FR2898358A1

FR2898358A1 - ASSOCIATION OF 5HT2 RECEPTOR ANTAGONIST AND 5HT2 RECEPTOR ACTIVATOR BY ALLOSTERIC MODULATION AND USES THEREOF AS MEDICAL PRODUCTS

Info

Publication number: FR2898358A1
Application number: FR0602057A
Authority: FR
Inventors: Jean Bernard Fourtillan; Marianne Fourtillan
Original assignee: Macef SAS
Current assignee: Macef SAS
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2006-03-08
Publication date: 2007-09-14
Anticipated expiration: 2026-03-08
Also published as: FR2898358B1; WO2007101863A1

Abstract

La présente invention concerne une association d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis suivante danslaquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l'activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste.The present invention relates to a combination of a 5HT2 receptor antagonist of the following general formulas I or IBI wherein R18 is C1-C12alkyl, phenyl or phenyl (C1-C6alkyl), the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent, and 5HT2 receptor activator by allosteric modulation, the 5HT2 receptor activator being present in an amount by weight greater than that of the antagonist.

Description

La présente invention concerné l'utilisation d'un antagoniste du récepteurThe present invention relates to the use of a receptor antagonist

5HT2 conjointement à un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, comme produits médicaux. 5HT2 together with an allosteric modulation 5HT2 receptor activator, as medical products.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil. Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone derived from the pineal gland isolated by Lerner et al. (J. Am Chem Soc., 80, 1958, 2587). Melatonin has been studied extensively for its circadian activity, particularly in the rhythm of sleep.

Les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux métabolites qui présentent des activités pharmacologiques. The inventors have demonstrated that melatonin, with the exception of its antioxidant and free radical neutralization properties, which make melatonin an extremely effective pharmacological agent against free radical damage and neuronal loss, with the aim of Preventing neurodegenerative processes, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but is only a biological precursor of two metabolites that exhibit pharmacological activities.

Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de (3-carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl- 3,4-dihydro-Ç3-carboline, appelée 6-méthoxy harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-l-méthylène-3,4-dihydro- (3-carboline, appelée valentonine (VLT). (figure 1). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch.Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de bœufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH ,qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine W.M., et analogue légèrement lysergique sérotonine plus puissant que l'harmaline (Mc Isaac, al., Science, 134, 1961, 674-675), son alcaloïde de l'harmala, et n'est que moins actif que le diéthylamide de l'acide de la isolé de rat pendant le cycle oestral, sur l'iléon isolé de (LSD). L'activité antagoniste du 6-MH a été mesurée sur l'utérus sur la tension artérielle de rats traités par des ganglioplégiques, par et par une vagotomie bilatérale. La réponse muscles de 10 ml, 5 minutes avant l'adjonction de la sérotonine. Des résultats similaires ont été obtenus avec l'iléon de cobaye isolé, et sur la tension 30 artérielle. L'effet sur le comportement a été testé en utilisant des rats conditionnés à un programme cobaye, et préalablement l'atropine ocytocique totalement bloquée par l'adjonction de 0,5 pg de LSD, 2,0 pg de 6-MH, ou 50 g d'harmaline à un bain de standard à 0,2 g de sérotonine a été évitement-fuite dans une boîte navette conventionnelle. La MLT n'a provoqué aucun trouble comportemental à des niveaux de dose de 0,2 mmole/kg ; le 6-MH a fait commettre des fautes aux rats à des doses aussi faibles que 0,008 mmole/kg avec une relation dose-réponse linéaire allant jusqu'à 0,25 mmole/kg, niveau auquel les animaux ont commis dix fautes sur 10 essais. Par conséquent, le 6-MH est un dérivé de la sérotonine très puissant qui affecte le réflexe comportemental d'évitement-fuite. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau 1 ci-dessous, le 6-MH et l'harmaline augmentent la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psycho-stimulante. En utilisant le test d'Irwin chez le rat (Irwin, S., Psychopharmacologia, 9, 4, 1966, 259-287), le 6-MH, administré par voie orale, présente un effet psycho-stimulant à un niveau de dose aussi faible que 1 mg/kg (0,003 mmole/kg), laquelle intensité d'effet a le même ordre de grandeur que celle du LSD. Par conséquent, le 6-MH, en raison de son activité psycho-stimulante, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Il a donc ainsi été démontré que, contrairement à la VLT, le 6-MH exerce une action antagoniste sur les récepteurs sérotonergiques 5-HT2r qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur), en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil. It has thus surprisingly been found by the inventors that, during the nocturnal sleep time, and whatever the season, the melatonin produced in the pineal gland, following a first acetylation of serotonin, facilitated by N-acetyltransferases. undergoes, from its production, a second step of enzymatic acetylation by N-acetyltransferases, successively giving two derivatives of (3-carboline, namely 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-3-carboline , called 6-methoxy harmalan (6-MH), and 2-acetyl-6-methoxy-1-methylene-3,4-dihydro- (3-carboline, called valentonine (VLT). (Figure 1). 6-methoxy harmalan (6-MH) in the pineal gland was demonstrated by Farrell and Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch.Bioph., 94, 1961, 543-544 - Mc Isaac, WM, et al., Science, 134, 1961, 674-675), in 1961, from pineal glands of oxen killed early in the morning at slaughterhouses in Chicago. As above, 6-MH, which is therefore produced in conjunction with the VLT, is a WM serotonin antagonist, and a slightly stronger lysergic serotonin analog than the harmaline (Mc Isaac, al., Science, 134, 1961 , 674-675), its harmala alkaloid, and is only less active than the acid diethylamide of the rat isolated during the estrous cycle, on the isolated ileum of (LSD). The antagonist activity of 6-MH was measured on the uterus on the blood pressure of ganglioplegic treated rats, by and by bilateral vagotomy. The response muscles 10 ml, 5 minutes before the addition of serotonin. Similar results were obtained with isolated guinea pig ileum, and arterial tension. The effect on behavior was tested using guinea pig-conditioned rats, and previously oxytocin atropine completely blocked by the addition of 0.5 μg LSD, 2.0 μg 6-MH, or 50 μg. g of harmaline to a standard bath at 0.2 g of serotonin was avoidance-leak in a conventional shuttle box. MLT did not cause any behavioral disturbances at dose levels of 0.2 mmol / kg; 6-MH caused faults in rats at doses as low as 0.008 mmol / kg with a linear dose-response relationship of up to 0.25 mmol / kg, at which the animals committed 10 faults over 10 trials . Therefore, 6-MH is a very potent serotonin derivative that affects the avoidance-leak behavioral reflex. Moreover, in the tests that the inventors have carried out on chicks, unlike the VLT, which exhibits an important hypnotic activity, as shown in Table 1 below, the 6-MH and the harmaline increase locomotion, which which corresponds to the psycho-stimulating activity. Using the Irwin test in rats (Irwin, S., Psychopharmacologia, 9, 4, 1966, 259-287), 6-MH, administered orally, has a psychostimulant effect at a dose level. as low as 1 mg / kg (0.003 mmol / kg), which effect intensity has the same order of magnitude as that of LSD. Therefore, 6-MH, because of its psycho-stimulating activity, allows the body to move from the state of sleep unconsciousness to a waking state of consciousness, by increasing vigilance. For this reason, 6-MH can be considered the hormone of the day before. It has thus been demonstrated that, unlike the VLT, 6-MH has an antagonistic action on serotonergic 5-HT2r receptors which are neuro-inhibitors (their activation by serotonin causes a decrease in alertness and mood ), blocking them, which inhibits their activation by serotonin. As a result, the increase in alertness maintains the waking state.

Par ailleurs, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; les inventeurs ont donc synthétisé des analogues stables en milieu acide appelés valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de p-carboline, et donc de la mélatonine. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électro encéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau I ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. In addition, the VLT has important hypnotic properties, both from a qualitative point of view (physiological sleep EEG architecture) and from a quantitative point of view; and, given the fact that the biosynthesis of the VLT and night-time sleep are associated over time, it can be considered that the VLT, involved in the induction and maintenance of the nocturnal sleep state, is the hormone some sleep . Like most endogenous compounds, the VLT can not be administered orally because of its hydrolysis in the acidic gastric medium; the inventors have therefore synthesized stable analogs in acidic medium called valentonergic which are, most often, derivatives of p-carboline, and therefore melatonin. Thus, all the studies conducted by the inventors show that VLT and valentonergic (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6,048,868, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02 / 092598), reveal important hypnotic properties, never observed, with respect to the electroencephalographic structure of sleep, with hypnotic drugs available on the market, such as, for example, benzodiazepines and zolpidem. Indeed, benzodiazepines and zolpidem produce a nonphysiological sleep, characterized by the predominance of light sleep S1 and very little paradoxical sleep (see Table I below), called anesthetic sleep, because it is less restorative for organism, and gives amnesia. In contrast, VLT and valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of paradoxical sleep. VLT and valentonergic drugs induce sleep by decreasing alertness, as a result of allosteric modulation activation of serotonergic 5-HT2 receptors. For these reasons, valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders. VLT and valentonergics are thus activators of the 5HT2 receptor by allosteric modulation.

De façon surprenante, les inventeurs ont découvert que la combinaison de la VLT et du 6-MH régule le cycle circadien veille-sommeil. En effet, le 6-MH et la VLT, ont des effets opposés sur la vigilance, qui permettent à l'organisme de dormir ou d'être éveillé, en fonction des concentrations relatives de ces deux hormones. Le rôle du système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, de façon surprenante, la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de réguler le cycle circadien veille- sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques a2i ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 , explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques a2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Lorsque le dysfonctionnement correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des valentonergique avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant. pendant le processus du vieillissement (Raghavendra, V., et al. Free Radic. Biol. Med., 30, 6, 2001, 595-602). L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine, a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge (Liu, R.Y., et al., J. Surprisingly, the inventors have discovered that the combination of VLT and 6-MH regulates the circadian sleep-wake cycle. Indeed, 6-MH and VLT, have opposite effects on alertness, which allow the body to sleep or be awake, depending on the relative concentrations of these two hormones. The role of the [(valentonine) - (6-methoxy harmalan)] system in the regulation of the circadian sleep-wake cycle can be summarized as follows: 1 - The VLT, sleep hormone, produced in the pineal body, during the period of between 20 hours and 4 hours GMT, by the enzymatic acetylation of MLT, induces and maintains the sleep state as a consequence of its ability to decrease alertness after activation of 5-HT2 receptors by allosteric modulation, using his allosteric ligand. The VLT remains prevalent during the sleep period, which means that concentrations in the vicinity of 5-HT2 receptors are higher than those of 6-MH. 2 - Early in the morning, at 4:00 GMT, the biosynthesis of both the VLT and 6-MH stops, as the NAT decreases in the pineal body; then, since the rate of elimination of the VLT is greater than that of 6-MH (Figure 2), the hormone of the day before becomes prevalent. Therefore, between 4 am and 8 pm GMT, 6-MH antagonizes the 5-HT2 receptors by blocking them, which inhibits their activation by serotonin. As a result, vigilance increases, and the waking state is maintained until 20 hours GMT. Thus, surprisingly, the combination of VLT or valentonergic with 6-MH or its analogs regulates the circadian sleep-wake cycle. Indeed, the capacity of the VLT to bind and then activate, by allosteric modulation, the adrenergic receptors a2i as well as the dopaminergic receptors D1 and D2, explains how the arterial tension and the muscular tone decrease during the nocturnal sleep period. On the other hand, 6-MH, when its concentrations are higher than those of the VLT, during the activity period (standby), by blocking the 5-HT2, adrenergic α2 and dopaminergic D1 and D2 receptors, induces pharmacological activities which are opposed to those previously described of the VLT. Therefore, the mechanism of circadian sleep-wake regulation is controlled by the [(VLT) - (6-MH)] system. The dysfunctions of the system [(VLT) - (6-MH)] make it possible to explain the biological mechanisms, unknown so far, insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, diseases Parkinson's and Alzheimer's. When the dysfunction corresponds to a decrease in the biosynthesis of the VLT in conjunction with that of 6-MH, it seems necessary to treat such disorders by giving a combination of a valentonergic and 6-methoxy harmalan. Indeed, taking into account that the circadian sleep-wake cycle is controlled by the system [(valentonine) - (6-methoxy harmalan)], the VLT, sleep hormone, or synthetic valentonergic analogues, must be given together with an appropriate amount of 6-MH, the hormone of the day before, for proper regulation of the circadian sleep-wake cycle. In addition, the inventors have also discovered that the combination of VLT or valentonergic with 6-MH or its analogs can treat Alzheimer's disease. Indeed, cognitive dysfunction is one of the most striking age-related disorders in humans and animals. This disorder is probably due to the vulnerability of brain cells to increasing oxidative stress. during the aging process (Raghavendra, V., et al., Free Radic, Biol., Med., 30, 6, 2001, 595-602). The hormone secreted by the pineal gland, melatonin, has been described as an endogenous antioxidant whose peak plasma concentration declines during aging and in Alzheimer's disease (AD). The secretion of MLT is significantly lower in Alzheimer patients, compared with healthy subjects of the same age (Liu, R.Y., et al., J.

