FR2899475A1

FR2899475A1 - Composition, useful to prepare a drug to treat and/or the prevent rosacea, preferably vascular disorders caused by rosacea, comprises metronidazole and zinc, in a medium

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Publication number: FR2899475A1
Application number: FR0603160A
Authority: FR
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2006-04-10
Publication date: 2007-10-12

Abstract

Pharmaceutical composition comprises metronidazole or its derivatives and salts with an acid or a base, and zinc or its derivatives, in a medium. ACTIVITY : Dermatological. MECHANISM OF ACTION : None given. No biological data given.

Description

La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour leThe present invention relates to a pharmaceutical composition for the

traitement de la rosacée et, plus particulièrement, des désordres de la vascularisation associés à cette affection. Elle concerne en outre l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée. treatment of rosacea and, more particularly, disorders of the vasculature associated with this condition. It also relates to the use of such a composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rosacea.

La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées to de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules et une télangiectasie. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by facial redness or hot flushes, facial erythema, papules, pustules and telangiectasia. In severe cases, particularly in humans, the soft tissue of the nose can swell and produce bulbous swelling called rhinophyma.

La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est 15 beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. Rosacea generally occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair-skinned people. It affects more particularly women, although this affection is generally more severe in the man. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.

20 La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une inflammation bactérienne, 25 l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. II résulte de cette anomalie vasculaire faciale un oedème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien que l'on trouve habituellement dans les follicules du visage. Rosacea was originally called "rosacea" because its papules (slight elevations of the skin) and inflammatory pustules (pus crusts) are very similar to those of acne vulgaris. Unlike acne vulgaris, whose etiology is based both on abnormal keratinization, increased sebum production and bacterial inflammation, inflammation of rosacea is vascular in nature and poorly understood. This facial vascular abnormality results in permanent edema of the dermis, which may accompany increased colonization by Demodex folliculorum, a mite usually found in the follicles of the face.

30 Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425 ; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162 ; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593). II semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et 35 des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551 ; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208). According to various studies, Demodex folliculorum has an etiological role in rosacea (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pp. 421-425, Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162, Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593). Demodex folliculorum appears to cause or aggravate inflammatory reactions, resulting in papules and pustules, by blocking the pilosebaceous follicles of the face (Roihu et al., 1998, J. Cutan Pathol, vol. 552). This parasite would also trigger a humoral immune response (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551, Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).

La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection to par Helicobacter pilori. The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity), emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even an infection to by Helicobacter pillori .

La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire : - stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des 15 poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensations de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale. Ces poussées soudaines sont déclenchées par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool. 20 -stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés. - stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se 25 développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras. 30 - stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement. 15 20 Certes, les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Rosacea evolves in 4 stages, but passage through all stages is not mandatory: - stage 1 of vascular relaxations (around 20 years). Patients have sudden onset of paroxysmal redness of the face and neck, with sensations of heat but no systemic signs. After the seizures, the skin of the face becomes normal again. These sudden surges are triggered by changes in temperature (sometimes resulting in thermophobia), the absorption of hot drinks or alcohol. 20 -stade 2 erythemato-telangiectatic (around 30 years). The malar areas are diffusely red. There are dilated capillaries constituting the classic rosacea. Unlike stage 1, the redness is permanent. Besides the cheeks, the chin and the middle part of the forehead can be affected. - Stage 3 papulopustules (around 40 years). On a background of erythema are developed papules and pustules of a few millimeters in diameter, without associated comedones. This dermatosis can be very extensive, sometimes with the hairless part of the scalp in the man, but respects the circumference of the mouth and the eyes. Patients complain of sensitive skin, with subjective intolerance to most topical and oily cosmetics. Stage 4 of rhinophyma (around age 50 or later). This late phase mainly affects men, unlike other stages. The nose is enlarged, diffusely red and the follicular orifices are dilated. The skin gradually thickens. Of course, the minor forms of rosacea can be treated with active agents such as anti-seborrhoeic and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide or retinoic acid. As for the most diffuse forms of the affection, they respond well to a general antibiotherapy by the cyclines.

Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. En définitive, en raison de l'aspect multifactoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection. Cependant, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. However, these treatments have unpleasant side effects for the patient, such as irritation or intolerance phenomena. Finally, because of the multifactorial aspect of rosacea, there are many therapies against this condition. However, we are still looking for an effective and safe treatment for the patient.

II existe donc un besoin de disposer d'une composition pharmaceutique qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée, ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament destiné à traiter cette pathologie. There is therefore a need for a pharmaceutical composition which shows improved efficacy in the treatment of rosacea, as well as the use of such a composition for the preparation of a medicament for treating this condition.

C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins deux principes actifs : le métronidazole et le zinc. Elle a également pour objet l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la rosacée. This is why the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least two active ingredients: metronidazole and zinc. It also relates to the use of such a composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rosacea.

En effet, de manière surprenante, la demanderesse a découvert que l'association du métronidazole avec le zinc, dans des concentrations adéquates, permet d'obtenir un effet synergique dans le traitement des désordres de la vascularisation dans la rosacée. 25 Le métronidazole, ou (methyl-2 nitro-5 imidazolyl)-2 éthanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. II exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en 30 dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules. Indeed, surprisingly, the Applicant has discovered that the combination of metronidazole with zinc, in appropriate concentrations, provides a synergistic effect in the treatment of disorders of the vasculature in rosacea. Metronidazole, or (2-methyl-5-nitroimidazolyl) ethanol, is known in the prior art for its antibacterial, antiparasitic and antiprotozoal properties. It has a selective toxicity towards anaerobic microorganisms as well as hypoxic cells. At the latter level, metronidazole is reduced to derivatives capable of altering the DNA structure of these cells.

