FR2814956A1 - Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation - Google Patents
Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2814956A1 FR2814956A1 FR0012817A FR0012817A FR2814956A1 FR 2814956 A1 FR2814956 A1 FR 2814956A1 FR 0012817 A FR0012817 A FR 0012817A FR 0012817 A FR0012817 A FR 0012817A FR 2814956 A1 FR2814956 A1 FR 2814956A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- phase
- composition
- antigenic
- adjuvant
- phases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 172
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 28
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 28
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title description 25
- 238000003860 storage Methods 0.000 title description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 87
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 172
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 38
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 12
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical group CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 2
- HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M acetyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O[Al] HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009827 aluminum acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GQSZLMMXKNYCTP-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-carboxyphenolate Chemical compound [Al+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O GQSZLMMXKNYCTP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004000 hexols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011683 manganese gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000014012 manganese gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940072543 manganese gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- OXHQNTSSPHKCPB-IYEMJOQQSA-L manganese(2+);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Mn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OXHQNTSSPHKCPB-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical class OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCLJODPNBNEBKW-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Chemical group CC(C)(C)CC(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C VCLJODPNBNEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043268 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Drugs 0.000 description 2
- BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-Pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C)C BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 2
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 2
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical class CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 2
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 2-methylundecane Chemical compound CCCCCCCCCC(C)C GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Polymers [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000576910 Homo sapiens MARCO-like protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- SGVYKUFIHHTIFL-UHFFFAOYSA-N Isobutylhexyl Natural products CCCCCCCC(C)C SGVYKUFIHHTIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 102100025360 MARCO-like protein Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010047400 Vibrio infections Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920006007 hydrogenated polyisobutylene Polymers 0.000 description 1
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VKPSKYDESGTTFR-UHFFFAOYSA-N isododecane Natural products CC(C)(C)CC(C)CC(C)(C)C VKPSKYDESGTTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N isopentadecane Natural products CCCCCCCCCCCCC(C)C KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet une composition comprenant au moins un milieu antigénique et au moins un adjuvant, caractérisée en ce que le milieu antigénique ou les milieux antigéniques constituent des phases distinctes de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes, lorsque la composition est à l'état solide, et la composition est à l'état liquide, lorsque sa température est supérieure ou égale à 4degreC, le procédé pour sa préparation, ladite composition, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection sub-cutanée, par injection intramusculaire ou par injection intraveineuse et un nouveau procédé de conservation de compositions vaccinales.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne une nouvelle formulation de vaccins, comprenant au moins un antigène, notamment un antigène d'origine virale, bactérienne ou parasitaire, et le procédé pour sa préparation.
Actuellement les vaccins usuels ont une durée de conservation qui n'excède pas de 18 à 24 mois à + 4 C, qu'ils soient huileux ou aqueux. Des essais, réalisés par l'Institut de santé animale (IAH) de Grande Bretagne, ont montré que des vaccins huileux congelés à -20 C et à -70 C perdaient de leur activité. C'est pourquoi les vaccins commerciaux sont labellisés dans ce pays, avec la mention : "ne pas congeler".
Les antigènes peuvent être conservés pendant des périodes plus longues, jusqu'à 15 ans, à très basse température, sous forme de concentrés. Il est alors indispensable d'avoir des moyens de formulations de vaccins, proches de leur lieu de stockage, pour éviter une perte de temps, lorsque le vaccin est requis de façon urgente.
Ces considérations ont conduit la demanderesse à supporter des travaux visant à mettre au point des vaccins qui puissent être conservés plusieurs années, et qui soient prêts à l'emploi après décongélation.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet, une composition comprenant au moins un milieu antigénique et au moins un adjuvant, caractérisée en ce que : (a) - Le milieu antigénique ou les milieux antigéniques constituent des phases distinctes, de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes lorsque la composition est à l'état solide, et (b) - la composition est à l'état liquide, lorsque sa température est supérieure ou égale à 4 C.
Par phases distinctes, on indique que dans la composition objet de la présente invention, aucune des phases n'est, à l'état solide, incluse, dissoute, émulsionnée ou dispersée dans une autre.
<Desc/Clms Page number 2>
Selon un premier aspect particulier de la présente invention, les différentes phases constitutives de la composition à l'état solide, sont adjacentes à au plus deux phases distinctes ;elles sont plus particulièrement disposées de façon stratifiée dans ladite composition et de préférence superposées les unes au-dessus des autres.
Par milieu antigénique, on entend dans le cadre la présente invention, un concentré de matière antigénique ou un mélange de concentrés de matières antigéniques, que lesdits concentrés soient non dilués ou dilués dans un véhicule liquide approprié. On l'appellera par la suite le milieu antigénique, "phase antigénique".
Par matière antigénique, on désigne, un antigène, un mélange d'antigènes, un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, un mélange de générateurs in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés ou encore un mélange d'un ou plusieurs antigènes avec un ou plusieurs de générateurs in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés.
Par antigène ou au moins un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, on désigne, soit des micro-organismes tués, tels que les virus, les bactéries ou les parasites, soit des fractions purifiées de ces micro-organismes, soit des micro-organismes vivants dont le pouvoir pathogène a été atténué.
A titre de virus pouvant constituer un antigène selon la présente invention, on peut citer le virus de la rage, les herpès virus, tels que le virus de la maladie d'Aujeszky, les orthomixovirus tels que Influenzae, les picornavirus tels que le virus de la fièvre aphteuse ou les rétrovirus tels que les VIH.
A titre de micro-organisme du type bactérien pouvant constituer un antigène selon la présente invention, on peut citer E. Coli, et ceux des genres Pasteurella, Furonculosis, Vibriosis, Staphylococcus et Streptococcus.
A titre de parasite, on peut citer ceux des genres Trypanosoma, Plasmodium et Leishmania.
<Desc/Clms Page number 3>
On peut aussi citer les virus recombinants notamment les virus non enveloppés tels que les adénovirus, le virus de la vaccine, le virus Canarypox, les herpès virus ou les baculovirus.
On désigne aussi un vecteur recombinant viral non enveloppé vivant, dont le génome contient, insérée de préférence dans une partie non essentielle pour la réplication du virus enveloppé correspondant, une séquence codant pour une sous-unité antigénique induisant une synthèse d'anticorps et/ou un effet protecteur contre le susdit virus enveloppé ou micro-organisme pathogène ; une telle sous-unités antigéniques est, par exemple, une protéine, une glycoprotéine, un peptide ou une fraction peptidique et/ou protectrice contre une infection par un micro-organisme vivant tel un virus enveloppé, une bactérie ou un parasite. Le gène exogène inséré dans le micro-organisme est, par exemple, issu d'un virus Aujeszky ou d'un virus HIV.
On peut citer notamment un plasmide recombinant constitué d'une séquence de nucléotides, dans laquelle est insérée une séquence nucléotidique exogène, provenant d'un micro-organisme ou d'un virus pathogène. Cette dernière séquence nucléotidique a pour fonction, de permettre l'expression d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, qui lui-même pour fonction, de déclencher une réaction immune dans un organisme hôte.
Par générateur "in vivo" d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, on désigne tout produit biologique capable d'exprimer ledit composé dans l'organisme hôte dans lequel on a introduit ledit générateur in vivo. Le composé comprenant la séquence d'acides aminés, peut être une protéine, un peptide ou une glycoprotéine. Ces générateurs in vivo sont généralement obtenus par des procédés issus du génie génétique. Plus particulièrement, ils peuvent consister en des micro-organismes vivants, généralement un virus, jouant le rôle de vecteur recombinant, dans lequel est insérée une séquence nucléotidique, notamment un gène exogène. Ces composés sont connus en tant que tels et utilisés notamment comme vaccin sous unitaire recombinant. A cet égard, on peut se référer à l'Article de M. ELOIT et al. , Journal of Virology (1990) 71, 2925-2431 et aux demandes internationales de brevet publiées sous les numéros WO-A- 91/00107 et WO-A-94/16681.