Clin. Endocrinol. Metab., 84, 1, 1999, 323-327 - Mishima, K., et al., Biol. Psychiatry, 45, 4, 1999, 417-421 - Ozcankaya, R. et al., Croat. Med. J., 43, 1, 2002, 28-32). La diminution des concentrations de mélatonine dans le liquide cérébro-spinal (LCS) peut constituer un évènement précoce dans le développement de la maladie d'Alzheimer, apparaissant même éventuellement avant les symptômes cliniques (Zhou, J.N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Les premières modifications neuropathologiques dues à la maladie d'Alzheimer chez des individus âgés sont accompagnées d'une diminution des concentrations de mélatonine dans le liquide cérébro-spinal. (Zhou, J.N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Les concentrations de MLT dans le liquide cérébro-spinal diminuent au cours de la progression de la neuropathologie de la MA (Wu, Y.H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé (Wu, Y.H., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Les patients présentant des démences, telles que la MA, ont souvent un sommeil perturbé la nuit. D'un point de vue clinique, cela peut se présenter comme de l'agitation pendant les heures de nuit, ce qui peut affecter jusqu'à un quart des patients atteints de MA à un stade de leur maladie. D'un point de vue polysomnographique, les patients atteints de MA présentent un sommeil paradoxal (SP) réduit en proportion avec le degré de leur démence (Bliwise, D.L., Clin. Cornerstone, 6 (Suppl. 1A), 2004, 16-28), ce qui pourrait être corrélé à la diminution de la biosynthèse de 6-MH. De plus, une augmentation importante des concentrations sériques en cortisol pendant les périodes de soirée et de nuit a été découverte chez les sujets âgés, particulièrement s'ils sont atteints de démence, en comparaison avec des témoins jeunes. En comparaison avec la démence vasculaire, les patients atteints de MA ont présenté les plus fortes concentrations en cortisol pendant les 24 heures. La sensibilité de l'axe hypothalamo-pituito-adrénalien au rétrocontrôle des stéroïdes est altérée de façon significative chez les sujets âgés, et particulièrement chez les sujets atteints de démence, tels que les patients atteints de MA (Ferrari, E., et al., Exp. Gerontol., 35, 9-10, 2000, 1239-1250). Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. De plus, ceci est étayé par le fait que, pendant de nombreuses années, les neuropsychiatres ont observé que l'administration de clomipramine, un antidépresseur majeur qui augmente la sécrétion de MLT par la glande pinéale, et consécutivement la biosynthèse de VLT et de 6-MH, à des patients atteints de MA, est capable d'augmenter à la fois le sommeil et la fonction cognitive. L'hypothèse de vieillissement accéléré de la maladie de Parkinson (MP) n'est pas étayée par les études qui ont examiné la sécrétion nocturne de MLT chez des patients parkinsoniens dits naïfs en comparaison avec des sujets témoins normaux de même âge. Spécifiquement, ces études n'ont révélé aucune différence significative dans les rythmes de sécrétion de la MLT (concentration en MLT nocturne maximale, données de MLT sur 24 heures) entre les patients atteints de MP et les témoins normaux de même âge (Sandyk, R., Int. J. Neurosci., 90, 3-4, 1997, 271-275). Par ailleurs, les inventeurs ont découvert que la VLT, qui a la propriété d'activer, par modulation allostérique, les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, pendant la période de sommeil, ce qui entraîne une relaxation musculaire, peut être considérée comme un agoniste dopaminergique efficace, au même titre que le Lisuride ou la Bromocryptine, pour le traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 1, 1999, 323-327 - Mishima, K., et al., Biol. Psychiatry, 45, 4, 1999, 417-421 - Ozcankaya, R. et al., Croat. Med. J., 43, 1, 2002, 28-32). Decreased concentrations of melatonin in the cerebrospinal fluid (CSF) may be an early event in the development of Alzheimer's disease, possibly occurring even before clinical symptoms (Zhou, JN, et al., J. Pineal Res. ., 35, 2, 2003, 125-130.). The first neuropathological changes due to Alzheimer's disease in elderly people are accompanied by a decrease in melatonin concentrations in the cerebrospinal fluid. (Zhou, J.N., et al., J. Pineal Res., 35, 2, 2003, 125-130.). Levels of MLT in cerebrospinal fluid decrease during progression of AD neuropathology (Wu, YH, et al., J. Clin Endocrinol, Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). . A sleep-wake disorder is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with a decrease in MLT concentrations and a circadian circulatory rhythm of disrupted MLT (Wu, YH, et al., J. Clin Endocrinol Metab., 88, 12, 2003, 5898-5906). Patients with dementia, such as AD, often have disturbed sleep at night. From a clinical point of view, this may be agitation during night hours, which can affect up to a quarter of patients with AD at a stage of their illness. From a polysomnographic point of view, patients with AD have reduced REM sleep in proportion to their degree of dementia (Bliwise, DL, Cornerstone Clinic, 6 (Suppl 1A), 2004, 16-28 ), which could be correlated with the decrease in 6-MH biosynthesis. In addition, a significant increase in serum cortisol concentrations during the evening and night periods was found in the elderly, particularly if they had dementia, compared to younger controls. In comparison with vascular dementia, patients with AD had the highest cortisol concentrations during 24 hours. The sensitivity of the hypothalamo-pituito-adrenal axis to steroid feedback is significantly altered in the elderly, particularly in dementia patients, such as AD patients (Ferrari, E., et al. Gerontol Exp., 35, 9-10, 2000, 1239-1250). The direct consequences of decreased secretion of MLT by the pineal gland, in patients with AD, are insomnia and cognitive dysfunction, related to decreases in biosynthetic pathways of the VLT, sleep hormone, and 6 -MH, hormone of the day before, respectively. Moreover, this is supported by the fact that, for many years, neuropsychiatrists have observed that the administration of clomipramine, a major antidepressant that increases the secretion of MLT by the pineal gland, and subsequently the biosynthesis of VLT and 6 -MH, to patients with AD, is able to increase both sleep and cognitive function. The hypothesis of accelerated aging of Parkinson's disease (PD) is not supported by studies that examined the nocturnal secretion of MLT in so-called naive Parkinsonian patients compared with normal control subjects of the same age. Specifically, these studies did not reveal any significant difference in MLT secretion rates (peak nocturnal MLT concentration, 24-hour MLT data) between PD patients and normal age-matched controls (Sandyk, R). J. Neurosci., 90, 3-4, 1997, 271-275). Moreover, the inventors have discovered that the VLT, which has the property of activating, by allosteric modulation, the dopaminergic receptors D1 and D2 during the sleep period, which leads to muscle relaxation, can be considered as a dopaminergic agonist. effective, as Lisuride or Bromocryptine, for the treatment of Parkinson's disease. Parkinson's disease may be due to a lack of biosynthesis of the VLT during the sleep period. Patients with Parkinson's disease, have sleep disorders. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease subsequently contract Alzheimer's disease. Under these conditions, treatment of Parkinson's disease by VLT or valentonergic, administered for its dopaminergic agonist properties, can only be achieved by administering the combination of VLT or valentonergic drugs with 6-MH or its analogs, in order to harmoniously regulate the sleep-wake cycle.

La présente invention concerne donc l'association : - d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis suivante : MeO I MeO Ibis --'- N R16 H R17 R18 dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, avantageusement en C1-C6, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, avantageusement R18 représente un groupe méthyle ou éthyle ; R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent ; -et d'un activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, l'activateur du récepteur 5HT2 étant présent en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste, avantageusement environ 2 à 3 fois supérieure en poids. The present invention thus relates to the combination of: - a 5HT2 receptor antagonist of the following general formulas I or Ia: wherein R 18 represents a C 1 -C 12 alkyl group, preferably C 1 -C 6, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl, the phenyl group being optionally substituted by a C 1 -C 6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, advantageously R 18 represents a methyl or ethyl group; R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent; and an allosteric modulation 5HT2 activator, the 5HT2 receptor activator being present in an amount by weight greater than that of the antagonist, preferably about 2 to 3 times greater by weight.

Les quantités d'activateurs du récepteur 5HT2 de l'association doivent être supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, les concentrations de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soient plus élevées que celles de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi- vie d'élimination de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique qui ont des demi-vies d'élimination (T1/2 z) inférieures à 2 heures. The amounts of the 5HT2 receptor activators in the combination must be greater than that of the 5HT2 receptor antagonist so that the effect of the activator predominates on the effect of the antagonist throughout the period of time. sleep. Thus, in such a combination, the allosteric 5HT2 receptor activator and the 5HT2 receptor antagonist should have appropriate pharmacokinetic profiles so that, when administered in the evening, they produce concentration-versus-time curves similar to the concentrations versus time of the VLT and 6-MH (Figure 2). Thus, the pharmacokinetic parameters of the 5HT2 activator by allosteric modulation and the 5HT2 receptor antagonist must be in agreement, so that the 5HT2 activator by allosteric modulation is prevalent during the nocturnal sleep period, and that, on the contrary, the concentrations of the 5HT2 receptor antagonist in the body are higher than those of the 5HT2 activator by allosteric modulation, during the diurnal period of activity, after waking. Therefore, advantageously, the elimination of the activator 5HT2 by allosteric modulation must be faster than that of the 5HT2 receptor antagonist (elimination half-life T1 / 2 = 2.5 hours for the 6-MH, in the Beagle dog), that is to say that the half-life of elimination of the 5HT2 activator by allosteric modulation must be less than that of the 5HT2 receptor antagonist; that is, it is possible to combine, together with 6-MH, allosteric 5HT2 receptor activators which have elimination half-lives (T1 / 2z) of less than 2 hours.

Il est également possible d'administrer des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que, après cette administration, l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans l'organisme soit prévalent sur celui de l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique administrée avant la période de sommeil et qui est en phase d'élimination et ce jusqu'à ce que l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique s'élimine totalement de l'organisme. It is also possible to administer activators of the 5HT2 receptor by allosteric modulation having a elimination half-life greater than or equal to that of the 5HT2 receptor antagonist, that is to say the elimination of which is slower than that of the 5HT2 receptor antagonist, but it is also necessary to administer a dose of 5HT2 receptor antagonist upon awakening so that, after this administration, the effect of the 5HT2 receptor antagonist in the body is of the allosteric modulation 5HT2 receptor activator administered before the sleep period and which is in the elimination phase, until the 5HT2 activator by allosteric modulation is completely eliminated from the organization.

Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, l'activateur du récepteur 5HT2 par modulation allostérique a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement a une demi-vie d'élimination dans le sang inférieure à 2 heures. Thus, in a particular embodiment, the allosteric 5HT2 receptor activator has a lower blood elimination half-life than that of the 5HT2 receptor antagonist, preferably has a elimination half-life in the blood. blood less than 2 hours.

L'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est la Valentonine, ou avantageusement un succédané de la Valentonine, appelé valentonergique ; de façon avantageuse il s'agit d'un dérivé de la p-carboline. En particulier il est décrit dans les demandes de brevet WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897 et WO 02/092598. Avantageusement ces dérivés ne se dégradent pas dans le milieu gastrique contrairement à la valentonine. Avantageusement, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 selon la présente invention produit un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. De façon avantageuse, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 selon la présente invention est choisi parmi les composés de formules générales II à VI suivantes : R5 R5 R5 R10 II, R11 R3 IV, R12 3 N .\/''''' NR14 1 R13 V, R15 CH3 N / O R5 VI dans lesquelles X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6 ou un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle, R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R4 représente un atome d'hydrogène ou R2 et R4 pris ensemble représentent le groupe 10 -CH2-CH2-, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6i un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C6 , un groupe nitro, une 15 amine secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, R5 représente un groupe alcoxy en C1-C6, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome d'halogène, R6 et R7 sont absents et le trait en pointillé 20 représente une liaison ou le trait en pointillé est absent et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et R7 représente un atome d'hydrogène, les groupes R11, R8, et R9 représentent indépendamment 25 l'un de l'autre un groupe alkyle en C1-C6 ou un atome d'hydrogène, le groupe R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe phényle ou un hétéroaryle, le groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C65 5 un groupe nitro, une amine secondaire ou tertiaire ou un atome d'halogène, un groupe, choisi parmi R12, R13, et R14, représente un groupe -COCH3, les deux autres groupes représentant un atome d'hydrogène, 10 R15 représente un groupe alkyle en C1-C6, un atome d'hydrogène ou un groupe -COCH3, ou leurs mélanges ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 15 Par le terme groupe alkyle en C1-C6 (ou en C1-C12 ), on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones (ou de 1 à 12 atomes de carbones), linéaires ou ramifiés, en 20 particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle. Par le terme groupe (alkyl en C1-C6)carbonyle , on 25 entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Un exemple de groupe alkylcarbonyle est le groupe acétyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au 30 sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, par des atomes d'halogène, des groupes alkyles tels que définis ci-dessus ou le groupe nitro. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. Par le terme groupe phényle(alkyle en C1-C6) , on entend au sens de la présente invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en C1-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. The allosteric modulation activator of the 5HT2 receptor is Valentonine, or advantageously a Valentonine substitute, called valentonergic; advantageously it is a derivative of p-carboline. In particular, it is described in patent applications WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US Pat. No. 6,048,868, WO 99/47521, WO 00/64897 and WO 02/092598. Advantageously, these derivatives do not degrade in the gastric medium unlike valentonine. Advantageously, the allosteric modulation activator of the 5HT2 receptor according to the present invention produces a sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of deep slow sleep (SLP) (S2 + S3) and of high percentages of REM sleep. Advantageously, the activator by allosteric modulation of the 5HT2 receptor according to the present invention is chosen from the compounds of the following general formulas II to VI: R5 R5 R5 R10 II, R11 R3 IV, R12 3 N. \ / '' '' Wherein X represents an oxygen or sulfur atom, R1 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkyl group; ) carbonyl, R2 is a C1-C6 alkyl group and R4 is a hydrogen atom or R2 and R4 together represent the group -CH2-CH2-, R3 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group; Whether phenyl or heteroaryl, wherein the phenyl or heteroaryl group is optionally substituted by a C 1 -C 6 alkoxy group, a nitro group, a secondary or tertiary amine or a halogen atom, R 5 represents a C 1 -C 4 alkoxy group. C6, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a halogen atom, R6 and R7 are bsents and the dotted line 20 represents a bond or the dashed line is absent and R6 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group and R7 represents a hydrogen atom, the groups R11, R8, and R9 are independently C1-C6alkyl or hydrogen, R10 is hydrogen, C1-C6alkyl, phenyl or heteroaryl, when the phenyl or heteroaryl group is optionally substituted by a C 1 -C 65 alkoxy group, a nitro group, a secondary or tertiary amine or a halogen atom, a group chosen from R 12, R 13 and R 14 represents a group -COCH 3, the other two groups representing a hydrogen atom, R15 represents a C1-C6 alkyl group, a hydrogen atom or a -COCH3 group, or their mixtures or their pharmaceutically acceptable addition salts, isomers, enantiomers, diastereoisomers or their mixtures. By the term (C 1 -C 6) alkyl (or C 1 -C 12) is meant for the purposes of the present invention any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms (or 1 to 12 carbon atoms), linear or branched in particular, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl. Advantageously, it is a methyl group. For the purposes of the present invention, the term "(C1-C6) alkylcarbonyl" means any C1-C6 alkyl group as defined above bonded via a carbonyl group. An example of an alkylcarbonyl group is the acetyl group. For the purposes of the present invention, the term "C1-C6 alkoxy group" means any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular the group OCH3. For the purposes of the present invention, the term "aryl group" means one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which may be contiguous or fused, by halogen atoms, with alkyl groups as defined above or the nitro group. In particular, the aryl groups can be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl. Advantageously, it is a phenyl or naphthyl group. For the purposes of the present invention, the term "phenyl-C 1 -C 6 alkyl group" means any phenyl group bonded via a C 1 -C 6 alkyl group as defined above. Examples of phenyl (C1-C6) alkyl include, but are not limited to, phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like.

