FR2865735A1 - Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese - Google Patents
Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese Download PDFInfo
- Publication number
- FR2865735A1 FR2865735A1 FR0400964A FR0400964A FR2865735A1 FR 2865735 A1 FR2865735 A1 FR 2865735A1 FR 0400964 A FR0400964 A FR 0400964A FR 0400964 A FR0400964 A FR 0400964A FR 2865735 A1 FR2865735 A1 FR 2865735A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- tal
- peptide molecule
- peptide
- vector
- molecule according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 75
- 108010062276 T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Protein 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- 102000011768 T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Protein 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 12
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 title abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 6
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- -1 6-N-methylsilyl Chemical compound 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001111742 Homo sapiens Rhombotin-2 Proteins 0.000 description 2
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023876 Rhombotin-2 Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXCRMQIVATQMR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-pyridin-2-ylsulfanylpropanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSC1=CC=CC=N1 QMXCRMQIVATQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 3-mercaptopropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010027619 alphastatin Proteins 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000011490 co-immunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
- C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La présente invention concerne un inhibiteur peptidique capable d'interférer avec le domaine HLH de TAL-1, comprenant au moins 10 acides aminés successifs et, de préférence, au moins 15 acides aminés successifs du domaine HLH de TAL-1 de séquence :QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLAcorrespondant à la SEQ ID No. 1 dans le listage de séquences en annexe ou une séquence équivalente, ledit inhibiteur étant avantageusement associé à un vecteur. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant ledit inhibiteur peptidique et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées à l'angiogenèse et, de préférence, au traitement des cancers, de l'artériosclérose et du diabète.
Description
INHIBITEURS DE l'ANGIOGENESE, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET LEUR
UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES LIEES A UNE DEREGULATION DE L'ANGIOGENESE.
La présente invention se rapporte au domaine du traitement des maladies liées à une dérégulation de l'angiogenèse telles que les cancers, l'artériosclérose et le diabète. L'invention concerne des inhibiteurs de l'angiogenèse particuliers capables d'interférer avec les différentes interactions de TAL-1 susceptibles d'être conjugués à des vecteurs tels que des peptides, des particules (liposomes, nanoparticules, etc.) et des polymères. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant de tels inhibiteurs et leur utilisation pour le traitement de maladies liées à l'angiogenèse, tout particulièrement pour le traitement des cancers, de l'artériosclérose et du diabète.
L'angiogenèse, processus de remodelage des capillaires préexistants, conduit à la formation de nouveaux vaisseaux [Riseau, Nature 386; 671 (1997)]. Dans des conditions physiologiques, l'angiogenèse est étroitement régulée sous le contrôle d'une balance locale entre facteurs stimulateurs (angiogéniques) et inhibiteurs (angiostatiques). Chez l'adulte, la plupart des cellules de l'endothélium (plus de 99 %) sont à l'état quiescent. En réponse à un signal angiogénique, les cellules endothéliales (CEs) sortent de leur dormance et deviennent "activées" pour enclencher un programme d'angiogenèse. Ce processus complexe inclut le mouvement des CEs pour sortir des capillaires et leur migration vers le site angiogénique, leur prolifération et leur différenciation pour former de nouveaux capillaires.
Une dérégulation de l'angiogenèse est observée dans certaines pathologies comme l'artériosclérose, le diabète et les tumeurs [Carmeliet, Nat Med 6; 389 (2000)]. Quand les tumeurs atteignent une taille critique créant des conditions d'hypoxie, les cellules tumorales relarguent des cytokines, telles que VEGF ou bFGF, connues pour initier ou stimuler l'angiogenèse. L'angiogenèse, requise pour la croissance des tumeurs, est également un facteur majeur de propagation des cellules malignes dans l'organisme (métastases).
En dépit de progrès indéniables dans la lutte contre certains cancers, force est de reconnaître que globalement les cancers progressent et qu'ils constituent une cause majeure de mortalité. La découverte de nouveaux médicaments constitue une des priorités de la recherche médicale. Les progrès récents des connaissances scientifiques sur l'angiogenèse tumorale permettent de croire que le traitement fondé sur l'anti- angiogenèse offrirait une nouvelle modalité pour maîtriser la croissance tumorale chez les patients atteints de cancer.
Plusieurs stratégies anti-angiogéniques ont été développées pour inhiber la fonction de facteurs activateurs (VEGF ou bFGF), notamment avec des anticorps neutralisants dirigés contre la cytokine ou contre son récepteur. D'autres molécules anti-angiogéniques ont été dérivées d'inhibiteurs physiologiques présents dans le système hémostatique, comme le plasminogène (angiostatine), le collagène (endostatine) ou encore le fibrinogène (alphastatine) ; ces molécules inhibent l'adhésion des CEs à la matrice extracellulaire requise pour leur morphogenèse.
