FR2812878A1 - Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des dérivés de benzimidazole, de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un atome d'azote ou un atome de carbone;et dans le cas où X représente un atome d'azoteR3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyleR4 représente un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C6) alkyle; un groupe (C3-C7) cycloalkyle; un groupe benzyle éventuellement substitué; un groupe hétéroaryle; un groupe (C1-C6) alcoxycarbonyle; un groupe furylcarbonyle; un groupe (C1-C4) alkylcarbonyle; un groupe - (CH2 ) p COOR; un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué ou bien; un groupe phényle éventuellement substituéet dans le cas où X représente un atome de carboneR3 représente un atome d'hydrogène; un groupe -NR5R6; un groupe -NHCOR7; un groupe -CONHR5; un groupe -COR7; un groupe -NHCONH2 ; un groupe -OH ou un groupe -CH2 OH, R4 représente un atome d'hydrogène; un groupe phényle éventuellement substitué; un hétéroaryle ou bien; un groupe -NR7R8.Procédé de préparation et application en thérapeutique.
Description
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DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy,
R2 et R2' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle,
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy,
R2 et R2' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle,
<Desc/Clms Page number 2>
un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle ou un groupe imidazolyle, un groupe furylcarbonyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)PCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4)alkyle, et dans le cas où X représente un atome de carbone :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe-COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe -CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle ou un groupe pyridazinyle ou bien, un groupe -(CH2),NR7R8, où t est égal à 0 ou 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe-COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe -CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle ou un groupe pyridazinyle ou bien, un groupe -(CH2),NR7R8, où t est égal à 0 ou 1,
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sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et-OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle.
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle.
Ces deux composés sont divulgués dans la demande de brevet EP 646 583, comme composés n 16 et 17 du tableau, en tant que ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT3 et 5-HT4.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe (Cq-Cr)alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant de q à r atomes de carbone, q et r étant des nombres entiers ; On peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, n-butyle, pentyle, etc - un atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou heptyle.
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Parmi les composé de formule (I) objets de la présente invention on peut citer les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R2' représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe benzyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle ou pyrimidinyle, un groupe furylcarbonyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe -NHCHO,
Ou bien encore les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R2' représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe benzyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle ou pyrimidinyle, un groupe furylcarbonyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe -NHCHO,
Ou bien encore les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
<Desc/Clms Page number 5>
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe -COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe -CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe pyridyle, un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéndin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle.
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe pyridyle, un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéndin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle.
Parmi ces derniers composés préférés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
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R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe pyridyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe-NHCHO,
Ou bien encore onpréfère tout particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe -CONHR5,
R4 représente un groupe phényle ou un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle,
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaisons hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groups partant sont, par exemple les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partant ainsi que des références de
Ou bien encore onpréfère tout particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe -CONHR5,
R4 représente un groupe phényle ou un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle,
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaisons hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groups partant sont, par exemple les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partant ainsi que des références de
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préparation sont données dans Advances Organic Chemistry , J.march, 3rd
Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé de formule (II), dans laquelle R1,
R2, R2' et n sont tels que définis précédemment et A représente un groupe partant, de préférence un halogène, en présence d'une amine de formule (III), dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, dans un solvant qui peut être un alcool, tel que l'alcool isoamylique, un éther tel que le tétrahydrofurane ou le TGME (triethyleneglycol monomethylether) ou bien un hydrocarbure tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant pour obtenir le composé de formule (1). La réaction peut s'effectuer en présence d'une base telle que la 2,6-diméthyllutidine, le tertiobutylate de sodium, en présence d'halogénures de métal alcalin tel le fluorure de potassium ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP 646 583 ou J. Med.
R2, R2' et n sont tels que définis précédemment et A représente un groupe partant, de préférence un halogène, en présence d'une amine de formule (III), dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, dans un solvant qui peut être un alcool, tel que l'alcool isoamylique, un éther tel que le tétrahydrofurane ou le TGME (triethyleneglycol monomethylether) ou bien un hydrocarbure tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant pour obtenir le composé de formule (1). La réaction peut s'effectuer en présence d'une base telle que la 2,6-diméthyllutidine, le tertiobutylate de sodium, en présence d'halogénures de métal alcalin tel le fluorure de potassium ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP 646 583 ou J. Med.
Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875-6879.
Lorsque le composé de formule (I) comporte une fonction amine primaire ou secondaire libre, il peut également être obtenu par réaction d'un dérivé de formule (II) avec une amine de formule (III) dans laquelle ladite fonction amine est protégée par un groupe classique de protection d'amine tel qu'un tertiobutylcarbamate (BOC). Le composé de formule (I) à fonction amine protégée ainsi obtenu est ensuite traité selon une des méthodes connues pour obtenir le composé (I) à fonction amine libre désiré. Des exemples de groupes protecteurs d'amine et de méthodes de déprotection sont notamment citées dans T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Ed., 1991.
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schéma de synthèse 1
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, n et R2' sont tels que définis précédemment avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de phosphoryle.
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon un procédé décrit dans le schéma de synthèse 2 ci-dessous. Selon une variante de ce procédé, une diamine de formule (V), dans laquelle R1, R2, R2' et n sont tels que définis précédemment est condensée avec un dérivé du phosgène tel que le carbonyle diimidazole (CDI). Selon une autre variante, un dérivé de formule (VI), dans laquelle R1 est tel que défini précédemment est alkylé par un agent alkylant de formule (VIII, R= (C1-C4)alkyle), dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir les produits de formule (VII) où n=1 et R'2=H, ou de formule (IX, R= (C1-C4)alkyle) et Y est un groupe partant), dans laquelle R2 et R2' sont tels que définis précédemment, pour obtenir les produits de formule (VII) où n=2. Les composés (VII) ainsi obtenus sont ensuite transformés en acides carboxyliques (VII, R=H) ou en dérivés d'acides tel que des chlorures d'acides (VII, R=CI) puis cyclisés selon des conditions opératoires connues de l'homme de métier pour obtenir directement les intermédiaires de formule (II) . Une approche similaire à cette deuxième variante est notamment décrite dans la demande de brevet JP 55111406 ou dans Tetrahedron Letters (1995) 36 1387-1390
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Schéma 2
Alternativement, les composés de formule (II) dans lesquels R2 et R'2 ne représentent pas des atomes d'hydrogène peuvent être préparé à partir des composés (II) correspondants dans lesquels R'2 représente un atome d'hydrogène par alkylation avec un réactif de type R'2Z dans lequel Z représente un groupe partant de préférence l'iode. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant de type diméthylformamide, éther ou tétrahydrofurane en présence d'une base, selon les méthodes connues de l'homme de métier.
