33,45%) <SEP> 34.0
<tb> tr0-d-30-c1 <SEP> (28,48%) <SEP> 66.7
<tb> tr1-d-30-c1 <SEP> (28,48%) <SEP> 38.7
<tb> tr2-d-30-c1 <SEP> (28,48%) <SEP> 32.4
<tb>
Tab. 6 : exemples de résultats obtenus en terme de dureté d'indentation pour le D !-TAB.
Contrairement aux deux exemples précédents, le modèle exponentiel classique utilisé pour l'extrapolation à porosité nulle (modèle de RYSHKEWITCH) est difficilement applicable au DI-TAB, ce qui rend délicat l'interprétation quantitative des résultats sur de fortes porosités comme c'est le cas dans cet exemple.
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Les exemples présentés ici en application de la procédure d'utilisation de la micropresse dans le cadre d'essais en microindentation montrent la possibilité de déterminer un module d'élasticité réduit E* et une dureté d'indentation Brinell P. Dans le cadre du premier paramètre, trois cas (validés dans la gamme de porosité étudiée) se distinguent selon l'excipient qui est analysé : il est nécessaire de programmer un temps de relaxation égal à 5 minutes quand il s'agit de l'AVICEL PH101, tandis que 3 minutes suffisent pour le LACTOSE FF, et 1 minute pour le DI-TAB. De plus, la précision obtenue sur les valeurs de E*, grâce au mode de détermination graphique proposé, est également démontrée. La détermination de la dureté d'indentation est également très précise, comme cela a été constaté ci-dessus.
Il convient de rappeler que tous ces résultats ne sont que des illustrations et ne sont aucunement limitatifs sur l'utilisation de la micropresse (1). En effet, la micropresse (1) selon l'invention, peut être utilisée pour caractériser des solides pharmaceutiques de n'importe quelle forme et de n'importe quelle composition. Les trois excipients ont été choisis car ils présentent des comportements différents représentatifs des comportements d'une très large gamme de solides pharmaceutiques. Les résultats obtenus pourront donc être généralisés à cette très large gamme de produits pharmaceutiques présentant ces comportements différents.
Un deuxième essai consiste à pratiquer une flexion trois points sur un solide pharmaceutique (2) à l'aide de la micropresse (1) selon l'invention.
Dans ce cadre, un nombre de cycles charge/décharge est appliqué sur un compact pharmaceutique de géométrie parallélépipédique positionné sur un banc de flexion trois points. Une charge ultime est ensuite appliquée de façon à entraîner la rupture médiane du compact.
Différentes grandeurs peuvent alors être déterminées par étude graphique après ce test. En particulier, ces grandeurs sont la contrainte de rupture et le module d'Young.
La contrainte de rupture (cri) est déterminée sur la base du rapport entre la force maximale (Fmax) enregistrée au moment de la rupture et la
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surface totale créée après la rupture, en fonction de la géométrie de la barrette et des conditions d'essai.
où 1 est la largeur de la barrette, h la hauteur de la barrette, et p la portée du dispositif, c'est-à-dire la distance entre les deux cylindres d'appui.
où 1 est la largeur de la barrette, h la hauteur de la barrette, et p la portée du dispositif, c'est-à-dire la distance entre les deux cylindres d'appui.
Le module d'Young (E) définit la réponse élastique d'un matériau lors d'une sollicitation. Il s'agit d'un opérateur matriciel qui donne une relation de proportionnalité directe entre la contrainte et la déformation axiale lors d'une sollicitation suivant l'axe de compression.
Le matériel utilisé est similaire à celui utilisé pour le premier essai de micro-indentation. Dans un essai de flexion trois points, l'échantillon est placé manuellement sur un banc (19) de flexion trois points fixé sur la table XY (11) au moyen de deux vis latérales. L'échantillon est placé sur le banc de flexion (19) de manière à présenter trois points de contact avec trois piges (20) prévus à cet effet, comme représenté en figure 20. Pour ce test, l'indenteur (166) utilisé est à géométrie cylindrique de diamètre égal à 2,00 mm. Le montage de l'indenteur (166) est réalisé, comme décrit ci-dessus en référence aux figures 2 et 3.
