FR2873376A1 - Nouveaux seleno-hydroxyacides et leurs derives, applications en nutrition, cosmetique et pharmacie - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objets :- de nouveaux composés de type séléno-hydroxyacides et leurs dérivés;- leur procédé de préparation ;- l'utilisation desdits nouveaux composés en tant que précurseurs de L(+)-sélénométhionine en nutrition animale ou humaine, en cosmétique et en pharmacie;- ainsi que des compositions nutritionnelles, cosmétiques et pharmaceutiques les renfermant.Les nouveaux composés objet de l'invention répondent à la formule générale (I) :dans laquellen = 0, 1 ou 2,R1 = OH, OCOR3, OPO3H2, OPO3R4R5, OR6,R2 = OH, R3, NHR7, S-cystéinyle, S-glutathionyle,R3 = notamment alkoxyle, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, S-cystéinyle, S-glutathionyle.
Description
NOUVEAUX SELENO-HYDROXYACIDES ET LEURS DERIVES, APPLICATIONS EN NUTRITION,
COSMETIQUE ET PHARMACIE
La présente invention a pour objet: de nouveaux composés de type sélénohydroxyacides et leurs dérivés; leur procédé de préparation; - leur utilisation en tant que précurseurs de L(+)-sélénométhionine en nutrition humaine ou animale, en cosmétique et en pharmacie; ainsi que des compositions nutritionnelles, cosmétiques et pharmaceutiques les renfermant.
Etat de l'Art Cette invention se rapporte à de nouveaux sélénohydroxyacides (SHA) et leurs dérivés, à leurs préparations et à leurs applications en nutrition, en cosmétique et en pharmacie. Plus particulièrement, cette invention relate la synthèse de l'acide 2-hydroxy4-méthylsélénobutyrique, de ses sels ainsi que celles d'esters et d'amides dérivés de l'acide 2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique en tant que précurseurs de sélénométhionine et notamment de L(+)-sélénométhionine selon une approche biomimétique utilisant des enzymes d'origine animale ou humaine.
Le sélénium est un micro-nutriment essentiel pour l'Homme et les mammifères notamment (Wendel, A. ; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat Elem. ; 1992; 67, 1-4, 405-415). Il participe, sous la forme de L(+)sélénocystéine ou de L(+)-sélénométhionine (Muller, S. et al. ; Arch. Microbiol., 1997; 168; 421), à la biosynthèse des sélénoprotéines telles que la Glutathion peroxydase, la Thiorédoxine réductase et la Sélénoprotéine. Selon la FDA-RDAs 10ë édition de 1989 (Selenium: its molecular biology and role in human health; Hatfield, D.L. Eds; 2003; Kluwer Acad. Publishers; second edition; 299-31), les besoins journaliers en sélénium, chez l'Homme, varient de 10-30 g pour l'enfant à 40-70 g pour l'adolescent-adulte, ces taux étant particulièrement élevés chez la femme lors de la grossesse (651,tg/jour) et lors de la lactation (75 g/jour). La complémentation en L(+)-sélénométhionine (2,7 moles d'équivalent sélénium) chez la femme allaitant augmente sensiblement la concentration en sélénium dans son lait (McGuire, M.K. et al. ; Am. J. Clin. Nutr. ; 1993; 58; 5; 649).
C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content.IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 1/27 L'Homme est auxotrophe pour la L(+)-sélénométhionine, ce qui signifie qu'il est incapable de la synthétiser. Il ne peut donc l'obtenir qu'au travers de son alimentation. Idéalement, le sélénium devrait être absorbé sous sa forme naturelle, c'est à dire sous forme organique. Néanmoins, plusieurs formes de sélénium peuvent être utilisées pour la complémentation alimentaire: le sélénium inorganique tel que, par exemple, le sélénite de sodium; et le sélénium organique tel que, par exemple, la L(+)-sélénométhionine. Sachant que plus de 80% du sélénium organique total chez les végétaux (blé, maïs, soja notamment) est constitué par de la L(+)-sélénométhionine, cet acide aminé est la forme de sélénium la plus appropriée et la moins toxique, comparée au sélénite de sodium, en terme de complémentation alimentaire animale ou humaine (Schrauzer, G.N. ; J.Am. Coll. Nutrit. ; 2001; 20; 1; 1-4). La L(+)-sélénométhionine présente une meilleure bio-disponibilité et est beaucoup mieux tolérée que le sélénite de sodium (Mont', MC et al. ; J. of Trace Elem. Exp. Med. ; 2000; 13; 367-380).
La L(+)-sélénométhionine possède des propriétés anti-oxydantes du fait de la présence de sélénium dans sa structure moléculaire (Tapiero H et al. ; Biomed. Pharmacother. ; 2003; 57; 3-4; 134-144). Il a été montré que la L(+)-sélénométhionine piège très efficacement le peroxynitrite, métabolite extrêmement toxique qui est généré dans toutes les situations inflammatoires et dont l'action délétère conduit à la mort cellulaire (Assman, A. et al. ; Arch. Biochem. Biophys. ; 1998; 349; 201-203).
Dans un certain nombre de situations ( carence, maladies, exposition aux radiations...) une complémentation alimentaire en sélénium s'est avérée très bénéfique. C'est tout particulièrement vrai dans le cas d'enfants atteints de maladies génétiques, telles que la phénylcétonurie ou l'hyperphénylalaninémie, qui sont soumis à des régimes alimentaires à faible taux de protéines (Reilly, C. et al.; Am. J. Clin. Nutr. ; 1990; 52; 150-165). Associé à des vitamines, le sélénium sous forme organique telle que la L(+)-sélénométhionine a des effets protecteurs vis à vis des radiations UV chez l'Homme (La Ruche et al. ; Photodermtol. Photoimmunol.