La Demanderesse a récemment mis en évidence les propriétés intéressantes du métronidazole sur l'inflammation cutanée et, plus particulièrement, sur la composante inflammatoire dans la rosacée. 35 Le zinc est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne (Yamamoto et al, Effect of lattice constant of zinc oxide on antibacterial characteristics, J Mater Sci Mater Med 2004 Aug ;15(8) :847-51 ; Sawai J, Quantitative evaluation of antibacterial activities of metallic oxide powders (ZnO, MgO and CaO) by conductimetric assay, J Microbiol Methods 2003 Aug;54(2):177-82), anti-séborrhéique (Pierrard-Franchimont et al, A multicenter randomized trial of ketoconazole 2% and zinc pyrithione 1% shampoos in severe dandruff and seborrheic dermatitis, Skin Pharmacol Appt Skin Physiol 2002 Nov-Dec;15(6):434-41; Dreno et al, Multicenter randomized comparative double-blind controlled clinicat trial of the safety and efficacy of zinc gluconate versus minocycline hydrochloride in the treatment of inflammatory acne vulgaris, Dermatology 2001;203(2):135-40) et comme métal associé à des agents chélatants (comme le zinc pyrithione, voir Dinning AJ et al, A novel assay for the distribution of pyrithione biocides in bacterial cells , Lett Appl Microbiol. 1998 Ju1;27(1):1-4). The Applicant has recently demonstrated the interesting properties of metronidazole on cutaneous inflammation and, more particularly, on the inflammatory component in rosacea. Zinc is known in the prior art for its antibacterial properties (Yamamoto et al., Effect of the constant effect of zinc oxide on antibacterial characteristics, J Mater Sci Mater Med 2004 Aug; 15 (8): 847-51; Sawai J, Quantitative evaluation of antibacterial activities of metallic oxide powders (ZnO, MgO and CaO) by conductimetric assay, J Microbiol Methods 2003 Aug; 54 (2): 177-82), anti-seborrhoeic (Pierrard-Franchimont et al, A multicenter randomized trial of ketoconazole 2% and zinc pyrithione 1% shampoos in severe dandruff and seborrheic dermatitis, Skin Pharmacol Skin Physiol App 2002 Nov-Dec; 15 (6): 434-41; Dreno et al., Multicenter randomized comparative double-blind controlled clinical trial of the safety and efficacy of zinc gluconate versus minocycline hydrochloride in the treatment of inflammatory acne vulgaris, Dermatology 2001; 203 (2): 135-40) and as a metal associated with chelating agents (such as zinc pyrithione, see Dinning AJ et al, A novel assay for The distribution of pyrithione biocides in bacterial cells, Lett Microbiol Appl. 1998 Ju1; 27 (1): 1-4).

En agissant associé à un agent chélatant, le zinc crée des dommages à la surface des cellules bactériennes ce qui augmente la perméabilité aux solutés extracellulaires. Les bactéries sont alors plus sensibles aux antibiotiques. En pratique le zinc n'est pas utilisable en tant que tel mais sous forme de sel. Dans la présente invention on parlera donc de dérivé de zinc. Plusieurs documents de l'art antérieur (US6558710, Lee, A.R. et al., Zinc sulphadiazines : novel topical antimicrobial agents or burns , J. Pharm.pharmacol., vol.47, No.6, pp.503-509 (1995) ; Strômberg, H.E. et al, Topical zinc oxyde treatment improves arterial and venous leg ulcers , British Journal of Dermatology, vol.111, pp461-468 (1984)) suggèrent des compositions comprenant un dérivé de zinc. Une publication (Houang ET, Ahmet Z, Lawrence AG. Successful treatment of four patients with recalcitrant vaginal trichomoniasis with a combination of zinc sulfate douche and metronidazole therapy". Sex Transm Dis 1997;24:116û9) propose également, dans le cadre du traitement de la trichomoniase vaginale récalcitrante, une thérapie combinatoire à base de sulfate de zinc et de métronidazole, ledit sulfate de zinc étant appliqué sous forme de douche vaginale et ledit métronidazole étant administré à la fois par voie orale et par suppositoire. By acting together with a chelating agent, zinc creates damage to the surface of bacterial cells which increases the permeability to extracellular solutes. The bacteria are then more susceptible to antibiotics. In practice zinc is not usable as such but in the form of salt. In the present invention we will therefore speak of zinc derivative. Several documents of the prior art (US6558710, Lee, AR et al., Zinc sulphadiazines: novel topical antimicrobial agents or burns, J. Pharm.pharmacol., Vol.47, No.6, pp.503-509 (1995) Stromberg, HE et al., Topical Zinc Oxide Treatment Improvement Arterial and Venous Leg Ulcers, British Journal of Dermatology, vol. 1111, pp461-468 (1984)) suggest compositions comprising a zinc derivative. One publication (Houang ET, Ahmet Z, Lawrence AG.) Successful treatment of four patients with recalcitrant vaginal trichomoniasis with a combination of zinc sulfate and metronidazole therapy "Sex Transm Dis 1997; 24: 116: 9) also proposes, as part of the treatment recalcitrant vaginal trichomoniasis, a combination therapy based on zinc sulfate and metronidazole, said zinc sulfate being applied as a vaginal douche and said metronidazole being administered both orally and suppository.

Cependant, aucun de ces documents ne décrit spécifiquement une composition comprenant simultanément du métronidazole et un dérivé de zinc pour le traitement de la rosacée. However, none of these documents specifically describes a composition comprising simultaneously metronidazole and a zinc derivative for the treatment of rosacea.

Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment pour le traitement de la rosacée, comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le métronidazole, ses dérivés et ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables et au moins un composé choisi parmi le zinc et ses dérivés. De manière avantageuse, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à être appliquée sur la peau, en particulier la peau du visage, sur les zones présentant un ou des symptômes de la rosacée. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Le métronidazole selon l'invention peut être utilisé en tant que tel, ou bien sous la forme d'un sel avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore sous forme d'un dérivé. Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition, in particular for the treatment of rosacea, comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, at least one compound chosen from metronidazole, its derivatives and its salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and at least one compound selected from zinc and its derivatives. Advantageously, the pharmaceutical composition according to the invention is intended to be applied to the skin, in particular the skin of the face, on the areas exhibiting one or more symptoms of rosacea. By pharmaceutically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments. Metronidazole according to the invention may be used as such, or in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, or in the form of a derivative.

Les sels de métronidazole selon l'invention sont notamment choisis parmi le chlorhydrate de métronidazole et le métronidazole phosphate. The metronidazole salts according to the invention are especially chosen from metronidazole hydrochloride and metronidazole phosphate.

Par dérivés, on entend notamment des esters, tels que l'acétate ou le benzoate de métronidazole. Derivatives are in particular esters, such as metronidazole acetate or benzoate.

Par dérivés de zinc, on entend notamment des sels de zinc avec une base pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de zinc utilisables dans la présente invention sont notamment ceux décrits dans les demandes de brevet US 2002/0037314, et US2005/238602 ainsi que dans le brevet US6558710. By zinc derivatives is meant in particular zinc salts with a pharmaceutically acceptable base. The zinc derivatives which can be used in the present invention are in particular those described in patent applications US 2002/0037314, and US2005 / 238602 as well as in patent US6558710.

On peut lister notamment de façon non exhaustive les dérivés suivants : l'oxyde de zinc, l'hydroxyde de zinc, le chlorhydrate de zinc, le fluorure de zinc, le salicylate de zinc, le zinc pyrithione, le linoléate de zinc, le sulfate de zinc, et le glycérolate de zinc, le chromate de zinc, l'acétate de zinc, le diacetoacetate de zinc, dioctylate de zinc, distéarate de zinc, l'edetate de zinc, le fluoborate de zinc, le sodium zinc EDTA et le diéthyle de zinc. Sont également 'utilisables selon la présente invention les complexes divalents de zinc avec des acides aminés telle la L-Lysine, la D,L- Lysine ou la glycine particulièrement préférée. [)e façon préférée et non limitative, les dérivés de zinc préférés selon l'invention sont l'oxyde de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de zinc, le gluconate de zinc, le chlorure de zinc et le zinc pyrithione. L'invention, et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent. The following derivatives may be listed in a non-exhaustive manner: zinc oxide, zinc hydroxide, zinc hydrochloride, zinc fluoride, zinc salicylate, zinc pyrithione, zinc linoleate, sulphate of zinc, and zinc glycerolate, zinc chromate, zinc acetate, zinc diacetoacetate, zinc dioctylate, zinc distearate, zinc edetate, zinc fluoborate, sodium zinc EDTA, and diethyl zinc. Dival zinc complexes with amino acids such as L-Lysine, D, L-Lysine or glycine, which are particularly preferred, are also suitable for use according to the present invention. In a preferred and nonlimiting manner, the preferred zinc derivatives according to the invention are zinc oxide, zinc acetate, zinc sulphate, zinc gluconate, zinc chloride and zinc pyrithione. The invention and the advantages thereof will be better understood on reading the description and the non-limiting embodiments that follow.

Le métronidazole et le dérivé de zinc sont présents, dans la composition 10 selon l'invention, dans des concentrations telles qu'ils agissent en synergie pour conférer à la composition un effet thérapeutique supérieur à l'effet théorique obtenu en additionnant les effets obtenus par chacun des deux actifs pris séparément. Metronidazole and the zinc derivative are present in the composition according to the invention in concentrations such that they act in synergy to confer on the composition a therapeutic effect greater than the theoretical effect obtained by adding the effects obtained by each of the two assets taken separately.

Dans les compositions selon l'invention, le métronidazole est utilisé à des 15 concentrations comprises entre 0,001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition, et, plus préférentiellement, entre 0,5 et 2%, en particulier 0.5%, 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%. In the compositions according to the invention, metronidazole is used at concentrations of between 0.001% and 20% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.1% and 2% by weight relative to the total weight of the composition. the composition, and more preferably between 0.5 and 2%, in particular 0.5%, 0.75%, 1%, 1.5% or 2%.

20 Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. Throughout this text, unless otherwise specified, it is understood that when concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range.

En pratique, la concentration en dérivé de zinc utilisée est inférieure ou égale 25 à 10% en poids du poids total de la composition. Elle est préférentiellement comprise entre 0,1 et 8% en poids de ce poids total et, plus préférentiellement, entre 1 et 7% en poids, en particulier 2%, 3%, 6% ou 7%. In practice, the concentration of zinc derivative used is less than or equal to 10% by weight of the total weight of the composition. It is preferably between 0.1 and 8% by weight of this total weight and, more preferably, between 1 and 7% by weight, in particular 2%, 3%, 6% or 7%.