<Desc/Clms Page number 4>
Les générateurs in vivo selon l'invention peuvent aussi consister en un plasmide recombinant comprenant une séquence nucléotidique exogène, capable d'exprimer dans un organisme hôte un composé comprenant une séquence d'acides aminés. De tels plasmides recombinants et leur mode d'administration dans un organisme hôte ont été décrits en 1990, par LIN et al. , Circulation 82 :2217,2221 ; COX et al. , J. of Virol. , Sept. 1993, 67, 9,5664-5667 et dans la demande internationale publiée sous le numéro WO 95/25542. Selon la nature de la séquence nucléotidique comprise dans le générateur in vivo, le composé comprenant la séquence d'acides aminés qui est exprimé au sein de l'organisme hôte, peut: (i) être un antigène, et permettre le déclenchement d'une réaction immune, (ii) avoir une action curative vis-à-vis d'une maladie, essentiellement une maladie d'ordre fonctionnel, qui s'est déclenchée chez l'organisme hôte. Dans ce cas, le générateur in vivo permet un traitement de l'hôte, du type thérapie génique. Une telle action curative consiste par exemple en une synthèse par le générateur in vivo, de cytokines, comme les interleukines, notamment l'interleukine 2.
Celles-ci permettent le déclenchement ou le renforcement d'une réaction immune visant à l'élimination sélective des cellules cancéreuses.
Une composition selon l'invention comprend une concentration en antigène qui dépend de la nature de cet antigène et de la nature du sujet traité. La concentration adéquate d'antigène peut être déterminée de manière classique par l'homme du métier. Généralement, cette dose est de l'ordre de 0,1 g / cm3 à 1g / cm3plus généralement comprise entre 1 g / cm3 et 100 mg / cm3 de composition à l'état liquide.
La concentration dudit générateur in vivo dans la composition selon l'invention dépend, là encore, notamment de la nature dudit générateur et de l'hôte dans lequel il est administré. Cette concentration peut être aisément déterminée par l'homme du métier, sur la base d'expérience de routine. A titre indicatif, on peut toutefois préciser que lorsque le générateur in vivo est un microorganisme recombinant, sa concentration dans la composition selon l'invention peut être comprise entre 102 et 1015 micro-organismes/ cm3, de préférence entre 105 et 1012 micro-organismes / cm3 de composition à l'état liquide.
<Desc/Clms Page number 5>
Lorsque le générateur in vivo est un plasmide recombinant, sa concentration dans la composition selon l'invention, est généralement comprise entre 0,01 g / dm 3 et 100 g / dm3.de composition à l'état liquide.
La forme des concentrés d'antigènes dépend essentiellement de la façon dont les antigènes sont extraits de l'organisme ou de la molécule le contenant et de sa nature. Les concentrés d'antigènes ne sont pas, en eux-mêmes, objet de la présente invention. Ils peuvent se présenter sous forme liquide, comme les surnageants de matières antigéniques ou les concentrés de surnageants de matières antigéniques ou bien sous forme solide, comme les lyophilisats.
La composition objet de la présente invention, peut comprendre un ou plusieurs antigènes et une ou plusieurs phases antigéniques.
Selon un premier aspect particulier de la présente invention, celle-ci à pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât de matière antigénique.
Selon un deuxième aspect particulier de la présente invention, celle-ci à pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le milieu antigénique est une phase aqueuse ou hydro-alcoolique de matière antigénique.
Les solvants constitutifs de la phase antigénique, sont par exemple, l'eau le tampon PBS, le tampon TRIS ou un mélange de ceux-ci.
Par adjuvant, on désigne, dans le cadre la présente invention, les produits qui augmentent les réactions du système immunitaire, lorsqu'ils sont administrés en présence matière antigénique, qu'elle soit d'origine virale, bactérienne, parasitaire ou synthétique. Ils provoquent l'apparition massive de macrophages sur le site d'injection, puis dans les nodules lymphatiques de même que l'accroissement de la production d'immunoglobulines spécifiques, les anticorps, et ils stimulent ainsi de nombreuses cellules impliquées dans les mécanismes de la défense immunitaire.
Ces adjuvants sont de natures diverses. Il peut s'agir de sels minéraux solubles ou insolubles dans l'eau, de solutions aqueuses ou hydro-alcooliques de sels, de composés organiques, d'huiles ou de mélanges de ces différents types
<Desc/Clms Page number 6>
d'adjuvants. On appellera par la suite, la phase contenant un ou plusieurs adjuvants, la phase adjuvante.
Comme adjuvants usuels sous forme de sel, il y a aussi des sels de métaux, tels que l'hydroxyde d'aluminium, le nitrate de cérium, le sulfate de zinc, l'hydroxyde de fer colloïdal ou le chlorure de calcium. Parmi ceux-ci, l'hydroxyde d'aluminium est le plus couramment utilisé. Ces adjuvants sont décrits dans l'article de Rajesh K. Gupta et al "Adjuvants, balance between toxicity and adjuvanticity", Vaccine, vol. 11, Issue 3,1993, pages 993-306.
Comme exemples de sels hydrosolubles, il y a les sels de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique, comme les sels des acides glycérophosphorique, acétique, lactique, tartrique, malique, citrique, pyruvique, gluconique, glucuronique, fructoheptonique, gluconoheptonique ou glucoheptonique, glutamique, aspartique ou la méthionine. Ces sels sont de cations métalliques sont plus particulièrement choisis parmi les sels de manganèse, d'aluminium, de calcium ou de zinc, tels que par exemple, le gluconate de manganèse, le gluconate de calcium, le gluconate de zinc, le fructoheptonate de calcium, le glycérophosphate de calcium, l'acétate d'aluminium soluble ou le salicylate d'aluminium. Certains de ces adjuvants sont décrits dans les demandes internationales de brevet publiées sous les numéros WO 96/32964 et WO 98/17311.
Lorsque que des sels hydrosolubles sont présents dans la composition objet de la présente invention, leur concentration totale est comprise entre 0,02 mg / cm3 à 3000 mg/ cm3, de préférence 0,1mg / cm3 à 1000 mg / cm3 et plus particulièrement de 0,1 mg / cm3 à 150 mg / cm3 de ladite composition à l'état liquide.
Comme autres adjuvants, il y a aussi, les agents tensioactifs ou les mélanges d'agents tensioactifs, ayant un nombre HLB global compris entre 5 et 15. Au sens de la présente invention, le nombre HLB est calculé par la formule HLB = 20 (1-Is/Ia), dans laquelle Is représente l'indice de saponification et la, l'indice d'acide dudit tensioactif ou dudit mélange d'agents tensioactifs. Ces deux indices, de saponification et d'acide, sont déterminés par des méthodes décrites dans la Pharmacopée européenne.
<Desc/Clms Page number 7>
Comme exemples de tels agents tensioactifs il y a les corps gras modifiés ayant un nombre HLB global compris entre 6 et 14. Les corps gras modifiés peuvent être d'origine minérale végétale ou animale. Comme corps gras modifiés d'origine minérale, il y a les huiles modifiées d'origine pétrolière. Comme corps gras modifiés d'origine végétale, il y a les huiles végétales modifiées, comme les huiles modifiées d'arachide, d'olive, de sésame, de soja, de germes de blé, de pépins de raisin, de tournesol, de ricin, de lin, de maïs, de coprah, de palme, de noix, de noisettes ou de colza. Comme corps gras modifiés d'origine animale, il y a par exemple, l'huile modifiée de spermaceti ou l'huile modifiée de suif.
