FR2865939A1 - Utilisation de polymeres organiques silanises pour creation de revetement bioactif, pour implant ou prothese - Google Patents

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'une matrice en polymère organique silanisé permettant la création d'un film hydrogel réticulé capable d'intégrer un/des principes actifs et/ou pour la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium à la surface d'un support en matériau biocompatible, métallique, polymère ou céramique.Le traitemerit de surface dudit support comporte éventuellement la préparation par le sablage de sa surface au moyen de particules abrasives, l'imprégnation par trempage dans un hydrogel alcalin d'un polymère organique silanisé, la réticulation du polymère et la précipitation d'apatite phosphocalcique à la surface du polymère réticulé.Application :1/ implant ou prothèse à base de matériau biocompatible recouvert d'apatite phosphocalcique.2/ implant ou prothèse recouvert d'hydrogel réticulé intégrant un principe actif3/ orthèse- pansement cutané recouvert d'hydrogel avec ou sans principe actif

Description

Utilisation de polymères organiques silanisés pour création de revêtement

bioactif, pour implant ou prothèse

La présente invention concerne l'utilisation de polymères organiques silanisés pour la création de revêtements bioactifs sur des implants, des prothèses ou des orthèses, le procédé de fixation de ces revêtements et les implants, prothèses et, orthèses ainsi recouverts.

io Le titane et ses dérivés sont actuellement les métaux les plus utilisés pour les implants osseux, en raison de leur biocompatibilité. Ils présentent en outre une résistance mécanique importante qui leur permet de supporter de fortes contraintes en compression et en étirement.

Ces matériaux sont utilisés jusqu'à présent essentiellement en orthopédie (vis, plaques, prothèses de hanche, prothèses du genou), en stomatologie (inserts pour la pose d'implants dentaires), mais aucun dans des applications dans le domaine cardiovasculaire (pour la réalisation de certaines pièces entrant dans la fabrication de pompes, valves, stents...) .

Au niveau de la chirurgie osseuse, les implants à base de titane sont souvent recouverts d'une couche de phosphate de calcium afin d'augmenter la liaison osseuse entre l'implant et la zone osseuse. L'une des formes de phosphate de calcium la plus utilisée est l'hydroxyapatite, qui donne d'excellents résultats cliniques. Ces recouvrements sont actuellement réalisés au moyen d'une torche à plasma. Cependant, la réalisation de ce dépôt est extrêmement délicate et se pose le problème de reproductibilité selon les lots de matière première, la façon de l'appliquer et la température de flamme, qui trop haute peut générer la formation d'oxyde de calcium, néfaste à la recolonisation osseuse.

2 2865939 Une des solutions pour remédier aux inconvénients de la torche à plasma est d'utiliser un dépôt par électrophorèse de poudre d'hydroxyapatite, suivi d'un frittage. Cette technologie n'est pas économiquement intéressante en raison des coûts élevés des conditions de frittage à haute température.

Une autre méthode est l'électrodéposition, qui s'effectue à des températures relativement basses, sans poudre. Le procédé comprend généralement deux étapes: l'électrodéposition de phosphate de calcium en utilisant un électrolyte io contenant du calcium et du phosphore, et la transformation de ce dépôt en hydroxyapatite. Cependant, cette deuxième étape est délicate et peu reproductible.

Une troisième méthode est de précipiter une couche d'apatite phosphocalcique en disposant les implants à base de titane dans une solution de fluide biologique simulé (SBF), solution synthétique, qui ne renferme que des sels présents dans les fluides biologiques. Cette apatite dite "biologique" cristallise plus ou moins selon la concentration en sels de phosphate, en sels de calcium, le pH, la température et les autres ions. Le processus de recouvrement est long car il peut nécessiter de 1 à 7 jours selon les conditions.

Un des buts de la présente invention est de pallier les inconvénients précédents en proposant un procédé de fixation d'un revêtement de type biomimétique, à base de phosphate de calcium, et/ou de fixation de principe(s) actif(s), simple, rapide et économique, tout en obtenant un revêtement de qualité garantie et reproductible.