Par le terme Hétéroaryle on entend au sens de la présente invention tout radical cyclique monovalent aromatique ayant un ou plusieurs cycles, de préférence un à trois cycles, de quatre à huit atomes par cycle, incorporant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence un ou deux, dans le cycle (choisi parmi l'atome d'azote, d'oxygène ou de soufre). Les exemples de radicaux hétéroaryle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, thiényle, furanyle, pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, benzofuryle, benzothiophényle, benzothiopyranyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzopyranyle, indazolyle, indolyle, isoindolyle, quinolinyle, isoquinolynile, naphtyridinyle, benzènesulfonyl- thiophényle, et similaires, avantageusement pyridinile. For the purposes of the present invention, the term "heteroaryl" means any monovalent aromatic cyclic radical having one or more rings, preferably one to three rings, of four to eight atoms per ring, incorporating one or more heteroatoms, preferably one or two, in the cycle (selected from nitrogen, oxygen or sulfur). Examples of heteroaryl radicals include, but are not limited to, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzothiophenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, isoquinolynil, naphthyridinyl, benzenesulfonylthiophenyl, and the like, preferably pyridinyl.

Par le terme Alkyl(en C1-C6) carbonyle ou ( acyle ), on entend au sens de la présente invention tout radical R-C(0)-, dans lequel R est un radical alkyle en C1-C6 tel que défini ici. Les exemples de radicaux alkylcarbonyle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, sec-butyryle, t-butyryle, iso-propionyle, et similaires. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. By the term Alkyl (C1-C6) carbonyl or (acyl) is meant in the sense of the present invention any radical R-C (O) -, wherein R is a C1-C6 alkyl radical as defined herein. Examples of alkylcarbonyl radicals include, but are not limited to, acetyl, propionyl, n-butyryl, sec-butyryl, t-butyryl, iso-propionyl, and the like. In the present invention is meant by isomers compounds which have identical molecular formulas but differ in the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are referred to as stereoisomers. Stereoisomers that are not mirror images of each other are referred to as diastereoisomers, and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are referred to as enantiomers, or sometimes optical isomers. A carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a chiral center. Chiral isomer means a compound with a chiral center. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and may exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a racemic mixture. In the present invention, the term pharmaceutically acceptable is understood to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary as well as human pharmaceutical use. .

On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ionmétallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N- méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. By pharmaceutically acceptable salts of a compound are meant salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid , methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, acid p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.

Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H2O, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid and phosphoric acid. It should be understood that all references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein, of the same acid addition salt. Crystalline (or polymorphic) forms signify crystalline structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystalline stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal form, optical and electrical properties, stability and solubility. The recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors may cause crystalline form to dominate. Solvates mean solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more water molecules with one of the substances in which the water retains its molecular state in the form of H 2 O, such a combination being capable of forming one or more hydrates.

Dans un mode de réalisation particulier, l'activateur par modulation allostérique du récepteur 5HT2 est choisi parmi . MeO le DH Carbo 2 l'éthyl carbo 7, MeO MeO le phényl Carbo 7 le diéthyl Carbo 7, MeO l'Oxo DH carbo 2 O MeO H5C l'Oxo éthyl carbo 7 , O MeO MeO 1 H l'Oxo phényl carbo 7, l'Oxo diéthyl carbo 7, , CH3SO3H , CH3SO3H 3 le CF 060, le CF 053, , CH3SO3H , CH3SO3H Cl MeO 3 le CF 052 le CF 019 MeO MeO La 1-acétyl-mélatonine La 2-acétyl-mélatonine, H3000 Cf 13 N MeO O MeO La N-diacétyl-mélatonine La 2-oxo-mélatonine et H CH3 N ,/ N I O COCH3 La 1-acétyl-2-oxo-mélatonine. In a particular embodiment, the allosteric modulation activator of the 5HT2 receptor is selected from. MeO the DH Carbo 2 the ethyl carbo 7, MeO MeO the phenyl Carbo 7 the diethyl Carbo 7, MeO the Oxo DH carbo 2 O MeO H5C the Oxo ethyl carbo 7, O MeO MeO 1 H the Oxo phenyl carbo 7 , Oxo diethylcarbo 7,, CH 3 SO 3 H, CH 3 SO 3 H 3, CF 060, CF 053,, CH 3 SO 3 H, CH 3 SO 3 HCl MeO 3 CF 052 CF 019 MeO MeO 1-acetyl-melatonin 2-acetyl-melatonin, H3000 13 N MeO O MeO N-diacetyl-melatonin 2-oxo-melatonin and H CH3 N, / NIO COCH3 1-acetyl-2-oxo-melatonin.

De façon avantageuse, l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule I ou Ibis est choisi parmi le 6-méthoxyharmalan (6-MH) de formule suivante : ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule 15 suivante : MeO MeO 24 MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules MeO MeO et H ou le composé de formule Ibis De façon avantageuse, il s'agit du 6-MH. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une association selon la 10 présente invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon la présente invention et 15 un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis : MeO CH3 N O H Ibis. Advantageously, the 5HT2 receptor antagonist of formula I or Ibis is chosen from 6-methoxyharmalan (6-MH) of the following formula: or the ethyl analogue of 6-methoxyharmalan of formula 15 below: MeO MeO 24 MeO or their hydrogenated analogs, of formulas MeO MeO and H or the compound of formula Ibis Advantageously, it is 6-MH. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a combination according to the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient. It further relates to a pharmaceutical composition comprising the combination according to the present invention and a 5HT2 receptor antagonist of the general formulas I or Ia:

N R16 ù N O I 1 H R17 R18 H MeO I Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, phényle ou phényle (alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales I ou Ibis est administré le matin. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Wherein R 18 represents a linear or branched C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6 alkyl) group, the phenyl group being optionally substituted by a C 1 -C 4 alkoxy; C6, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time to regulate the circadian sleep-wake cycle. Advantageously, the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT2 receptor antagonist of general formulas I or Ibis is administered in the morning. The pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies according to the treatment and the condition in question. These compositions are made so that they can be administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally. In this case the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules. A syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant. Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.

Pour une administration rectale, on. recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. For rectal administration, one. use suppositories which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used. The active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.

Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. Advantageously, the pharmaceutical composition according to the present invention is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally.

La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et au traitement et/ou la prévention de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, des états psychotiques, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil.30 La présente invention concerne également un procédé de régulation du cycle circadien veille-sommeil et/ou de traitement et/ou la prévention de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, des états psychotiques, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une dose thérapeutiquement efficace de l'association selon la présente invention ou d'une composition pharmaceutique selon la présente invention, avantageusement par voie orale ou intraveineuse, de façon avantageuse par voie orale. Ainsi lorsque l'insomnie est due à une biosynthèse insuffisante de VLT, il est nécessaire d'administrer un composé valentonergique conjointement au 6-MH, hormone de la veille, afin de faciliter l'éveil, de maintenir l'état de veille et d'améliorer les fonctions cognitives pendant la période diurne d'activité. The present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and to the treatment and / or the prevention of insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, psychotic states, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and disorders or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle. The invention also relates to a method for regulating the circadian sleep-wake and / or treatment cycle and / or the prevention of insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, psychotic states, disease Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and disorders or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle comprising administering to a patient in need of a therapeutically effective dose of the combination according to the present invention or a pharmaceutical composition according to the present invention, advantageously orally or intravenously, advantageously orally. So when insomnia is due to insufficient biosynthesis of VLT, it is necessary to administer a valentonergic compound together with the hormone 6-MH, the hormone of the day before, to facilitate the awakening, maintain the state of wakefulness and to improve cognitive functions during the diurnal period of activity.

Par ailleurs les inventeurs ont découvert de nouveaux dérivés du 6-MH ayant la même activité que le 6-MH. In addition, the inventors have discovered new 6-MH derivatives having the same activity as 6-MH.

La présente invention concerne donc un composé de 25 formule générale Ibis suivante rR16 Ibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en CI-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. Avantageusement, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison. De façon avantageuse, R18 représente un groupe alkyle 15 en C1-C6, de façon encore plus avantageuse, un groupe méthyle ou éthyle. En particulier, il s'agit du composé de formule Ibis suivante : MeO Ibis 20 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule générale Ibis et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elle concerne également 25 un composé de formule générale Ibis pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que psychostimulant permettant d'augmenter la vigilance, en tant qu'antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives caractérisées par une altération, voire une perte des fonctions cognitives, telles que la maladie d'Alzheimer. L'invention sera mieux comprise et les buts, avantages et caractéristiques de celles-ci apparaîtront plus clairement de la description qui précède et qui suit et qui est faite en référence aux dessins annexés sur lesquels : La figure 1 représente le schéma de biosynthèse du 6-MH et de la valentonine à partir de la sérotonine dans la glande pinéale pendant le temps de sommeil nocturne. La figure 2 représente les concentrations plasmatiques de valentonine et de 6-méthoxy-harmalan en fonction du temps chez des chiens après administration par voie intraveineuse. The present invention therefore relates to a compound of the following general formula: wherein R 18 represents a C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted by a C 1 -C 4 alkoxy; C6, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent, or their pharmaceutically-added salts acceptable, isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof. Advantageously, R16 and R17 are absent and the dashed line represents a link. Advantageously, R 18 represents a C 1 -C 6 alkyl group, even more advantageously a methyl or ethyl group. In particular, it is the compound of the following formula: MeO Ibis The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of general formula Ib and a pharmaceutically acceptable excipient. It also relates to a compound of the general formula Ibis for use as a medicament, advantageously as a psychostimulant for increasing alertness as a 5HT2 serotoninergic receptor antagonist for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases. characterized by impairment or loss of cognitive function, such as Alzheimer's disease. The invention will be better understood and the objects, advantages and characteristics thereof will appear more clearly from the description which precedes and which follows and which is made with reference to the appended drawings in which: FIG. 1 represents the biosynthesis diagram of the 6 -MH and valentonine from serotonin in the pineal gland during the night sleep time. Figure 2 shows plasma concentrations of valentonin and 6-methoxy-harmalan versus time in dogs following intravenous administration.

Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif non 20 limitatif. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés de la façon suivante : The following examples are given by way of non-limiting indication. The compounds according to the present invention can be prepared as follows:

Exemple 1 : synthèses de 1-Alkyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles H3CO 2 R=CH3 4 R=CH2CH3 Example 1 Syntheses of 1-Alkyl-3,4-dihydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indoles H3CO 2 R = CH3 4 R = CH2CH3