Photomed. ; 1991; 8; 6; 232-235). La L(+)-sélénométhionine protège des effets biologiques délétères des radiations ionisantes de haute énergie (Kennedy, AR et al. ; Free Rad. Biol. Med. ; 2004; 36; 2; 259-266).
En outre, plusieurs dérivés organoséléniés ont montré une efficacité dans la prévention de certains cancers chez l'Homme: dans ce cadre, il a été montré que la L(+)-sélénométhionine provoque une activation d'un système de réparation de l'ADN, médiée par le suppresseur de tumeur p53, réduisant ainsi l'accumulation de mutations dans les cellules somatiques (Seo, YR et al. ; PNAS; 2002, 89; 22;14548). Il a été montré, chez l'homme, qu'un complément jusqu'à 200gg/Se/jour C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content. 1E5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 2/27 de L(+)-sélénométhionine réduit très sensiblement l'incidence de cancers tels que le cancer des poumons, le cancer colorectal et le cancer de la prostate. Sur un total de huit essais cliniques d'évaluation de l'effet du sélénium sur l'incidence de cancers, sept ont abouti à des résultats positifs (Whanger, PD; Br. J. Nutr. ; 2004; 91, 1, 11- 28). Ceci confirme les nombreuses études réalisées chez l'animal.
Quelques rares dérivés séléno-hydroxyacides ont déjà été décrits en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de dérivés organiques. Ce sont essentiellement des dérivés arylséléno-hydroxyacides. Tel est le cas, par exemple, de l'ester méthylique de l'acide 2-hydroxy-4phénylsélénobutyrique (J.-G. Boiteau, Io Organic Letters, 2001, 3 (17), 1737 2740). Par ailleurs, le sélenoxide de l'acide 2-hydroxy-4méthylsélénobutyrique a été suggéré comme intermédiaire de la dégradation oxydative de la L(+)-sélénométhionine ( Gammelgaard, B. et al. ; Talenta; 2003; 59; 1165-1171).
D'une manière surprenante, l'acide 2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique luimême, ses sels ainsi que ses dérivés esters et amides ne sont pas connus. Contrairement aux dérivés arylséléno-hydroxyacides, ces derniers composés peuvent constituer des précurseurs potentiels de la sélénométhionine. En effet, après une transformation enzymatique ou chimique, l'acide 2hydroxy-4-méthylsélénobutyrique, ses sels ainsi que ses dérivés esters et amides, après hydrolyse, peuvent conduire à la sélénométhionine selon la transformation suivante:
O
biotransformation ou transformation chimique
O
H3C e Y OH NH2 Par ailleurs, l'acide 2-hydroxy-4-méthylsulfobutyrique est connu en tant que 25 précurseur de la Méthionine pour l'alimentation (demande internationale WO 9636598; 21.11.1996).
L'un des buts de la présente invention est de concevoir de nouveaux composés séléniés susceptibles d'être, après administration chez l'homme ou chez l'animal, des précurseurs de sélénométhionine, et donc des sources de sélénium pour l'organisme.
Les composés selon l'invention peuvent pénétrer à l'intérieur des tissus ou cellules pour être ensuite bio-transformés en sélénométhionine ou en dérivés permettant l'incorporation de sélénium dans les protéines de l'organisme.
Ces buts sont atteints grâce à la présente invention qui repose sur la conception de nouveaux dérivés séléno-hydroxyacides et leurs esters et amides dont la biotransformation par des enzymes présentes dans les cellules animales ou humaines, génère de la sélénométhionine. Ceci a été exemplifié par la Demanderesse.
C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content.IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 3/27
Description de l'invention
La présente invention a donc pour but: 1) de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouveaux dérivés séléno-hydroxyacides et leurs dérivés esters et amides précurseurs de sélénométhionine, constituant ainsi des principes actifs de compositions nutritionnelles, cosmétiques et pharmaceutiques; 2) de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution qui englobe un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Les problèmes techniques énoncés ci-dessus sont résolus pour la première fois d'une manière simultanée par la présente invention, de façon très aisée et économique, le procédé de préparation desdits nouveaux dérivés étant très simple à mettre en oeuvre tout en fournissant de bons rendements.
Selon son premier aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux séléno-hydroxyacides répondant à la formule générale (I) suivante: On 0 I I H3C Se Y R2 (1) R1 dans laquelle n= O,lou2 R1 = OH, OCOR3, OP03H2, OP03R4R5, OR6, R2 = OH, R3, NHR7, S-cystéinyle, S-glutathionyle, R3 = alkoxyle, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, S-cystéinyle, S-glutathionyle, C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content.IE51OH23KDQV122725.doc - 23 juillet 2004 - 4/27
OH
NH2 NH2
OH H2)14 CH 2 CH,
CH 2) 12 y CCH2)13 CHI
OH
OH
COOH
HO OH
HO
HO
OH O 0H
COR
OOH O COR
COR \I MeO MeO
OR4 = alkoxyle, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, C:IWINDOWS\Temporary Intemet Files\Content. IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 5/27 CHZ)14 \CH,
OH
CH 2) 12 CH, CH CH2)13
OH
OH
OH
OH
COR
0 OH 0 COR' \ I
COOH
COR
HO
HO
HO OH MeO MeO
OR5 = alkoxyle, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content. IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 6/27 NH 2 OH NH3 NH3
OH OH
OH CH3
CH3) v Y ( CH 2) 13 CH,
CH
CH2) 14
OH
O OH
COR COR
OH COR' \j ...,
COOH MeO MeO
HO
HO
HO OH
OR6 = pyruvate, lactate, citrate, fumarate, maléate, myristate, palmitate, stéarate, palmitoléate, oléate, linoléate, acides gras naturels, 13-cis rétinoate R7 = H, alkyle, amino-acides naturels, amines naturelles, étant entendu que lorsque n = 1 et R2 = OH, RI ne peut être OH.