Les composés de formules (III), (V), (VI), (VIII) et (IX) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier.
La présente invention a aussi pour objet les intermédiaires de synthèse de formule (II) qui sont nouveaux.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
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Exemple 1 : Préparation d'intermédiaires de formule (II).
1.1 Préparation de 2-chloro-4,5-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6- one (A = CI, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 1)
Ce composé est obtenu à partir du composé 4H-imidazo[4,5,-ij]-quinoléin-
2,6-(1 H,5H)dione (IV), décrit dans le brevet Japonais : JP 55111406. Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un reflux, on fait réagir au reflux 10 g de composé (IV) avec 38,6 ml d'oxychlorure de phosphore et 6,3 g de chlorure d'ammonium, pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et versé sur de la glace à laquelle on ajoute une solution d'ammoniaque à 20%, sous forte agitation, jusqu'à obtention d'un PH=9. On extrait le mélange avec 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient 9,81 g d'un solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Spectre RMN 1H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 7,8 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 4,5 (t, 2H), 3,0 ( t, 2H).
Ce composé est obtenu à partir du composé 4H-imidazo[4,5,-ij]-quinoléin-
2,6-(1 H,5H)dione (IV), décrit dans le brevet Japonais : JP 55111406. Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un reflux, on fait réagir au reflux 10 g de composé (IV) avec 38,6 ml d'oxychlorure de phosphore et 6,3 g de chlorure d'ammonium, pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et versé sur de la glace à laquelle on ajoute une solution d'ammoniaque à 20%, sous forte agitation, jusqu'à obtention d'un PH=9. On extrait le mélange avec 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient 9,81 g d'un solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Spectre RMN 1H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 7,8 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 4,5 (t, 2H), 3,0 ( t, 2H).
1. 2 Préparation de 1-chloro-8,9-dihydro-7H-2,9-diaza-benzo[cd]azulen-6- one (A = CI, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 2) 1.2.1Ester éthylique de l'acide 3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique Dans un tricol de 1 L avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit sous atmosphère d'azote l'hydrure de sodium à 60% en dispersion dans l'huile (2,88g, 72mmoles), le lave 2 fois au pentane, rajoute un peu de diméthylformamide puis une solution de 4-bromobutyrate d'éthyle (14,78 g, 72 mmoles) dans de la diméthylformamide anhydre (200 mL). Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, on additionne au mélange le 2-chloro-1 Hbenzimidazole (10,0 g, 65,5 mmoles) en solution dans de la diméthylformamide anhydre (200 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 65 C pendant 8 heures puis on le garder à température ambiante durant la nuit. Après évaporation de la diméthylformamide, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec du chlorure de sodium saturé, la sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Une flash chromatographie sur gel de silice (750 g) du brut (22 g) avec un gradient d'élution de 10 à 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet d'obtenir le composé du titre sous forme d'une huile jaune (16,58 g, 95%).
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RMN 1H (300 MHz, # ppm) CDCI3: 1,25 (t, 3H), 2,15 (quint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,15 (quad., 2H), 4,25, (t, 2H), 7,20- 7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1 H)
1.2.2 Acide 3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique, sel de lithium
Dans un ballon monocol de 1 L avec agitation magnétique, on introduit l'ester éthylique (16,58 g, 62,2 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane (180 ml) puis ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (1,49 g, 24 mmoles, 100 ml d'eau distillée). On laisser réagir pendant la nuit à température ambiante, évapore le tétrahydrofurane et l'eau puis reprend le résidu dans de l'éther éthylique (2L) et agite pendant 2 heures. On filtre le précipité blanc obtenu, le lave à l'éther éthylique puis le sèche très soigneusement sous vide de pompe à palettes sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs (14 g, 92%). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
1.2.2 Acide 3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique, sel de lithium
Dans un ballon monocol de 1 L avec agitation magnétique, on introduit l'ester éthylique (16,58 g, 62,2 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane (180 ml) puis ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (1,49 g, 24 mmoles, 100 ml d'eau distillée). On laisser réagir pendant la nuit à température ambiante, évapore le tétrahydrofurane et l'eau puis reprend le résidu dans de l'éther éthylique (2L) et agite pendant 2 heures. On filtre le précipité blanc obtenu, le lave à l'éther éthylique puis le sèche très soigneusement sous vide de pompe à palettes sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs (14 g, 92%). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
RMN 1 H (300 MHz, # ppm) DMSO D6 + # D2O: 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1 H) LC-MS : MH+ = 239 (acide) 1.2.3 1-chloro-8,9-dihydro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-one Dans un tricol de 2L sous atmosphère d'argon, avec agitation mécanique, réfrigérant et ampoule d'addition on introduit le sel de lithium (11,95 g, 49,7 mmoles) puis ajoute du 1,2-dichloroéthane fraîchement distillé sur pentoxyde de phosphore (1 L). On ajoute rapidement sous agitation le chlorure d'oxalyle (8,55 mL, 102 mmoles) et chauffe le mélange réactionnel pendant 15 min vers 40 C. On ajoute au chlorure d'acide intermédiaire ainsi obtenu, le chlorure d'aluminium (19,54 g, 154,5 mmoles) et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir puis verse sur un mélange glace/sel et extrait au 1,2-dichloroéthane, lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore le solvant. Une flash chromatographie du brut (10,6 g) sur gel de silice (800 g) avec élution par 20% d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (7,06 g, 65 %).