La demanderesse a ainsi mis en évidence que, de manière surprenante, des 30 doses faibles de dérivé de zinc, inférieures à 10% en poids, associées dans une même composition à 0,75% en poids de métronidazole, ont une efficacité voisine d'une association d'un dérivé de zinc, à une concentration égale à 20% en poids, avec 0,75% en poids de métronidazole.5 La composition objet de la présente invention est de préférence une composition dermatologique, pour administration topique sur la peau. The applicant has thus demonstrated that, surprisingly, low doses of zinc derivative, less than 10% by weight, combined in the same composition with 0.75% by weight of metronidazole, have an efficiency close to a combination of a zinc derivative, at a concentration equal to 20% by weight, with 0.75% by weight of metronidazole. The composition which is the subject of the present invention is preferably a dermatological composition, for topical administration to the skin .

Elle offre les avantages suivants, par rapport à l'art antérieur, dans le cas de 5 traitement d'affections cutanées : - la composition qui contient une association de métronidazole et de dérivé de zinc à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métronidazole et le dérivé de zinc est observé, est sensiblement plus efficace qu'une composition comprenant du métronidazole seul ou un dérivé de zinc seul, 10 - l'utilisation d'une association de dérivé de zinc et de métronidazole permet de raccourcir la période de traitement, - la composition qui contient un mélange de métronidazole et de dérivé de zinc en application topique, permet d'utiliser une dose plus faible de dérivé de zinc, voire de métronidazole, et de diminuer ainsi les effets secondaires liés, d'une part, 15 au métronidazole et, d'autre part, au zinc. - l'utilisation d'une association de métronidazole et de dérivé de zinc diminue notamment l'irritation cutanée, signe clinique d'une peau sensible telle que la peau atteinte, par exemple, de rosacée, augmentant ainsi la tolérance au traitement par le métronidazole. 20 La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de la rosacée. La présente invention se rapporte d'autre part à l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que 25 définie précédemment, pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres vasculaires engendrés par la rosacée. It offers the following advantages over the prior art in the treatment of cutaneous conditions: the composition which contains a combination of metronidazole and zinc derivative at concentrations such as a synergistic effect between metronidazole and the zinc derivative is observed, is substantially more effective than a composition comprising metronidazole alone or a zinc derivative alone, 10 - the use of a combination of zinc derivative and metronidazole can shorten the period of treatment, the composition which contains a mixture of metronidazole and zinc derivative applied topically, makes it possible to use a lower dose of zinc derivative, or even metronidazole, and thus to reduce the related side effects, on the one hand , 15 to metronidazole and, on the other hand, zinc. - the use of a combination of metronidazole and zinc derivative decreases skin irritation, clinical sign of sensitive skin such as skin affected, for example, rosacea, thus increasing the tolerance to treatment with metronidazole . The present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above, for preparing a medicament for the treatment and / or prevention of rosacea. The present invention further relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above, for preparing a medicament for the treatment and / or prevention of vascular disorders caused by rosacea.

Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à un ou plusieurs des stades décrits 30 précédemment. By treatment of rosacea is meant according to the present invention, the treatment and / or prevention of rosacea, at one or more of the stages described above.

Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée. According to a first embodiment of the invention, the use of the composition is intended for the treatment of the first stage of rosacea.

Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée. Suivant un troisième mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée. Suivant un quatrième mode de mise en oeuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée. According to a second embodiment of the invention, the use of the composition is intended for the treatment of the second stage of rosacea. According to a third embodiment of the invention, the use of the composition is intended for the treatment of the third stage of rosacea. According to a fourth embodiment of the invention, the use of the composition is intended for the treatment of the fourth stage of rosacea.

Suivant un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition contient 0,001 à 20% en poids de métronidazole et 0,1 à 8% en poids de dérivé de zinc, de préférence de 0,1 à 2% en poids de métronidazole et 1 à 7% en poids de dérivé de zinc exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier, la composition contient 0,5%, 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% en poids de métronidazole et 2%, 3%, 6% ou 7% en poids de dérivé de zinc exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre le métronidazole et un dérivé du zinc, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs ou un mélange de ceux-ci. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de mousses, de sprays, de poudres, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotions, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semiliquide ou solide du type crèmes, gels ou pommades ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique etlou non ionique. De préférence, les compositions sont sous forme de mousse, de gel, de sprays, de lotion ou de crème. Les compositions selon l'invention sont de préférence sous forme d'émulsion. Elles comprennent donc au moins un phase hydrophobe, et une phase hydrophile, et un système émulsionnant. According to a preferred mode of implementation, the composition contains 0.001 to 20% by weight of metronidazole and 0.1 to 8% by weight of zinc derivative, preferably from 0.1 to 2% by weight of metronidazole and 1 to 7% by weight of zinc derivative expressed as a percentage by weight relative to the total weight of the composition, in particular, the composition contains 0.5%, 0.75%, 1%, 1.5% or 2% by weight of metronidazole and 2%, 3%, 6% or 7% by weight of zinc derivative expressed as a percentage by weight relative to the total weight of the composition. Advantageously, the compositions of the invention comprise, in addition to metronidazole and a zinc derivative, at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment. As non-limiting examples of such agents, mention may be made of antibiotics, antibacterials, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antiprurigines, keratolytics, antiseborrhoeic agents, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products or a mixture thereof. The compositions of the present invention may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of foams, sprays, powders, aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, lotions, aqueous gels , anhydrous or lipophilic, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft consistency, semiliquid or solid type creams, gels or ointments or microemulsions, micro-capsules, microparticles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type. Preferably, the compositions are in the form of foam, gel, sprays, lotion or cream. The compositions according to the invention are preferably in emulsion form. They therefore comprise at least one hydrophobic phase, and a hydrophilic phase, and an emulsifying system.