L'invention englobe tous les isomères de position, isomères géométriques, stéréo-isomères, diastéréoisomères et énantiomères notamment au niveau de l'atome de sélénium et du carbone portant le groupement R1, ainsi qu'au niveau des radicaux RI à R7, ainsi que tous oligomères (dimères, trimères,
.) et polymères, linéaires ou ramifiés, acycliques ou cycliques, obtenus entre deux ou plusieurs molécules de dérivés séléno-hydroxyacides décrit selon l'invention par réaction d'estérification entre les fonctions alcool et acide carboxylique présentes le cas échéant, pris isolément ou en mélange...DTD: Elle englobe également tous les sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule générale (I), notamment les sels de calcium et de magnésium.
Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a notamment pour objet: - ceux caractérisés en ce que n est égal à 0; ceux caractérisés en ce que RI représente OH, OCOR3, OR6; C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content. IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 7/27 - ceux caractérisés en ce que R2 est choisi dans le groupe constitué par OH, NHR7, glycéroyle, monoacylglycéroyle, diacylglycéroyle, coenzyme Q, rétinoyle, cholestéroyle, alpha-tocophéroyle, carnitinoyle, sphinganine, sphingosine, phytosphingosine, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, ascorbate, S-cystéinyle, Sglutathionyle, R7 étant tel que défini plus haut; ceux préparés dans la partie expérimentale, notamment l'acide L-2-hydroxy-4méthylsélénobutyrique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides minéraux tels que chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartrique, phosphorique ou avec les acides organiques tels que les acides formique, acétique, trifluoro-acétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane-sulfonique, trifluorométhane-sulfonique, éthane-sulfonique, arylsulfoniques tels que les acides benzène- et paratoluène-sulfonique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les bases minérales telles que les hydroxydes de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les carbonates et bicarbonates de sodium, de lithium, de calcium, de potassium, de magnésium, d'ammonium ou de zinc ou des bases organiques comme la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la proceïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine ou encore les sels de phosphonium tels que les sels d'alkylphosphonium, les sels d'aryl-phosphonium, les sels d'alkyl-aryl- phosphonium, les alkènyl-aryl-phosphonium ou les sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de tétra-n-butyl-ammonium.
Dans la formule (I) ci-dessus: - par alkyle, il est entendu un groupement comportant 1 à 26 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, éventuellement fluoré ou polyfluoré, et comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, linoléyle, linolényle, palmitoyle.
- par alkoxyle, il est entendu un groupement dérivé d'un alcool primaire, secondaire ou tertiaire comportant 1 à 26 atomes de carbone linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, éventuellement fluoré ou polyfluoré, et comportant éventuellement une ou plusieurs double liaisons carbonecarbone, tel que par C:\WINDO WS\Temporary Intemet Files\Content. IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 8/27 25 exemple méthoxyle, éthoxyle, isopropoxyle, trifluorométhoxyle, linoléoxyle, linolénoxyle, palmitoxyle.
- des structures de radicaux de type céramide sont décrites notamment dans Cosmetic Lipids and the Skin Barrier , Thomas FSrster Ed. 2002, Marcel Dekker, 5 Inc., p 2, fig 2.
- par naturel, il est entendu tout composé correspondant retrouvé dans le métabolisme des organismes du monde végétal, animal, ainsi que dans celui de l'homme (Steglich W., Rampp Encyclopedia Natural Products, G. Thieme ed.) - par oligomère, il est entendu tout composé constitué par l'enchaînement de 2 à 15 monomères reliés entre eux par l'intermédiaire d'une liaison de type ester.
- par polymère, il est entendu tout composé constitué par l'enchaînement de plus de 15 monomères reliés entre eux par l'intermédiaire d'une liaison de type ester.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux séléno-hydroxyacides et de leurs dérivés esters et amides de formule générale (I), explicité sur la Figure 1 jointe, et caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 1) la réaction de la 2-Rl butyrolactone racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L), RI étant tel que défini plus haut, soit avec un sel alcalin de méthylsélénolate de formule (IIa) CH3-Se-M (IIa) dans laquelle M représente un atome de métal alcalin, pour obtenir un composé de formule (la) sous forme de sel alcalin: O-M+ dans laquelle M et RI sont définis comme précédemment; - soit avec un réactif sélénié alcalin de formule (Ilb) HSeM (IIb) dans laquelle M représente un atome de métal alcalin, pour obtenir un composé de formule (III) sous forme de sel alcalin: o -Se O-M+ R 1 dans laquelle M et R1 sont définis comme précédemment; - soit avec un réactif sélénié alcalin de formule (Ilc) MSeX (IIc) C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content.1E5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 9/27 dans laquelle M est défini comme précédemment et X représente un radical CN, ou SO3M, ou aryl-SO2M, pour obtenir un composé de formule (IIIa) sous forme de sel alcalin: o-M+ (IIIa) XSe R 1 dans laquelle M, R1 et X sont définis comme précédemment; - soit avec un réactif sélénié alcalin de formule (IId) MSeSeM (IId) dans laquelle M est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de formule (IIIb) sous forme de sel alcalin: o Se Se 0-M+ Y v T O-M+ R 1 IR 1 fait réagir le composé intermédiaire de formule (IIIa) ou (IIIb) avec un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (III) o (III) -Se O-M+ 15 R 1 puis traite le composé de formule (III) par un agent de méthylation de formule (IV) : CH3-Y (IV) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, un groupe OSO2CH3, ptolylO2SO, OCO2CH3, pour obtenir le composé de formule (Ia) précitée, H3C T O-M+ R 1 2) le cas échéant une, ou le cas échéant plusieurs, des réactions ou séries de 20 réactions suivantes: - acidification du milieu réactionnel pour obtenir l'acide correspondant de formule (I) ; - estérification de l'acide de formule (I) ou de son sel alcalin de formule (Ia) avec un alcool ou un halogénure d'alkyle pour obtenir le composé de formule 25 générale (I) dans laquelle R2 = R3 tel que défini précédemment; amidification de l'acide de formule (I) ou de son sel alcalin de formule (Ia) avec une amine appropriée de formule R7NH2, dans laquelle R7 est tel que défini C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content. lES\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 10/27 précédemment, pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R2 = NHR7 tel que défini précédemment; - estérification, lorsque R1= OH, de la fonction hydroxyle par un acide approprié pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R1 est 5 différent du groupe OH; - oxydation conduisant au dérivé sélénoxide ou sélénone pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2; - salification par un acide ou par une base.