RMN 1H (300 MHz, # ppm) CDCI3: 2,40 (quint., 2H), 3,15 (t, 2H), 4,40, (t, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H)
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LC-MS: MH+ = 221.
1.3 Préparation de 2-chloro-5-méthyl-4,5-dihydro-6H-Imidazo[4,5,1- ij]quinoléin-6-one (A = CI, R1 = H, R2 = CH3, R2' = H, n = 1) 1. 3.1 Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-(2-chlorobenzimidazole-1-yl)propionique Dans un tricol de 1 L sous atmosphère d'azote avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit le 2-chloro-1 H-benzimidazole (15,25 g, 100 mmoles) en solution dans du chloroforme (100 mL). On ajoute ensuite le Triton B (47 mL, 110 mmoles) et le méthacrylate de méthyle (107 mL, 1 mole). On maintient la réaction au reflux pendant 2 heures, laisse refroidir puis évapore le chloroforme. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique 3 fois à l'eau et 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. Une flash chromatographie du brut (16,0 g) sur du gel de silice (1 kg) avec un gradient d'élution 30 à 70 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (10,1g, 40%).
RMN 1H (300 MHz, # ppm) DMSO De: 1,15, (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) 1.3.2 Acide 1-méthyl-3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique, sel de lithium On obtient ce composé selon la méthode décrite dans la préparation au point 1.2 en traitant l'ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique par de l'hydroxyde de lithium.
RMN 1H (300 MHz, ô ppm) DMSO De+ # D2O: 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H) LC-MS: MH+ = 239 (acide).
1.3.3 2-chloro-5-méthyl-4,5-dihydro-6H-lmidazo[4,5, 1-ij]quinoléin-6-one On obtient ce composé à partir du sel de lithium selon la méthode décrite dans la préparation au point 1 2, en le traitant successivement par du chlorure d'oxalyle qui
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permet de préparer le chlorure d'acide intermédiaire, et par du chlorure d'aluminium.
RMN 1 H (300 MHz, # ppm) DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H) LC-MS: MH+ = 221.
Exemple 2 2-(4-n-propyl-piperazine-1 -yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R4 = H, X = N, R3 = npropyl, n = m = 1) (composé n 26 du tableau)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) du point 1. 1 (0,2 g, 0,969 mmole), 1 mL de triéthylèneglycol monométhyl éther (TGME), la lutidine (0,37 mL, 3,30 mmoles), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et une solution de N-propyl-pipérazine, 2HBr (0,296 g, 1,18mmole) dans le TGME (1 mL).
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) du point 1. 1 (0,2 g, 0,969 mmole), 1 mL de triéthylèneglycol monométhyl éther (TGME), la lutidine (0,37 mL, 3,30 mmoles), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et une solution de N-propyl-pipérazine, 2HBr (0,296 g, 1,18mmole) dans le TGME (1 mL).
On chauffe le mélange réactionnel à 140 C pendant 2 heures et 15 minutes, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et du chlorure de sodium solide et extraire 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ NH40H: 95/5/0. 5) et synthétise le sel de di-chlorhydrate de l'huile obtenue (0,203 g) en la dissolvant dans un peu de dichlorométhane et en ajoutant une solution saturée d'acide chlorhydrique gaz dans de l'éther anhydre. On filtre le solide blanc qui correspond au composé attendu (0,23 g). LC-MS: MH+ = 299. RMN 1 H (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 0,94 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,42 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 11,66 (s, 1 H)
Exemple 3 2-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazine-1-yl)-4,5-dihydro- imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6-one (R1 = R2 = R2' H, R3 = - , X = N, R4 = tertbutyloxycarbonyle, n = m = 1) (composé n 12)
Exemple 3 2-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazine-1-yl)-4,5-dihydro- imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6-one (R1 = R2 = R2' H, R3 = - , X = N, R4 = tertbutyloxycarbonyle, n = m = 1) (composé n 12)
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On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire décrit au point 1. 1 (0,25 g, 1.2mmole), du TGME (1,5 mL), la lutidine (0,155 mL, 1,33 mmoles), le fluorure de césium (0,184 g, 1,21 mmole) et une solution de tert-butyl-1 pipérazine carboxylate (0,237 g, 1,28 mmole) dans le TGME (1,5 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 120 C pendant 3 heures, laisse refroidir, rajoute de l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle: 1/1) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0,315g, 73%). LC-MS : = 357. RMN 1 H (500 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 1,51 (s, 9H), 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,52 (t, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H)
Exemple 4 2-(piperazine-1-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6- one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R3 = R4 = H, X = N, n = m = 1) (composé n 13)
On ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gaz dans de l'éther anhydre au composé de l'exemple 3 (0,1 g, 0,28 mmole) préalablement dissout dans un minimum de méthanol et garde sous agitation magnétique à température ambiante pendant la nuit. On concentre et cristallise le résidu dans un mélange méthanol/dichlorométhane. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (0,07g). LC-MS : MH+ = 257. RMN 1H (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 9,63 (s, 2H)
Exemple 5 2-(4-acetyl-piperazine-1 -yi)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3 = - , R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (composé n 15)
On ajoute le composé de l'exemple 4 (0,085 g, 0,26 mmole) et la triéthylamine (75 L, 0,52 mmole) à la solution d'acide acétique (20 !-IL, 0,349 mmole), d'hydroxybenzotriazole (0,055 g, 0,349 mmole) et de diisopropyl azodicarboxylate (55 !-IL. 0,349 mmole) dans le dichlorométhane (5 mL). On garde
Exemple 4 2-(piperazine-1-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6- one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R3 = R4 = H, X = N, n = m = 1) (composé n 13)
On ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gaz dans de l'éther anhydre au composé de l'exemple 3 (0,1 g, 0,28 mmole) préalablement dissout dans un minimum de méthanol et garde sous agitation magnétique à température ambiante pendant la nuit. On concentre et cristallise le résidu dans un mélange méthanol/dichlorométhane. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (0,07g). LC-MS : MH+ = 257. RMN 1H (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 9,63 (s, 2H)
Exemple 5 2-(4-acetyl-piperazine-1 -yi)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3 = - , R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (composé n 15)
On ajoute le composé de l'exemple 4 (0,085 g, 0,26 mmole) et la triéthylamine (75 L, 0,52 mmole) à la solution d'acide acétique (20 !-IL, 0,349 mmole), d'hydroxybenzotriazole (0,055 g, 0,349 mmole) et de diisopropyl azodicarboxylate (55 !-IL. 0,349 mmole) dans le dichlorométhane (5 mL). On garde