L'invention consiste à utiliser une matrice en polymère organique silanisé sous forme d'un hydrogel, pour la création de ce revêtement à base de phosphate de 30 calcium, et/ou la fixation de principe(s) actif(s) à la surface d'un support en 3 2865939 matériau, biocompatible, qui peut être un matériau métallique, polymère ou céramique. Ce support peut être un implant, une prothèse ou une orthèse (pansement cutané).

s S'il s'agit d'un matériau métallique, il peut être à base de titane, d'un alliage de titane (par exemple le Ti6AI4V), d'inox, de tantale, ou d'un dérivé du tantale.

S'il s'agit d'un matériau céramique, il peut être à base d'alumine, de zircone, de vitrocérame (mélange de SiO2, CaO et granules d'hydroxyapatite), de bioverre io (SiO2, CaO, P2O5, Na2O), ou de pyrocarbone.

S'il s'agit d'un matériau polymère, il peut être à base de polymère(s) organique(s) choisis parmi la polyéthylethercétone PEEK, les polymères d'acide polylactique, les polymères d'acide polyglycolique, les copolymères d'acides polylactique et polyglycolique, les polyacrylates ou polyméthacrylates, le chitosan, les dérivés de cellulose phosphatés, seuls ou en association.

La présence du polymère organique silanisé fixé à la surface du support en matériau biocompatible permet de modifier l'énergie de surface dudit matériau 20 et d'obtenir une bonne accroche à la surface du matériau de base.

La matrice en polymère organique silanisé est avantageusement déposée et fixée sous la forme d'un hydrogel alcalin, qui est ensuite réticulé, formant une structure tridimensionnelle pouvant inclure des agents organiques ou minéraux.

En effet, cet hydrogel au cours de sa réticulation peut intégrer des facteurs de croissance, hormones, peptides, antibiotiqùes, médicaments, plus généralement des agents bioactifs.

4 2865939 De même, cet hydrogel, en présence de solution saturée en ions calcium et phosphate, permet l'intégration et précipitation, dans le réseau tridimensionnel, de microcristaux d'apatite phosphocalcique comparable aux cristaux d'os (le revêtement est alors dit biomimétique).

Le polymère organique silanisé est avantageusement un éther de cellulose tel que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose. Il peut être aussi choisi parmi d'autres hydrogels de chitosan, de polyvinyl pyrolidone, d'éther de io vinylalcool ou de polyéthylethercétone.

La présente invention concerne également un procédé de traitement de surface d'un support en matériau biocompatible en vue de la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium et/ou de la fixation de principe(s) actif(s) (revêtement à base de phosphate de calcium).

Selon le premier mode de réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un 20 polymère organique silanisé, conduisant au dépôt de ce dernier à la surface du support en matériau biocompatible, - la réticulation du polymère organique silanisé, - la précipitation d'hydroxyapatite ou d'apatite phosphocalcique à la surface du polymère réticulé.

Selon le second mode de réalisation de l'invention (fixation de principe(s) actif(s)), le procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: 2865939 - l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un polymère organique silanisé, additionné de principe(s) actif(s), conduisant au dépôt de ce polymère à la surface du support en matériau biocompatible, la réticulation du polymère organique silanisé, formant une matrice 5 incorporant le(s)dit(s) principe(s) actif(s).

Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre sur un matériau support biocompatible qui peut être un matériau métallique, polymère ou céramique. Lorsque le matériau support est métallique, l'étape d'imprégnation est précédée io d'une étape de sablage de la surface dudit support au moyen de particules abrasives en vue de lui conférer une certaine rugosité.

Ce sablage permet d'augmenter la surface spécifique et d'accroître ainsi le greffage du gel à la surface du métal.