Selon une mise en oeuvre avantageuse du procédé selon l'invention: 10 le réactif sélénié nucléophile est: * soit un sel de sélénolate de méthyle qui est, le cas échéant, généré in situ: * soit à partir de sélénium métal Se(0) et d'un sel d'alkyle dans un solvant aprotique tel que par exemple le tétrahydrofurane (THF); * soit à partir du diméthyle disélénure (CH3Se)2 en présence d'un réducteur tel 15 que par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que par exemple le THF; * soit un sel de sélénocyanate tel que par exemple le sélénocyanate de potassium qui peut être généré in situ: * ou bien à partir de sélénium métal Se(0) et d'un sel de cyanure comme par 20 exemple le cyanure de potassium, * ou bien additionné au milieu en tant que tel, * soit un sel de sélénure ou de disélénure tel que par exemple le sélénure ou le disélénure de sodium ou de lithium, * soit un sel de sélénosulfate tel que par exemple le sélénosulfate de 25 sodium.
On opère au sein d'un solvant polaire aprotique tel que par exemple le THF.
L'agent réducteur que l'on fait agir avec le composé de formule (IIIa) ou (IIIb) est de préférence un borohydrure alcalin.
Les réactions subséquentes conduisant aux différents composés de fonnule (I), soit acidification, estérification, amidification, oxydation, salification, sont effectuées dans des conditions connues de l'homme du métier.
L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, caractérisé en ce que l'on utilise au départ la 2-hydroxybutyrolactone.
La 2-R1 butyrolactone est obtenue par estérification de la 2hydroxybutyrolactone dans des conditions connues de l'homme du métier.
Les composés intermédiaires de formules (III), (IIIa) et (Illb) telles que définies plus haut sont nouveaux et à ce titre, font partie de l'invention.
C:\WINDOWS\Temporary lntemet Files\Content.1E5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - I I/27 L'invention a encore pour objet un procédé de préparation de L-(+)-sélénométhionine à partir de l'acide-2-hydroxy-4méthylséléno-butyrique de formule (I) ou de l'un de ses sels alcalins de formule (Ia) décrit dans le procédé ci-dessus. Par cet aspect, la Demanderesse démontre la capacité des composés de formule générale (I) à être des précurseurs de L-(+)-sélénométhionine, soit directement soit après hydrolyse, enzymatique ou non, in situ.
Le caractère innovant de ce nouveau procédé consiste en la conjuguaison d'une approche chimique de synthèse dans la première partie du procédé avec une approche biomimétique utilisant, le cas échéant, des enzymes, notamment d'origine mammifère, dans la seconde partie de ce procédé.
Le procédé comprend les étapes essentielles suivantes: 1) oxydation de l'acide-2-hydroxy-4-méthylséléno-butyrique de formule (I) ou de l'un de ses sels alcalins de formule (Ia), décrit dans le procédé ci-dessus, soit par une enzyme de type oxydo-réductase telle que, par exemple, une alcool deshydrogénase dans un tampon à pH neutre, soit par voie chimique par action d'un réactif d'oxydation approprié, pour obtenir le cétoacide correspondant de formule (V); SeCOOH o (V) 2) transamination du composé de formule (V) soit par voie enzymatique à l'aide d'une transaminase telle qu'une amino-acide transaminase dans un tampon à pH neutre, soit par voie chimique dans des conditions d'amination réductrices, pour obtenir la L-(+)-sélénométhionine.
Ces deux réactions enzymatiques peuvent être réalisées soit de façon séparée avec la possibilité d'isoler le composé intermédiaire de formule (V), soit one-pot pour obtenir directement la L-(+)-sélénométhionine. L'enzyme de type oxydoréductase est notamment une alcool-déshydrogénase. La transaminase est notamment une amino-acide transaminase. Il est à noter que la transamination de l'acide 2-céto-4-méthylsélénobutyrique obtenu par dégradation de la L(+)-sélénométhionine, a été décrite par C. Blarzino et al. en utilisant une glutamine transaminase purifiée à partir de foie de boeuf (Biochem. Mol. Biol. Int. ; 1994; 32, 1, 79-86).