L'écran de contrôle (4) est identique à celui de l'essai de microindentation. Le mode opératoire est identique, seuls les paramètres de contrôle varient par rapport au test de micro-indentation. Les paramètres de contrôle, comme nous l'avons déjà écrit plus haut, sont choisis arbitrairement et doivent être ajustés en fonction du comportement du produit testé.
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La vitesse de chargement (70) est fixée à 0. 050 mm/minute, l'enfoncement maximal (71) à 0. 500 mm, la charge maximale (72) à une valeur inférieure à la force de rupture de la barrette, la force de rupture étant prédéterminée lors d'un essai préalable sur une barrette similaire. Pour une barrette d'AVICEL PH101 comprimée à 50 KN, la charge maximale est ici fixée à 40 N. Le nombre de cycles (73) charge/décharge varie en fonction du matériau constituant le matériau testé. Il sera de quatre pour l'AVICEL PH101, de deux pour le LACTOSE FF et de un pour le DI-TAB. Ces valeurs seront explicitées dans les exemples suivant le mode opératoire. La temporisation (74) entre deux cycles est fixée à 20 secondes. La fréquence d'acquisition (78) des données est fixée à 00 min 00. 1 seconde. Un chargement et un déchargement sont choisis en cochant la case (76) correspondante dans la fenêtre d'écran de saisie des paramètres. Le temps de relaxation (77) est fixé à zéro et la fréquence d'acquisition (79) indiquée dans ce domaine de la fenêtre d'écran est fixée à 00 min 00. 1 seconde.
Comme précédemment, lorsque tous les paramètres sont fixés, il reste à cliquer à l'aide de la souris sur le bouton"OK" (80).
L'écran de contrôle (4) indique ces paramètres dans sa deuxième zone (41), comme représenté en figure 21.
L'essai démarre après un click sur le bouton"Démarrer" (53) de cet écran de contrôle (4).
Une fois l'essai terminé et la courbe tracée dans la troisième zone (42) de l'écran de contrôle (4) comme représenté en figure 22, l'épreuve de rupture est appliquée à la barrette. Pour cela l'opérateur clique de nouveau sur l'onglet "Essai" (49) de la zone de menu de l'écran de contrôle (4) et modifie la valeur de la charge maximale (72) pour la fixer à une valeur supérieure à celle provoquant la rupture de la barrette. Le nombre de cycles (73) est également fixé à un. L'opérateur clique alors de nouveau sur le bouton"Démarrer" (53) de l'écran de contrôle (4) pour lancer l'essai de rupture. Le déroulement de cette ultime charge sur le solide pharmaceutique est identique à précédemment et aboutit à une représentation graphique (230) dans la troisième zone (42) de l'écran de contrôle (4), visible en figure 23.
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Les données sont ensuite traitées de la même manière que lors de l'essai de micro-indentation. Les dimensions de la barrette sont saisies dans des cellules du fichier Excel. La contrainte de rupture est calculée en fonction de ces données dans une cellule du fichier (B17) (240).
Pour le calcul du module d'Young (E), un segment de droite (241) est placé sur la courbe de charge (242), ce segment (241) délimitant sur cette courbe un domaine linéaire dans lequel se fera le calcul de E, comme représenté en figure 24. Le module d'Young est calculé dans la cellule B19 (243) sur la figure 24.
Le module d'Young est calculé après l'application de plusieurs cycles charge/décharge avant l'épreuve de rupture. L'application de plusieurs cycles permet d'atteindre une certaine stabilité dans le résultat et s'explique par les déformations irréversibles qui ont lieu au sein de l'échantillon testé.
En effet, le module d'Young E caractérise une déformation réversible, il doit de ce fait être mesuré lorsqu'une sollicitation du matériau entraîne une réponse purement élastique. Pour vérifier que l'on atteint bien ce domaine il suffit d'appliquer plusieurs fois une charge identique, tout en restant inférieure à la charge qui engendre la rupture. La similitude entre les courbes de charge et de décharge et la reproductibilité de ces cycles doit donc attester de la bonne configuration de l'essai.