3 R=CH3 (6-méthoxy harmalan) R=CH2CH3 A) Synthèse du 6-méthoxy harmalan (composé 3) 1- Méthyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido (3,4-bj indole 5 a) Synthèse du composé 2 : 5-Méthoxy-3-(2- acétamidoéthyl) indole A une solution de 5-méthoxytryptamine 1 (10g) dans 300 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 18,3g 10 de triéthylamine puis 10,5 ml d'anhydride acétique. La solution est agitée pendant 15 minutes à 20 C. On ajoute 200 ml d'eau sous agitation, on décante le trichlorométhane, et on extrait la phase aqueuse avec 2 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques 15 sont réunies et séchées sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant, et le résidu solide est trituré avec 120 ml d'éther éthylique ; on essore et on sèche. On obtient une poudre beige : F= 116 C (11,6g, 95%). Le dérivé 2 ainsi obtenu est assez pur pour la réaction 20 suivante ; spectre I.R. (KBr, cm-1) . 3400, 3259 (NH), 1652 (CO). 1 H3CO P205 (Xylène) 1 H b) Synthèse du composé 3 : 1-Méthyl-3,4-dihydro-6- méthoxy pyrido [3,4-b] indole Une solution de 2,5g. de 5-méthoxy-N-acétyltryptamine 2 dans 150 ml de xylène est chauffée au reflux, et on ajoute sous agitation, et par fractions en 40 minutes, 27 g d'anhydride phosphorique. On chauffe encore pendant 30 minutes après la fin de l'addition. Après refroidissement, on filtre sur fritté. Le solide marron est rincé à l'éther éthylique et transféré dans un tricol. On refroidit à + 5 C et on hydrolyse par addition de glace d'eau (150 ml) puis d'acide chlorhydrique 2N (70 ml). On termine en chauffant au reflux pendant 5 minutes. On refroidit et on extrait 2 fois à l'éther éthylique. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 10 avec une solution de soude 3N, et extraite 2 fois au dichlorométhane. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient un solide jaune : F = 210 C (1,60g, 69%) ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3090 (NH), 1603 (C=C) ; RMN 1H (DMSO) : 6 ppm : 11,22(NH),7,34,7,05,6,89(H,Ar), 3,81 (3H, OCH3), 3,70 (2H, CH2-3), 2,74 (2H, CH2-4), 2,30 (3H, CH3-1). R = CH 3 (6-methoxy harmalan) R = CH 2 CH 3 A) Synthesis of 6-methoxy harmalan (Compound 3) 1- Methyl-3,4-dihydro-6-methoxy pyrido (3,4-b) indole a) Synthesis of the compound 2: 5-Methoxy-3- (2-acetamidoethyl) indole To a solution of 5-methoxytryptamine 1 (10 g) in 300 ml of dichloromethane is added dropwise 18.3 g of triethylamine and then 10.5 ml of acetic anhydride. The solution is stirred for 15 minutes at 20 ° C. 200 ml of water are added with stirring, the trichloromethane is decanted, and the aqueous phase is extracted with 2 × 200 ml of dichloromethane. The organic phases are combined and dried over magnesium sulphate. The solvent is evaporated, and the solid residue is triturated with 120 ml of ethyl ether; we squeeze and dry. A beige powder is obtained: mp = 116 ° C. (11.6 g, 95%). The derivative 2 thus obtained is pure enough for the next reaction; I.R. spectrum (KBr, cm-1). 3400, 3259 (NH), 1652 (CO). 1 H3CO P205 (Xylene) 1H b) Synthesis of the compound 3: 1-Methyl-3,4-dihydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole A solution of 2.5 g. of 5-methoxy-N-acetyltryptamine 2 in 150 ml of xylene is heated to reflux, and 27 g of phosphoric anhydride are added with stirring in portions over 40 minutes. It is heated again for 30 minutes after the end of the addition. After cooling, sintered. The brown solid is rinsed with ethyl ether and transferred to a tricolor. It is cooled to + 5 ° C. and hydrolyzed by the addition of ice water (150 ml) and then 2N hydrochloric acid (70 ml). The mixture is heated under reflux for 5 minutes. It is cooled and extracted twice with ethyl ether. The aqueous phase is basified to pH = 10 with a 3N sodium hydroxide solution and extracted twice with dichloromethane. It is dried over magnesium sulphate and concentrated. A yellow solid is obtained: mp = 210 ° C. (1.60 g, 69%); IR spectrum (KBr, cm-1): 3090 (NH), 1603 (C = C); 1 H NMR (DMSO): 6 ppm: 11.22 (NH), 7.34, 7.55, 8.69 (H, Ar), 3.81 (3H, OCH3), 3.70 (2H, CH2), 3), 2.74 (2H, CH2-4), 2.30 (3H, CH3-1).

B) Synthèse de l'homologue éthylé en 1 du 6-méthoxy 25 harmalan (Composé 5): 1-Ethyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido (3,4-bl indole B) Synthesis of the Ethyl homolog in 1 of 6-methoxy harmalan (Compound 5): 1-Ethyl-3,4-dihydro-6-methoxy pyrido (3,4-blindole)

a) Synthèse du composé 4 : 5-Méthoxy-3-(2- propionamidoéthyl) indole 30 On opère comme dans le cas du 5-Méthoxy-3-(2-acétamidoéthyl) indole, 2, en mettant en oeuvre la 5- méthoxytryptamine, 1, l'anhydride propionique et la triéthylamine. On obtient une poudre beige clair de 4 . F=91 C, spectre IR (KBr, cm-l) : 3306 (NH), 1621 (CO) ; RMN 1H (CDC13): S(ppm): 8,34 (NH indole), 7,24 (1H, Ar), 6,98 (H, Ar), 6,86 (1H, Ar), 5, 62 (NHCO-), 3,60 (3H, OCH3), 3,57 (2H, CH2CH2N-), 2,94 (2H, CH2CH2N-), 2,15 (2H, -COCH2-), 1,11 (3H, CH3). a) Synthesis of Compound 4: 5-Methoxy-3- (2-propionamidoethyl) indole The procedure is as in the case of 5-methoxy-3- (2-acetamidoethyl) indole, 2, using 5-methoxytryptamine , 1, propionic anhydride and triethylamine. A light beige powder of 4 is obtained. Mp: 91 ° C, IR (KBr, cm-1): 3306 (NH), 1621 (CO); 1H NMR (CDCl3): δ (ppm): 8.34 (NHindole), 7.24 (1H, Ar), 6.98 (H, Ar), 6.86 (1H, Ar), 5.62 ( NHCO-), 3.60 (3H, OCH3), 3.57 (2H, CH2CH2N-), 2.94 (2H, CH2CH2N-), 2.15 (2H, -COCH2-), 1.11 (3H, CH3).

b) Synthèse du composé 5 :1-Ethyl-3,4-dihydro-6-méthoxy 10 pyrido [3,4-b] indole On opère comme dans le cas du 1-Méthyl-3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole, 3, en mettant en oeuvre le 5-méthoxy-3-(2-propionamido éthyle) indole 4 et l'anhydride phosphorique dans le benzène au reflux. On 15 obtient une poudre jaune : F=170 C ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3088 (NH), 1605 (C=C) ; RMN 1H (CDC13):S(ppm):8,5(NH indole),7,19,6,87(3H,Ar), 3,80(5H, OCH3 et -CH2CH3), 2,76 (2H, -CH2-3), 2,61 (2H, - CH2-4), 1,20 (3H, CH3). 20 Les autres dérivés alkylés du 6-MH peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier. b) Synthesis of compound 5: 1-ethyl-3,4-dihydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole The procedure is as in the case of 1-methyl-3,4-dihydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole, 3, using 5-methoxy-3- (2-propionamidoethyl) indole 4 and phosphoric anhydride in refluxing benzene. A yellow powder is obtained: F = 170 ° C; IR spectrum (KBr, cm-1): 3088 (NH), 1605 (C = C); 1H NMR (CDCl3): δ (ppm): 8.5 (NHindole), 7.19.6.87 (3H, Ar), 3.80 (5H, OCH3 and -CH2CH3), 2.76 (2H, -CH2-3), 2.61 (2H, -CH2-4), 1.20 (3H, CH3). Other alkylated derivatives of 6-MH can be prepared analogously by methods well known to those skilled in the art.

25 Exemple 2 Synthèses de 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles NùH > H R~C,000H I I O H3CO 1 6 R=CH3 7 R=CHZCH3 8 R=CH3 9 R=CHZCH3 H3CO A) Synthèse du Composé 8 : 1-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido f3,4-b] indole (composé méthylé) a) Synthèse du composé 6 : 1-Carboxy-l-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole A une solution de 5-méthoxy tryptamine, 1, (5g., 26,3 mmoles), dans 75 ml d'un mélange de méthanol (1) et d'eau (1), on ajoute 12 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N puis l'acide pyruvique (2,8g, 31,8 mmoles) et on agite sous atmosphère d'azote pendant 12 heures à 20 C. On essore le précipité formé, on lave à l'eau et on sèche. On obtient une poudre blanche de composé 6 : F> 260 C (3,4g, 50%), insoluble dans le chloroforme, le DMSO et D2O ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3390 (NH), 2618, 2234 (CH2NH+), 1619 (COO-). Example 2 Syntheses of 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indoles ## STR1 ## R = CH 3 R = CH 2 CH 3 H 3 CO A) Synthesis of Compound 8: 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole (methylated compound) a) Synthesis of compound 6 1-Carboxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole to a solution of 5-methoxytryptamine, 1 (5 g, 26.3 mmol) ), in 75 ml of a mixture of methanol (1) and water (1), 12 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid N and then pyruvic acid (2.8 g, 31.8 mmol ) and stirred under nitrogen for 12 hours at 20 C. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried. A white powder of compound 6 is obtained: F> 260 ° C. (3.4 g, 50%), insoluble in chloroform, DMSO and D 2 O; IR spectrum (KBr, cm-1): 3390 (NH), 2618, 2234 (CH2NH +), 1619 (COO-).

b) Synthèse du composé 8 : 1-Méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole On ajoute une solution d'acide chlorhydrique concentré goutte à goutte à une suspension de carboxy méthyle tétrahydro méthoxy pyrido indole, 6, (1g) dans 40 ml d'eau bouillante jusqu'à dissolution. On chauffe au reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement on ajoute de la soude solide jusqu'à obtention d'un pH très alcalin, et on extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient une poudre orange du composé 8: F=154 C (0,83g., 100%) ; spectre IR (KBr, cm"l) : 3271, 3146 (NH), 1625 (C=C) ; RMN 1H (CDC13) : S (ppm) : 7, 60 (NH indole) 7,14 (H8),6,83(H5),6,72(H7), 4,08 (Hl), 3,32 (3H, OCH3), 3 ,28, 2,95 (2H, CH2-3), 2,68 (2H, CH2-4), 1,39 (3H, CH3). b) Synthesis of Compound 8: 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole A solution of concentrated hydrochloric acid is added dropwise to a suspension of carboxy Methyl tetrahydro methoxy pyridoindole, 6, (1g) in 40 ml of boiling water until dissolved. Refluxed for 30 minutes. After cooling, solid sodium hydroxide is added until a very alkaline pH is obtained, and the mixture is extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. An orange powder of compound 8 is obtained: F = 154 ° C (0.83 g, 100%); IR (KBr, cm-1): 3271, 3146 (NH), 1625 (C = C), 1H NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.60 (NHindole) 7.14 (H8), 6H NMR (CDCl3):? , 83 (H5), 6.72 (H7), 4.08 (H1), 3.32 (3H, OCH3), 3.28, 2.95 (2H, CH2-3), 2.68 (2H, CH2-4), 1.39 (3H, CH3).

A) Synthèse du Composé 9 : 1-Ethyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido (3,4-b] indole (composé éthylé) 15 a) Synthèse du composé 7 : 1-Carboxy-1-éthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole On opère comme dans le cas du 1-Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole, 6, en 20 mettant en oeuvre la 5-méthoxy tryptamine 1 et l'acide 2-oxo butanoïque. On obtient une poudre grise de composé 7: F=260 C ; spectre IR (KBr, cm-1) : 3282 (NH), 2847, 2433 (CH2NH+), 1740 (CO), 1625 (C=C) ; RMN 1H (DMSO) : S (ppm) 10,91 (NH), 7,25(H7) , 25 6,91(H5), 6, 73 (H8) , 3, 72 (3H, OCH3), 3,43 (2H, CH2-3) 3,43 (2H, CH2CH3), 2,86 (2H, CH2-4), 0,96 (3H, CH2CH3). A) Synthesis of Compound 9: 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido (3,4-b) indole (ethyl compound) a) Synthesis of 7: 1-Carboxy-1 ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole The procedure is as in the case of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole, 6, using 5-methoxy tryptamine 1 and 2-oxo-butanoic acid. A gray powder of compound 7 is obtained: F = 260 ° C .; IR spectrum (KBr, cm-1): 3282 (NH), 2847, 2433 (CH2NH +), 1740 (CO), 1625 (C = C); 1H NMR (DMSO): δ (ppm) 10.91 (NH), 7.25 (H7), 6.91 (H5), 6.73 (H8), 3.72 (3H, OCH3), 3, 43 (2H, CH2-3) 3.43 (2H, CH2CH3), 2.86 (2H, CH2-4), 0.96 (3H, CH2CH3).

b) Synthèse du composé 9 1-Ethyl-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indole 30 On opère comme dans le cas du Méthyl-1,2,3,4-tétrahydro méthoxy pyrido indole, 8, en chauffant le composé 7 b) Synthesis of Compound 9 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indole The procedure is as in the case of methyl-1,2,3,4 tetrahydro methoxy pyridoindole, 8, by heating the compound 7

dans l'acide chlorhydrique. On obtient une poudre beige de composé 9: F=114 C ; spectre IR (KEr, cm-1) : 3407, 3304 (NH), 1625 (C=C) ; RMN 1H (CDC13): S (ppm) : 7,57(NH), 7,15(H7), 6,75(H5), 6,72(H8), 3,71 (3H, OCH3), 3,36 (4H, CH2-3 et CH2-4) 2,86 (2H, CH2CH3), 1,06 (3H, CH2CH3). in hydrochloric acid. A beige powder of compound 9 is obtained: F = 114 ° C; IR spectrum (KEr, cm-1): 3407, 3304 (NH), 1625 (C = C); 1H NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.57 (NH), 7.15 (H7), 6.75 (H5), 6.72 (H8), 3.71 (3H, OCH3), 3, 36 (4H, CH2-3 and CH2-4) 2.86 (2H, CH2CH3), 1.06 (3H, CH2CH3).

Les autres analogues hydrogénés du 6-MH ou de ses 10 dérivés alkylés peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier. Other hydrogenated analogs of 6-MH or its alkyl derivatives may be prepared analogously by methods well known to those skilled in the art.