Une autre stratégie très peu explorée à ce jour est de cibler directement les évènements intracellulaires de la cellule endothéliale en réponse à des stimuli angiogéniques. Ainsi, la Demanderesse a montré que TAL-1, facteur de transcription de la famille basic-Helix-Loop- Helix (bHLH), module spécifiquement la réponse angiogénique 2865735 3 des cellules endothéliales: il contrôle leurs propriétés de migration et stimule leur différenciation en capillaires [Lazrak et al., J Cell Sci sous presse (2004)]. Les expériences de recombinaison homologue chez la souris ont démontré que le gène tai-1 est requis pour certaines étapes du développement hématopoïétique et vasculaire. Les embryons tai-1-/(n'exprimant pas tai-1) présentent une angiogenèse défectueuse dans le sac vitellin qui semble refléter un défaut intrinsèque des cellules endothéliales [Visvader et al., Genes Dev 12; 473 (1998)]. Chez l'adulte, en dehors de certains progéniteurs hématopoïétiques de la moelle osseuse, la protéine TAL-1 est exprimée dans les petits vaisseaux en formation, mais pas dans l'endothélium mature quiescent [Kallianpur et al., Blood 83; 1200 (1994)]; de manière significative, un haut niveau d'expression de TAL-1 est observé dans la vasculature de tumeurs humaines [Chetty et al., J Pathol 181; 311 (1997)]. TAL-1 constitue donc un marqueur des CEs angiogéniques. De ce fait, nous avons ciblé TAL-1 pour inhiber l'angiogenèse.
La Demanderesse a développé de nouvelles molécules capables de bloquer spécifiquement l'activité de TAL-1 dans les cellules endothéliales. Le motif HLH de TAL-1 est requis pour toutes les activités du facteur TAL-1 connues à ce jour: fixation à l'ADN ou interaction avec d'autres facteurs nucléaires notamment E47 ou LMO 2 [Hsu et al., Proc. Natl. Acad. Sci 91; 3181 (1994) ; Vitelli et al., Mol Cell Biol 20; 5330 (2000)](Figure 1). La Demanderesse a développé des inhibiteurs peptidiques capables d'entrer en compétition avec le domaine HLH de TAL-1. Ces inhibiteurs peptidiques ont été ensuite couplés à des vecteurs peptidiques pour permettre et/ou améliorer leur internalisation dans les cellules.
20 25 30 Les travaux et résultats concernant ces peptides vecteurs et leur utilisation comme vecteurs pour transporter des molécules actives ont été décrits dans la demande de brevet français N 97/10297 déposée le 08 décembre 1997.
Dans les séquences peptidiques rapportées ci-après, les acides aminés sont représentés par leur code à une lettre, mais ils peuvent être aussi représentés par leur code à trois lettres selon la nomenclature cidessous.
A Ala alanine C Cys cystéine D Asp acide aspartique E Glu acide glutamique F Phe phénylalanine G Gly glycine H His histidine I Ile isoleucine K Lys lysine L Leu leucine M Met méthionine N Asn asparagine P Pro proline Q Gln glutamine R Arg arginine S Ser sérine T Thr thréonine / Val valine W Trp tryptophane Y Tyr tyrosine La présente invention a donc pour objet un inhibiteur peptidique capable d'interférer avec le domaine HLH de TAL-1, comprenant au moins 10 acides aminés successifs et, de préférence, au moins 15 acides aminés successifs du domaine HLH de TAL- 1 de séquence:
QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA
correspondant à la SEQ ID No. 1 dans le listage de séquences en annexe ou une séquence équivalente.
Par séquence équivalente , on entend la séquence d'un variant connu du domaine HLH de TAL-1 mais aussi une séquence présentant un ou plusieurs substitutions, délétions et/ou additions d'acides aminés par rapport à la séquence SEQ ID No. 1, lesdites substitutions, délétions et/ou additions d'acides aminés ne modifiant pas les activités du facteur TAL-1 ainsi obtenu comme sa fixation à l'ADN ou son interaction avec d'autres facteurs nucléaires notamment E47 ou LMO 2. L'homme du métier connaît différentes techniques pour vérifier les activités du facteur de transcription TAL-1 ainsi obtenu. De plus, dans le cadre de la présente invention, on entend par séquence équivalent , des peptides qui présentent une modification post-traductionnelle et/ou une modification chimique en particulier une glycosylation, une amidation, une acylation, une acétylation, une méthylation ainsi que les peptides qui portent un groupement protecteur. Les dérivés des peptides de l'invention peuvent également être ceux dont un ou plusieurs acides aminés sont des énantiomères, des diastéréoisomères, des acides aminés naturels de conformation D, des acides aminés rares notamment 1'hydroxyproline, 1'hydroxylysine, l'allo-hydroxylysine, la 6-N-méthylysine, la N- éthylglycine, la N-méthylglycine, la N-éthylasparagine, l'allo - isoleucine, la Nméthylisoleucine, la N-méthylvaline, la pyroglutamine, l'acide aminobutyrique et les acides aminés synthétiques notamment l'ornithine, la norleucine, la norvaline, la cyclohexyl-alanine et les oméga-acides aminés. Les dérivés couvrent également les rétropeptides et les rétroinversopeptides, de même que les peptides dont la chaîne latérale d'un ou plusieurs des acides aminés est substituée par des groupements qui ne modifient pas l'activité antimicrobienne des peptides de l'invention.