Les matériaux présentés ici en exemple de l'application de la procédure d'utilisation de la micropresse dans le cadre d'essais en flexion trois points sont trois excipients classiquement utilisés en formulation galénique. Il s'agit des mêmes que ceux utilisés dans le cadre de l'essai de micro-indentation, c'est-àdire de l'AVICEL PH 101, du D !-TAB et du LACTOSE FF.
Les barrettes utilisées pour l'essai sont fabriquées selon le même mode que celui utilisé pour fabriquer les barrettes utilisées pour l'essai de microindentation.
En vue de la détermination du nombre de cycles nécessaire à la stabilisation des conditions d'essai, un premier test sur une barrette d'AVICEL PH101, comprimé à 52 KN, a été réalisé. Ce premier test consiste à appliquer successivement cinq charges de 5 daN puis une sixième de 6 daN pour
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entraîner la rupture, comme représenté en figure 25. Il est à préciser que ces forces ont été appliquées à la vitesse de 0. 050 mm/min. Les courbes obtenues ont été rassemblées sur le graphique (figure 25) en supprimant les valeurs où F=0 au départ, de façon à les comparer. Ces paramètres de contrôle sont bien entendu choisis arbitrairement et doivent être ajustés en fonction du comportement du produit testé.
Il apparaît clairement sur la figure 25 que l'on ne se situe pas exclusivement dans le domaine d'élasticité lors du premier cycle. Des phénomènes de déformation plastique et de positionnement stable de la barrette par écrasement de certains grains situés à sa surface (les parties de l'échantillon en contact avec le support trois points n'étant pas parfaitement plans) sont donc vraisemblablement à l'origine de phénomènes parasites par rapport à l'élasticité que l'on cherche à mesurer.
Une étude complète de ce principe d'application des cycles a donc été réalisée sur quatre barrettes d'AVICEL PH101, selon une gamme de porosité suffisamment étendue (23% à 9%) pour déterminer une valeur de E à porosité nulle, extrapolée selon le modèle de Ryshkewitch.
Pour chaque porosité, on distingue deux étapes :
1) Répétition de 5 cycles préalables (figure 25, premier cycle (250)), à des charges inférieures à celles occasionnant la rupture (déterminées pour chaque porosité), puis rupture à la sixième charge (figure 25,251), la stabilité recherchée étant atteinte dès le 4 cycle.
1) Répétition de 5 cycles préalables (figure 25, premier cycle (250)), à des charges inférieures à celles occasionnant la rupture (déterminées pour chaque porosité), puis rupture à la sixième charge (figure 25,251), la stabilité recherchée étant atteinte dès le 4 cycle.
2) Calcul de E par détermination graphique de la pente à la charge soit
Etch et de la pente à la décharge soit Edech (figure26), en se basant sur le quatrième cycle.
Etch et de la pente à la décharge soit Edech (figure26), en se basant sur le quatrième cycle.
On constate sur la figure 26 que les valeurs de Ech (260) et de EdéCh (261) sont relativement proches, respectivement 3738 MPa et 3790 MPa sur cet exemple, ce qui donne un écart moyen inférieur à 2 % si l'on tient compte de tous les essais réalisés.
Le graphe de la figure 27 illustre les extrapolations à porosité nulle qui permettent de comparer les valeurs de E brutes obtenues en allant à la rupture
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sans faire de cycle (Emp) (270) avec les valeurs de E obtenues sur le 4ème cycle (Ech et E) (271).
Une différence est ainsi clairement mise en évidence entre les valeurs obtenues en faisant plusieurs cycles et les valeurs brutes obtenues en allant directement à la rupture (environ 25 % d'écart à porosité nulle), ce qui démontre l'importance de réaliser un certain nombre de cycles avant de rompre le solide pharmaceutique.
Comme pour l'AVICEL PH101, une étude complète sur 4 barrettes de LACTOSE comprimées respectivement à 15,25, 30 et 45 KN (soit des porosités allant de 24% à 13% environ) a été effectuée.
La même méthodologie que celle utilisée pour l'AVICEL PH101 a été appliquée, et les conclusions sont similaires pour ces deux produits, avec quelques nuances :
La stabilité a été atteinte au bout de 2 cycles (280,281) seulement (figure 28). Un troisième cycle (282) a donc été effectué pour entraîner la rupture de la barrette. Les valeurs de E, (290) et de Edéch (291) sont relativement proches, avec un écart moyen ici d'environ 2,5 % (figure 29).