L'oxydation par voie chimique de l'acide 2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique est réalisée notamment par un réactif de type chlorure de diméthyl sulfonium (Me)2C1S+, Cl - et la transamination par voie chimique du composé de formule (V) est réalisée dans des conditions d'amination réductrice bien connues de l'homme du métier.
C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content.IE51OH23KDQV122725.doc - 23 juillet 2004 - 12/27 L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule générale I ainsi que de leurs sels, en tant que de source de sélénométhionine, notamment de L(+) sélénométhionine, et/ou de sélénium chez l'homme ou l'animal. Par ceci on entend notamment l'utilisation desdits composés de formule générale (I) en tant que: précurseurs de L-(+)-sélénométhionine soit directement soit après hydrolyse enzymatique in vivo; sources de sélénium, dans le but de pallier une carence partielle ou totale en sélénium; compléments ou additifs alimentaires pour la fabrication de compositions nutritionnelles pour l'alimentation humaine ou animale (plus particulièrement les bovins, les ovins, les porcins, les chevaux, les chiens et les chats ainsi que les volailles) ; composants pour la fabrication de compositions cosmétiques; principes actifs pour la fabrication de compositions pharmaceutiques adaptées notamment à la prévention et aux traitements de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une complémentation en L-(+)-sélénométhionine, soit seule, soit en co-administration avec un agent anticancéreux, a été montrée bénéfique, et incluant plus particulièrement: * la prévention et le traitement de cancers tels que ceux de la prostate, des poumons, du colon et de la peau; * la prévention et le traitement des effets de radiations soit UV soit ionisantes; * la prévention et le traitement de pathologies liées à une surproduction de peroxynitrite, métabolite très toxique de l'oxyde nitrique NO, comme c'est le cas notamment dans les pathologies inflammatoires; et aussi en tant que: additifs à un principe actif pharmaceutique pour en moduler sa toxicité et/ou son efficacité thérapeutique comme par exemple dans le cadre d'utilisation d'agents anti-tumoraux particulièrement toxiques.
L'invention a enfin pour objet les compositions nutritionnelles, et/ou cosmétiques et/ou pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) à titre de principe actif ou d'additif ou de complément.
Selon cet aspect de la présente invention, les composés de formule générale (I) 35 sont préférablement utilisés dans des quantités se situant entre 0,0001 et 0,1% en poids.
Plus avantageusement, selon cet aspect de la présente invention, dans les compositions nutritionnelles, les composés de formule générale (I) sont C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content.IE5\OH23KDQV122725.doc - 23 juillet 2004 - 13/27 préférablement utilisés dans des quantités variant de 0,0001 à 0,001% en poids de la préparation.
Plus avantageusement, selon cet aspect de la présente invention, dans les compositions cosmétiques, les composés de formule générale (1) sont préférablement utilisés dans des quantités se situant entre 0,001 et 0, 01% en poids de la préparation.
Plus avantageusement, selon cet aspect de la présente invention, dans les compositions pharmaceutiques, les composés de formule générale (I) sont préférablement utilisés dans des quantités se situant entre 0,01 et 0,05% en poids de la préparation.
Selon cet aspect de la présente invention, les compositions nutritionnelles, cosmétiques et pharmaceutiques comprennent au moins l'un des composés de formule générale (I), et un milieu nutritionnellement, cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Ces milieux peuvent notamment consister en: * une solution aqueuse, alcoolique ou une huile, * une émulsion eau huile ou huile/eau, une microémulsion, * un gel aqueux, * une dispersion de vésicules, microcapsules, micro- ou nano-particules, * un milieu solide composé d'un ou plusieurs excipients pouvant être sélectionnés parmi des vitamines, des antioxydants naturels, des sels minéraux, des mono-, di- ou polysaccharides, notamment l'acide folique, les vitamines B6, E ou C, du lactose, de l'amidon. Ce milieu solide composé d'un ou plusieurs excipients tels que définis ci-dessus, et comprenant au moins l'un des composés de formule générale (I), peut être formulé sous la forme d'une gélule, d'un comprimé ou d'une poudre.
A titre d'exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc, en aucune façon, limiter la portée de l'invention, ces milieux peuvent être des liquides nutritionnels tels que par exemple du lait alimentaire, des jus de fruits, des sirops, mais aussi du lait pour nourrissons, ou une solution parentérale, du sel de table ou, d'une façon générale, tout aliment complémenté de façon contrôlée en sélénium.
Selon cet aspect de la présente invention, les compositions nutritionnelles, cosmétiques et pharmaceutiques renfermant au moins l'un des composés de formule générale (I) à titre de principe actif, de complément ou d'additif peuvent selon le cas être administrées par voie orale, par voie parentérale, par voie topique incluant la voietransdermique ou nasale ou oculaire, ou par inhalation. Les quantités des différents constituants de ces compositions, autres que les composés de formule générale (I), sont celles habituellement utilisées pour les applications citées.
C:\WINDOWS\Temporary Intemet FileslContent.IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 14/27 Les exemples ci-après de même que le schéma du procédé de l'invention en annexe, sont fournis simplement à titre d'illustration et ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte d'argon sauf 5 exception notifiée.