La phase grasse, hydrophobe, ou lipophile de la composition selon l'invention peut être, de manière non limitative, une huile végétale, une huile minérale liquide ou solide à température ambiante, une huile de silicone. The fatty, hydrophobic or lipophilic phase of the composition according to the invention may be, without limitation, a vegetable oil, a liquid mineral oil or solid at room temperature, a silicone oil.

Ladite phase grasse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids. La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 95% en poids. Les actifs de la composition selon l'invention sont de préférence solubilisés dans la phase hydrophile, aqueuse, hydroalcoolique ou hydro glycolique de la composition. Les actifs peuvent également être solubilisés dans une faible quantité d'alcool notamment d'éthanol. Mais de façon générale dans les compositions selon l'invention, on limitera toute phase alcoolique non favorable à la pathologie traitée par la composition selon l'invention. Par conséquent les alcools utilisables le seront en quantité faible, à savoir avec un maximum de 20%. Said fatty phase may be present at a content of between 10 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 20 and 80% by weight. The aqueous phase of a composition according to the invention in the form of an emulsion may comprise water, a floral water such as cornflower water, or a natural thermal or mineral water, for example chosen from the water of Vittel, the waters of the Vichy basin, the water of Uriage, the water of the Roche Posay, the water of the Bourboule, the water of Enghien-les-Bains, the water of Saint Gervais-les-Bains, the water of Néris-les-Bains, the water of Allevard-les-Bains, the water of Digne, the water of Maizières, the water of Neyrac-les-Bains, the water of Lons-le-Saunier, the Good Waters, the water of Rochefort, the water of Saint Christau, the water of the Fumades and the water of Tercis-les-bains, the water of Avène or the water of Aix les Bains. Said aqueous phase may be present at a content of between 10 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 20 and 95% by weight. The active ingredients of the composition according to the invention are preferably solubilized in the hydrophilic, aqueous, hydroalcoholic or hydro-glycolic phase of the composition. The active ingredients can also be solubilized in a small amount of alcohol, especially ethanol. But generally in the compositions according to the invention, it will limit any alcoholic phase not favorable to the pathology treated by the composition according to the invention. Consequently, the usable alcohols will be in a small quantity, ie with a maximum of 20%.

Par ailleurs, l'actif peut être solubilisé dans un solvant organique différent de la phase hydrophobe. Ce solvant peut être un dérivé de glycol comme par exemple le propylène glycol, un ester d'acide gras, un alcool à chaîne moyenne ou longue, un pyrrolidinone aromatique ou alkylé, une cétone cyclique, un éther cyclique, un alcane à chaîne linéaire, ramifiée ou cyclique. In addition, the active agent may be solubilized in an organic solvent that is different from the hydrophobic phase. This solvent may be a glycol derivative such as, for example, propylene glycol, a fatty acid ester, a medium or long chain alcohol, an aromatic or alkylated pyrrolidinone, a cyclic ketone, a cyclic ether or a linear alkane, branched or cyclic.

Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs de type tensioactif anionique, cationique, amphiphile ou non ionique, dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 6 %) en poids du poids total. Les compositions de l'invention sont susceptibles de contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,5 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol. De préférence, les compositions selon l'invention de type mousses comprennent une phase hydrophobe et au moins un agent tensioactif. Les mousses peuvent comprendre optionnellement un agent co-tensioactif et un solvant organique. La composition sous forme mousse selon l'invention peut comprendre au moins un gaz propulseur, de préférence sous forme liquéfiée et sa concentration est entre 5-30% de la composition totale. Ce gaz propulseur est choisi dans le groupe constitué par le propane, le butane, l'isobutane, le dichloro-difluorométhane, le dichloro-tétrafluoroéthane, l'octafluorocyclobutane ou leurs mélanges. De préférence, les compositions selon l'invention de type sprays comprennent au moins un silicone volatile, une phase huileuse non volatile composée d'une ou plusieurs huiles et une phase glycolique, plutôt qu'alcoolique. 15 Par phase glycolique, on entend des glycols à considérer tels que des alkylène ou des poly alkylène glycols. A titre d'exemples non limitatifs de glycol utilisables, on peut citer les alkylènes et polyalkylènes glycols (Cl à C6) tel que l'éthylène glycol, le polyéthylène glycol (2 à 20 monomères), le propylène glycol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol. Ils peuvent être oxyéthylénés ou non (2 à 50 0E). Les préférés selon l'invention, sont l'hexylène glycol, le propylène glycol et le dipropylène glycol, et le polyéthylène Glycol 400 (PEG 400). La composition spray selon l'invention peut également contenir un alcool type éthanol, mais compte tenu de la pathologie, la quantité d'éthanol dans la composition selon l'invention doit être préférentiellement inférieure ou égale à 20%. Par silicone volatile on entend par exemple des composés polyorganosiloxanes, cycliques ou linéaires, ayant une pression mesurable dans des conditions ambiantes. Les compositions selon l'invention de type lotion peuvent être préparées en dissolvant le métronidazole et le dérivé de zinc dans l'eau mais également dans un alcool, ou un glycol de masse moléculaire moyenne, tel que le polyéthylène glycol. Advantageously, the compositions according to the invention may also contain one or more surfactants of the anionic, cationic, amphiphilic or nonionic surfactant type, in preferential concentrations ranging from 0 to 10% and more preferentially ranging from 0.1 to 6%) by weight of the total weight. The compositions of the invention are capable of containing one or more propenetrating agents in preferential concentrations ranging from 0 to 20% and more preferentially ranging from 0.5 to 10% by weight relative to the total weight of the composition. Among the propenetrating agents, it is preferable to use, without this list being limiting, compounds such as propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol and ethoxydiglycol. Preferably, the compositions according to the invention of foam type comprise a hydrophobic phase and at least one surfactant. The foams may optionally include a co-surfactant and an organic solvent. The composition in foam form according to the invention may comprise at least one propellant gas, preferably in liquefied form and its concentration is between 5-30% of the total composition. This propellant gas is selected from the group consisting of propane, butane, isobutane, dichloro-difluoromethane, dichloro-tetrafluoroethane, octafluorocyclobutane or mixtures thereof. Preferably, the compositions according to the invention of sprays type comprise at least one volatile silicone, a non-volatile oily phase composed of one or more oils and a glycolic phase, rather than alcoholic. By glycolic phase is meant glycols to be considered such as alkylene or polyalkylene glycols. As nonlimiting examples of usable glycol include alkylenes and polyalkylene glycols (Cl to C6) such as ethylene glycol, polyethylene glycol (2 to 20 monomers), propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol. They may be oxyethylenated or not (2 to 50%). The preferred compounds according to the invention are hexylene glycol, propylene glycol and dipropylene glycol, and polyethylene glycol 400 (PEG 400). The spray composition according to the invention may also contain an ethanol-type alcohol, but in view of the pathology, the amount of ethanol in the composition according to the invention must preferably be less than or equal to 20%. By volatile silicone is meant, for example, cyclic or linear polyorganosiloxane compounds having a measurable pressure at ambient conditions. The compositions according to the lotion-type invention can be prepared by dissolving metronidazole and the zinc derivative in water, but also in an alcohol, or a glycol of average molecular weight, such as polyethylene glycol.