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le mélange réactionnel sous agitation magnétique à température ambiante pendant la nuit et le dilue avec de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide chlorhydrique 1 N. L'obtention du produit brut se fait par extraction acido-basique et lavages aqueux usuels suivis de séchage des phases organiques sur sulfate de sodium et évaporation. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol: 95/5) fournit le composé attendu (0,04 g). LC-MS: MH+ = 299. RMN 1 H (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1 H) 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H)
Exemple 6 2-[4-(4-pyridyl)-piperazine-1-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1- ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 4-pyridyl, X = N,n=m=1) (composé n 23)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire décrit au point 1. 1 (0,2 g, 0,969 mmole), du TGME (1mL), la lutidine (125 uL, 0,969 mmoles), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et une solution de 1-(4-pyridyl)pipérazine (0,238 g, 1,02 mmole) dans le TGME (1 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 140 C pendant 1 heure et 50 minutes, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et du chlorure de sodium solide et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H: 95/5/0. 5) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0,071 g). LC-MS : = 334. RMN 1 H (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,63 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H)
Exemple 7 2-(4-benzyl-piperidine-1 -yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ijlquinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = benzyl, X = C, n = m = 1) (composé n 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique et sous atmosphère d'azote, l'intermédiaire décrit au point 1.1
Exemple 6 2-[4-(4-pyridyl)-piperazine-1-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1- ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 4-pyridyl, X = N,n=m=1) (composé n 23)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire décrit au point 1. 1 (0,2 g, 0,969 mmole), du TGME (1mL), la lutidine (125 uL, 0,969 mmoles), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et une solution de 1-(4-pyridyl)pipérazine (0,238 g, 1,02 mmole) dans le TGME (1 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 140 C pendant 1 heure et 50 minutes, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et du chlorure de sodium solide et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H: 95/5/0. 5) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0,071 g). LC-MS : = 334. RMN 1 H (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,63 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H)
Exemple 7 2-(4-benzyl-piperidine-1 -yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ijlquinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = benzyl, X = C, n = m = 1) (composé n 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique et sous atmosphère d'azote, l'intermédiaire décrit au point 1.1
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(0,206 g, 1 mmole) en solution dans du toluène anhydre (8 mL), le tert-butylate de potassium (0,157 mg, 1,4 mmole), le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl (0,04 g, 0,06 mmole), l'acétate de palladium(Il) (0,009 g, 0,04 mmole) et une solution de N-benzylpipérazine (0,21 g, 1,2 mmole) dans du toluène (2 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 85 C pendant la nuit, laisse refroidir, dilue à l'acétate d'éthyle et lave successivement à l'eau (3 fois) et avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu (0,24 g, dichlorométhane/ acétate d'éthyle: 8/2) pour obtenir le produit attendu (0,075 g). LC-MS: MH+ = 346. RMN 1 H (360 MHz, # ppm) DMSO D6: 1,37 (m, 1 H), 1,67 (d large, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 2,58 (d, 1 H), 2,84-3,00 (t, 2H et m, 1H), 3,81 (d large, 1H), 4,40 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,26-7,37
(m, 1 H et d, 1 H), 7,5 (d,1 H) Exemple 8 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1 -ij]quinoléin-2-yl)-4- phényl-4-pipéridinecarboxamide (R1 = R2 = R2' = H, R3= CONHz, R4=Ph, X=C, n = m = 1) (composé n 43)
8. 1 Composé de formule (III) : 4-phénylpiperidine-4-carboxamide Le composé est obtenu selon la synthèse décrite dans la littérature : Bioorg. Med.
(m, 1 H et d, 1 H), 7,5 (d,1 H) Exemple 8 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1 -ij]quinoléin-2-yl)-4- phényl-4-pipéridinecarboxamide (R1 = R2 = R2' = H, R3= CONHz, R4=Ph, X=C, n = m = 1) (composé n 43)
8. 1 Composé de formule (III) : 4-phénylpiperidine-4-carboxamide Le composé est obtenu selon la synthèse décrite dans la littérature : Bioorg. Med.
Chem. Lett. 7(19),1997, 2531-2536.
8. 2 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-2-yl)-4-phényl-4 pipéridinecarboxamide
Dans un tricol de 50 ml, sous azote, on introduit 300 mg de composé (11), décrit au point 1.1, 5 ml de diméthylformamide , 70 mg de fluorure de potassium, 0,2ml de 2,6 lutidine, et 510 mg de composé (IV), décrit ci-dessus. Le mélange est agité 4 heures à 140 C, et évaporé ensuite sous vide poussé. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (70-200 microns) avec un mélange de 2% de méthanol dans le dichlorométhane. Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans un minimum d'acétone à chaud. On obtient 270 mg de cristaux blancs. Les signaux du spectre RMN correspondent au produit attendu: RMN1 H (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,0- 7,5 (m, 10H)
Dans un tricol de 50 ml, sous azote, on introduit 300 mg de composé (11), décrit au point 1.1, 5 ml de diméthylformamide , 70 mg de fluorure de potassium, 0,2ml de 2,6 lutidine, et 510 mg de composé (IV), décrit ci-dessus. Le mélange est agité 4 heures à 140 C, et évaporé ensuite sous vide poussé. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (70-200 microns) avec un mélange de 2% de méthanol dans le dichlorométhane. Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans un minimum d'acétone à chaud. On obtient 270 mg de cristaux blancs. Les signaux du spectre RMN correspondent au produit attendu: RMN1 H (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,0- 7,5 (m, 10H)
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Exemple 9 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-2-yl)-4- pipéridinopipéridine (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4= pipéridin-1-yl, X = C, n = m = 1) (composé n 45)
On opère comme dans l'exemple 8 , en faisant réagir 400 mg de dérivé chloré de formule (II), 5 ml de diméthylformamide, 70 mg de fluorure de potassium, 0,2 ml de 2,6 lutidine et 500 mg de 4 pipéridinopipéridine, pendant 2 heures à 140 C. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane + 8% méthanol). On obtient 375 mg de produit, solide blanchâtre. RMN 1H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 1,2-2,2 (m, 12H) 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t, 1 H), 7,6, (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H) .