La stabilité a été atteinte au bout de 2 cycles (280,281) seulement (figure 28). Un troisième cycle (282) a donc été effectué pour entraîner la rupture de la barrette. Les valeurs de E, (290) et de Edéch (291) sont relativement proches, avec un écart moyen ici d'environ 2,5 % (figure 29).
La figure 30 illustre les extrapolations à porosité nulle permettant ainsi de comparer les valeurs de Emp avec les valeurs de ECh et de Edé, h- Une différence plus importante que celle qui concernait l'AVICEL PH101 est démontrée entre les valeurs obtenues en faisant plusieurs cycles (300) et celles obtenues en allant directement à la rupture (301) (environ 33 % d'écart à porosité nulle).
En application du principe qui consiste à appliquer plusieurs cycles charge/décharge avant une ultime épreuve de charge conduisant à la rupture, plusieurs barrettes de D !-TAB, comprimées respectivement à 15,30 et 35 KN (soit des porosités allant de 33% à 27% environ), ont été analysées.
Les conclusions sont encore proches des précédentes. La stabilité a été atteinte au bout d'1 seul cycle (310) (figure 31).
Les valeurs de E, (320) et de Edéch (321) (figure 32) sont relativement proches (l'écart moyen étant ici inférieur à 0.1 %).
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La figure 33 illustre les extrapolations à porosité nulle nous permettant ainsi de comparer les valeurs de E mp avec les valeurs de ECh et de Edéh-Une différence identique à celle que présentait l'AVICEL PH101 est mise en évidence entre les valeurs (330) obtenues en réalisant un cycle préalable à la rupture et celles (331) obtenues en allant directement à la rupture, soit environ 25 % d'écart à porosité nulle.
La méthodologie proposée ici en vue de l'étude du module d'Young en flexion trois points, par l'intermédiaire de la micropresse (1), est basée sur le principe de la réalisation de cycles préalables à la rupture.
Trois cas (validés dans la gamme de porosité étudiée) se distinguent selon l'excipient qui est analysé : il est nécessaire de réaliser 4 cycles quand il s'agit de l'AVICEL PH101, tandis que 2 suffisent pour le LACTOSE FF, et 1 seul pour le DI-TAS.
Ainsi, la réalisation d'un certain nombre de cycles, selon le produit testé, semble indispensable à la détermination précise et reproductible du Module d'Young.
Il doit être évident pour les personnes versées dans l'art que la présente invention permet des modes de réalisation sous de nombreuses autres formes spécifiques sans l'éloigner du domaine d'application de l'invention comme revendiqué. Par conséquent, les présents modes de réalisation doivent être considérés à titre d'illustration, mais peuvent être modifiés dans le domaine défini par la portée des revendications jointes, et l'invention ne doit pas être limitée aux détails donnés ci-dessus.
Claims (13)
1. Procédé de caractérisation des propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques (2) fabriqués par compaction de poudre, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer sur le solide pharmaceutique (2), un essai de flexion trois points et un essai de microindentation à l'aide d'une micropresse (1), chacun des essais comprenant avant un cycle de mesure réelle, au moins un cycle préalable comprenant une charge et une décharge.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour un essai de micro-indentation, un certain temps, variable en fonction de la nature du solide pharmaceutique testé, est laissé entre la charge et la décharge, de manière à obtenir une relaxation optimale du solide pharmaceutique (2) pour se trouver lors de la décharge dans le domaine des déformations élastiques du solide pharmaceutique (2).
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour un essai de flexion trois points, un nombre déterminé de cycles préalables est effectué sur le solide pharmaceutique (2) testé jusqu'à obtenir du solide pharmaceutique, une réponse purement élastique, le nombre de cycles étant fonction de la nature du solide pharmaceutique testé.
4. Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que, lors d'un essai de flexion trois points, le cycle de mesure réelle consiste à appliquer une charge ultime sur le solide pharmaceutique de manière à entraîner sa rupture médiane.