20 Les compositions selon l'invention de type gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidazole et le dérivé de zinc dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère, cellulosique ou polyacrylamides, et plus préférentiellement carbomère ou cellulosique. The compositions according to the invention of the gel type may be prepared preferably by dispersing or dissolving the metronidazole and the zinc derivative in an appropriate ratio, in a carbomer, poloxamer, cellulose or polyacrylamide type gel, and more preferably carbomer or cellulose.

25 A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants du type carbomère comme le Carbopol 934 notamment, les dérivés de cellulose comme la carboxyméthylcellulose de sodium, les gommes de guar ou de xanthane, la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société 30 SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société SeppicTM, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 35 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4- cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs mélanges. Dans la famille des polyacrylamides, on préfère le Simulgel 600TM ou le Sepigel 305TM ou leurs mélanges. Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %. By way of nonlimiting examples, mention may be made of carbomer gelling agents such as Carbopol 934 in particular, cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, guar or xanthan gums, the polyacrylamide family such as the Sodium mixture. acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 sold under the name SimulgelTM 600 by the company SeppicTM, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture, for example that sold under the name Sepigel 305TM by the company SeppicTM, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name Aculyn 44TM (polycondensate comprising at least one element, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%), the family of modified starches such as modified potato starch sold as Solanace ™ Structure or mixtures thereof. In the family of polyacrylamides, Simulgel 600TM or Sepigel 305TM or mixtures thereof are preferred. The gelling agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0.1 to 15% and, more preferably, from 0.5 to 5%.

Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le métronidazole et le zinc. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. The compositions of the invention may further comprise any additive usually used in the pharmaceutical, dermatological, compatible with metronidazole and zinc. Mention may in particular be made of sequestering agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, for example DL-alpha-tocopherol, conventional or inorganic or organic fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or acids. fragrances, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as allantoin, propenetrating agents or a mixture thereof. Of course, those skilled in the art will take care to choose this or these optional additional compounds, and / or their amount, such that the advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially impaired.

Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges. On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges. These additives can be present in the composition in a proportion of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition. Examples of sequestering agents that may be mentioned include ethylenediamine tetracetic acid (EDTA), as well as its derivatives or salts, dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid, or mixtures thereof. Examples of preservatives include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinyl urea, parabens, or mixtures thereof.

On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol. Examples of humectants include glycerin and sorbitol.

A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) : - 0,001 à 20% préférentiellement 0,1 à 2%, de métronidazole ; By way of examples of compositions according to the invention, mention may be made of those comprising an active phase containing (expressed as a percentage by weight): - 0.001 to 20%, preferably 0.1 to 2%, of metronidazole;

- 0,1 à 8% préférentiellement 0,2 à 7% de dérivé de zinc ; 0.1 to 8%, preferably 0.2 to 7% of zinc derivative;

-o à 10 %, préférentiellement 0,25 à 8 %, notamment 1,0 à 6,0 %, de tensioactif ; at 10%, preferably 0.25 to 8%, especially 1.0 to 6.0%, of surfactant;

- 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ; 0 to 20%, preferably 0 to 10%, especially 2 to 5%, of propenetrant;

et une phase aqueuse comprenant de l'eau. and an aqueous phase comprising water.

De façon optionnelle, un gélifiant pourra être ajouté à la phase active. En fonction du type de composition choisi, tel que défini ci-dessus, l'homme de l'art veillera à choisir les excipients nécessaire à la réalisation de la composition. Optionally, a gelling agent may be added to the active phase. Depending on the type of composition chosen, as defined above, those skilled in the art will take care to choose the excipients necessary for producing the composition.

La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament. Préférentiellement, ledit médicament selon l'invention est administré par voie topique. The present invention also relates to the composition as described above as a medicament. Preferably, said medicament according to the invention is administered topically.