Exemple 1: Préparation de l'acide L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique 5,6 mL (9 mmol) d'une solution de méthyllithium dans l'éther (1,6 M) sont ajoutés à 0 C goutte à goutte à une suspension de 645 mg (8,2 mmol) de sélénium Se dans 30 mL de THF anhydre. La suspension devient d'abord marron foncée, puis rougeâtre et à la fin de l'addition, on obtient une solution claire, homogène et incolore. Après agitation pendant 15 min. à 0 C, on ajoute 0,77 mL (1,0 g, 9,8 mmol) de S-(-)-alphahydroxybutyrolactone. Un précipité blanc se forme rapidement. L'agitation est maintenue pendant 15 min. à 0 C, puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après 24 h à température ambiante et 24 h à 40 C, on refroidit le mélange hétérogène à 5 C. Le précipité est filtré, puis lavé avec 4x25 mL d'éther diéthylique. On obtient 1,05 g d'un poudre blanche. Ce composé est repris dans 20 mL de NaOH, et la solution obtenue est lavée avec 4x25 mL d'éther diéthylique. Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée avec HC1 concentré jusqu'à pH = 1, puis extraite avec 10x25 mL de dichlorométhane. Après séchage (Na2SO4), filtration et évaporation, on obtient 890 mg (55%) du composé désiré avec une pureté d'environ 90 95 % (1H-RMN, CDC13) sous forme d'une huile incolore, qui cristallise à froid. Par recristallisation du produit brut dans 5 mL de toluène, on obtient 636 mg (40%) de l'acide L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique avec une pureté d'environ 93 - 95% (1H-RMN, CDC13) sous forme d'une poudre incolore.
1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 (ppm) = 2,02 (s, 3H); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (sym.), 2H); 4,41 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H, a-H).
Les signaux de faible intensité sont détectés à 6 (ppm) = 2,60 (m); 4,25 (m); 4,50 (m).
Rf (SiO2, cyclohexane/acétate d'éthyle, 50/50 + 1% CF3COOH) : 0.26.
O
H3C eue OH OH C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content. IES\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 15/27 Exemple 2: Préparation du dicyclohexylammonium L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrate 600 mg (3 mmol) du composé précédent, décrit dans l'exemple 1, sont dissous dans 4 mL d'éther diéthylique, et on ajoute goutte à goutte 1,2 mL (6 mmol) de dicyclohexylamine. Un précipité incolore se forme immédiatement, qui est filtré et lavé avec 2x20 mL d'éther diéthylique. Après recristallisation dans 5 mL d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50), 750 mg (66%) du composé désiré sont obtenus avec une pureté > 98% (1H-RMN, CDC13) sous forme des cristaux incolores.
1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) = 1,18 2,20 (m, 22H); 2,00 (s, 3H, SeCH3); 2,38 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,94 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H, a-H).
13C-RMN (CDC13, 75,5 MHz) : S (ppm) = 3,9; 21,5; 24,7; 25,1; 29,2; 30,9; 36,2; 52,7; 71,6; 178,6. 15 MS (éléctrospray) : m/z (%) = 182 (NH2(cyclohexyl)2)+).
m/z (%) = 197 (CH3SeCH2CH2CHOHCO2-). H3C"
OH /\ H N+'\/
H \/
Exemple 3: Préparation de l'acide L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique L'acide L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique est obtenu sous forme des cristaux incolores par solubilisation de 750 mg (2 mmol) du composé précèdent, décrit dans l'exemple 2, dans 10 mL d'eau, acidification avec HC1 concentré jusqu'à pH = 1 et extraction avec 8x20 mL d'éther diéthylique. Après séchage (Na2SO4), 25 filtration et évaporation, on obtient 365 mg du composé désiré sous forme des cristaux incolores avec une pureté > 98% (1H-RMN, CDC13).
pF ( C) : 47,4 48,0.
1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) = 2,02 (s, 3H, SeCH3); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (sym.), 30 2H); 4,43 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H, a-H).
13C-RMN (CDC13, 75,5 MHz) : 8 (ppm) = 4,1; 20,3; 33,9; 69,9; 177,3.
MS (éléctrospray) : m/z (%) = 197 (CH3SeCH2CH2CHOHCO2-).
Rf (SiO2, cyclohexane/acétate d'éthyle, 50/50 + 1% CF3COOH) : 0.26. 35 {a] D = -20,5 1 (c = 1, EtOH).
C:\WCNDOWS\TemporaryIntemet Files\Content.IE51OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 16/27 17 o H3C
OH
OH
Exemple 4: Préparation de l'acide D-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique L'acide D-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 pour l'énantiomère L avec un rendement de 57 % sous forme des cristaux incolores, mais en ajoutant 0,76 mL (1,0 g, 9,8 mmol) de R-(+)-alpha-hydroxybutyrolactone à la solution de lithiométhylsélénolate.
pF ( C) : 46,0 47,0 C..
H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) = 2,02 (s, 3H, SeCH3); 2,08 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,70 (m (syrn.) , 2H); 4,41 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H, a-H).
13C-RMN (CDC13, 75,5 MHz) : 8 (ppm) = 4,1; 20,3; 34,0; 69,9; 178,6.
MS (éléctrospray) : m/z (%) = 197 (CH3SeCH2CH2CHOHCO2-).
[a]D =18,9 + 1 (c = 1, EtOH).
O
H3C.Se: OH OH Exemple 5: Préparation de l'acide D,L -2-hydroxy-4méthylsélénobutyrique L'acide D,L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en ajoutant 0,76 mL (1,0 g, 9,8 mmol) d'alphahydroxybutyrolactone racémique à la solution de lithiométhylsélénolate. Par recristallisation du produit brut dans le toluène, on obtient l'acide D,L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique avec une pureté > 98% ('H-RMN, CDC13) sous forme d'un poudre légèrement beige.
pF ( C) : 49,3 49,9.
H-RMN (CDC13, 300 MHz) : S (ppm) = 2,02 (s, 3H, SeCH3); 2,08 (m, 1H); 2, 22 (m, 1H); 2,70 (m (sym.), 2H); 4,41 (dd, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H, a-H).