De préférence, ce sablage est effectué au moyen de particules abrasives de phosphate de calcium, au lieu des techniques classiques utilisant les particules d'alumine ou de carbure de silicium. En effet, ces dernières laissent des résidus d'abrasifs indésirables qui sont ensuite emprisonnés dans la couche superficielle de l'implant. Dans la présente invention, l'abrasif préféré est à base de phosphate de calcium, par exemple de type BCP abrasif (phosphate apatitique de calcium avec une densité de 1,2 et une micro dureté supérieure à 510HV). Cette poudre apatitique abrasive est composée d'un mélange d'hydroxyapatite (65-85%), de R- tri calcium phosphate (15-25 %) et d'a- tri calcium phosphate (<10 %). Différentes tailles de poudre (20, 40, 60, 90, 400 mesh) peuvent être utilisées afin d'obtenir des rugosités de surface variées.

Après le sablage, le matériau peut être placé, durant une heure environ, dans une solution acide (HNO3, HCI par exemple) pour éliminer éventuellement toutes les particules résiduelles de BCP abrasif.

6 2865939 De manière avantageuse, lorsque le support est en matériau métallique biocompatible, l'étape d'imprégnation est précédée d'un trempage dans une solution acide ou basique, permettant de (re)créer une couche d'oxyde à la surface rugueuse du support en matériau biocompatible. Par exemple, lorsque le support est en titane, une couche d'oxyde de titane TiO2 est formée à la surface de celui-ci après trempage dans une solution de soude pendant 24 heures.

Ces polymères organiques silanisés sont préparés selon les méthodes décrites io dans le brevet US-A-5.071.978, ou l'article de Bourges X, et al., Advances in Colloid and Interface Science 99(3), 215-228 (2002).

Les fonctions utilisées pour le greffage d'alcoxysilanes sur les polymères organiques sont avantageusement les fonctions glycidoxy, vinyle ou chlorure d'acyle. Des exemples de silanes greffés sur les éthers de cellulose sont le 3-glycidopropyl triméthoxysilane, le 3glycidoxypropylméthyldiéthoxysilane, le 3-glycidoxy propyltriéthoxysilane. Le taux de silane varie entre 0,1 et 16 % en poids dans le polymère organique silanisé se présentant sous la forme d'une poudre, qui est dissoute dans une solution alcaline pour donner un hydrogel.

Cet hydrogel, une fois déposé à la surface du support et réticulé, donne un gel tridimensionnel d'épaisseur comprise entre 1 et 100 pm environ, constituant une matrice sur et dans laquelle: - selon le premier mode de réalisation, vient précipiter l'apatite phosphocalcique à partir des solutions ioniques de calcium et de phosphate constituant un revêtement biomimétique. En faisant varier la concentration en ions calcium et phosphore, la couche de revêtement phosphocalcique peut atteindre 100 pm environ et/ou - selon le second mode de réalisation, sont intégrés des principes actifs, préalablement mélangés au gel avant sa réticulation: ce sont des facteurs de croissance, des hormones, des peptides, des antibiotiques, des médicaments et plus généralement des agents organiques bioactifs.

7 2865939 Par exemple, l'hydrogel peut aussi renfermer au moins un principe actif choisi parmi: un antibiotique, un biphosphate, un agent antitumoral, une hormone de croissance ou un facteur de croissance ou un ADN recombinant ou plusieurs de ceux-ci.

L'hydrogel peut avantageusement renfermer également de la fibronectine ou un peptide, tel, qu'une séquence peptidique de type RGD (arginineglycineasparagine), ces composés permettant en particulier d'augmenter le pouvoir io d'adhésion des cellules à la surface du revêtement, lorsque le support est ensuite implanté dans l'organisme.

L'étape de réticulation du polymère organique silanisé peut consister en un séchage, ou bien en une mise en contact avec un milieu plus acide, par exemple à pH 8 environ. Ce milieu plus acide peut avantageusement être l'environnement dans lequel est implanté ledit support, le pH physiologique étant voisin de 7,4, ou bien une solution synthétique, telle qu'une solution de fluide biologique simulé (SBF), de préférence tamponnée à ce même pH. La mise _en contact avec ces fluides permet en outre la précipitation d'apatite phosphocalcique (par exemple hydroxyapatite) selon l'étape finale du premier mode de réalisation.