De préférence, l'inhibiteur peptidique objet de la présente invention est choisi parmi le composé 1 de séquence: QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No. 1 dans la liste de séquences en annexe), le composé 2 de séquence: VRRIFTNSRERWRQQNVNGAFAELRKLI (SEQ ID No. 2 dans la liste de séquences en annexe) et le composé 3 de séquence: PTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No. 3 dans la liste de séquences en annexe) ou une séquence équivalente auxdites séquences. Ainsi, l'inhibiteur de la présente invention comprend une séquence choisie parmi les séquences suivantes: QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No. 1 dans la liste de séquences en annexe), -VRRIFTNSRERWRQQNVNGAFAELRKLI (SEQ ID No. 2 dans la liste de séquences en annexe) et -PTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No. 3 dans la liste de séquences en annexe) ou une séquence équivalente auxdites séquences.
Dans une forme de mise en uvre préférée, l'inhibiteur peptidique objet de la présente invention est associé à un vecteur. De façon avantageuse, ce vecteur est capable d'augmenter le transport dudit inhibiteur dans les cellules et organes cibles.
L'homme du métier connaît différents types de vecteurs peptidiques utilisables dans le cadre de la présente invention. Ainsi, à titre d'exemples et de façon 2865735 7 non-limitative, le vecteur est choisi, parmi le groupe comprenant: - un peptide linéaire dérivé de protégrines ou de tachyplésines [brevet français N 97/10297], - un peptide linéaire comprenant un domaine de transduction tels que les domaines de transduction de la protéine Tat de HIV-1 [Fawell et al., Proc. Natl. Acad. Sci 91; 664 (1994) ; Schwarze et al., Science 285; 1569 (1999)] et les domaines de transduction dérivés de la troisième hélice d'Antennapedia [Derossi et al., J. Biol. Chem 269, 10444 (1994) ; Brevet US 5888762).
- des particules comme les liposomes [Dass and Su.(2001) Drug Deliv. 8:191-213] ou des nanoparticules [Panyam and Labhasetwar (2003) Adv Drug Deliv Rev. 55:329-47; Douglas et al. (1987) Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 3:233-61], - des polymères tels que le polyéthylène glycol (PEG) [Greenwald et al. (2003) Adv Drug Deliv Rev. 55:217-50].
L'invention envisage tout particulièrement comme peptide linéaire dérivé de Protégrines, un peptide qui 25 répond à la formule (I) suivante: BX(X ou B)BXXXXBBBXXXXXXB (I) et comme peptide linéaire dérivé de Tachyplésines, un peptide qui répond à la formule (II) suivante: (B ou X)XXXBXXXBXXXXBBXB (II), dans lesquelles: - les groupes B, identiques ou différents, représentent un résidu d'acide aminé dont la chaîne latérale porte un groupement basique, et - les groupes X, identiques ou différents, représentent un résidu d'acide aminé aliphatique ou aromatique ou un fragment de ceux-ci constitué d'une séquence d'au moins 5 et de préférence d'au moins 7 acides aminés successifs des peptides de formules (I) ou (II).
La présente invention concerne également l'utilisation d'un vecteur tel que défini précédemment pour vectoriser dans les cellules, les tissus et/ou les organes un inhibiteur peptidique tel que défini précédemment.
La liaison entre l'inhibiteur peptidique de Tai-1 capable d'interférer avec les différentes interactions de TAL-1 et du vecteur est choisie parmi une liaison covalente, une liaison hydrophobe, une liaison ionique, une liaison clivable ou une liaison non clivable dans les milieux physiologiques ou à l'intérieur des cellules.