13C-RMN (CDC13, 75,5 MHz) : 8 (ppm) = 4,1; 20,3; 34,0; 69,9; 178,6.
MS (EI, 70 eV) : m/z (%) = 198 (M+', 80); 123 (40); 103 (60); 103 (60). Rf (SiO2, cyclohexane/acétate d'éthyle, 50/50 + 1% CF3COOH) : 0.26.
C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content.IESOH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 17/27 o Exemple 6: Préparation de compositions selon l'invention.
On a préparé des gélules selon la composition suivante: Acide L-2-hydroxy4-méthylsélénobutyrique Excipients* et enveloppe** 0,2 mg qsp une gélule de 500 mg (* amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium, ** gélatine, dioxyde de titane, colorants).
On a préparé des gélules selon la composition suivante: Acide L-2-hydroxy4-méthylsélénobutyrique 0,05 mg Excipients* et enveloppe** qsp une gélule de 500 mg (* amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium, ** gélatine, dioxyde de titane, colorants).
On a préparé des gélules selon la composition suivante: Acide L-2-hydroxy4-méthylsélénobutyrique 0,1 mg Excipients* et enveloppe** une gélule de 500 mg (* amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, arôme, ** gélatine, dioxyde de titane, colorants).
On a préparé des comprimés selon la composition suivante: L-2-hydroxy-4méthylsélénobutyrate de dicyclohexyl ammonium 0,15mg Excipients* qsp un comprimé de 1g (* amidon de maïs, talc, stéarate de magnesium).
CWINDOWS\Temporary Internet Files\ Content.IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 18/27
Claims (21)
1. Les composés organoséléniés répondant à la formule générale (I) : On
II /Se 5
dans laquelle n = 0, 1 ou 2, Ri = OH, OCOR3, OP03H2, OP03R4R5, OR6, R2 = OH, R3, NHR7, S-cystéinyle, S-glutathionyle, R3 = alkoxyle, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, Scystéinyle, S-glutathionyle, CH CH 2)13 H2)14
CH
OH
OH
NH3 NH2
OH
CH 2) 12 CH,
OH
OH
OH
COR COR
O\,.)-,s..,/OH O.. ,COR \ I
--N COOH MeO MeO
HO
HO
HO OH
OR4 = alkoxyle (C1-C26), céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, C:IWINDOWS\Temporary Intemet FileslContent. IE5\OH23KDQV122725.doc - 23 juillet 2004 - 19/27 CH 2) 14 CH3 CH3 (CH2)13 \CH3 CH 2) 12
OH
OH
OH
OH OOH
COR COR
O OH O \I
N COOH MeO MeO
HO
HO
HO OH
OR5 = alkoxyle (C1-C26), céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content. IE5\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 20/27 CH 3 CH 2) 13
OH
CH
CH2) 14
OH
OH CH 3 CH)12
COR COR
OOH 0 COR1 \ I,V V
COOH
OH MeO MeO
HO
HO
HO OH
OR6 = pyruvate, lactate, citrate, fumarate, maléate, myristate, palmitate, stéarate, palmitoléate, oléate, linoléate, acides gras naturels, 13-cis rétinoate, R7 = H, alkyle (Cl-C26), amino-acides naturels, amines naturelles, étant entendu que lorsque n = 1 et R2 = OH, alors RI ne peut être OH, sous leurs différentes formes isomères de position, géométriques, stéréo- isomères, diastéréoisomères et énantiomères, pris isolément ou en mélange, ainsi que tous oligomères et polymères linéaires ou ramifiés, acycliques ou cycliques, ainsi que leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables.
2. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à O.
3. Les composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que RI représente OH, OCOR3, OR6, R3 et R6 étant tels que définis à la revendication 1.
4. Les composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que RI est égal à OH.
C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content.IESOH23KDQV122725.doc - 23 juillet 2004 - 21/27
5. Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R2 est choisi dans le groupe constitué par OH, NHR7, glycéroyle, monoacylglycéroyle, diacylglycéroyle, coenzyme Q, rétinoyle, cholestéroyle, alpha-tocophéroyle, carnitinoyle, sphinganine, sphingosine, phyto- sphingosine, céramide 1, céramide 2, céramide 3, céramide 4, céramide 5, céramide 6a et 6b, ascorbate, S-cystéinyle et S-glutathionyle, R7 étant tel que défini à la revendication 1.
6. Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 10 caractérisés en ce que R2 représente OH.
7. L'un quelconque des composés de formule générale I, telle que définie dans la revendication 1, dont les noms suivent: - l'acide L-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique, - l'acide D-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique, - l'acide DL-2-hydroxy-4-méthylsélénobutyrique, - le dicyclohexylammonium L-2-hydroxy-4-méthylséléno-butyrate.
8. Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous 20 forme de sels de calcium ou de magnésium.