La présente invention concerne également une composition pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la rosacée et plus particulièrement pour traiter les désordres vasculaires engendrés par la rosacée. Le médicament selon l'invention est destinée au traitement des quatre stades de la rosacée. La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de la présente invention. Exemple 1 : Préparation des compositions selon l'invention D'une manière The present invention also relates to a composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rosacea and more particularly for treating vascular disorders caused by rosacea. The medicament according to the invention is intended for the treatment of the four stages of rosacea. The present invention will now be illustrated by means of the following examples, which can not limit the scope of the present invention. EXAMPLE 1 Preparation of the Compositions According to the Invention In a Way

très générale, les composés hydrophiles sont dissous ou dispersés dans une partie de l'eau de la phase aqueuse à 60 C sous agitation Raynerie. Les composés lipophiles sont dissous dans la phase grasse à 60 C sous agitation Raynerie. La phase active contenant le Métronidazole et le dérivé de zinc est préparée par mélange de ces actifs avec une autre partie de l'eau de la phase aqueuse à température ambiante. very generally, the hydrophilic compounds are dissolved or dispersed in part of the water of the aqueous phase at 60 C with Raynerie stirring. The lipophilic compounds are dissolved in the fatty phase at 60 ° C. with Raynerie stirring. The active phase containing metronidazole and the zinc derivative is prepared by mixing these actives with another part of the water of the aqueous phase at room temperature.

Dans le cas d'une crème, d'une lotion ou d'une mousse, l'émulsification est réalisée en introduisant la phase grasse dans la phase aqueuse sous agitation 10 Raynerie à 60 C, puis la phase active est introduite. In the case of a cream, a lotion or a mousse, the emulsification is carried out by introducing the fatty phase into the aqueous phase with Raynerie stirring at 60 ° C., and then the active phase is introduced.

La composition est ensuite laissée à refroidir à température ambiante sous faible agitation. The composition is then allowed to cool to room temperature with gentle stirring.

Dans le cas d'une mousse, l'étape de pressurisation s'opère à température ambiante après ces étapes d'émulsification, d'introduction de la phase active et de 15 refroidissement. In the case of a foam, the pressurization step is carried out at room temperature after these steps of emulsification, introduction of the active phase and cooling.

Dans le cas où la composition contient un agent gélifiant à neutraliser, ce dernier est dispersé dans la phase aqueuse contenant les autres composés hydrophiles. La composition est neutralisée à température ambiante après l'étape d'émulsification s'il y a présence d'une phase grasse, ou directement dans la phase In the case where the composition contains a gelling agent to be neutralized, the latter is dispersed in the aqueous phase containing the other hydrophilic compounds. The composition is neutralized at room temperature after the emulsification step if there is a fatty phase, or directly in the phase

20 aqueuse s'il n'y a pas de phase grasse. La phase active préparée de la même façon que précédemment est alors introduite dans la composition finale. Aqueous if there is no fatty phase. The active phase prepared in the same way as above is then introduced into the final composition.

Dans le cas d'un spray, la fabrication des compositions est réalisée à température ambiante. La phase active contenant le métronidazole et le dérivé de zinc est réalisée à froid dans le solvant organique retenu -soit un alcool - jusqu'à In the case of a spray, the manufacture of the compositions is carried out at room temperature. The active phase containing metronidazole and the zinc derivative is cold-formed in the organic solvent retained, ie an alcohol, until

25 totale dissolution. Cette phase active est ajoutée à l'ensemble des autres constituants sous agitation douce jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Les compositions suivantes sont préparées selon ce mode opératoire. Total dissolution. This active phase is added to all the other constituents with gentle stirring until a homogeneous solution is obtained. The following compositions are prepared according to this procedure.