Par corps gras modifiés, on désigne généralement les dérivés alcoxylés de corps gras et plus particulièrement les dérivés alcoxylés d'huiles ou les dérivés alcoxylés d'esters alkyliques d'huiles et plus particulièrement, les dérivés éthoxylés et/ou propoxylés d'huiles ou les dérivés éthoxylés et/ou propoxylés des esters méthylique, éthylique, propyliques linéaire ou ramifié ou butyliques, linéaire ou ramifiés, desdites huiles. L'invention a plus spécifiquement pour objet une composition telle que définie précédemment, dans laquelle lorsque l'adjuvant est un corps gras modifié ou un mélange de corps gras modifiés, ceux-ci sont choisis parmi les dérivés éthoxylés d'huiles ayant un nombre d'OE, compris entre 1 et 60 et plus particulièrement parmi les dérivés alcoxylés d'huile de maïs, les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de maïs, ayant un nombre HLB global compris entre 10 et 14 ou parmi les dérivés éthoxylés d'huile de ricin ou les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de ricin, ayant un nombre HLB global compris entre 7 et 10.
Lorsque des agents tensioactifs ou des mélanges d'agents tensioactifs, ayant un nombre HLB global compris entre 5 et 15, sont présents dans la composition objet de la présente invention, leur concentration totale est comprise entre 0,2 mg /cm3 et 500 mg /cm3, plus particulièrement entre 2 mg / cm3et 500 mg / cm3d'adjuvant et de préférence entre 50 mg / cm3 et 200 mg / cm3 de ladite composition à l'état liquide.
Comme autres adjuvants, il y a aussi, les dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols ou les dérivés alcoxylés d'éthers d'alcools gras et de polyols, et plus particulièrement, les triglycérides d'acides gras alcoxylés, les esters alcoxylés de polyglycérol d'acides gras, les esters alcoxylés d'acides gras avec
<Desc/Clms Page number 8>
un hexol, tels que par exemple, le sorbitol ou le mannitol, ou les esters alcoxylés d'acides gras avec un anhydride d'hexol, comme le sorbitane ou le mannitane.
Comme acides gras plus particulièrement appropriés à la préparation de ces esters modifiés il y a ceux comportant de 12 à 22 atomes de carbone, avantageusement un acide gras liquide à 20 C, tels que par exemple, ceux comportant de 16 à 18 atomes de carbone, comme l'acide oléique, l'acide ricinoléique ou l'acide isostéarique. Comme exemples de ces dérivés, il y a les dérivés éthoxylés d'oléate de mannitane ayant un nombre d'OE compris entre 5 et 15, et, de préférence, entre 7 et 11.
Comme autres exemples d'adjuvants, il y a les saponines, les lécithines ou les compositions comprenant : a) un composé de formule (I) :
Ri-O-(G)x-H (I) dans laquelle, Ri représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 30 atomes de carbones, G représente le reste d'un saccharide et x représente un nombre décimal compris entre 1 et 5 ou un mélange de composés de formule (1), et si désiré b) un composé de formule (II) :
R2-OH (II) dans laquelle, R2 représente indépendamment de R1, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 8 à 30 atomes de carbones ou un mélange de composés de formule (II).
Ri-O-(G)x-H (I) dans laquelle, Ri représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 30 atomes de carbones, G représente le reste d'un saccharide et x représente un nombre décimal compris entre 1 et 5 ou un mélange de composés de formule (1), et si désiré b) un composé de formule (II) :
R2-OH (II) dans laquelle, R2 représente indépendamment de R1, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 8 à 30 atomes de carbones ou un mélange de composés de formule (II).
Par reste d'un saccharide, on désigne pour G, un radical bivalent résultant de l'enlèvement sur une molécule de sucre, d'une part d'un atome d'hydrogène d'un de ses groupes hydroxyle et d'autre part, du groupe hydroxyle anomérique.
Le terme saccharide désigne notamment le glucose ou dextrose, le fructose, le mannose, le galactose, l'altrose, l'idose, l'arabinose, le xylose, le ribose, le gulose, le lyxose, le maltose, le maltotriose, le lactose, le cellobiose, le dextrane, le talose, l'allose, le raffinose, le lévoglucane, la cellulose ou l'amidon. La structure oligomérique (G)x peut se présenter sous toute forme d'isomérie, qu'il s'agisse d'isomérie optique, d'isomérie géométrique ou d'isomérie de position, elle peut aussi représenter un mélange d'isomères.
<Desc/Clms Page number 9>
Le nombre x, qui représente dans la formule (1) le degré moyen de polymérisation du saccharide, est plus particulièrement compris entre 1 et 3, notamment entre 1,05 et 2,5, tout particulièrement entre 1,1 et 2,0 et de préférence, inférieur ou égal à 1,5. G représente plus particulièrement le reste du glucose ou le reste du xylose. Le radical R1 représente notamment un radical comportant de 5 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle ou heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. R1 représente de préférence un radical comportant de 8 à 20 atomes de carbone lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. R2 représente plus particulièrement un radical comportant de 8 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle, heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés. Lorsque le mélange tel que défini précédemment comporte au moins un composé de formule (1) et au moins un composé de formule(il), le rapport pondéral composé de formule (1) / composé de formule (11), est généralement compris entre 10 / 90 et 90 / 10, plus particulièrement entre 10 / 90 et 60 / 40. Comme autres adjuvants, il y a les huiles et notamment, les huiles connues pour leur faible toxicité que ce soit des huiles minérales, les huiles synthétiques, les huiles végétales ou des huiles animales. Selon un aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment, comprend au moins une phase adjuvante huileuse, étant entendu que lorsque que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât comprenant un ou plusieurs antigènes, la composition comprend aussi, soit au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un ou plusieurs sels hydrosolubles de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique, soit une phase diluante du milieu antigénique.
Comme exemple huiles minérales, il y a les huiles blanches minérales conformes aux réglementations FDA 21 CFR 172. 878 et CFR 178. 3620 (a), telles
<Desc/Clms Page number 10>
que par exemple, le MARCOL TM52, qui est une huile commerciale répondant à la définition des huiles de vaseline du CODEX français ou le DRAKEOLTM 6VR.
Comme exemples d'huiles synthétiques il y a les polyisoprènes, les polyisobutènes, le polyisobutène hydrogéné, commercialisé sous le nom PARLEAM POLYSYNLANETM et cité dans : Michel and Irene Ash ; Thesaurus of Chemical Products, Chemical Publishing Co, Inc. 1986, Volume I, page 211 (ISBN 0 7131 3603 0), le squalane, commercialisé sous le nom PHYTOSQUALANTM et identifié dans Chemical Abstracts par le numéro RN = 111-01-3 ;c'est un mélange d'hydrocarbures contenant plus de 80% en poids de 2,6,10,15,19,23-hexaméthyl tétracosane ; il y a aussi ou le squalène, l'isohexadécane, identifié dans Chemical Abstracts par le numéro RN = 93685-80-4, qui est un mélange d'isoparaffines en Ci2, C16 et C2o contenant au moins 97% d'isoparaffines en C16, parmi lesquelles le constituant principal est le 2,2,4,4,6,8,8-heptaméthyl nonane (RN = 4390-04-9) ; l'isododécane. Comme autres exemples d'huiles non minérales synthétiques, il y a les esters d'alcools et d'acides gras tels que l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, l'oléate d'oléyle, les mono, di, ou triglycérides d'acides gras ou les esters de propylène glycol. Comme exemples d'huiles d'origine végétale, il y a les huiles d'arachide, d'olive, de sésame, de soja, de germes de blé, de pépins de raisin, de tournesol, de ricin, de lin, de maïs, de coprah, de palme, de noix, de noisettes ou de colza. Comme exemple d'adjuvant huileux, les adjuvants de Freund sont très efficaces ; ils résultent de l'association d'une huile minérale et d'un ester de mannitol contenant ou non une mycobactérie tuée. Comme exemples d'huiles d'origine animale, il y a le squalane, le squalène ou l'huile de spermaceti.