Exemple 3 : Synthèses de 1-Alkyl-1,2,3,4-dihydro-6-méthoxy pyrido [3,4-b] indoles H3CO 02 , NaH DMF CH3 15 Composé 3 Composé 10 A) Synthèse du 1,2-Dihydro-2-oxo-5-méthoxy-2'- méthyl-spiro (3H-indole-3,3'] d-1'-pyrroline (composé 10) 20 Un mélange de l-méthyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-j3-carboline 3(400 mg, 1,87 mmoles) et d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile de paraffine (118 mg) dans 4 ml de diméthylformamide est agité à température ambiante pendant 1h15. 25 On neutralise avec une solution d'HC1 N et on extrait 3 fois au dichlorométhane. La phase aqueuse est saturée de chlorure de sodium. Il se forme un précipité qui est filtré sur fritté. On le rince à l'éther diéthylique. On obtient un solide jaune orange de composé 10 (140 mg, 32%) : F>260 C; spectre IR (KBr, cm-1) : 3411 (NH), 1631 (C=O) ; RMN 1H (DMSO) : b ppm : 12,66 (1H, NH), 7,45 (1H, H4), 7,15 (1H, H7), 7,07 (1H, H6), 3,78 (3H, OCH3)33,14 (2H, CH2-5') , 2,72 (2H, CH2-4') , 2,72 (3H, Cl' - CH3) . Spectre de Masse (m/z) : 230 (M+) , 215, 199, 172,171. Example 3 Syntheses of 1-Alkyl-1,2,3,4-dihydro-6-methoxy pyrido [3,4-b] indoles H3COO2, NaH DMF CH3 Compound 3 Compound 10 A) Synthesis of 1,2- Dihydro-2-oxo-5-methoxy-2'-methyl-spiro (3H-indole-3,3 ') d-1'-pyrroline (Compound 10) A mixture of 1-methyl-3,4-dihydro- 6-methoxy-3-carboline 3 (400 mg, 1.87 mmol) and 60% sodium hydride in paraffin oil (118 mg) in 4 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature for 1 h 15. It is neutralized with a 1N HCl solution and extracted 3 times with dichloromethane The aqueous phase is saturated with sodium chloride A precipitate is formed which is sintered and rinsed with diethyl ether. orange yellow solid of compound 10 (140 mg, 32%): F> 260 ° C., IR spectrum (KBr, cm-1): 3411 (NH), 1631 (C = O), 1H NMR (DMSO): δ ppm: 12.66 (1H, NH), 7.45 (1H, H4), 7.15 (1H, H7), 7.07 (1H, H6), 3.78 (3H, OCH3) 33.14 (2H, CH2-5 '), 2.72 (2H, CH2-4'), 2.72 (3H, Cl '- CH3). Mass (m / z): 230 (M +), 215, 199, 172.171.

Les autres composés de formule Ibis peuvent être préparés de façon analogue par des procédés bien connus de l'homme du métier. Exemple 4 : Synthèses de la valentonine et des valentonergiques The other compounds of formula Ib can be prepared analogously by methods well known to those skilled in the art. Example 4: Syntheses of valentonine and valentonergic

La valentonine et les valentonergiques peuvent être 20 préparés par des procédés bien connus de l'homme du métier et en particulier décrits dans les demandes de brevet WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 6, WO 99/47521, WO 00/64897 et WO 02/092598. 25 En particulier les composés avantageux selon la présente invention sont préparés de la façon suivante : Valentonin and valentonergic can be prepared by methods well known to those skilled in the art and in particular described in patent applications WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6,048,868, WO 99/47521, WO 00/64897 and WO 02/092598. In particular, the preferred compounds according to the present invention are prepared as follows:

valentonine : 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-1,2,3,4,tétrahydro-fl-carboline Formule : C15H16N202M = 256, 30g.mol-115 A une solution de 10-méthoxyharmalan (1 mmol) dans la pyridine (2 ml) on ajoute l'anhydride acétique (1,1 éq). Après hydrolyse acide et extraction à l'acétate d'éthyle, le brut est flash-chromatorgaphié (Eluant AcOEt / Et. de Pet. ; 50/50). La 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-(3-carboline élue en premier. Point de fusion 196-8 C. Spectre de masse : m/z : 256 (M+'), 213 (M-OCH3), 185, 10 170. Masse exacte : calculée : 256,1212 trouvée : 256,1208 Oxo DH Carbo 2 : 2-acétyl-7-méthoxy-3-méthyl-9-oxo1,3,4,9-tetrahydro-pyrrolo [3, 4-b] quinoléine Formule : C15H16N203 M = 272,30 g .mol -1 Structure : CH3 CHy A une solution de 1-méthyl-2-acétyl-6-méthoxy-1, 20 2,3,4-tétrahydro- 13 -carboline (1,56g -6,0 mmol) dans du DMF (20m1) on additionne le NaH (1,2éq - suspension dans l'huile à 60%). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant 48 heures puis on rajoute à nouveau du NaH (1,1 éq) et on agite une 25 nuit. Ensuite le DMF est distillé sous pression réduite. Le brut est repris avec de l'eau puis filtré. Une solution de NH4Ç1 saturée est ajoutée à la phase aqueuse. Le mélange est agité 30 minutes. Le10 précipité est filtré puis lavé successivement avec de l'eau, un mélange MeOH/CH2:Cl (10/90), de l'acétone puis de l'acétate d'éthyle. Après séchage on obtient 2-acétyl-7-méthoxy-3-méthyl-9-oxo-1,3,4,9-tetrahydropyrrolo [3, 4-b] quinoléine (Rdt = 45%). Spectre de Masse :m/z : 272 (M+'), 229 (100), 215, 199 valentonine: 1-methylene-2-acetyl-6-methoxy-1,2,3,4, tetrahydro-fl-carboline Formula: C15H16N2O2M = 256, 30g.mol-115 To a solution of 10-methoxyharmalan (1 mmol) in pyridine (2 ml) is added acetic anhydride (1.1 eq). After acid hydrolysis and extraction with ethyl acetate, the crude is flash-chromator-gapped (AcOEt / EtO eluent from Pet, 50/50). 1-Methylene-2-acetyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- (3-carboline eluted first, m.p. 196-8 C. Mass Spectrum: m / z: 256 (M + 213 (M-OCH3), 185, 170. Exact mass: calculated: 256.112 found: 256.1208 Oxo DH Carbo 2: 2-Acetyl-7-methoxy-3-methyl-9-oxo3,3 , 4,9-tetrahydro-pyrrolo [3,4-b] quinoline Formula: C15H16N2O3 M = 272.30 g .mol -1 Structure: CH3 CHy To a solution of 1-methyl-2-acetyl-6-methoxy-1 2,3,4-tetrahydro-13-carboline (1.56 g-6.0 mmol) in DMF (20 ml) is added NaH (1.2 eq-suspension in oil at 60%). It is stirred under an oxygen atmosphere for 48 hours, then NaH (1.1 eq) is added again and the mixture is stirred overnight, then the DMF is distilled under reduced pressure and the crude is taken up with water and then filtered. A solution of saturated NH4Cl is added to the aqueous phase, the mixture is stirred for 30 minutes, the precipitate is filtered and then washed successively with water, a mixture of MeOH / CH 2: Cl (10/90), acetone and then ethyl acetate. After drying, 2-acetyl-7-methoxy-3-methyl-9-oxo-1,3,4,9-tetrahydropyrrolo [3,4-b] quinoline (yield = 45%) is obtained. Mass Spectrum: m / z: 272 (M + '), 229 (100), 215, 199

Oxo éthyl carbo 7 : 1-éthyl-9-méthoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino[1,2-blquinoléine-4, 7-dione Formule : C18H18N203 Structure : M = 310, 35.mo1-1 H5C2 Dans un ballon de 100 mL, on dissout 9-méthoxy-1-éthyl2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one (500 mg - 1,7 mmol) dans du diméthylformamide (DMF) (45 mL), on ajoute le tertiobutylate de potassium (700 mg - 6,2 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène à température ambiante pendant 48 heures. 20 Ensuite on ajoute successivement de l'eau (55 mL) et de l'acide chlorhydrique concentré (15 mL) sous agitation. Le produit précipite ; après recristallisation dans un mélange éthanol-chloroforme, on obtient le 1-éthyl-9-méthoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino[1,2b]quinoléine-4,7-dione (140 mg -R=26 %). Spectre de masse: m/z : 310 (M+' 100), 295, 281, 267 1 H MeO Oxo phényl carbo 7: 9-méthoxy-1-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizinofl,2-bJquinoléine-4, 7-dione Formule: C23H19NO3 Structure: OM = 357,40 g.mol-1 MeO A une solution de 9-méthoxy-l-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a] quinolizin-4-one (1,45g - 40 10 mmol) dans du DMF (100 ml) on additionne le tertiobutylate de potassium (1,75g - 15 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant une nuit. Après évaporation et purification sur colonne de silice (éluant chloroforme/méthanol - 95/5). Après 15 séchage on obtient le 9-méthoxy-l-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino[1,2-b]quinoléine-4, 7-dione (200 mg - 13 %). Spectre de masse : m/z : 358 (M') (100), 329, 253 20 Oxo diéthyl carbo 7 : 1, 1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6, 1,12,12b-octahydroindolizino f1, 2-bJquinoléine-4, 7-dithione Formule : C20H24N2O3 25 Structure : M = 340, 43 g.mol-1 CH3 A une solution de 9-méthoxy-1,1-diéthyl-1,2,3,4, 6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one (80 mg - 0,24 mmol) dans du DMF (7 ml) on additionne le tertiobutylate de potassium (113 mg - 1,0 mmol). Le mélange est agité sous atmosphère d'oxygène pendant une nuit. Ensuite un mélange acétate d'éthyle/ méthanol - 1/1 (10 mL) est ajouté. Après évaporation et purification sur colonne de silice (éluant chloroforme/méthanol - 97,5/4,5) le 1,1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolizino[1,2-b]quinoléine-4,7- dithione est obtenu (31 mg -37 %) Spectre de Masse : m/z : 340 (M+') 309; 214(100), 199, 171 3,11-diméthyl-5,6-dihydroimidazo(5,1-al-fi-carboline méthane sulfonate (CF 053) N CH3 I CH3 , CH3SO3H Mode opératoire A : 2-Acétylamino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-20 éthyl]acétamideOxo ethylcarbo 7: 1-ethyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino [1,2-bloquinoline-4,7-dione Formula: C18H18N2O3 Structure: M = 310, 35.mo1 -1 H5C2 In a 100 mL flask, 9-methoxy-1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one (500 mg - 1.7) is dissolved mmol) in dimethylformamide (DMF) (45 mL) is added potassium tert-butoxide (700 mg - 6.2 mmol). The mixture is stirred under an oxygen atmosphere at room temperature for 48 hours. Then water (55 ml) and concentrated hydrochloric acid (15 ml) are successively added with stirring. The product precipitates; after recrystallization from an ethanol-chloroform mixture, 1-ethyl-9-methoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino [1,2b] quinoline-4,7-dione (140 mg-R) is obtained = 26%). Mass Spectrum: m / z: 310 (M + 100), 295, 281, 267 MeOH Oxo phenylcarbo 7: 9-methoxy-1-phenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizinofl, 2-bJquinoline-4,7-dione Formula: C23H19NO3 Structure: OM = 357.40 g.mol-1 MeO To a solution of 9-methoxy-1-phenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one (1.45 g - 40 mmol) in DMF (100 ml) is added potassium tert-butoxide (1.75 g - 15 mmol). The mixture is stirred under an oxygen atmosphere overnight. After evaporation and purification on a silica column (eluent chloroform / methanol - 95/5). After drying, 9-methoxy-1-phenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolizino [1,2-b] quinoline-4,7-dione (200 mg, 13%) is obtained. Mass Spectrum: m / z: 358 (M ') (100), 329, 253 Oxo diethyl carbo 7: 1, 1-diethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6, 1,12, 12b-octahydroindolizino-1,2-b-quinoline-4,7-dithione Formula: C20H24N2O3 Structure: M = 340.43 g.mol-1 CH3 To a solution of 9-methoxy-1,1-diethyl-1,2,3 , 4, 6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one (80 mg - 0.24 mmol) in DMF (7 ml) is added potassium tert-butoxide (113 mg - 1.0 mmol). The mixture is stirred under an oxygen atmosphere overnight. Then a mixture of ethyl acetate / methanol - 1/1 (10 mL) is added. After evaporation and purification on a column of silica (eluent chloroform / methanol - 97.5 / 4.5) 1,1-diethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolizino [1,2-b] quinoline-4,7-dithione is obtained (31 mg-37%). Mass Spectrum: m / z: 340 (M +) 309; 214 (100), 199, 171 3,11-dimethyl-5,6-dihydroimidazo (5,1-al-fi-carboline methanesulfonate (CF 053) N CH 3 I CH 3, CH 3 SO 3 H Procedure A: 2-Acetylamino-N - [2- (1H-Indol-3-yl) -ethyl] acetamide

A un mélange de tryptamine (4,32g, 27 mmol) et de N-acétylglycine (3,3g, 28 mmol) dans du DMF (100 ml) refroidi à 0 C, on ajoute successivement le diphénylphosphorylazide (5,8 ml, 27,5 ml) et la To a mixture of tryptamine (4.32 g, 27 mmol) and N-acetylglycine (3.3 g, 28 mmol) in DMF (100 ml) cooled to 0 ° C., diphenylphosphorylazide (5.8 ml, 27%) was added successively. , 5 ml) and the

25 triéthylamine (3,85 ml, 27,5 ml). L'ensemble est agité 41 sous azote à température ordinaire pendant 12 h, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu obtenu est flash chromatographié sur gel de silice pour conduire au produit attendu (m=5,5 g, 21 mmol) soit un rendement de 78%. Triethylamine (3.85 mL, 27.5 mL). The whole is stirred under nitrogen at room temperature for 12 hours, the solvent is removed under reduced pressure. The residue obtained is flash chromatographed on silica gel to yield the expected product (m = 5.5 g, 21 mmol), a yield of 78%.

Mode opératoire B : 2-Acétylamino-N-[2-(1-méthyl-1H-indol-3-yl)-éthyl] acétamide A l'amide (2g, 8,23 mmol) obtenu avec le mode opératoire A dans du DMF (20m1) sont additionnés du NaH à 60% dans l'huile (0,35g, 8,75 mmol) et l'halogénure d'alkyle (CH3I -0,55 ml, 8,83 mmol). On agite pendant 12 heures à température ordinaire avant d'éliminer le solvant sous pression réduite. On obtient alors après flash chromatographie sur gel de silice le produit attendu (1,02g, 3,96 mmol) soit un rendement de 48%. Procedure B: 2-Acetylamino-N- [2- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -ethyl] acetamide to the amide (2 g, 8.23 mmol) obtained with procedure A in DMF (20m1) are added 60% NaH in the oil (0.35g, 8.75mmol) and the alkyl halide (CH3I -0.55ml, 8.83mmol). It is stirred for 12 hours at room temperature before removing the solvent under reduced pressure. After flash chromatography on silica gel, the expected product (1.02 g, 3.96 mmol) is obtained, ie a yield of 48%.