Exemple 10 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-2-yl)-4- phényl-4-aminopipéridine dichlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3= NH2, R4=Ph, X=C,n=m=1) (composé n 46)
On ajoute 4 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré au composé 42 du tableau (0,53 g, 1,21 mmole), fabriqué selon les méthodes décrites ci-dessus, préalablement dissout dans 5 ml de méthanol et garde sous agitation magnétique à température ambiante pendant 30 minuntes. On concentre sous vide et reprend le résidu dans l'éthanol absolu puis re-évapore à sec. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (0,45 g). RMN 1 H (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H)
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
On ajoute 4 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré au composé 42 du tableau (0,53 g, 1,21 mmole), fabriqué selon les méthodes décrites ci-dessus, préalablement dissout dans 5 ml de méthanol et garde sous agitation magnétique à température ambiante pendant 30 minuntes. On concentre sous vide et reprend le résidu dans l'éthanol absolu puis re-évapore à sec. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (0,45 g). RMN 1 H (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H)
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
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Tableau
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb>
~ ~~~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~ sans indication signifie 200MHz
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Bn <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,37 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1,67 <SEP> (d <SEP> large, <SEP> 1H), <SEP> 1,80
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<tb> m, <SEP> 1H), <SEP> 3,81 <SEP> (d <SEP> large, <SEP> 1H), <SEP> 4,40 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,12 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,20 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 7,26-7,37 <SEP> (m,
<tb>
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1 H et d, 1 H), 7,5 (d,1 H)
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<tb> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,82 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,0 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,15
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.25 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62
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<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.25 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62
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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3.03 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,70 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4,51
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
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<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,31 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,03 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,59 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49
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~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 7,62 (d, 1 H)'
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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> ~~| <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
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<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
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- - - ~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ sans indication signifie 200MHz
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CI <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2,35 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,11 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,65
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<tb> ## <SEP> 1H). <SEP> 7,29 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d. <SEP> 1H)**
<tb> Me <SEP> \ <SEP> /e
<tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> ## <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,09 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,68 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,58
<tb> ##NO2 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,17 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,44 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 7,69 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,17 <SEP> (d, <SEP> 2H)"
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,39 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,64 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,56
<tb> ###Cl <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,10 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,34 <SEP> (d,
<tb>
<tb> ## <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,56 <SEP> (t, <SEP> 2H). <SEP> 7,13 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t,
<tb> ## <SEP> 1H). <SEP> 7,29 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d. <SEP> 1H)**
<tb> Me <SEP> \ <SEP> /e
<tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> ## <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,09 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,68 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,58
<tb> ##NO2 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,17 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,44 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 7,69 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,17 <SEP> (d, <SEP> 2H)"
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,39 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,64 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,56
<tb> ###Cl <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,10 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,34 <SEP> (d,
<tb>
~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~ 2H), 7,43 (d, 1H), 7,69 (d, 1H)"
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Bn <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,63 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,05 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,50 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,63
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<tb> ~~~~ <SEP> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 7,42 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 7,65 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> 0 <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,51 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 3,07 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,46 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58
<tb> # <SEP> # <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,52 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,23 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,43
<tb>
<tb> (s, <SEP> 1H), <SEP> 4,93 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,21 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (m,
<tb> ~~~~ <SEP> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 7,42 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 7,65 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> 0 <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,51 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 3,07 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,46 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58
<tb> # <SEP> # <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,52 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,23 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,43
<tb>
0 Me l Me (d, 1H), 7,68 (d, 1H)"
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 3.12 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,94 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,66
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,43 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,80 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 9,63 <SEP> (s, <SEP> 2H)**
<tb>
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,43 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,80 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 9,63 <SEP> (s, <SEP> 2H)**
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3,00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,17 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,44
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3,00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,17 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,44
<tb>
---/u/ -......:::: (t. 2H), 7.21 (t. 1H), 7.41 (d, 1H), 7,65 (d,
<tb> # <SEP> 1H), <SEP> 7.75 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.84 <SEP> (m, <SEP> 3H)**
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,13 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,46 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,52
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,70 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.54 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,23 <SEP> (t,
<tb> 1H) <SEP> 7.43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -CH2COOEt <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.2 <SEP> (t, <SEP> 3H), <SEP> 2,7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,97 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,32 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,43 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,12 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,32 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,59 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> ## <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,29 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> ##F <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,05 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> OM2 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,05 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,22 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,56 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,90
<tb> ##OMe <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,50 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,85 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 6,98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,13 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 1,56 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1,76 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 2,31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2,69 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,98 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,40
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,42 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,32 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb>
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,13 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,46 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,52
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,70 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.54 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,23 <SEP> (t,
<tb> 1H) <SEP> 7.43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -CH2COOEt <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.2 <SEP> (t, <SEP> 3H), <SEP> 2,7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,97 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,32 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,43 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,12 <SEP> (t, <SEP> 1H),