Lorsque la composition, objet de la présente invention, est, à l'état liquide, une émulsion, l'huile est généralement associée avec un ou plusieurs agents tensioactifs non ioniques qui sont de préférence pharmaceutiquement acceptables. Ils doivent notamment être dépourvus de métaux lourds et présenter des indices d'acide ou de peroxyde très faibles. Il est également souhaitable qu'ils satisfassent aux normes des tests d'innocuité tels que, ceux décrits par S.S. Berllin, Annales of Allergy, 1962,20, 473 ou aux normes des tests de toxicité anormale décrits dans la Pharmacopée européenne.
<Desc/Clms Page number 11>
Comme exemples d'agent tensioactifs que l'on peut associer à une huile dans une même phase adjuvante, il y a ceux décrits précédemment, comme ayant intrinsèquement des propriétés adjuvantes. De façon plus générale, il y a les tensioactifs non ioniques des familles chimiques suivantes : - Les esters ou éthers d'acides gras et de sucre comme le sorbitol, le mannitol, le saccharose ou le glucose ; - Les esters d'acides gras et de glycérol ou de polyol ; - Les dérivés hydrophiles de ces esters obtenus par greffage de fonctions alcool, éther - oxyde, carboxylique, amine ou amide, - Les lécithines, - Les acides ou alcools gras éthoxylés et ou propoxylés ; - Les chaînes grasses de ces tensioactifs comportant de 8 à 22 atomes de carbone.
- Parmi ces agents tensioactifs, on préfère ceux ayant une chaîne grasse comportant de 14 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement, les acides oléique, ricinoléique, cétostéarique et leurs dérivés et tout particulièrement les oléates de mannitol et les dérivés de oléates de mannitol obtenus par greffage de fonctions hydrophiles telles que par exemple les fonctions amide, amine, alcool, polyol, carboxylique ou de radicaux éthoxy, propoxy et/ou butoxy ou les oléates de mannitane ou leurs dérivés ; ils sont obtenus par anhydrisation de la chaîne carbonée polyhydroxylée du mannitol qui se cyclise alors en 1-4 ou en 2-6.
- De façon générale lorsqu'un agent tensioactif non ionique ou un mélange d'agents tensioactifs non ioniques est présent dans une composition vaccinale, associé à une huile pour exprimer ses propriétés émulsionnantes, sa concentration est comprise entre 0,01 mg / ml et 500 mg / ml et de préférence entre 0,1 mg / ml et 200 mg / ml.
- Comme exemples d'association d'huiles avec un agent tensioactif non ionique, il y a les produits commercialisés sous le nom MONTANIDETM, dont les caractéristiques sont exposées dans le tableau suivant :
<Desc/Clms Page number 12>
<tb>
<tb> Nom <SEP> Composition <SEP> Emulsion <SEP> pro- <SEP> Conductivité <SEP> Viscosité
<tb> duite <SEP> à <SEP> 25 <SEP> C <SEP> (mPa. <SEP> s)
<tb> (type <SEP> ; <SEP> % <SEP> de <SEP> ( S.cm-1)
<tb> phase <SEP> aqueuse
<tb> en <SEP> poids)
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> H/E <SEP> 5000 <SEP> 20 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 25 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> H/E <SEP> 5000 <SEP> 20
<tb> ISA <SEP> 25A <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol <SEP> + <SEP> avridine
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> HIE <SEP> 1000 <SEP> 25 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 28 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol <SEP> + <SEP> oléate
<tb> d'éthyle
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> E/H/E <SEP> 1000 <SEP> 50 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 206 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol <SEP> +
<tb> PEG <SEP> 500*
<tb> MONTANIDETM <SEP>Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> E/H <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 50 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> végétale <SEP> + <SEP> E/H <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 708 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 30 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol
<tb>
* PEG : polyéthylèneglycol
Selon un troisième aspect particulier, de la présente invention, la composition objet de la présente invention, comporte une phase adjuvante huileuse.
<tb> Nom <SEP> Composition <SEP> Emulsion <SEP> pro- <SEP> Conductivité <SEP> Viscosité
<tb> duite <SEP> à <SEP> 25 <SEP> C <SEP> (mPa. <SEP> s)
<tb> (type <SEP> ; <SEP> % <SEP> de <SEP> ( S.cm-1)
<tb> phase <SEP> aqueuse
<tb> en <SEP> poids)
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> H/E <SEP> 5000 <SEP> 20 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 25 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> H/E <SEP> 5000 <SEP> 20
<tb> ISA <SEP> 25A <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol <SEP> + <SEP> avridine
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> HIE <SEP> 1000 <SEP> 25 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 28 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol <SEP> + <SEP> oléate
<tb> d'éthyle
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> E/H/E <SEP> 1000 <SEP> 50 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 206 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol <SEP> +
<tb> PEG <SEP> 500*
<tb> MONTANIDETM <SEP>Huile <SEP> minérale <SEP> + <SEP> E/H <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 50 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol
<tb> MONTANIDETM <SEP> Huile <SEP> végétale <SEP> + <SEP> E/H <SEP> 1 <SEP> 70 <SEP>
<tb> ISA <SEP> 708 <SEP> esters <SEP> de <SEP> man- <SEP> 30 <SEP> % <SEP>
<tb> nitol
<tb>
* PEG : polyéthylèneglycol
Selon un troisième aspect particulier, de la présente invention, la composition objet de la présente invention, comporte une phase adjuvante huileuse.
<Desc/Clms Page number 13>
Dans ce cas, à l'état solide, cette phase huile constitue, de façon toute particulière, la phase inférieure de ladite composition. En effet, on a constaté que dans cette configuration on obtenait, plus aisément une émulsion par simple agitation manuelle à température ambiante.
La composition selon l'invention, peut comporter un agent stimulant immunitaire conventionnel tel l'Avridine, la N,N-dioctadecyl-N',N'-bis(2-hydroxyéthyl) propanediamine, les dérivés du MDP (muramyl dipeptide), notamment le thréonylMDP, les dérivés de l'acide mycolique ou les dérivés du Lipide A.
On appellera par la suite, la phase ou les phases contenant le ou les adjuvants, phase adjuvante. La composition, objet de la présente invention, peut comprendre une ou plusieurs phases adjuvantes.
La composition, telle que définie précédemment peut comprendre en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases antigéniques, dont le caractère diluant s'exprime à l'état liquide, et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes.
La composition, telle que définie précédemment peut comprendre en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases adjuvantes, dont le caractère diluant s'exprime à l'état liquide, et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes.
Selon un quatrième aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment ne comprend pas de phase huileuse.
Selon un cinquième aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment, consiste en une phase antigénique et une phase adjuvante huileuse.
Selon un sixième aspect particulier de la présente invention, la composition telle que définie précédemment consiste en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et une phase diluante de la phase antigénique.
Dans ces deux dernières configurations, dans la composition telle que définie précédemment, à l'état solide, la phase huile constitue de préférence, la couche inférieure et la phase antigénique la phase supérieure.