30 Exemple 2 : composition sous forme d'une crème selon l'invention Zinc sulfate heptahydrate 2% Métronidazole 0,75% Glycérine 5% Glycéryl laurate 1% 35 Glycéryl stéarate PEG-100 stéarate Alcool cétéarylique Cétéareth-20 Isopropyl myristate Gomme guar Méthyl parabène Propyl parabène Eau purifiée 1% 2,5% 3% 0,5% 10% 0,4% 0,15% 0,05% qsp 100% Exemple 3 : composition sous forme d'une crème selon l'invention 20 25 Zinc pyrithione Métronidazole Huile minérale Sorbitan stéarate Propylène glycol Pétrolatum octyl palmitate Stéarate de glycol Carbopol 934 Diméthicone Polysorbate 60 Alcool cétéarylique Méthyl parabène Propyl parabène Triéthanolamine Eau purifiée 0,2% 2% 1,5% 3.5% 0,15% 0,05% qsp pH 5,0 0,5 qsp 100% Exemple 4 : composition selon l'invention sous forme d'un gel 30 35 Zinc acétate Métronidazole Glycérine Polysorbate 80 Carboxyméthylcellulose de sodium 0,2% 0,75% 10% 0,5% 1,1% Méthyl parabène Propyl parabène Eau purifiée 0,15% 0,05% qsp 100% Exemple 5 : composition selon l'invention sous forme d'une lotion 15 20 Zinc sulfate heptahydrate Métronidazole Alcool stéarylique Huile de paraffine Glycéryl/PEG-100 stéarate Carbopol 981 Sorbate de potassuim Glycérine PEG-400 Macrogol-21 stéaryl éther Alcool benzylique Cyclométhicone Hydroxyde de sodium Eau purifiée 5% 0,75% 2% 6% 3% 0,15% 0,2% 7% 2% 3% 1,2% 4% qsp pH 5,0 0,5 qsp 100% Exemple 6 : composition selon l'invention sous forme d'une mousse 25 30 35 Zinc gluconate Métronidazole Histidine Hypromellose Gomme xanthane Polysorbate 80 Triglycérides à chaîne moyenne Huile de paraffine Acide stéarique Macrogol-40 stéarate Glycéryl monostéarate Méthyl parabène 0,2% 0,75% 1,0% 0,4% 0,4% 1,2% 7% 7% 1,2% 3,5% 0,5% 0,15% Propyl parabène 0, 05% Eau purifiée 70% Propane/Isobutane qsp 100% Exemple 7 : composition selon l'invention sous forme d'un spray huileux Ethyl oléate 20% Métronidazole 1,0% Ethanol 5% Io N-méthyl pyrrolidone 0,8% Huile d'amande 5% Triglycérides à chaîne moyenne 7% Chlorure de zinc 2% Cétéaryl isononanoate qsp 100% 15 Cétéaryl isononanoate 35% Cyclomethicone 35% 1,2 propanediol 10% DL alpha tocophérol 0,05% Métronidazole 1,0% Ethanol 5% Chlorure de zinc 2% Propanol-2 qsl00% Exemple 8 : composition selon l'invention sous forme d'un spray siliconé10EXAMPLE 2 Composition in the form of a cream according to the invention Zinc sulphate heptahydrate 2% Metronidazole 0.75% Glycerin 5% Glyceryl laurate 1% Glyceryl stearate PEG-100 Stearate Cetearyl alcohol Cétéareth-20 Isopropyl myristate Guar gum Methyl paraben Propyl paraben Purified water 1% 2.5% 3% 0.5% 10% 0.4% 0.15% 0.05% qs 100% Example 3: composition in the form of a cream according to the invention 20 25 Zinc pyrithione Metronidazole Mineral Oil Sorbitan Stearate Propylene Glycol Petrolatum Octyl Palmitate Glycol Stearate Carbopol 934 Dimethicone Polysorbate 60 Cetearyl Alcohol Methyl Paraben Propyl Paraben Triethanolamine Purified Water 0.2% 2% 1.5% 3.5% 0.15% 0.05% qsp pH 5.0 0.5 qs 100% Example 4: Composition according to the invention in the form of a gel Zinc acetate Metronidazole Glycerin Polysorbate 80 Sodium carboxymethylcellulose 0.2% 0.75% 10% 0.5% 1, 1% Methyl Paraben Propyl Paraben Purified Water 0.15% 0.05% qs 100% Exe mple 5: composition according to the invention in the form of a lotion 15 Zinc sulfate heptahydrate Metronidazole Stearyl alcohol Paraffin oil Glyceryl / PEG-100 stearate Carbopol 981 Potassium sorbate Glycerin PEG-400 Macrogol-21 stearyl ether Benzyl alcohol Cyclomethicone Hydroxide sodium purified water 5% 0.75% 2% 6% 3% 0.15% 0.2% 7% 2% 3% 1.2% 4% qsp pH 5.0 0.5 qs 100% Example 6: Composition according to the invention in the form of a foam 25 Zinc gluconate Metronidazole Histidine Hypromellose Xanthan gum Polysorbate 80 Medium chain triglycerides Paraffin oil Stearic acid Macrogol-40 stearate Glyceryl monostearate Methyl paraben 0.2% 0.75% 1.0 % 0.4% 0.4% 1.2% 7% 7% 1.2% 3.5% 0.5% 0.15% Propyl paraben 0.05% Purified water 70% Propane / Isobutane qs 100% Example 7: composition according to the invention in the form of an oily spray Ethyl oleate 20% Metronidazole 1.0% Ethanol 5% Io N-methyl pyrrolidone 0.8% Almond oil 5% Triglycerides medium chain 7% zinc chloride 2% cetearyl isononanoate qs 100% 15 cetearyl isononanoate 35% cyclomethicone 35% 1,2 propanediol 10% DL alpha tocopherol 0.05% metronidazole 1.0% ethanol 5% zinc chloride 2% propanol EXAMPLE 8 Composition according to the invention in the form of a silicone spray

Claims

A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, at least one compound selected from metronidazole, its derivatives and its salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and at least one compound selected from zinc and its derivatives.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the concentration of metronidazole, its derivatives or its salts is between 0.001 and 20% by weight of the total weight of the composition.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the concentration of metronidazole, its derivatives or its salts is between 0.1 and 2% by weight of the total weight of the composition. 15

4. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the concentration of metronidazole, its derivatives or its salts is between 0.5 and 2% by weight of the total weight of the composition.

5. Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the concentration of zinc or its derivatives is less than 10% by weight of the total weight of the composition.

6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that the concentration of zinc or its derivatives is between 0.1% and 8% by weight of the total weight of the composition.

7. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the zinc derivative is selected from zinc oxide, zinc acetate, zinc sulfate, zinc gluconate, zinc chloride and zinc. zinc pyrithione.

8. Composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is an ointment, a cream, a lotion, a gel, a mousse, a spray, a milk, a solution, or a powder. 30 20

9. Composition according to claim 8, characterized in that it is a cream, a gel, a mousse or a lotion.

10. Use of a composition according to any one of the preceding claims for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of rosacea.

11. Use according to claim 10, characterized in that the medicament is for the treatment and / or prevention of vascular disorders caused by rosacea.

12. Use according to one of claims 10 or 11 characterized in that the drug is for the treatment of the first stage of rosacea. 15

13. Use according to one of claims 10 or 11, characterized in that the drug is intended for the treatment of the second stage of rosacea.

14. Use according to one of claims 10 or 11, characterized in that the drug is intended for the treatment of the third stage of rosacea.

15. Use according to one of claims 10 or 11, characterized in that the drug is for the treatment of the fourth stage of rosacea.