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<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> ## <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,29 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> ##F <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,05 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> OM2 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,05 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,22 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,56 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,90
<tb> ##OMe <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,50 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,85 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 6,98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,13 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 1,56 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1,76 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 2,31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2,69 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,98 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,40
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,42 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,32 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
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<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 2.21 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,28 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,55
<tb>
Me (m, 4H), 4,49 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,07 (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,53 <SEP> (d, <SEP> 1H)'
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,18 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,60 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> ## <SEP> # <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,09 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,21 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> ## <SEP> 7,35 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,45 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> CI
<tb>
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,18 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,60 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> ## <SEP> # <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,09 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,21 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> ## <SEP> 7,35 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,45 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> CI
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22 H H H - /\ N 1 1 3,02 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 4,52 CI (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,22 4H), 4,52
<tb> 1 <SEP> H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> CI
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,51 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,91
<tb> ##N <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,18 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,63 <SEP> (d,
<tb> # <SEP> 1H), <SEP> 8,20 <SEP> (d, <SEP> 2H)*
<tb> 24 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 2,84 <SEP> (s. <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t. <SEP> 2H), <SEP> 3,27 <SEP> (m, <SEP> # <SEP> 2H),
<tb> 3,55 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H) <SEP> 3,72 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H), <SEP> 4,14 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4,59 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,35 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,52 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,75 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 11,42 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb>
<tb> CI
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,51 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,91
<tb> ##N <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,18 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,63 <SEP> (d,
<tb> # <SEP> 1H), <SEP> 8,20 <SEP> (d, <SEP> 2H)*
<tb> 24 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 2,84 <SEP> (s. <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t. <SEP> 2H), <SEP> 3,27 <SEP> (m, <SEP> # <SEP> 2H),
<tb> 3,55 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H) <SEP> 3,72 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H), <SEP> 4,14 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4,59 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,35 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,52 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,75 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 11,42 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> #~ <SEP> ~ <SEP> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformeras, <SEP> -70/30: <SEP> 1,32 <SEP> (t,
<tb> 3H), <SEP> 2,31 <SEP> (t, <SEP> 0.6H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 1.4H), <SEP> 3,19 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,60, <SEP> 3,74, <SEP> 3,89, <SEP> 4,12, <SEP> 4,24 <SEP> (plusieurs
<tb> multiplets, <SEP> 8H), <SEP> 4,35 <SEP> (t, <SEP> 0,6H), <SEP> 4,55 <SEP> (t, <SEP> 1,4H),
<tb> 7,36 <SEP> (m, <SEP> 1.4H), <SEP> 7,50 <SEP> (m, <SEP> 0.9H), <SEP> 7,73 <SEP> (d,
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> #~ <SEP> ~ <SEP> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformeras, <SEP> -70/30: <SEP> 1,32 <SEP> (t,
<tb> 3H), <SEP> 2,31 <SEP> (t, <SEP> 0.6H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 1.4H), <SEP> 3,19 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,60, <SEP> 3,74, <SEP> 3,89, <SEP> 4,12, <SEP> 4,24 <SEP> (plusieurs
<tb> multiplets, <SEP> 8H), <SEP> 4,35 <SEP> (t, <SEP> 0,6H), <SEP> 4,55 <SEP> (t, <SEP> 1,4H),
<tb> 7,36 <SEP> (m, <SEP> 1.4H), <SEP> 7,50 <SEP> (m, <SEP> 0.9H), <SEP> 7,73 <SEP> (d,
<tb>
~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~ 0.7H). 11,28 (s, 0.7H), 11,55 (s, 0,3H)'
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 0,94 <SEP> (t, <SEP> 3H), <SEP> 1,78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,08 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,28
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.62 <SEP> (3, <SEP> 2H), <SEP> 3,88 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,25 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,42 <SEP> (t. <SEP> 1H), <SEP> 7,60 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb>
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.62 <SEP> (3, <SEP> 2H), <SEP> 3,88 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,25 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,42 <SEP> (t. <SEP> 1H), <SEP> 7,60 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb>
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 7,76 (d, 1H), 11,66 (s, 1 H)*
<tb> 27 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,30-1,60 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 1,70 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1,85 <SEP> (m,
<tb> ## <SEP> 2H), <SEP> 2.20 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,40-2.60 <SEP> (m. <SEP> 3H), <SEP> 2,90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,65 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,20 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb>
<tb> ## <SEP> 2H), <SEP> 2.20 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,40-2.60 <SEP> (m. <SEP> 3H), <SEP> 2,90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,65 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,20 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb>
~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ 7,20 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H)* 28 H H H - ## C 2 1 - 1.10 (d, 1H), 1,20 (m, 4H), 1,60 (d, 1H), 1,80
<tb> #N# <SEP> (d, <SEP> 4H), <SEP> 2,20 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 2,30 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 2,70 <SEP> (m,
<tb> 4H). <SEP> 3,05 <SEP> (dd, <SEP> 2H), <SEP> 3,20 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,20 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb>
<tb> 4H). <SEP> 3,05 <SEP> (dd, <SEP> 2H), <SEP> 3,20 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,20 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb>
~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~ 7,20 (t, 1 H), 7,65 (d, 1H). 7,70 (d, 1 H)'
<tb> 29 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1,96 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,29 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2,56 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,74
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,99 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,73 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t,
<tb>
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,99 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,73 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t,
<tb>
~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ 2H), 7,08 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H)'
<Desc/Clms Page number 24>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,29 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (s <SEP> large,
<tb> ##N#O <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,98 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,48 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,2
<tb> (s, <SEP> 1H), <SEP> 9,98 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2- <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformères, <SEP> -60/40: <SEP> 1,86 <SEP> (m,
<tb> 0,8H), <SEP> 1,54 <SEP> (m, <SEP> 1,2H), <SEP> 2,03 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,04 <SEP> (t
<tb> large, <SEP> 2H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,89
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,45 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (m,
<tb> 1H) <SEP> *
<tb> 32 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> - <SEP> Phe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,23 <SEP> (d, <SEP> 3H), <SEP> 3,19 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 3,32 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,57
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,11 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 4,63 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 6,81 <SEP> (t,
<tb> 1H), <SEP> 7,01 <SEP> (d. <SEP> 2H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,26 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,29 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (s <SEP> large,
<tb> ##N#O <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,98 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,48 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,2
<tb> (s, <SEP> 1H), <SEP> 9,98 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2- <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformères, <SEP> -60/40: <SEP> 1,86 <SEP> (m,
<tb> 0,8H), <SEP> 1,54 <SEP> (m, <SEP> 1,2H), <SEP> 2,03 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,04 <SEP> (t
<tb> large, <SEP> 2H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,89
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,45 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (m,
<tb> 1H) <SEP> *
<tb> 32 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> - <SEP> Phe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,23 <SEP> (d, <SEP> 3H), <SEP> 3,19 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 3,32 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,57