<Desc/Clms Page number 14>
Selon un deuxième aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce que : a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, et d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition.
De façon plus spécifique, pour préparer une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans le procédé tel que défini ci-dessus, la phase mise en oeuvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en oeuvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est, la phase antigénique.
Selon un troisième aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet la composition telle que définie précédemment, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection sub-cutanée, par injection intramusculaire ou par injection intraveineuse.
La composition selon l'invention peut être utilisée comme médicament préventif ou curatif. Selon la nature de l'antigène ou du générateur in vivo, une com-
<Desc/Clms Page number 15>
position selon l'invention peut être administrée à des poissons, des crustacés tels que les crevettes, des volailles, notamment, des oies, des dindes, des pigeons et des poulets, aux canidés tels le chien, aux félidés tels le chat, aux porcs, aux primates, aux bovidés, aux ovidés et aux chevaux.
Selon un dernier aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de conservation par congélation, d'une composition comprenant au moins un milieu antigénique, au moins un adjuvant, et éventuellement au moins un diluant dudit milieu antigénique et/ou dudit adjuvant caractérisé en ce que : a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée jusqu'à la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition, et e) - la composition ainsi congelée est maintenue à une température inférieure à la température de congélation la plus basse parmi celle desdites phases la constituant.
De façon inattendue, il a été constaté, qu'alors que les vaccins sous forme d'émulsions eau-dans-huile (E/H), huile-dans-eau (H/E) et eau-dans-huile-danseau (E/H/E), avaient perdu de leur activité après avoir été stockés à -20 C pendant 7 mois, ceux conservés selon le procédé tel que défini précédemment, dans les mêmes conditions de température et de durée, étaient restés aussi actifs.
<Desc/Clms Page number 16>
Plus particulièrement, pour conserver une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans le procédé tel que défini précédemment, la phase mise en #uvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en oeuvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est la phase antigénique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
A. Préparation de compositions selon l'invention
On prépare des doses de 5 millilitres (ml) de vaccins pour le traitement de la fièvre aphteuse de la façon suivante :
1- On congèle des échantillons de 2,5 ml de MONTANIDETM ISA206, constitué de l'association d'environ 2,15 ml d'huile minérale injectable avec 0,35 ml d'un mélange d'oléate de mannitane et PEG 500, à environ -18 C ;
2- Après congélation, les échantillons sont retirés du congélateur et immédiatement additionnées de 2,45 ml de tampon phosphate (PBS) puis remis à congeler ;
3- Une nouvelle foi, les échantillons sont retirés du congélateur et immédiatement complétées avec 0,05 ml de concentré à 10 mg / ml d'antigène de la fièvre aphteuse est remise à congelées pour former les compositions vaccinales A.
On prépare des doses de 5 millilitres (ml) de vaccins pour le traitement de la fièvre aphteuse de la façon suivante :
1- On congèle des échantillons de 2,5 ml de MONTANIDETM ISA206, constitué de l'association d'environ 2,15 ml d'huile minérale injectable avec 0,35 ml d'un mélange d'oléate de mannitane et PEG 500, à environ -18 C ;
2- Après congélation, les échantillons sont retirés du congélateur et immédiatement additionnées de 2,45 ml de tampon phosphate (PBS) puis remis à congeler ;
3- Une nouvelle foi, les échantillons sont retirés du congélateur et immédiatement complétées avec 0,05 ml de concentré à 10 mg / ml d'antigène de la fièvre aphteuse est remise à congelées pour former les compositions vaccinales A.
B. Préparation de compositions de l'état de la technique
On prépare des doses de 5 ml de vaccins pour le traitement de la fièvre aphteuse chez les ovins par mélange de 2,5 ml d'un adjuvant huileux, le MONTANIDETM ISA206, constitué de l'association d'environ 2,25 ml d'huile minérale injectable, avec 0,25 ml d'un mélange d'oléate de mannitane, que l'on émulsionne selon la méthode décrite la publication internationale WO 91/00106, dans 2,5ml d'une solution de PBS contenant 0,5 mg d'antigène de la fièvre aphteuse
On prépare des doses de 5 ml de vaccins pour le traitement de la fièvre aphteuse chez les ovins par mélange de 2,5 ml d'un adjuvant huileux, le MONTANIDETM ISA206, constitué de l'association d'environ 2,25 ml d'huile minérale injectable, avec 0,25 ml d'un mélange d'oléate de mannitane, que l'on émulsionne selon la méthode décrite la publication internationale WO 91/00106, dans 2,5ml d'une solution de PBS contenant 0,5 mg d'antigène de la fièvre aphteuse
<Desc/Clms Page number 17>
pour former des compositions vaccinales sous forme d'émulsions eau-huile-eau (compositions Bj).
C. Etude comparative de l'efficacité vaccinale
On étudie l'efficacité des vaccins selon l'invention, en les comparant à l'efficacité de doses placebos de 5ml contenant 2,5 ml de MONTANIDETM ISA 206 et 2,5 ml de tampon PBS (compositions Pk) et à ceux de l'état de la technique.
On étudie l'efficacité des vaccins selon l'invention, en les comparant à l'efficacité de doses placebos de 5ml contenant 2,5 ml de MONTANIDETM ISA 206 et 2,5 ml de tampon PBS (compositions Pk) et à ceux de l'état de la technique.
Essai 1
On injecte 1ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en oeuvre des compositions A,, utilisées immédiatement après décongélation, dilution éventuelle dans du PBS et agitation manuelle pour former une émulsion juste avant l'injection. On opère de même avec des compositions placebo.
On injecte 1ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en oeuvre des compositions A,, utilisées immédiatement après décongélation, dilution éventuelle dans du PBS et agitation manuelle pour former une émulsion juste avant l'injection. On opère de même avec des compositions placebo.
L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire.
Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination
Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant :
Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant :
<tb>
<tb> Dilution <SEP> des <SEP> compositions
<tb> Compositions <SEP> Durée <SEP> de <SEP> stockage <SEP> congelée <SEP> aucune <SEP> 1/3 <SEP> 1/9
<tb> après <SEP> préparation(en <SEP> mois)
<tb> A1 <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> A2 <SEP> 5 <SEP> mois <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 80%
<tb> A3 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> P1 <SEP> 0 <SEP> 0%
<tb> P2 <SEP> 5 <SEP> mois <SEP> 0%
<tb> P3 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 0%
<tb>
<tb> Dilution <SEP> des <SEP> compositions
<tb> Compositions <SEP> Durée <SEP> de <SEP> stockage <SEP> congelée <SEP> aucune <SEP> 1/3 <SEP> 1/9
<tb> après <SEP> préparation(en <SEP> mois)
<tb> A1 <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> A2 <SEP> 5 <SEP> mois <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 80%
<tb> A3 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> P1 <SEP> 0 <SEP> 0%
<tb> P2 <SEP> 5 <SEP> mois <SEP> 0%
<tb> P3 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 0%
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Essai 2
On injecte 1 ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en #uvre des compositions A4, stockées pendant 7 mois à - 20 C, utilisées immédiatement après décongélation, dilution éventuelle dans du PBS et agitation manuelle, pour former une émulsion juste avant l'injection. On opère de même avec des compositions placebo P4 et une émulsion E/H/E (composition B4), stockées pendant 7 mois à -20 C. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination et l'on détermine l'indice PD50 qui exprime le degré de dilution en dessous duquel moins de 50% du lot est protégé. Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant :
On injecte 1 ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en #uvre des compositions A4, stockées pendant 7 mois à - 20 C, utilisées immédiatement après décongélation, dilution éventuelle dans du PBS et agitation manuelle, pour former une émulsion juste avant l'injection. On opère de même avec des compositions placebo P4 et une émulsion E/H/E (composition B4), stockées pendant 7 mois à -20 C. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination et l'on détermine l'indice PD50 qui exprime le degré de dilution en dessous duquel moins de 50% du lot est protégé. Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant :
<tb>
<tb> Dilution <SEP> des <SEP> compositions
<tb> Compositions <SEP> aucune <SEP> 1/3 <SEP> 1/9 <SEP> 1/27 <SEP> 1/81
<tb> A4 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 75%
<tb> B4 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 75% <SEP> 25%
<tb> P4 <SEP> 0% <SEP>
<tb>
<tb> Dilution <SEP> des <SEP> compositions
<tb> Compositions <SEP> aucune <SEP> 1/3 <SEP> 1/9 <SEP> 1/27 <SEP> 1/81
<tb> A4 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 75%
<tb> B4 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 75% <SEP> 25%
<tb> P4 <SEP> 0% <SEP>
<tb>
On déduit par extrapolation, pour les compositions A4, un indice PD50 égal à 106,5, ce qui correspond à une dilution de la composition d'environ 1/100, et pour les composition B4, un indice PD50 égal à 46,71. ce qui correspond à une dilution de la composition d'environ 1/50.