Mode opératoire C :3,11-diméthyl-5,6-dihydroimidazo[5,1 a] -(3-carboline méthane sulfonate L'amide (1,02g, 3,96 mmol) du mode opératoire B est porté à reflux dans du toluène (V=50m1), on ajoute pendant 30min du POC13 (10m1) dans du toluène (15 ml). Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'éthanol (5ml) ; puis est ajoutée NaOH (20%, 50ml). On laisse sous agitation pendant 30min, le solide formé est récupéré par filtration. Le produit est purifié par flash chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit attendu (280 mg, 1,26mmol , Rdt=32%). Procedure C: 3,11-dimethyl-5,6-dihydroimidazo [5,1a] - (3-carboline methanesulfonate The amide (1.02 g, 3.96 mmol) of procedure B is refluxed in toluene (V = 50m1), POC13 (10m1) in toluene (15ml) is added for 30min The reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in ethanol (5ml) and then added NaOH (20%, 50 ml) is left stirring for 30 min, the solid formed is recovered by filtration The product is purified by flash chromatography on silica gel, the expected product is obtained (280 mg, 1.26 mmol, yield = 32%).

La 3,11-diméthyl-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]-/3-carboline méthane sulfonate dissout dans de l'éthanol, on ajoute l'acide méthane sulfonique (1 équivalent), on obtient par précipitation le mésylate correspondant. SM (m/z) 237 (100); 221; 195; 181. 3,11-dimethyl-5,6-dihydroimidazo [5,1-a] -3-carboline methanesulfonate dissolved in ethanol is added methanesulfonic acid (1 equivalent), the precipitation is obtained by corresponding mesylate. MS (m / z) 237 (100); 221; 195; 181.

Composé CF 019 : 8-méthoxy-3-méthyl-5,6-dihydroimidazo (5,1-a]-/3-carboline méthane sulfonate MeO CH3SO3H On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5- méthoxytryptamine et la N-acétylglycine, l'amide obtenu est directement engagé dans la réaction de cyclisation mode opératoire C. 8-chloro-3-méthyl-5,6-dihydroimidazo(5,1-a]-/3-carboline 15 méthane sulfonate (CF 052) CI , CH3SO3H On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5-chlorotryptamine et la N-acétylglycine, l'amide obtenu 20 est directement engagé dans la réaction de cyclisation mode opératoire C. SM (m/z) 257 (100); 242; 221; 215. Compound CF 019: 8-methoxy-3-methyl-5,6-dihydroimidazo [5,1-a] -β-carboline methanesulfonate MeO CH 3 SO 3 H The procedure is as for the compound CF 053, using as substrate during the operating procedure With 5-methoxytryptamine and N-acetylglycine, the amide obtained is directly involved in the cyclization reaction procedure C. 8-chloro-3-methyl-5,6-dihydroimidazo (5,1-a) - / 3 Carboline methane sulfonate (CF 052) CI, CH3SO3H The procedure is as for the compound CF 053, using 5-chlorotryptamine and N-acetylglycine as substrate in the procedure. cyclization reaction procedure C. MS (m / z) 257 (100); 242; 221; 215.

11-éthyle-3,8-diméthyl-5,6-dihydroimidazof5,1-a1-/3-25 carboline méthane sulfonate (CF 060) C2H5 , CH3S03H On procède comme pour le composé CF 053, en utilisant comme substrat lors du mode opératoire A la 5-méthyltryptamine et la N-acétylglycine. En utilisant comme agent d'alkylation pour le mode opératoire B le bromure d'éthyle. SM (m/z) 265 (100) ; 250; 236; 223. 11-ethyl-3,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazof5,1-a1- / 3-25 carboline methanesulfonate (CF 060) C2H5, CH3SO3H The procedure is as for the compound CF 053, using as a substrate in the 5-methyltryptamine and N-acetylglycine. Using as alkylating agent for procedure B ethyl bromide. MS (m / z) 265 (100); 250; 236; 223.

1-acétyl-mélatonine : N-f2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3- yl)éthylJacétamide MeO Dans un ballon de 50 ml, on dissout la mélatonine (126 mg) dans le tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute ensuite l'hydrure de sodium (200 mg), le chlorure d'acétyle, l'agitation est maintenue une nuit (température ambiante). Après filtration et dilution (AcOEt), la phase organique est lavée à l'eau, puis séparée sur plaque de silice. On obtient majoritairement le N-[2-(l-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide, et un produit secondaire, le N- [2-(1-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide. MS (m/z) : 274(M) , 215, 173, 160 (100) . Masse exacte : Calculée 274,1317 Trouvée 274,132025 2-acétyl-mélatonine : N-j2-(2-acétyl-5-méthoxyindol- 3-yl) éthyl] acétamide Me0 H (CH3 I I N `ô y COCH3 H Mode opératoire a Dans un ballon de 25 ml, on dissout la 1-méthylène-2-acétyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-(3-carboline (100 mg) dans une solution acide (HC1, 0,1 M, 10 ML) l'ensemble est chauffé à 60 C pendant une heure. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther. On obtient ainsi le N- [2- (2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide. 1-acetyl-melatonin: N-2- (1-acetyl-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] acetamide MeO In a 50 ml flask, melatonin (126 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), then sodium hydride (200 mg), acetyl chloride, stirring is maintained overnight (room temperature). After filtration and dilution (AcOEt), the organic phase is washed with water and then separated on a silica plate. N- [2- (1-acetyl-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] acetamide is predominantly obtained, and a by-product, N- [2- (1-acetyl-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide. MS (m / z): 274 (M), 215, 173, 160 (100). Exact Mass: Calculated 274,1317 Found 274, 132025 2-Acetyl-melatonin: N- [2- (2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] acetamide MeOH (CH3ININOCOCH3H) Method a In a 25 ml flask, 1-methylene-2-acetyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- (3-carboline (100 mg) was dissolved in an acid solution (HCl, 0.1 M, 10 ML), the whole is heated at 60 ° C. for one hour, the precipitate is filtered and then washed with ether to give N- [2- (2-acetyl-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] acetamide.

Mode opératoire b Au N-[2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (35 mg) dissous dans le dichlorométhane (3 mL) on ajoute à 0 C le réactif de Meerwein (0,15 mmole - 0,15 mL). L'ensemble est maintenu à température ambiante pendant 12 h. La solution est filtrée. On obtient un précipité rouge. Le précipité est dissous dans le méthanol (1 mL). Après 15 min de réaction on évapore le méthanol et on extrait à l'acétate d'éthyle. Onobtient ainsi le N-[2-(2-acétyl-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide R = 75 SM : m/z 274 (M+') , 215(100), 202, 188, 160 . Masse exacte: Calculée 274,1317 Trouvée 274,1318 Procedure N- [2- (5-methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide (35 mg) dissolved in dichloromethane (3 mL) is added at 0 ° C Meerwein reagent (0.15 mmol - 0, 15 mL). The whole is kept at room temperature for 12 hours. The solution is filtered. A red precipitate is obtained. The precipitate is dissolved in methanol (1 mL). After 15 minutes of reaction, the methanol is evaporated and the mixture is extracted with ethyl acetate. Thus, N- [2- (2-acetyl-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] acetamide R = 75 MS: m / z 274 (M + '), 215 (100), 202, 188, 160 is obtained. Exact Mass: Calculated 274,1317 Found 274,1318

N-diacétyl-mélatonine : N- [2 - (5-méthoxyindol -3 -yl ) éthyl] diacétamide 46 MeO 1 H H3000 CH i i 3 N Mode opératoire a A la mélatonine (500 mg) dissoute dans le benzène (50 ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (7 ml). L'ensemble est chauffé 72 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est repris à l'eau puis neutralisé par une solution de carbonate de sodium (pH > 8). Après extraction (dichlorométhane), lavage (eau) et séchage (sulfate de magnésium), le brut est flashchromatographié (éluant AcOEt). On obtient le N- [2-(5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] diacétamide (300 mg, Rdt 50 %). N-diacetyl-melatonin: N- [2- (5-methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide 46 MeO 1 H H3000 CH ii 3 N Procedure a Melatonin (500 mg) dissolved in benzene (50 ml) Acetic anhydride (7 ml) is added with stirring. The mixture is heated for 72 hours under reflux of benzene. The solvent is evaporated, the crude is taken up in water and then neutralized with a sodium carbonate solution (pH> 8). After extraction (dichloromethane), washing (water) and drying (magnesium sulphate), the crude is flashchromatographed (eluent AcOEt). N- [2- (5-Methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide (300 mg, yield 50%) is obtained.

Mode opératoire b A la mélatonine (380 mg) on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (3 mL). L'ensemble est chauffé 4 h à 145 C. Après évaporation de l'anhydride acétique. Le brut est flash chromatographié (éluant AcOEt / Ether de pétrole 50/50). On élue successivement : - le N-(2-(5-méthoxyndol-3-yl) éthyl] diacétamide (180 mg, Rdt 40 %), SM : m/z274 (M+') , 173 (100), 160,145,77. Masse exacte: Calculée 274,1317 Trouvée 274,1320 MeO, N O NO 1 COCH3 A la N-[2-(5-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3- yl)éthyl] acétamide (120 mg) dissoute dans le benzène (5ml), on ajoute sous agitation l'anhydride acétique (0,5 ml). L'ensemble est chauffé 1 h au reflux du benzène. Le solvant est évaporé, le brut est séparé sur plaque de silice. On obtient ainsi le N- [2-(l-acétyl-2-oxo-5-méthoxyindol-3-yl) éthyl] acétamide. Ethyl carbo 7 : 9-méthoxy-1-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one N H H5C2 Du paraméthoxyphénylhydrazine sulfonate (5 g - 20,7 mmmol) et le N(4,4-diéthoxybutyl)butanamide (4,8 g - 20,7 mmol) sont mélangés dans du THF commercial (85 ml) dans un ballon de 500 ml. Le milieu est chauffé au reflux du THF et de l'acide acétique (25 %) est ajouté goutte à goutte (35 ml). Le mélange jaune limpide est 1-acétyl-2-oxo-mélatonine N-[2-(1-acétyl-2-oxo-5-méthoxy-2,3-dihydroindol-3-yl)éthyl] acétamide H CH3 Formule : C18H20N2O2 Structure MeO M = 296,36 g.mol-1 I agité pendant 6 heures à une température comprise entre 80 et 85 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est transféré dans un Erlenmeyer de 2 litres et est basifié par ajout d'une solution saturée de carbonate de sodium (environ 100 ml) pH > 7. La phase organique est décantée et les phases aqueuses sont extraites deux fois avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont réunies et successivement lavées avec une solution saturée de carbonate de sodium (70 ml) et avec de l'eau (70 ml). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite jusqu'à ce que des cristaux apparaissent (environ 5 ml d'acétate d'éthyle). Après dillution avec de l'éther diéthylique (50 ml), cette solution est laissée toute la nuit au réfrigérateur Les cristaux sont obtenus par filtration puis lavés avec de l'éther diéthylique et séchés sous vide. Le N-1(2-(5-méthoxy-lH-3-indolyl)ethyl)butanamide (3,3 g - R = 61 %) est ainsi obtenu. Procedure With melatonin (380 mg), acetic anhydride (3 ml) is added with stirring. The mixture is heated for 4 hours at 145 ° C. After evaporation of the acetic anhydride. The crude is flash chromatographed (eluent AcOEt / 50/50 petroleum ether). N- (2- (5-methoxyindol-3-yl) ethyl] diacetamide (180 mg, yield 40%), MS: m / z 274 (M + '), 173 (100), 160.145.77 are eluted successively. Exact Mass: Calculated 274,1317 Found 274,1320 MeO, NO NO 1 COCH3 N- [2- (5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl) ethyl] acetamide (120 mg dissolved in benzene (5 ml), acetic anhydride (0.5 ml) is added with stirring, the mixture is heated for 1 hour under reflux of benzene, the solvent is evaporated and the crude is separated on a silica plate. N- [2- (1-acetyl-2-oxo-5-methoxyindol-3-yl) ethyl] acetamide is thus obtained Ethyl carbo 7: 9-methoxy-1-ethyl-2,3,4,6, Methethoxyphenylhydrazine sulfonate (5 g - 20.7 mmol) and N (4,4-diethoxybutyl) butanamide (4.8 g-20, 7, 7-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one) 7 mmol) are mixed in commercial THF (85 ml) in a 500 ml flask The medium is refluxed with THF and acetic acid (25%) is added dropwise (35 ml). jau clear is 1-acetyl-2-oxo-melatonin N- [2- (1-acetyl-2-oxo-5-methoxy-2,3-dihydroindol-3-yl) ethyl] acetamide H CH3 Formula: C18H20N2O2 Structure MeO M = 296.36 gmol-1 I stirred for 6 hours at a temperature between 80 and 85 C. After cooling, the reaction medium is transferred into a 2-liter Erlenmeyer flask and is basified by adding a saturated solution of sodium carbonate (about 100 ml) pH> 7. The organic phase is decanted and the aqueous phases are extracted twice with ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic phases are combined and successively washed with a saturated solution of sodium carbonate (70 ml) and with water (70 ml). The organic phase obtained is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under reduced pressure until crystals appear (approximately 5 ml of ethyl acetate). After dilution with diethyl ether (50 ml), this solution is left overnight in the refrigerator. The crystals are obtained by filtration and then washed with diethyl ether and dried under vacuum. N-1 (2- (5-methoxy-1H-3-indolyl) ethyl) butanamide (3.3 g - R = 61%) is thus obtained.