La présente invention concerne également un implant ou prothèse à base de matériau biocompatible métallique, polymère ou céramique recouvert d'apatite phosphocalcique déposée suivant le procédé décrit ci-dessus, selon le premier mode de réalisation de l'invention.

La présente invention concerne aussi un implant, une prothèse ou une orthèse à la surface du (de la) quel(le) est fixé un ou plusieurs principe(s) actif(s) 30 suivant le procédé selon le second mode de réalisation de l'invention.

8 2865939 L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples de réalisation ci-après, fournis à titre illustratif et des dessins en annexe dans lesquels les figures 1, 2 et 3 représentent chacune des vues du dépôt d'apatite au microscope électronique à balayage à effet de champ.

1 Préparation des plaques métalliques Des- plaques de Ti6AI4V de dimension 20 x 20 x 1 mm sont dégraissées à io l'acétone puis séchées à l'étuve 50 C. Les plaques sont ensuite sablées avec une poudre abrasive de phosphate de calcium biphasée (20-40 mesh). Une rugosité de 6 à 30 micromètres (Ra) peut être obtenue par ce procédé.

Elles sont ensuite éventuellement lavées à l'acide nitrique 26 % pendant une heure et séchées à l'étuve à 50 C. Le passage dans cet acide permet de dissoudre les particules résiduelles de BCP abrasif et reformer une couche uniforme d'oxyde de titane (TiO2). Compte tenu de la méthode utilisée pour créer la rugosité de surface par sablage avec des particules de phosphate de calcium abrasives, cette étape n'est pas indispensable.

2 Traitement de surface par un polymère organique silanisé Les plaques de titane sont éventuellement pré-immergées dans une solution d'hydroxyde de sodium pendant 48 heures à une température variant entre 20 et 60 C. Compte tenu du pH basique de l'hydrogel d'HPMC silanisée, cette étape n'est pas non plus un pré-requis indispensable.

Une poudre d'HPMC (hydroxy propylméthyl cellulose) silanisée dont le taux de silane varie entre 0,1 et 16 % est dissoute dans une solution d'hydroxyde de 9 2865939 sodium à 0,2 M. La concentration de IHPMC silanisée dans la solution de NaOH peut être comprise entre 0,1 et 3 % en poids.

Les plaques métalliques sont ensuite immergées dans l'hydrogel d'HPMC silanisée pendant 48 heures. Les plaques sont rincées soit dans de l'eau déionisée, soit dans une solution NaOH 0,1 M, puis séchées à l'étuve à 50 C pendant 24 heures.

Les plaques ainsi préparées sont destinées à être incorporées dans un io organisme vivant, au contact d'un milieu physiologique induisant une précipitation d'hydroxyapatite à sa surface, ou prétraitées pour subir une précipitation préalable d'une couche d'hydroxyapatite microcristalline telle que décrite ci-dessous.

3 Précipitation de l'hydroxyapatite microcristalline 3.1. avec une solution SBF Les plaques traitées avec l'HPMC silanisée sont immergées dans un fluide biologique simulé (SBF). Un SBF est une solution ayant une composition 20 similaire en sels inorganiques à celle du sang humain (voir tableau 1 ci-après).

io 2865939 Concentration (mM) Ions SBF Plasma sanguin Na+ 142,0 142,0 K+ 5,0 5,0 Mg2+ 1,5 1,5 Cal+ 2,5 2,5 Cr 147,8 103,8 HCO3 4,2 27,0 HPO42" 1, 0 1,0 SO42- 0,5 0,5 pH 7,4 7,2-7,4

Tableau 1

La solution de SBF est tamponnée à pH 7,4 grâce à un mélange de 5 trishydroxyéthylaminométhane et d'acide chlorhydrique.