Cet essai a montré qu'une composition vaccinale, comprenant à l'état solide, une phase antigénique et une phase adjuvante distinctes l'une de l'autre, le terme distinct étant entendu dans la définition énoncée dans la présente description, lorsqu'elle est utilisée après un stockage de 7 mois à 20 C, est plus efficace qu'une composition vaccinale contenant les mêmes constituants mais qui a été stockée pendant une même durée et à la même température sous forme d'une émulsion (congelée) des différentes phases.
<Desc/Clms Page number 19>
Essai 3
On injecte 1 ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en oeuvre des compositions vaccinales selon l'invention,, stockées pendant 7 mois à -20 C, décongelées, stockées à + 4 C (à l'état liquide) pendant 4 mois (compositions A5) ou 7 mois (composition A6) et utilisées sous différentes éventuelle dans du PBS. On opère de même avec des compositions placebo P5 et P6. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination. Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant :
On injecte 1 ml de différentes concentrations d'antigènes, sur des lots de 5 cobayes en mettant en oeuvre des compositions vaccinales selon l'invention,, stockées pendant 7 mois à -20 C, décongelées, stockées à + 4 C (à l'état liquide) pendant 4 mois (compositions A5) ou 7 mois (composition A6) et utilisées sous différentes éventuelle dans du PBS. On opère de même avec des compositions placebo P5 et P6. L'activité vaccinale est déterminée après une piqûre de rappel à 28 jours, par dosage ELISA des IG1, pour déterminer la réponse immunitaire humorale et des IG2a pour déterminer la réponse immunitaire cellulaire. Pour chaque lot de cinq cobayes, on compte le nombre d'animaux protégés 90 jours après la première vaccination. Les résultats, exprimés en % d'animaux protégés, sont consignés dans le tableau suivant :
<tb>
<tb> Dilution <SEP> des <SEP> compositions
<tb> Compositions <SEP> Durée <SEP> de <SEP> stockage <SEP> à <SEP> +4 C, <SEP> après <SEP> aucune <SEP> 1/3 <SEP> 1/9
<tb> décongélation <SEP> en <SEP> mois
<tb> A5 <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> A6 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 100%
<tb> P5 <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> 0% <SEP>
<tb> P6 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 0% <SEP>
<tb>
<tb> Dilution <SEP> des <SEP> compositions
<tb> Compositions <SEP> Durée <SEP> de <SEP> stockage <SEP> à <SEP> +4 C, <SEP> après <SEP> aucune <SEP> 1/3 <SEP> 1/9
<tb> décongélation <SEP> en <SEP> mois
<tb> A5 <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP>
<tb> A6 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 100 <SEP> % <SEP> 100% <SEP> 100%
<tb> P5 <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> 0% <SEP>
<tb> P6 <SEP> 7 <SEP> mois <SEP> 0% <SEP>
<tb>
Cet essai a montré que la période de congélation n'a pas d'effet néfaste sur un stockage ultérieur de la composition vaccinale à l'état liquide. En cas d'interventions urgentes les compositions congelées selon l'invention, peuvent donc être transportées vers leur lieu d'utilisation, dans des conditions de réfrigération identiques à celles de l'état de la technique (+ 4 C).
Claims (41)
1 - Composition comprenant au moins un milieu antigénique et au moins un adjuvant, caractérisée en ce que : (a) - le milieu antigénique ou les milieux antigéniques constituent des phases distinctes de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes, lorsque la composition est à l'état solide, et (b) - la composition est à l'état liquide, lorsque sa température est supérieure ou égale à 4 C.
2 - Composition telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que les différentes phases constitutives de la composition à l'état solide, sont adjacentes à au plus deux phases distinctes,
3 - Composition telle que définie à la revendication 2, caractérisée en ce que les différentes phases constitutives de la composition à l'état solide sont disposées de façon stratifiée dans ladite composition et sont de préférence, superposées les unes au-dessus des autres.
4 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât de matière antigénique.
5 - Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le milieu antigénique est une phase aqueuse ou hydro-alcoolique de matière antigénique.
6 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un ou plusieurs sels hydrosolubles de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique.
7 - Composition telle que définie à la revendication 6, dans laquelle le ou les sels hydrosolubles de cations métalliques, sont choisis parmi les sels de manganèse, d'aluminium, de calcium ou de zinc.
8 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans laquelle les sels hydrosolubles de cations métalliques, sont choisis
<Desc/Clms Page number 21>
parmi les sels des acides glycérophosphorique, acétique, lactique, tartrique, malique, citrique, pyruvique, gluconique, glucuronique, fructoheptonique, gluconoheptonique ou glucoheptonique, glutamique, aspartique ou la méthionine.
9 - Composition telle que définie à la revendication 8, dans laquelle le ou les sels hydrosolubles de cations métalliques, sont choisis parmi les gluconate de manganèse, gluconate de calcium, gluconate de zinc, fructoheptonate de calcium, glycérophosphate de calcium, acétate d'aluminium soluble et salicylate d'aluminium.
10 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un agent tensioactif ou un mélange d'agents tensioactifs, ayant un nombre HLB global compris entre 5 et 15.
11 - Composition telle que définie à la revendication 10, dans laquelle l'agent tensioactif ou le mélange d'agents tensioactifs est choisi parmi les corps gras modifiés ayant un nombre HLB global compris entre 6 et 14.
12 - Composition telle que définie à la revendication 11, dans laquelle les corps gras modifiés sont choisis parmi les dérivés éthoxylés d'huiles ayant un nombre d'OE, compris entre 1 et 60 et plus particulièrement parmi les dérivés alcoxylés d'huile de maïs, les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de maïs, ayant un nombre HLB global compris entre 10 et 14 ou parmi les dérivés éthoxylés d'huile de ricin ou les mélanges de dérivés alcoxylés d'huile de ricin, ayant un nombre HLB global compris entre 7 et 10.
13 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant des dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols ou des dérivés alcoxylés d'éthers d'alcools gras et de polyols.
14 - Composition telle que définie à la revendication 13, dans laquelle les dérivés alcoxylés d'esters d'acides gras et de polyols sont choisis parmi les triglycérides d'acides gras alcoxylés, les esters alcoxylés de polyglycérol d'acides gras, les esters alcoxylés d'acides gras avec un hexol et plus particulièrement avec le sorbitol ou le mannitol ou les esters alcoxylés d'acides gras avec un anhydride d'hexol et plus particulièrement avec le sorbitane ou le mannitane.