Une réaction de Bischler-Napieralski sur le N-1(2-(5-méthoxy-lH-3-indolyl)ethyl)butanamide donne le 1-propyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline. A Bischler-Napieralski reaction on N-1 (2- (5-methoxy-1H-3-indolyl) ethyl) butanamide gives 1-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-carboline.

Méthode 1 : L'acide acrylique (0,71 ml, 1,1 eq.) est ajouté à la solution du 1-propyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline (2,34 g) dans du DMF (20 ml). L'azide diphénylphosphoryle (2,1 ml, 1,06 eq.) dissous dans du DMF (3 ml) est alors ajouté goutte à goutte, suivi par du triéthylamine (2,85 ml, 2,1 eq.). Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, du 9- r méthoxy-l-éthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one est obtenu (1,6 g, 56 %). Method 1: Acrylic acid (0.71 ml, 1.1 eq.) Is added to the solution of 1-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-carboline (2.34 g) in DMF (20 ml). Diphenylphosphoryl azide (2.1 mL, 1.06 eq.) Dissolved in DMF (3 mL) was then added dropwise followed by triethylamine (2.85 mL, 2.1 eq). After recrystallization from ethyl acetate, 9-methoxy-1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one is obtained (1 6 g, 56%).

Méthode 2 : L'acide acrylique (1 eq.) dissous dans du xylène est ajouté à une solution de 1-propyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline dans du xylène. Le récipient de réaction est équipé avec un séparateur d'eau et le milieu est chauffé au reflux du xylène pendant 24 heures. Le xylène est alors distillé sous pression réduite. Le produit est purifié comme indiqué ci-dessus. Spectre de masse : m/z : 296 (M+.), 281(100). Method 2: Acrylic acid (1 eq.) Dissolved in xylene is added to a solution of 1-propyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-carboline in xylene. The reaction vessel is equipped with a water separator and the medium is refluxed with xylene for 24 hours. The xylene is then distilled under reduced pressure. The product is purified as indicated above. Mass spectrum: m / z: 296 (M +), 281 (100).

Masse exacte : calculée 296, 1524 trouvée 296,1545 Point de fusion : 223 C Exact Mass: calculated 296, 1524 found 296.1545 Melting Point: 223 C

Phényl carbo 7 : 9-méthoxy-1-phényl-2,3,4,6,7,12-20 hexahydroindolof2,3-a)quinolizin-4-one Formule : C22H20N202 Structure M = 344,41 g.mol-1 MeO 25 Une réaction de Bischler-Napieralski sur le Nl-(2-(5-méthoxy-lH-3-indolyl)éthyl)-2-phénylacétamide conduit au 1-benzyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline. Phenylcarbo 7: 9-methoxy-1-phenyl-2,3,4,6,7,12-20 hexahydroindolof2,3-a) quinolizin-4-one Formula: C22H20N2O2 Structure M = 344.41 g.mol-1 MeO A Bischler-Napieralski reaction on N- (2- (5-methoxy-1H-3-indolyl) ethyl) -2-phenylacetamide leads to 1-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2- carboline.

L'acide acrylique (0,75 ml, 1,1 eq.) est ajouté à la solution de 1-benzyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2-carboline (2,8 g) dans du DMF (20 ml). L'azide diphénylphosphoryle (2,1 ml, 1,06 eq.) dissous dans du DMF (3 ml) est alors ajouté goutte à goutte, suivi par du triéthylamine (2,85 ml, 2, 1 eq.). Après séparation sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanole), du 9-méthoxy-1-phényl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3- a]quinolizin-4- one est obtenu (1,6 g, 56 %). Acrylic acid (0.75 ml, 1.1 eq) is added to the solution of 1-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2-carboline (2.8 g) in DMF (20 ml). ml). Diphenylphosphoryl azide (2.1 mL, 1.06 eq.) Dissolved in DMF (3 mL) was then added dropwise followed by triethylamine (2.85 mL, 2.1 eq). After separation on silica gel (eluent: chloroform / methanol), 9-methoxy-1-phenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one is obtained (1.6 g, 56%).

Spectre de masse : m/z : 344 (M+.) (100), 253 Point de fusion : 235 C Mass Spectrum: m / z: 344 (M +) (100), 253 Melting Point: 235 C

Diéthyl carbo 7 : 1,1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolof2,3-alqu. inolizine-4-on e Formule : C20H26N202 Structure M = 326,43 g.mol-1 MeO Du 5-méthoxytryptamine (494 mg - 2,59 mmol) et du caproate d'éthyle (-4-éthyl-4-formyl) (522 mg - 2,61 mmol) sont mélangés dans du toluène commercial (27 mL) dans un flacon de 50 mL. Le milieu est alors chauffé au reflux du toluène pendant 2 heures. Après refroidissement, le toluène est évaporé sous pression réduite et de l'acide acétique (1 mL) est ajouté.Diethylcarbo 7: 1,1-diethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolof 2,3-alqu. Inolizine-4-on Formula: C20H26N2O2 Structure M = 326.43 gmol-1 MeO 5-Methoxytryptamine (494 mg - 2.59 mmol) and ethyl caproate (4-ethyl-4-formyl) (522 mg - 2.61 mmol) are mixed in commercial toluene (27 mL) in a 50 mL vial. The medium is then heated under reflux of toluene for 2 hours. After cooling, the toluene is evaporated under reduced pressure and acetic acid (1 mL) is added.

Le milieu est alors chauffé au reflux de l'acide acétique pendant 2 heures. Après refroidissement, de l'eau (25 mL) est ajoutée et un solide précipite. Ce solide est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. Les phases organiques résultantes sont séchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après séparation sur du gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol -97,5/2,5), du 1,1-diéthyl-9-méthoxy-1,2,3,4,6,7,12-,12b octahydroindolo[2,3-a]quinolizine-4-one est obtenu (200 mg, rendement 23 %). Point de fusion : 229 C. The medium is then heated under reflux of acetic acid for 2 hours. After cooling, water (25 mL) is added and a solid precipitates. This solid is diluted with ethyl acetate and washed with water. The resulting organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. After separation on silica gel (eluent: chloroform / methanol-97.5 / 2.5), 1,1-diethyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12-, 12b octahydroindolo [2,3-a] quinolizin-4-one is obtained (200 mg, 23% yield). Melting point: 229 C.

DH Carbo 2 : 1-(6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1H-f-carboline-2-yl)-éthanone Formule : C14H16N202 Structure MeO M = 244,29 g.mol-1 Ce produit est obtenu quantitativement par acylation du 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-(3-carboline avec de l'anhydride acétique en présence de pyridine. Spectre de masse : m/z : 244 (M+.) (100), 201, 185,173 DH Carbo 2: 1- (6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1H-f-carbolin-2-yl) -ethanone Formula: C14H16N2O2 Structure MeO M = 244.29 gmol-1 This product is obtained quantitatively by acylation of 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- (3-carboline with acetic anhydride in the presence of pyridine.) Mass Spectrum: m / z: 244 (M +) (100) ), 201, 185,173

La 2-oxo-mélatonine : N-E2-(5-méthoxy-2-oxo-2,3,-dihydroindol-3-yl)éthyllacétamide Formule : C13H16N203 M = 248,28 g.mol-1 A une solution de mélatonine (1 mmol) dans le DMSO (1 éq.), on ajoute l'acide chlorydrique 12N (2 éq.). L'ensemble est laissé agiter une nuit à température ambiante. On ajoute aussi 1 ml d'eau puis une solution d'ammoniaque (32 %) jusqu'à neutralité. Extraction à l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant le produit est lavé avec de l'éther. Point de fusion : 160-3 C Les résultats biologiques obtenus pour les composés pris individuellement ou en association selon la présente invention sont les suivants :2-Oxo-melatonin: N-E2- (5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl) ethyl-acetamide Formula: C13H16N2O3 M = 248.28 gmol-1 To a melatonin solution (1 mmol) in DMSO (1 eq), add 12 N hydrochloric acid (2 eq). The whole is left to shake overnight at room temperature. 1 ml of water and then an ammonia solution (32%) are added until neutral. Extraction with ethyl acetate. After evaporation of the solvent, the product is washed with ether. Melting point: 160-3 C The biological results obtained for the compounds taken individually or in combination according to the present invention are as follows:

Exemple 5 : effet hypnotique L'effet sur l'état de vigilance de la valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, soit en solution aqueuse (pour les composés hydrosolubles tels que les mésylates), soit en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Lorsque l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnées soit de 2 ml pour préparation injectable (pour les composés hydrosolubles), soit successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans le tableau I ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml d'eau distillée ou du mélange éthanol/PEG 400/eau, pour 100 g de poids vif . Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif ; ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. EXAMPLE 5 Hypnotic Effect The effect on the state of alertness of valentonin, 6-methoxy-harmalan and certain valentonergic compounds according to the present invention was tested in chicks of flesh strain label JA657, aged 10-14 days. The animals are subjected to programs of alternating illumination including 12h of darkness (20h to 8h) and 12h of illumination (8h to 20h). The ambient temperature is 25 C during the first week of chick rearing and 22 C from the second week. During the day, the illumination is provided by a halogen lamp (300 W) placed 30 cm above the floor of the vivarium. During the tests, the live weight of the chicks ranged between 85 and 120 g. The tests are carried out between 14 and 15h. The chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm. The products tested are administered intramuscularly (IM) in the major pectoralis muscle, either in aqueous solution (for water-soluble compounds such as mesylates), or in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V / V / V), 0.2 ml solution per 100 g live weight. The doses administered for the tested products (valentonergic and reference substances) vary from 0.25 mol to 5 mol per 100 g live weight. The placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g body weight. When ethanol is used in the solvent, its effect was compared beforehand with that of physiological saline (NaCl solution 0.9%) or distilled water. The solutions of the tested products were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 M of exactly weighed product, added either of 2 ml for injectable preparation (for the water-soluble compounds), or successively 0.5 ml of pure ethanol and then 1 ml of PEG 400, sonicated and then supplemented to 2 ml with 0.5 ml of distilled water for injection. In Table I below are presented the results obtained after IM administration of doses of between 0.25 and 5 Moles of test products, dissolved in 0.2 ml of distilled water or of the ethanol / PEG 400 / water mixture, for 100 g live weight For each chick, the injected volume is adjusted, based on actual live weight, to 0.2 ml per 100 g body weight; which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg body weight.

Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit The observed parameters are the locomotor activity and the waking state of the chicks during 2h, either

l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. the equivalent of 6 theoretical sleep-wake cycles of this age chick. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the time of adaptation to the device.

Cinq stades de vigilance ont été définis : - stade 1 : veille active ; -stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé 10 avec ouverture intermittente, posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; 15 - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette 20 espèce. La correspondance est la suivante ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) • Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases 25 de sommeil paradoxal, avec agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Five stages of vigilance have been defined: - stage 1: active watch; -stade 2: animal lying, keeping the head with tonicity, open eye; Stage 3: light sleep, sleeping animal; closed eye 10 with intermittent opening, still posture unmodified by stimulation; - stage 4: deep sleep recumbent: relaxation of the neck, characteristic posture head under the wing or back; 15 - stage 5: sleep standing: closed eye, motionless, drooping head (catatonic). These five stages correspond approximately to the vigilance and sleep stages defined on examination of the electroencephalographic plots in this species. The correspondence is as follows: ^ Deep sleep lying down: Stage 4 = slow wave sleep (SWS) • Sleep standing = sleep-like state I (SLSI). Stage 3, drowsy, could correspond to phases of paradoxical sleep, with agitation of the head, for example. The observation of the chicks is performed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after waking the animals.

Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à celui du bec d'un poussin sur la' vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. 1l s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à chaque essai. Two stimuli were used to confirm the observations of the behavior of the chicks at regular intervals: - the noise caused by the impact of a plastic object on the vivarium glass, comparable to that of the beak of a chick on the glass, corresponds to a moderate stimulus. It is practiced at each observation period (every 5 minutes); - and the presentation of a metal feeder filled with the usual food, left 2 minutes in the vivarium. It is a powerful stimulus involving vision, hearing and smell. It is practiced every 15 minutes, that is to say 6 times, at least, with each test.

Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage d'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. Awakening is defined by the appearance of elaborate conscious behavior of research and consumption of food or drink. Sleep Time (TS) is defined as the sum of the duration of the phases of light sleep (stage 3), deep sleep (stage 4) and sleep (stage 5). The Sedation Time, after waking, corresponds to stage 2. The Dulling Time (TA) is equal (within 1 minute) to the time required for the transition from active standby state (stage 1) to a non-vigilant state (stages 3, 4 and 5). For each product tested, several series of measurements were performed on batches of 3 animals, each indicated value is the average in each batch of 3 chicks. When the number of lots is greater than or equal to 2, the figures given are the average values observed.

Tableau I Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 2-Oxo mélatonine 4,97 5 65 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Harmaline 3 NA 0 DH Carbo 2 5,16 5-13 30-49 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 Phényl carbo 7 1,72 12 11 3,44 13-15 13-27 1-acétylmélatonine 2 ( M/100g) 5-8 55-85 2-acétyl-mélatonine 2. ( M/100g) 4-5 49-92 N-diacétyl mélatonine 2 ( M/100g) 6-7 55-97 1-acétyl-oxomélatonine 2 ( M/100g) 5-10 70-75 CF 053 10 1 86 CF 019 10 7 83 CF 052 10 4 86 CF 060 10 1,5 87,5 Oxo DH Carbo 2 5,44 15 33 Oxo éthyl carbo 7 2,98 13 30 Oxo phényl carbo 7 3,12 10 36 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'état de veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. Table I Compound Dose TA TS (mg / kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Melatonin 1.16 NA 0 2.32 NA 0 4.64 NA 0 2-Oxo melatonin 4.97 5 65 Pentobarbital 1.24 NA 0 2,48 13 36 Diazepam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentinine 2,56 2-9 36-65 5,12 4-11 40-70 6-methoxy harmalan 3 NA 0 Harmaline 3 NA 0 DH Carbo 2 5,16 5-13 30-49 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 Phenyl carbo 7 1,72 12 11 3,44 13-15 13-27 1 -acetylmelatonin 2 (M / 100g) 5-8 55-85 2-acetyl-melatonin 2. (M / 100g) 4-5 49-92 N-diacetyl melatonin 2 (M / 100g) 6-7 55-97 1- acetyl-oxomelatonin 2 (M / 100g) 5-10 70-75 CF 053 10 1 86 CF 019 10 7 83 CF 052 10 4 86 CF 060 10 1.5 87.5 Oxo DH Carbo 2 5.44 15 33 Oxo ethyl carbo 7 2,98 13 30 Oxo phenyl carbo 7 3,12 10 36 Legend: NA: Not Applicable. The animals remain vigilant throughout the observation period TA: Sleep Time is equal to the time required to go from the active standby state to a non-watch state. TS: Sleep time is equal to the duration of the sleep period from sleep to waking.