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,11 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 4,63 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 6,81 <SEP> (t,
<tb> 1H), <SEP> 7,01 <SEP> (d. <SEP> 2H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,26 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb>
33 H Me H - N 1 1 - 1.22 (d, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,6
<tb> ## <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,12 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 4,62 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 6,69 <SEP> (dd,
<tb> 1H), <SEP> 6.9 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,36 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7,57 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (t, <SEP> 1H) <SEP> 8,14 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,02 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,59 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4,51
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,18 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,26 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,41 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,06 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 8,39 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H)* <SEP>
<tb>
<tb> 1H), <SEP> 6.9 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,36 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7,57 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (t, <SEP> 1H) <SEP> 8,14 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,02 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,59 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4,51
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,18 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,26 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,41 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,06 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 8,39 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H)* <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1- <SEP> 2,2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,30 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,35
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,25 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 6,8 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,0 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7,2 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,65 <SEP> (d, <SEP> 1H)'
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,6 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 2,9 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,35 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,40 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7,10 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
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<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,2-7,4 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 7,65 <SEP> (d,
<tb> 1H)
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<tb> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,55 <SEP> (d,1H)
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<tb> 2H), <SEP> 7-7,6 <SEP> (m, <SEP> 8H)
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<tb> 8H)
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1- <SEP> 2,2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,30 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,35
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,25 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 6,8 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,0 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7,2 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,65 <SEP> (d, <SEP> 1H)'
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,6 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 2,9 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,35 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,40 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7,10 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,85 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 3,20 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,0
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<tb> 1H)
<tb> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1,75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,80
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,80 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,10 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,55 <SEP> (d,1H)
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-OH <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,6 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,90 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,2-3,8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5,05 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7-7,6 <SEP> (m,
<tb> 8H)
<tb> 40 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NHCOMe <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,8 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1,85 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2,4-2,6 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,6 <SEP> (m,2H), <SEP> 3,90 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> 4,70 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7-7,6 <SEP> (m, <SEP> 8H)
<tb> 41 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH20H <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,3-3,5
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,95 <SEP> (m <SEP> 2H), <SEP> 4,60 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,2-7,8 <SEP> (m,
<tb> 8H)
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> @ <SEP> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NHCOtBu <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,1 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,70 <SEP> (m. <SEP> 2H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,1-7,4 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 7,55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,2-3,8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,45 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,0-7,5 <SEP> (m, <SEP> 10H)
<tb> 44 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0-2,6 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,4 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,8
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5.5 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,6 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7,2-7,6 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 7,7 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 45 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,2-2,2 <SEP> (m, <SEP> 12H) <SEP> 3,0 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 3,2-3,4 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 4,2 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6, <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,8 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb> 46 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCl <SEP> 2,4-2,8 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,2
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,8 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4-7,8 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 9,0 <SEP> (s,
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> @ <SEP> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NHCOtBu <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,1 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,70 <SEP> (m. <SEP> 2H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,1-7,4 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 7,55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,2-3,8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,45 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,0-7,5 <SEP> (m, <SEP> 10H)
<tb> 44 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0-2,6 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,4 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,8
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5.5 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,6 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7,2-7,6 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 7,7 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 45 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,2-2,2 <SEP> (m, <SEP> 12H) <SEP> 3,0 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 3,2-3,4 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 4,2 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6, <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,8 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb> 46 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCl <SEP> 2,4-2,8 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,2
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,8 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4-7,8 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 9,0 <SEP> (s,
<tb>
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~ 2H)
<tb> 47 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2,0 <SEP> (m,8H), <SEP> 3,0 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.2-3,6 <SEP> (m, <SEP> 5H),
<tb> 4,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,3 <SEP> (t.1H), <SEP> 7,5 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 48 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2,0 <SEP> (m,10H), <SEP> 2,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2,8-3,0 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 3,1-3,6 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 4,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.7 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb>
<tb> 4,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,3 <SEP> (t.1H), <SEP> 7,5 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 48 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2,0 <SEP> (m,10H), <SEP> 2,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2,8-3,0 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 3,1-3,6 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 4,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.7 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 27>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 49 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> - <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,19 <SEP> (s,6H), <SEP> 3.33 <SEP> (m,4H), <SEP> 3,55 <SEP> (m,4H), <SEP> 4,29
<tb> (s,2H), <SEP> 6.81 <SEP> (t,lH), <SEP> 7.00 <SEP> (d,2H), <SEP> 7.18 <SEP> (t,lH),
<tb>
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 49 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> - <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,19 <SEP> (s,6H), <SEP> 3.33 <SEP> (m,4H), <SEP> 3,55 <SEP> (m,4H), <SEP> 4,29
<tb> (s,2H), <SEP> 6.81 <SEP> (t,lH), <SEP> 7.00 <SEP> (d,2H), <SEP> 7.18 <SEP> (t,lH),
<tb>
~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ 7,25 (t,2H), 7,38 (d,1H), 7,62 (d,1H)"
<tb> 50 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> (300 <SEP> MHz, <SEP> 8 <SEP> ppm) <SEP> CDCI3. <SEP> 3,03 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,3
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,48 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,63 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb>
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,48 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,63 <SEP> (d, <SEP> 1H)
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Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la PARP ou Poly(ADPribose)polymerase.