<Desc/Clms Page number 22>
15 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 13 ou 14, dans laquelle les radicaux acyle desdits esters d'acides gras comportent de 12 à 22 atomes de carbone et plus particulièrement comportent de 16 à 18 atomes de carbone.
16 - Composition telle que définie à la revendication 15, dans laquelle les radicaux acyle desdits esters d'acides gras sont dérivés des acides oléique, ricinoléique ou isostéarique.
17 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 13 à 16, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant des dérivés éthoxylés d'oléate de mannitane ayant un nombre d'OE compris entre 5 et 15, et, de préférence, entre 7 et 11.
18 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 17, comprenant au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant, a) un composé de formule (I) :
R1-O- (G)x-H (I) dans laquelle Ri représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 30 atomes de carbones, G représente le reste d'un saccharide et x représente un nombre décimal compris entre 1 et 5 ou un mélange de composés de formule (1), et si désiré b) un composé de formule (II) :
R2-OH (II) dans laquelle R2 représente indépendamment de Ri, un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 8 à 30 atomes de carbones ou un mélange de composés de formule (II).
19 - Composition telle que définie à la revendication 18, pour laquelle dans la formule (1), le nombre x, qui représente le degré moyen de polymérisation du saccharide, est compris entre 1 et 3, notamment entre 1,05 et 2,5, tout particulièrement entre 1,1 et 2,0 et de préférence, inférieur ou égal à 1,5.
20 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 ou 19, pour laquelle, dans la formule (1), G représente plus particulièrement le reste du glucose ou le reste du xylose.
<Desc/Clms Page number 23>
21 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 à 20, pour laquelle dans la formule (1), le radical Ri représente un radical comportant de 5 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle ou heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés
22 - Composition telle que définie à la revendication 21, pour laquelle dans la formule (1), Ri représente de préférence un radical comportant de 8 à 20 atomes de carbone lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés.
23 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 à 22, pour laquelle dans la formule (II), R2 représente un radical comportant de 8 à 22 atomes de carbone choisi parmi les radicaux, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, uneicosyle, docosyle, heptadécènyle, eicosènyle, uneicosènyle, docosènyle ou heptadécadiènyle ou décènyle, lesdits radicaux étant linéaires ou ramifiés.
24 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 18 à 23, pour laquelle, lorsque la phase adjuvante comporte au moins un composé de formule (I) et au moins un composé de formule(II), le rapport pondéral composé de formule (I) / composé de formule (II) est compris entre 10 / 90 et 90 / 10, et plus particulièrement entre 10 / 90 et 60 / 40.
25 - Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une phase adjuvante huileuse, étant entendu que lorsque que le milieu antigénique est constitué d'un lyophilisât comprenant un ou plusieurs antigènes, la composition comprend aussi, soit au moins une phase adjuvante aqueuse ou hydro-alcoolique contenant un ou plusieurs sels hydrosolubles de cations métalliques et d'acides organiques possédant au moins un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique, soit une phase diluante du milieu antigénique.
26 - Composition telle que définie à la revendication 25, caractérisée en ce que la phase adjuvante huileuse ou les phases adjuvantes huileuses, sont choi-
<Desc/Clms Page number 24>
sies parmi des huiles minérales, les huiles synthétiques, les huiles végétales ou les huiles animales.
27 - Composition telle que définie à la revendication 26, caractérisée en ce que l'huile ou le mélange d'huiles constitutif de la phase huileuse, est associée à un tensioactif non ionique ou à un mélange de tensioactifs non ioniques.
28 - Composition telle que définie à la revendication 27, caractérisée en ce que un des tensioactifs non ioniques associés à l'huile ou au mélange d'huile, est choisi parmi les acides oléique, ricinoléique, cétostéarique et leurs dérivés et tout particulièrement parmi les oléates de mannitol et les dérivés d'oléates de mannitol obtenus par greffage de fonctions hydrophiles tels que par exemple, les fonctions amide, amine, alcool, polyol, carboxylique ou de radicaux éthoxy, propoxy et/ou butoxy ou parmi les oléates de mannitane ou leurs dérivés.
29 - Composition telle que définie à l'une des revendications 25 à 28, caractérisée en ce qu'elle comprend une seule phase adjuvante huileuse.
30 - Composition telle que définie à la revendication 29, caractérisée en ce qu'à l'état solide, la phase huileuse constitue la phase inférieure de ladite composition.
31 - Composition telle que définie à l'une quelconques des revendications 1 à 30, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases antigéniques, dont le caractère diluant s'exprime lorsque ladite composition et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes.
32 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 31, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une ou plusieurs phases diluantes d'au moins une des phases adjuvantes, dont le caractère diluant s'exprime lorsque ladite composition et qui, lorsque la composition est à l'état solide, sont distinctes de la phase antigénique ou des phases antigéniques et de la phase adjuvante ou des phases adjuvantes.
33 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 26, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de phase huileuse.
<Desc/Clms Page number 25>
34 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 25 à 29, caractérisée en ce qu'elle consiste en une phase antigénique et une phase adjuvante huileuse.
35 - Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 25 à 29, caractérisée en ce qu'elle consiste en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et une phase diluante de la phase antigénique.
36 - Composition telle que définie à l'une des revendications 34 ou 35, caractérisée en ce qu'à l'état solide, la phase huile constitue la couche inférieure et la phase antigénique la phase supérieure.
37 - Procédé de préparation d'une composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 36, caractérisée en ce que : a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, et c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, et d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition.
38 - Procédé tel que défini à la revendication 37, pour préparer une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans lequel la phase mise en #uvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en #uvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte
<Desc/Clms Page number 26>
une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est, la phase antigénique.
39 - Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 36, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection parentérale et plus particulièrement, une composition pour la mise en #uvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal par injection subcutanée, par injection intramusculaire ou par injection intraveineuse.
40 - Procédé de conservation par congélation, d'une composition comprenant au moins un milieu antigénique, au moins un adjuvant, et éventuellement au moins un diluant dudit milieu antigénique et/ou dudit adjuvant caractérisé en ce que: a) - une première des phases adjuvantes diluantes ou antigéniques, liquide à température ambiante est portée à une température inférieure ou égale sa température de solidification pour former une première phase solide, b) - une deuxième des autres phases antigéniques, adjuvantes ou diluantes est ajoutée à l'état liquide sur la phase solide préparée en a), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des deux phases pour former un ensemble solide à deux phases distinctes, c) - le cas échéant, une nouvelle phase antigénique, adjuvante ou diluante est ajoutée à l'état liquide est ajoutée sur ledit ensemble solide préparer à l'étape b), puis le nouvel ensemble est porté à une température inférieure ou égale la température de solidification la plus basse de celle des trois phases pour former un ensemble solide à trois phases distinctes, d) - la séquence d'opérations effectuée à l'étape c) est, le cas échéant, renouvelée jusqu'à la congélation de la dernière des phases antigénique, adjuvante ou diluante constitutive de ladite composition et e) - la composition ainsi congelée est maintenue à une température inférieure à la température de congélation la plus basse parmi celle desdites phases la constituant.