10 Exemple 6 : paramètres pharmacocinétiques des composés selon la présente invention : Example 6: Pharmacokinetic Parameters of the Compounds According to the Present Invention

Après administration par voie intraveineuse, les statistiques descriptives des paramètres 15 pharmacocinétiques du 6-MH sont présentées dans le tableau 2 suivant. After intravenous administration, the descriptive statistics of the pharmacokinetic parameters of 6-MH are presented in the following Table 2.

Tableau 2 statistiques descriptives des paramètres 20 pharmacocinétiques du 6-méthoxy harmalan après une administration par voie intraveineuse (IV bolus) de à 8 chiens beagle (poids moyen corporel = 8 kg) Valeurs moyennes (écart-types) Cl T1/2 z TMR Vd (litres/h) (h) (h) (litres) 26,1 2,41 2,44 85,0 (14, 1) (1, 03) (0, 80) (50, 0) Légende : seule 15 mg Cl :clairance totale calculé par la relation Cl= Dose/AUC=v, dans laquelle AUC1v représente l'aire totale sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps observée après administration IV Vd : volume de distribution calculé à partir de la clairance (Cl) par la relation Vd = Cl * T1/2z / 0,693 T1/2z: demi-vie terminale d'élimination TMR : temps moyen de résidence Ainsi, après administration de 15 mg de 6-MH ,par voie intraveineuse, à 8 chiens Beagle, on obtient les paramètres pharmacocinétiques suivants : clairance totale CL = 26,1 litres /heure, volume de distribution Vd = 85 litres, demi-vie d'élimination terminale T172 z = 2,41 heures, et temps moyen de résidence TMR = 2,44 heures . Table 2 Descriptive statistics of the pharmacokinetic parameters of 6-methoxy harmalan after intravenous administration (IV bolus) of 8 beagle dogs (mean body weight = 8 kg) Mean values (standard deviations) Cl T1 / 2 z TMR Vd (liters / h) (h) (h) (liters) 26.1 2.41 2.44 85.0 (14, 1) (1, 03) (0, 80) (50, 0) Legend: only 15 mg Cl: total clearance calculated by the relationship Cl = dose / AUC = v, where AUC1v represents the total area under the plasma concentration-time curve observed after iv administration Vd: volume of distribution calculated from clearance (Cl) by the relation Vd = Cl * T1 / 2z / 0.693 T1 / 2z: terminal elimination half-life TMR: mean residence time Thus, after administration of 15 mg of 6-MH, intravenously, at 8 Beagle dogs, the following pharmacokinetic parameters are obtained: total clearance CL = 26.1 liters / hour, volume of distribution Vd = 85 liters, elimination half-life Terminal Ina T172 z = 2.41 hours, and average residence time TMR = 2.44 hours.

Suite à une administration par voie orale, les statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy-harmalan sont présentées dans le tableau 3 ci-après. Following oral administration, the descriptive statistics of the pharmacokinetic parameters of 6-methoxy-harmalan are presented in Table 3 below.

Tableau 3 : Statistiques descriptives des paramètres pharmacocinétiques du 6-méthoxy-harmalan après administration, par voie orale, d'une dose unique de 15 mg à 8 chiens beagle (poids moyen corporel = 8 kg) Valeurs moyennes (écart- types) 48,6 (18,3) 1,81 (1,75) 0,43 (0, 28) 2,11 (0, 96) 4,82 (1, 14) Cmax (ng/ml) F (AUCoral/AUC=v) T1/2z (h) T.Riax (h) TMR (h)30 Légende : F = biodisponibilité absolue calculée par la relation F= AUCoral/AUCIV, dans laquelle AUCoral et AUCIV représentent les aires totales sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps respectivement observées après administrations orale et IV. Ainsi, après administration par voie orale, la biodisponibilité absolue F = 0,43 et le temps moyen de résidence TMR = 4,82 heures. Table 3: Descriptive statistics of the pharmacokinetic parameters of 6-methoxy-harmalan after oral administration of a single dose of 15 mg to 8 beagle dogs (mean body weight = 8 kg) Mean values (standard deviation) 48, 6 (18.3) 1.81 (1.75) 0.43 (0.28) 2.11 (0.96) 4.82 (1, 14) Cmax (ng / ml) F (AUCoral / AUC = v) T1 / 2z (h) T.Riax (h) TMR (h) Legend: F = absolute bioavailability calculated by the relationship F = AUCoral / AUCIV, in which AUCoral and AUCIV represent the total areas under the plasma concentration curves as a function of time respectively observed after oral and IV administrations. Thus, after oral administration, the absolute bioavailability F = 0.43 and the average residence time TMR = 4.82 hours.

Les statistiques descriptives pharmacocinétiques d'administration de quelques composés valentonergiques selon la présente invention après administration par voie orale ou par voie intraveineuse chez des chiens beagle sont rassemblées dans le tableau 4 ci-après : Tableau 4 . The descriptive pharmacokinetic statistics of administration of some valentonergic compounds according to the present invention after oral or intravenous administration in beagle dogs are summarized in Table 4 below: Table 4.

VOIE IV VOIE ORALE Composé Va CL TMR T Cmax Tmax F TMR T"z (1) (1/h) (h) (h) (ng/ml) (min.) (%) (h) (h) Valentonine 81,0 79,0 0,49 0,70 4,8 6,8 <1 (8 chiens, 8 kg, 24 mg) DH-Carbo2 25,0 5,35 4,09 3,27 518 90,0 66,0 6,54 3,83 (8 chiens, 8 kg, 30 mg) Ethyl-Carbo7 219 65,9 0,45 ND 41,6 92,0 35,4 3,86 2,4 (3 chiens, 12 kg, 17,5 mg) Phényl-Carbo7 157 73,0 1,41 1,69 12,2 15,0 8,1 0,92 (2 chiens, 12 kg, 12,3 mg) 2-Ac-Méla 315 464,0 0,25 0,47 2,0 10,0 2,4 0,58 0,37 (2 chiens, 12 kg, 16,5 mg) 1-Ac-Méla 15,0 24,2 0,58 0,43 584,0 20,0 48,5 0,75 0,41 (1 chien, 12 kg, 32,8 mg) 2-Oxo-Méla 14,0 9,7 1,45 0,99 1586,0 10,0 79,6 1,35 (1 chien, 12 kg, 29,8 mg) 1-Ac-20xo-Méla 6,4 4,2 1,44 1,04 3983,0 30,0 98,3 2,0 1,15 (1 chien, 12 kg, 34,8 mg) ROUTE IV ORAL ROUTE Compound Va CL TMR T Cmax Tmax F TMR T "z (1) (1 / h) (h) (h) (ng / ml) (min) (%) (h) (h) Valentonine 81 , 0 79.0 0.49 0.70 4.8 6.8 <1 (8 dogs, 8 kg, 24 mg) DH-Carbo2 25.0 5.35 4.09 3.27 518 90.0 66, 0 6.54 3.83 (8 dogs, 8 kg, 30 mg) Ethyl-Carbo7 219 65.9 0.45 ND 41.6 92.0 35.4 3.86 2.4 (3 dogs, 12 kg, 17.5 mg) Phenyl-Carbo7 157 73.0 1.41 1.69 12.2 15.0 8.1 0.92 (2 dogs, 12 kg, 12.3 mg) 2-Ac-Mela 315,464, 0 0.25 0.47 2.0 10.0 2.4 0.58 0.37 (2 dogs, 12 kg, 16.5 mg) 1-Ac-Mela 15.0 24.2 0.58 0, 43 584.0 20.0 48.5 0.75 0.41 (1 dog, 12 kg, 32.8 mg) 2-Oxo-Mela 14.0 9.7 1.45 0.99 1586.0 10, 0 79.6 1.35 (1 dog, 12 kg, 29.8 mg) 1-Ac-20xo-Mela 6.4 4.2 1.44 1.04 3983.0 30.0 98.3 2.0 1.15 (1 dog, 12 kg, 34.8 mg)

Claims

1. Combination of a 5HT2 receptor antagonist of the following general formulas I or IB ## STR1 ## wherein R 18 represents a C 1 -C 12 alkyl, phenyl or phenyl (C 1 -C 6) alkyl group ), the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dashed line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent; And 5-HT2 receptor activator by allosteric modulation, the 5HT2 receptor activator being present in an amount by weight greater than that of the antagonist. 20

2. Combination according to claim 1, characterized in that the activator of the 5HT2 receptor by allosteric modulation has a half-life of elimination in the blood less than that of the 5HT2 receptor antagonist, advantageously less than 2 hours. 25

3. Association according to claim 1 or 2, characterized in that the activator by allosteric modulation of the 5HT2 receptor is a substitute derivative of valentonin, advantageously chosen from the compounds of formulas II to VI below: R5 R5 R5 RIO II, Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a (C 1 -C 6) alkyl group; C1-C6) carbonyl, NO R5 CF1-3R2 represents a C1-C6 alkyl group and R4 represents a hydrogen atom or R2 and R4 taken together represent the group - CH2 - CH2 -, R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, phenyl group or heteroaryl, the phenyl or heteroaryl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, a secondary or tertiary amine or a halogen atom, R5 represents a C1-C6 alkoxy group, a hydrogen atom no, a C1-C6 alkyl group or a halogen atom, R6 and R7 are absent and the dashed line represents a bond or the dashed line is absent and R6 represents a hydrogen atom or a C1-alkyl group -C6 and R7 represents a hydrogen atom, the groups R11, R8 and R9 represent, independently of one another, a C1-C6 alkyl group or a hydrogen atom, the R10 group represents a hydrogen atom; hydrogen, or a C1-C6 alkyl group, a phenyl group or a heteroaryl, the phenyl or heteroaryl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, a secondary or tertiary amine or a hydrogen atom; halogen, a group selected from R12, R13, and R14 represents a -COCH3 group, the other two groups representing a hydrogen atom, R15 represents a C1-C6 alkyl group, a hydrogen atom or a group -COCH3, or their pharmaceutically acceptable mixtures or their addition salts, i someros, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.

4. Combination according to claim 3, characterized in that the activator by allosteric modulation of the 5HT2 receptor is chosen from: DHCarbo 2 MeO ethyl carbo 7, MeO MeO MeO phenyl Carbo 7 diethyl Carbo 7, MeO MeO l oxo DH Carbo 2 oxo ethyl Carbo 7, MeO MeO oxo phenyl Carbo 7, oxo diethyl Carbo 7,, CH3SO3H, CH3SO3H CF 060, CF 053,, CH3SO3H, CH3SO3H CI MeO CF 052 the ## STR1 ## 1-acetyl-melatonin, 2-acetyl-melatonin, MeOH H3000 CH3 N MeO O N-diacetyl-melatonin, 2-oxo-melatonin andN 1 COCH 3 MeOH 1-acetyl-2-oxo-melatonin.

5. Combination according to any one of claims 1 to 4, characterized in that R18 represents a methyl or ethyl group, advantageously the 5HT2 receptor antagonist of formula I or Ibis is chosen from

6-methoxy-harmalan of the following formula: MeO or the ethyl analogue of 6-methoxy-harmalan of the following formula: MeO or their hydrogenated analogs, of formulas MeO. MeO N H 15 and CH 3 or the compound of formula Ibis 67MeO 6. Pharmaceutical composition comprising a combination according to any one of claims 1 to 5 and a pharmaceutically acceptable excipient.

7. A pharmaceutical composition comprising the combination according to any one of claims 1 to 5 and a 5HT2 receptor antagonist of the general formulas I1 or Ia: R18 R17 R16 N 'R16 C1-C12 alkyl, phenyl or phenyl (C1-C6) alkyl, the phenyl group being optionally substituted by C1-C6 alkoxy, halogen or secondary amine, R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dashed line is absent as a combination product for a separate use in time to regulate the circadian sleep-wake cycle.

8. Composition according to claim 6 or 7, characterized in that it is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally.

9. Association according to any one of claims 1 to 5 or composition according to any one of claims 6 to 8 for its use as a medicament.

An association according to any one of claims 1 to 5 or a composition according to any one of claims 6 to 8 for use as a medicament for regulating the circadian sleep-wake cycle and for treating insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and disorders or disorders related to deregulation of the circadian sleep-wake cycle.

11. Compound of the following general formula: Ibis in which R18 represents a C1-C12 alkyl, phenyl or phenyl (C1-C6) alkyl group, the phenyl group being optionally substituted with a C1-C6 alkoxy, an atom of halogen or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dotted line is absent, or their pharmaceutically acceptable addition salts, isomers, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof.

12. The compound of claim 11 wherein R16 and R17 are absent and the dotted line represents a linkage.

13. A compound according to any one of claims 11 or 12 characterized in that R 18 represents a C 1 -C 6 alkyl group.

14. Compound according to any one of claims 11 to 13 characterized in that it is represented by the compound of ibis formula: 70MeO Ibis CH3