9. Procédé de préparation des composés organoséléniés répondant à la formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: 1) la réaction de la 2-R, butyrolactone racémique (DL) ou l'un de ses énantiomères (D ou L), RI étant tel que défini à la revendication 1, soit avec un sel alcalin de méthylsélénolate de formule (IIa) CH3-Se-M (IIa) dans laquelle M représente un atome de métal alcalin, pour obtenir un composé de 30 formule (la) sous forme de sel alcalin: 0-M+ dans laquelle M et RI sont définis comme précédemment; soit avec un réactif sélénié alcalin de formule (IIb) HSeM (llb) C:\WINDOWS\Temporary Intemet Files\Content.IES\OH23KDQV\22725doc - 23 juillet 2004 - 22/27 dans laquelle M représente un atome de métal alcalin, pour obtenir un composé de formule (III) sous forme de sel alcalin: o (III) -Se 0-M+ R 1 dans laquelle M et RI sont définis comme précédemment; - soit avec un réactif sélénié alcalin de formule (IIc) MSeX (IIc) dans laquelle M est défini comme précédemment et X représente un radical CN, ou SO3M, ou aryl-SO2M, pour obtenir un composé de formule (IIIa) sous forme de sel alcalin: o-M+ (IIIa) XSe R 1 dans laquelle M, RI et X sont définis comme précédemment; soit avec un réactif sélénié alcalin de formule (IId) MSeSeM (IId) dans laquelle M est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de 15 formule (IIIb) sous forme de sel alcalin: o Se - se O M+ O-M+ R 1 R 1 fait réagir le composé intermédiaire de formule (IIIa) ou (IIIb) avec un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (III) o puis traite le composé de formule (III) par un agent de méthylation de formule (IV) : CH3-Y (IV) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, un groupe OSO2CH3, ptolylO2SO, OCO2CH3, pour obtenir le composé de formule (Ia) précitée, o C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\Content 1E5\OH23KDQV\22725doc - 23 juillet 2004 - 23/27 -Se 0-M+ 2) le cas échéant une, ou le cas échéant plusieurs, des réactions ou séries de réactions suivantes: acidification du milieu réactionnel pour obtenir l'acide correspondant de formule (I) ; estérification de l'acide de formule (I) ou de son sel alcalin de formule (Ia) avec un alcool ou un halogénure d'alkyle pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R2 = R3 tel que défini précédemment; - amidification de l'acide de formule (I) ou de son sel alcalin de formule (la) avec une amine appropriée de formule R7NH2, dans laquelle R7 est tel que t o défini précédemment, pour obtenir le composé de formule générale (1) dans laquelle R2 = NHR7 tel que défini précédemment; estérification lorsque R1= OH, de la fonction hydroxyle par un acide approprié pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R1 est différent du groupe OH; oydation conduisant au dérivé sélénoxide ou sélénone pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2; - salification par un acide ou par une base.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le réactif sélénié nucléophile est: * soit un sel de sélénolate de méthyle qui est, le cas échéant, généré in situ: * soit à partir de sélénium métal Se(0) et d'un sel d'alkyle dans un solvant aprotique tel que par exemple le THF; * soit à partir du diméthyle disélénure (CH3Se)2 en présence d'un réducteur tel 25 que par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que par exemple le THF; * soit un sel de sélénocyanate tel que par exemple le sélénocyanate de potassium qui peut être généré in situ: * ou bien à partir de sélénium métal Se(0) et d'un sel de cyanure comme par 30 exemple le cyanure de potassium, * ou bien additionné au milieu en tant que tel, * soit un sel de sélénure ou de disélénure tel que par exemple le sélénure ou le disélénure de sodium ou de lithium, * soit un sel de sélénosulfate tel que par exemple le sélénosulfate de 35 sodium.
C:\WINDOWS\Temporary Internet Files\ContentlES\OH23KDQV\22725.doc - 23 juillet 2004 - 24/27
I
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que le réactif sélénié nucléophile est le méthyle sélénolate de lithium ou le sélénocyanate de potassium.
12. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formules Se O-M+ R i dans laquelle M et RI sont définis comme précédemment; 10 les composés de formule: 0-M+ (IIIa) XSe R 1 dans laquelle M, RI et X sont définis comme précédemment; les composés de formule: o R 1 dans laquelle M et RI sont définis comme précédemment; formules telles que définies à la revendication 9.
13. Procédé de préparation de L-(+)-sélénométhionine à partir de l'acide2-hydroxy-4-méthylséléno-butyrique de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ou de l'un de ses sels alcalins de formule (Ia), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes: 1) oxydation de l'acide-2-hydroxy-4-méthylséléno-butyrique de formule (I) ou de l'un de ses sels alcalins de formule (Ia), soit par une enzyme de type oxydoréductase dans un tampon à pH neutre, soit par voie chimique par action d'un réactif d'oxydation approprié, pour obtenir le cétoacide correspondant de formule (V) ; SeCOOH R:\Brevets\22700\22725.doc - 3 décembre 2004 - 25/27 o (V) 2) transamination du composé de formule (V) soit par voie enzymatique à l'aide d'une transaminase dans un tampon à pH neutre, soit par voie chimique dans des conditions d'amination réductrices, pour obtenir la L-(+ )-sélénométhionine.
14. Utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que de leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, en tant que source de sélénométhionine, notamment de L(+) sélénométhionine, et/ou de sélénium, chez l'homme ou l'animal.
15. Utilisation selon la revendiation 14, caractérisée en ce que les composés de formule générale (I) sont définis à l'une quelconque des revendications 2 à 8.
16. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les composés de formule générale (I) ou leurs sels sont mis en oeuvre sous forme de compléments ou additifs alimentaires pour l'alimentation humaine ou animale.
17. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les composés de formule générale (I) ou leurs sels sont mis en oeuvre sous forme de produits ou de compléments ou additifs à des produits à usage cosmétique.
18. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les composés de formule générale (I) ou leurs sels sont mis en oeuvre sous forme de médicaments.
19. Compositions nutritionnelles contenant à titre de principe actif ou d'additif, au moins un des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
20. Compositions cosmétiques contenant à titre de principe actif ou d'additif, au moins un des composés de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
21. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, au 35 moins un des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
R:\Brevets\22700\22725.doc - 3 décembre 2004 - 26/27
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