41 - Procédé tel que défini à la revendication 40, pour conserver une composition consistant en une phase antigénique, une phase adjuvante huileuse et éventuellement une phase diluante de la phase antigénique, dans lequel la phase
<Desc/Clms Page number 27>
mise en #uvre à l'étape a) est la phase adjuvante huileuse, la phase mise en #uvre à l'étape b) est, soit la phase diluante lorsque la composition en comporte une, soit la phase antigénique et, la phase mise, le cas échéant, en #uvre à l'étape c) est, la phase antigénique.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0012817A FR2814956B1 (fr) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation |
| EP01203557A EP1201251B1 (fr) | 2000-10-06 | 2001-09-19 | Vaccins stratifiés et conservés cryogéniquement et procédé pour leur préparation |
| DE60125007T DE60125007T2 (de) | 2000-10-06 | 2001-09-19 | Schichtförmige und kryogenisch gelagerte Impstoffe und Verfahren zur deren Bereitung |
| ES01203557T ES2277887T3 (es) | 2000-10-06 | 2001-09-19 | Vacunas estratificadas y criogenicamente almacenadas, proceso para su preparacion. |
| BR0104342-0A BR0104342A (pt) | 2000-10-06 | 2001-09-28 | Vacinas estratificadas e criogenicamente armazenadas e processo para preparação das mesmas |
| JP2001308473A JP4316174B2 (ja) | 2000-10-06 | 2001-10-04 | 層状化して冷凍貯蔵したワクチン、それらを調製するための方法 |
| US09/972,841 US6669947B2 (en) | 2000-10-06 | 2001-10-09 | Stratified and cryogenically stored vaccines, process for their preparation |
| US10/628,414 US7807169B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-07-29 | Stratified and cryogenically stored vaccines, process for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0012817A FR2814956B1 (fr) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2814956A1 true FR2814956A1 (fr) | 2002-04-12 |
| FR2814956B1 FR2814956B1 (fr) | 2003-01-24 |
Family
ID=8855090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0012817A Expired - Fee Related FR2814956B1 (fr) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6669947B2 (fr) |
| EP (1) | EP1201251B1 (fr) |
| JP (1) | JP4316174B2 (fr) |
| BR (1) | BR0104342A (fr) |
| DE (1) | DE60125007T2 (fr) |
| ES (1) | ES2277887T3 (fr) |
| FR (1) | FR2814956B1 (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060228369A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Program For Appropriate Technology In Health | Stabilization and preservation of temperature-sensitive vaccines |
| TWI527598B (zh) * | 2009-05-18 | 2016-04-01 | 英特威特國際股份有限公司 | 將致免疫組成物維持可供投與動物的方法 |
| US20120070459A1 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Goovaerts Daniel G E | Method for keeping a foot-and-mouth disease vaccine available for emergency vaccination |
| EP2695938B1 (fr) | 2011-03-17 | 2016-11-30 | National UniversityCorporation Mie University | Procédé de production d'anticorps |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991000106A1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-01-10 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Emulsions multiphasiques injectables |
| WO1996032964A1 (fr) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques-Seppic | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
| WO1998017311A1 (fr) * | 1996-10-18 | 1998-04-30 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Adjuvant, notamment sous forme d'une emulsion contenant un cation metallique trivalent et composition vaccinale le comprenant |
| WO2000003744A2 (fr) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | American Cyanamid Company | Compositions d'adjuvants et de vaccins contenant un lipide monophosphoryle a |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3269905A (en) * | 1955-03-02 | 1966-08-30 | Charles W Damaskus | Dry stratiform products and methods of producing same |
| US3290348A (en) | 1963-04-25 | 1966-12-06 | Shell Oil Co | Cobalt (omicron) complexes of phosphorus esters |
| GB1135979A (en) | 1965-06-11 | 1968-12-11 | Ici Ltd | Hydrogenation process |
| US4645849A (en) | 1985-01-22 | 1987-02-24 | General Electric Company | Hydrogenation of unsaturated hydrocarbons with cyclometallated transition metal catalysts |
| ES2062811T3 (es) | 1990-08-08 | 1994-12-16 | Exxon Chemical Patents Inc | Procedimiento para producir partes espumables conformadas. |
| FR2700957B1 (fr) * | 1993-01-29 | 1995-03-03 | Seppic Sa | Composition de vaccin sous-unitaire recombinant vivant et procédé de préparation. |
| CA2168656C (fr) * | 1993-08-06 | 2007-09-18 | Yechezkel Barenholz | Methode de preparation de vesicules chargees de structures biologiques, de biopolymeres et (ou) d'oligomeres |
| FR2717694B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-05-03 | Seppic Sa | Une composition comprenant un plasmide recombinant et ses utilisations comme vaccin et médicament. |
| US6117432A (en) | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| WO2001045670A2 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Aphton Corporation | Composition immunogenique stable destinee a etre stockee congelee |
-
2000
- 2000-10-06 FR FR0012817A patent/FR2814956B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-19 DE DE60125007T patent/DE60125007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-19 EP EP01203557A patent/EP1201251B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-19 ES ES01203557T patent/ES2277887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 BR BR0104342-0A patent/BR0104342A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-04 JP JP2001308473A patent/JP4316174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-09 US US09/972,841 patent/US6669947B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-29 US US10/628,414 patent/US7807169B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991000106A1 (fr) * | 1989-07-03 | 1991-01-10 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Emulsions multiphasiques injectables |
| WO1996032964A1 (fr) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques-Seppic | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
| WO1998017311A1 (fr) * | 1996-10-18 | 1998-04-30 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Adjuvant, notamment sous forme d'une emulsion contenant un cation metallique trivalent et composition vaccinale le comprenant |
| WO2000003744A2 (fr) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | American Cyanamid Company | Compositions d'adjuvants et de vaccins contenant un lipide monophosphoryle a |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7807169B2 (en) | 2010-10-05 |
| US20020090375A1 (en) | 2002-07-11 |
| JP4316174B2 (ja) | 2009-08-19 |
| ES2277887T3 (es) | 2007-08-01 |
| EP1201251B1 (fr) | 2006-12-06 |
| DE60125007T2 (de) | 2007-07-05 |
| FR2814956B1 (fr) | 2003-01-24 |
| BR0104342A (pt) | 2002-05-28 |
| EP1201251A1 (fr) | 2002-05-02 |
| JP2002121151A (ja) | 2002-04-23 |
| US6669947B2 (en) | 2003-12-30 |
| DE60125007D1 (de) | 2007-01-18 |
| US20040022798A1 (en) | 2004-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0480982B2 (fr) | Vaccins et vecteurs de principes actifs fluides contenant une huile metabolisable | |
| EP0825875B1 (fr) | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines | |
| EP0681470B1 (fr) | Composition de vaccin sous unitaire recombinant vivant et procede de preparation | |
| FR2922767A1 (fr) | Procede de preparation d'une composition vaccinale comprenant au moins un antigene et au moins un adjuvant. | |
| EP0751788B1 (fr) | Une composition comprenant un plasmide recombinant et ses utilisations comme vaccin et medicament | |
| FR2814956A1 (fr) | Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation | |
| EP1095662A1 (fr) | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite | |
| EP0939649B1 (fr) | Adjuvant, notamment sous forme d'une emulsion contenant un cation metallique trivalent et composition vaccinale le comprenant | |
| EP1385475A2 (fr) | Adjuvant d'immunite contenant un cation metallique complexe et vaccin le contenant | |
| FR2754182A1 (fr) | Nouvelles compositions vaccinales comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique | |
| WO2002089762A1 (fr) | Emulsion e/h concentree | |
| EP1397122B1 (fr) | Adjuvant d'immunité sous forme solide et vaccin le contenant | |
| EP1163909B1 (fr) | Utilisation d'éthers de sucres, comme adjuvants d'immunité dans les compositions vaccinales, compositions thérapeutiques les renfermant et leur utilisation comme vaccins | |
| FR2824269A1 (fr) | Composition adjuvante constituee de 1% a 15% de tensioactifs a hlb global compris entre 5 et 8 et de 85% a 99% de corps gras |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20100630 |