En dessous de cette valeur de température de 37 C et de pH, cette solution est sursaturée en ions calcium et phosphate. Au-dessus de cette valeur, il y a précipitation du système. Cette solution SBF permet de déposer à la surface du io titane une couche d'apatite de l'ordre de 1 à 5 pm.

3.2. avec une solution SBF cinq fois plus concentrée Pour obtenir dans des délais courts des dépôts plus importants, il est avantageux d'utiliser un SBF dont la concentration en ions est cinq fois 15 supérieure à un SBF conventionnel. On travaille alors avec une solution Il 2865939 sursaturée _ en dioxyde de carbone et on commence la précipitation d'hydroxyapatite à pH voisin de 6 en contrôlant l'augmentation du pH afin de contrôler la précipitation tant au point de vue de l'épaisseur que de la nature du précipité. En effet cette précipitation a lieu aux environs d'un pH compris entre 6,7 et 7,0. L'épaisseur du revêtement obtenue par un SBF X5 est de l'ordre de 50 à 100 pm.

Les plaques immergées dans le SBF peuvent être retirées soit à la fin de la précipitation, soit laissées un temps défini nécessaire à la maturation de io l'apatite phosphocalcique formée.

Les plaques revêtues de l'apatite sont rincées dans de l'eau déionisée puis séchées à l'étuve 50 C pendant 24 heures, ou bien lyophylisées.

L'analyse du dépôt d'apatite effectuée au microscope électronique à balayage a effet de champ montre des dépôts de nano cristaux de 20 à 100 nanomètres (fig.1) regroupés en particules de quelques microns (fig.2 et 3) 4 Incorporation d'un principe actif Le support en Ti6 AI4 V traité selon le point 1 ci-dessus peut servir à la fixation d'un gel d'HPMC silanisée renfermant un principe actif, tel qu'un antibiotique.

Pour des raisons de sensibilité de dosage, un essai d'incorporation de 25 vancomycine, puis de détermination de la cinétique de relargage de ce composé a été effectué selon le mode opératoire ci-après: 4-1 Incorporation de principe actif au polymère organique silanisé 12 2865939 Le chlorhydrate de vancomycine (antibiotique) est solubilisé à une concentration de 200 mg/mL dans la solution acide permettant de neutraliser à pH 7 le gel d'HPMC silanisée initialement à 3% en solution dans NaOH 0,09M. La solution acide peut être de l'acide citrique, du dihydrogéno-phosphate de sodium, ou de l'acide hydroxyéthyl piperazine éthane sulfonique. Le mélange solution acide/gel d'HPMC silanisée est à une proportion de 50/50 en volume. La concentration finale en vancomycine est de 100mg/mI de gel réticulé.

Après mélange, le gel encore non durci est disposé dans un moule cylindrique en matériau polymère de 2 cm de diamètre sur une épaisseur de 1 cm. L'hydrogel est placé à 37 C pendant 24 heures, le temps nécessaire à une réticulation de l'hydrogel d'HPMC silanisée, permettant ainsi d'obtenir un gel cohésif en milieu aqueux.

4 2 Tests de relargage du principe actif Le gel réticulé est ensuite démoulé, son volume est mesuré pour calculer ainsi la quantité de vancomycine mise en jeu pour le dosage. Le plot de gel est ensuite disposé dans 200 ml d'une solution tampon phosphate à pH physiologique et à température de 37 C sous agitation magnétique. Le dosage de la vancomycine relarguée dans la solution physiologique est réalisé sur des prélèvements à intervalles réguliers. Les prélèvements sont directement injectés dans l'HPLC et comparés à une courbe d'étalonnage préalablement réalisée (logiciel Waters Millenium). Les résultats montrent un relargage progressif de la vancomycine sur 24 heures.