Les composés de l'invention ont été soumis au test suivant :
Effets des composés sur l'activité enzymatique de la PARP
La PARP-1 humaine recombinante (fiPARP-1) est produite par les cellules Sf9 en utilisant une système d'expression baculovirus (Giner et al, Gene (1992) 114 279-283). L'enzyme est partiellement purifiée à partir de l'extrait cellulaire obtenu après précipitation par le sulfate d'ammonium à 70%. La solution de hPARP-1 obtenue est capable de générer 0,5-0,7 nmol de nicotinamide à partir du NAD+ dans les conditions d'essai standard décrites ci-dessous. Les composés à tester sont mis en solution dans un milieu d'incubation contenant 50 mM de TrisHCL, 10 mM de MgCI2, 20 M d'acétate de zinc, 1,5 mM de dithiothreitol, 0,2 g d'histone et 0,1 g d'oligonucléotide (GGAATTCC) pour 100 l, en présence de hPARP-1 partiellement purifiée tamponnée à pH 8. La réaction enzymatique est engagée par l'addition de NAD+ (0,2 mM) et poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par l'addition de HClO4 (1,2 M) à 4 C.
Effets des composés sur l'activité enzymatique de la PARP
La PARP-1 humaine recombinante (fiPARP-1) est produite par les cellules Sf9 en utilisant une système d'expression baculovirus (Giner et al, Gene (1992) 114 279-283). L'enzyme est partiellement purifiée à partir de l'extrait cellulaire obtenu après précipitation par le sulfate d'ammonium à 70%. La solution de hPARP-1 obtenue est capable de générer 0,5-0,7 nmol de nicotinamide à partir du NAD+ dans les conditions d'essai standard décrites ci-dessous. Les composés à tester sont mis en solution dans un milieu d'incubation contenant 50 mM de TrisHCL, 10 mM de MgCI2, 20 M d'acétate de zinc, 1,5 mM de dithiothreitol, 0,2 g d'histone et 0,1 g d'oligonucléotide (GGAATTCC) pour 100 l, en présence de hPARP-1 partiellement purifiée tamponnée à pH 8. La réaction enzymatique est engagée par l'addition de NAD+ (0,2 mM) et poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par l'addition de HClO4 (1,2 M) à 4 C.
Après centrifugation, les supernageants sont analysés en HPLC (colonne Shandon Ultrabase C8). L'élution isocratique est réalisée par un tampon phosphate (0,1 M) de pH 4,5 contenant 6% d'acétonitrile, injecté à 1,25 ml/min pendant 6 minutes. Le nicotinamide formé est détecté en mesurant l'absorbance UV de l'éluat à 265 nm et quantifié par rapport au pic formé par un standard externe de nicotinamide (2 nmoles). L'activité hPARP-1 résiduelle mesurée en présence de concentrations variables de composés de l'invention est comparée à celle obtenue en leur absence. Toutes les mesures sont faites au moins en duplicate et les Cl50 sont calculées en utilisant l'équation de la sigmoïde de l'effet-dose.
Les composés les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des Cl50 comprises entre 5 et 500 nM.
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Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice sélective de la PARP.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la PARP, ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment dans la prévention ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.
Selon un autre aspect la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase ou PARP est impliquée, tels que ceux mentionnés ci-dessus.
Enfin, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
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Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1à 1000 mg/jour par voie orale, parentérale ou rectale.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
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Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Claims (10)
- R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle ou un groupe imidazolyle ; un groupe furylcarbonyle ; un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy ou bien ; un groupe phényle éventuellement substitué parR3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,X représente un atome d'azote ou un atome de carbone , n est égal à 1 ou 2 , m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azoteR2 et R2' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ,R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy,dans laquelleRevendications 1. Composé répondant à la formule (I)<Desc/Clms Page number 33>R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyleR4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle ou un groupe pyridazinyle ou bien ; un groupe -(CH2),NR7R8, où t est égal à 0 ou 1, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe -NR5R6 ; un groupe -NHCOR7 ; un groupe -CONHR5 ; un groupe -COR7 ; un groupe -NHCONH2 ; un groupe-OH ou un groupe -CH20H,NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4)alkyle, et dans le cas où X représente un atome de carboneun à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe-NHCHO ou un groupe
- 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que<Desc/Clms Page number 34>R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe phényle ; un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe pyridyle ; un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,R3 représente un atome d'hydrogène ;un groupe -NR5R6 ; un groupe -NHCOR7 ; un groupe -CONHR5 ; un groupe -COR7 ; un groupe -NHCONHZ ; un groupe-OH ou un groupe -CH20H,X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,R1 représente un atome d'hydrogène,R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; un groupe benzyle ; un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle ou pyrimidinyle ; un groupe furylcarbonyle ; un groupe (C1C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe phénylsulfonyle ou bien; un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe -NHCHO, ou bien encoreR3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,R2' représente un atome d'hydrogène,R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,R1 représente un atome d'hydrogène,<Desc/Clms Page number 35>R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéndin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
- 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce queR1 représente un atome d'hydrogène,R2 et R2' représente un atome d'hydrogène,X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe pyridyle ;un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ou bien ; un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe-NHCHO, ou bien encoreR1 représente un atome d'hydrogène,R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1.<Desc/Clms Page number 36>R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,R4 représente un groupe phényle ou un groupe -NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe -CONHR5,
- 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II),dans laquelle R1, R2, R2' et n sont tels que définis dans la revendication 1 et A représente un groupe partant, en présence d'une amine de formule (III),dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant qui peut être un alcool, un éther ou bien un hydrocarbure pour obtenir le composé de formule (I) selon la revendication 1, la réaction pouvant s'effectuer en présence d'une base, en présence d'halogénures de métal alcalin ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel.<Desc/Clms Page number 37>
- 5. Composé de formule (II) selon la revendication 4, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse.
- 6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
- 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.
- 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase ou PARP est impliquée.
- 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie.
- 10. Utilisation des composés de formule (1) selon la revendication 1 ou 2, pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle pour la fabrication d'un<Desc/Clms Page number 38>médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase ou PARP est impliquée.
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