5. Micropresse (1) pouvant mettre en oeuvre le procédé des revendications 1 à 4, pour mettre en évidence les propriétés mécaniques des solides pharmaceutiques (2), caractérisée en ce qu'elle comprend des moyens d'enregistrement de paramètres de fonctionnement de la micropresse (1), des moyens de commande du déplacement d'un piston (16) de chargement vers le solide pharmaceutique (2) placé sous ce piston (16)
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en fonction des paramètres de fonctionnement, un capteur d'effort (18) mesurant l'effort exercé sur le solide pharmaceutique (2) par une tête assemblée à l'extrémité du piston (16) proche du solide (2) en position, un capteur de déplacement (17) mesurant le déplacement du piston (16), ce dernier étant situé au plus près de l'échantillon et déclenché par des moyens de déclenchement lorsqu'un effort est détecté au niveau du capteur d'effort (18), des moyens d'enregistrement des signaux émis par les capteurs (17, 18), des moyens de calcul des grandeurs caractérisant les propriétés mécaniques du solide en fonction des signaux enregistrés et des paramètres de fonctionnement de la micropresse (1).
6. Micropresse (1) selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend un système informatique (3) exécutant un logiciel spécifique d'exploitation permettant l'affichage, par des moyens d'affichage du système, de champs de saisie des paramètres de fonctionnement de la micropresse sur un écran du système (3), le système (3) commandant, en fonction de certains paramètres de fonctionnement saisis, un moto-réducteur (15), actionnant par l'intermédiaire d'une vis à billes (14), le piston (16) de chargement suivant son axe dirigé vers le solide pharmaceutique (2) en position, la tête du piston (16) de chargement supportant un indenteur (166) pour effectuer un essai de flexion trois points ou un essai de microindentation sur le solide pharmaceutique (2), les résultats de cet essai étant collectés par le système (3) pour être traités par le logiciel, le système (3) comprenant les moyens de calcul pour calculer les grandeurs caractérisant les propriétés mécaniques du solide pharmaceutique (2).
7. Micropresse (1) selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que les moyens de commande commandent la vitesse de déplacement du piston (16) par l'intermédiaire d'un régulateur de force, de position ou de vitesse de déplacement du piston (16), du type PID (Proportionnelle Intégrale Dérivée).
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8. Micropresse (1) selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le système (3) comprend également des moyens d'affichage en temps réel de courbes relatives à la force appliquée par le piston (16) sur le solide (2) en fonction du déplacement du piston (16) ou à la contrainte dans le solide pharmaceutique (2) en fonction du déplacement du piston (16) vers ce solide (2).
9. Micropresse (1) selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que le solide pharmaceutique (2) repose sur une table (11) positionnée sur un socle (10) surmonté du motoréducteur (15) actionnant le piston (16) suivant son axe dirigé vers le solide pharmaceutique (2) par l'intermédiaire de la vis à billes (14).
10. Micropresse (1) selon la revendication 9, caractérisée en ce que la table (11) est une table à mouvements croisés XY permettant à l'opérateur de positionner précisément le point de mesure de l'échantillon à tester sous l'indenteur (166), puis de déplacer l'échantillon vers le point de mesure suivant sans avoir à toucher à l'échantillon.
11. Micropresse (1) selon l'une des revendications 5 à 10, caractérisée en ce que le capteur d'effort (18) est un capteur à pont de jauges d'extensiométrie placé sur le piston (16) de chargement juste audessus de la tête.
12. Micropresse (1) selon l'une des revendications 5 à 11, caractérisée en ce que le capteur de déplacement (17) est un palpeur incrémental solidaire de la tête du piston (16) de chargement par l'intermédiaire d'un premier plateau (164), ce capteur de déplacement (17) comprenant une pointe de touche (175) en contact permanent avec une référence constituée d'un second plateau parallèle au premier plateau, le déplacement du piston (16) entraînant le coulissement de la pointe de touche (170) dans un manchon solidaire du premier plateau (164), le capteur de déplacement (17) comprenant des moyens de mesure du déplacement
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de la pointe de touche dans le manchon correspondant au déplacement du piston (16) de chargement par rapport au solide pharmaceutique (2).
13. Micropresse (1) selon l'une des revendications 6 à 12, caractérisée en ce que l'indenteur (166) peut être sphérique, cylindrique ou pyramidal.
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