Le relargage de la vancomycine est total et assez rapide. Pour un autre principe actif, le relargage peut être plus long ou plus rapide, en fonction de sa nature, de son affinité pour l'hydrogel d'HPMC silanisée, de son poids moléculaire et de sa solubilité.

Claims (1)

13 2865939 REVENDICATIONS

1. Utilisation d'une matrice en polymère organique silanisé, sous forme d'un hydrogel, pour la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium s et/ou la fixation de principe(s) actif(s) à la surface d'un support en matériau biocompatible.

2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le matériau biocompatible support est un matériau 10 métallique, polymère ou céramique.

3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le support est un implant, une prothèse, ou une orthèse. 15 4. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le matériau support métallique est à base de titane, d'un alliage de titane, d'inox, de tantale, ou d'un dérivé du tantale.

5. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le matériau polymère support est à base de polymère(s) organique(s) solide(s), choisis parmi les polyacrylates ou polyméthacrylates, la polyéthylethercétone PEEK, les polymères d'acide polylactique, les polymères d'acide polyglycolique, les copolymères d'acides polylactique et polyglycolique, le chitosan, les dérivés de cellulose phosphatés, seuls ou en association.

6. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3, 14 2865939 caractérisée en ce que le matériau céramique est à base d'alumine, de zircone, de vitrocérame, de bioverre, de pyrocarbone.

7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la matrice en polymère organique silanisé est un hydrogel alcalin, réticulé.

8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère organique silanisé est un éther de cellulose.

9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'éther de cellulose est choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose.

10. Procédé de traitement de surface d'un support en matériau biocompatible en vue de la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: - l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un 20 polymère organique silanisé, conduisant au dépôt de ce dernier à la surface du support en matériau biocompatible, - la réticulation du polymère organique silanisé, - la précipitation d'apatite phosphocalcique à la surface du polymère réticulé.

11. Procédé de traitement de surface d'un support en matériau biocompatible en vue de la fixation de principe(s) actif(s), 2865939 caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un polymère organique silanisé, additionné de principe(s) actif(s), conduisant au dépôt de ce polymère à la surface du support en matériau biocompatible, s - la réticulation du polymère organique silanisé, formant une matrice incorporant le(s)dit(s) principe(s) actif(s).

12. Procédé-selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que le matériau support biocompatible est un matériau io métallique, polymère ou céramique.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que, lorsque le matériau support est métallique, l'étape d'imprégnation est précédée d'une étape de sablage de la surface dudit support ls au moyen de particules abrasives en vue de lui conférer une certaine rugosité.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le sablage est effectué au moyen de particules abrasives de phosphate de calcium.

15. Procédé selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que, lorsque le support est en matériau métallique, l'étape d'imprégnation est précédée d'un trempage dans une solution acide, ou basique permettant de créer une couche d'oxyde à la surface rugueuse du support en matériau biocompatible.

16. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que l'étape de réticulation consiste en un séchage.

17. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que l'étape de réticulation consiste en une mise en contact 5 avec un milieu à pH 8 environ.

18. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la précipitation d'apatite phosphocalcique est réalisée au moyen d'une solution de fluide biologique simulé (SBF).

19. Procédé selon l'une des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que l'hydrogel alcalin du polymère organique silanisé renferme également de la fibronectine ou un peptide.

20. Procédé selon l'une des revendications 10 à 19, caractérisé en ce que l'hydrogel alcalin du polymère organique silanisé renferme au moins un principe actif choisi parmi: un antibiotique, un biphosphate, un agent antitumoral, une hormone de croissance, un facteur de croissance ou un ADN recombinant, ou plusieurs de ceux-ci.

21. Implant ou prothèse à base de matériau biocompatible métallique, polymère ou céramique recouvert d'apatite phosphocalcique déposée suivant le procédé selon l'une des revendications 10 ou 12 à 20.

22. Implants, prothèse ou orthèse à la surface du (de la) quel(le) est fixé un ou plusieurs principe(s) actif(s) suivant le procédé selon l'une des revendications 11 à 20.