Cette liaison peut être directe ou indirecte par l'intermédiaire d'un bras de liaison (linker) et effectuée au moyen d'un groupe fonctionnel naturellement présent ou introduit soit sur le vecteur, soit sur l'inhibiteur, soit sur les deux. Ce bras de liaison, s'il est présent, doit être acceptable compte tenu de la nature chimique et de l'encombrement tant du vecteur que de l'inhibiteur. On peut citer, à titre d'exemple et de façon non-limitative, des linkers contenant des groupements alkyle, aryle, aralkyle ou peptidique, des esters, aldéhydes ou acides d'alkyle, aryle ou aralkyle, des groupements anhydrides, sulfhydriles, ou carboxyles tels que les dérivés de l'acide maleymil benzoïque, de l'acide maleymil propionique et des dérivés succynimidyle, des groupes dérivés du bromure ou chlorure de cyanogène, carbonyldiimidazole, des esters de succinimide ou des halogénures sulphoniques.
Comme groupes fonctionnels, on peut citer: OH, -SH, -COOH, ou -NH2. Ainsi, l'inhibiteur peut être lié par des 2865735 9 liaisons covalentes au niveau des extrémités N-terminale ou C-terminale ou bien au niveau des chaînes latérales du peptide vecteur.
Un type de liaison préféré entre l'inhibiteur de l'angiogenèse et le vecteur implique au moins un pont dissulfure.
De façon particulièrement avantageuse, l'inhibiteur de la présente invention est choisi parmi les deux composés suivants: - composé 4 o s-s' H-A W S F R V S Y R G I S Y R R S R-+ N - Q Q N V N G A F A E L R K L 1 P T H P P D K K L S K N E 1 L R L A M K Y I N F L A-NH, - composé 5: s-s v H-R R L S Y S R R R F-NH, Q N V N G A F A E L R K L I P TH P P D K K L S K N E 1 L R L A M K Y I N F L A-NH, La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif au moins un inhibiteur peptidique tel que défini précédemment, avantageusement associé dans ladite composition à un véhicule acceptable.
De préférence, ladite composition pharmaceutique se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie parentérale, par voie orale, par voie rectale, par voie nasale, par voie transdermique, par voie pulmonaire ou par voie centrale. Par véhicule , on entend selon la présente invention, toute substance qui est ajoutée à l'inhibiteur de l'invention pour favoriser son transport, éviter sa dégradation substantielle dans ladite composition et préserver ses propriétés inhibitrices. Le véhicule est choisi en fonction du type d'application listé ci-dessus de la composition.
2865735 i0 La présente invention a aussi pour objet une méthode de traitement des maladies liées à une dérégulation de l'angiogenèse comme les cancers, l'artériosclérose et le diabète, consistant à administrer à un sujet soufrant d'une telle maladie une quantité efficace d'un inhibiteur ou d'une composition tels que décrits précédemment.
L'invention concerne encore l'utilisation d'un inhibiteur ou d'une composition tels que décrits précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées à l'angiogenèse, et plus particulièrement des maladies liées à une dérégulation de l'angiogenèse, et de préférence au traitement des cancers, de l'artériosclérose et du diabète.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent concernant la préparation d'un composé constitué d'un inhibiteur de TAL-1 et d'un peptide vecteur. Il sera fait référence aux dessins en annexe dans lesquels: - la figure 1 représente schématiquement la représentation du dimère HLH.
- la figure 2 illustre l'inhibition de l'interaction de TAL-1 et E47 in vitro par les différents inhibiteurs.
- la figure 3 illustre l'inhibition de l'interaction de TAL-1 et E47 in vitro par l'inhibiteur couplé à un peptide vecteur, - la figure 4 illustre l'effet des composés sur la 30 survie des cellules endothéliales HUVEC.
I - Synthèse Chimique.
1) Synthèse des inhibiteurs de TAL-1 libres et vectorisés.
Les peptides ont été assemblés sur phase solide selon une stratégie Foc/tu, clivés et déprotégés par l'acide trifluoroacétique, puis purifiés par chromatographie haute pression préparative en phase inverse et lyophilisés. leur pureté (>95%) et leur identité ont été confirmées par HPLC analytique et par spectrométrie de masse. Séquence des peptides: SynB3 (H-RRLSYSRRRF-NH2; 1394.8 Da, SEQ ID No. 7 dans la liste de séquences en annexe), SynB4 (HAWSFRVSYRGISYRRSR-NH2; 2145,1 Da, SEQ ID No. 6 dans la liste de séquences en annexe), Tal-HLH (HQQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA-NH2, SEQ ID No. 1 dans la liste de séquences en annexe) 2) Couplage des inhibiteurs sur les peptides vecteurs.
Activation des vecteurs: Les peptides vecteurs SynB3 et SynB4 ont été traités par SPDP (N-Succinimidyl 3-(2-Pyridylthio)propionate) dans Dimethylformamide (DMF) en présence de DIEA (Diisopropylethylamine). Les peptides résultants (2-Pyridylthio)propionyl-SynB3 (1591.8 Da) et (2Pyridylthio)propionyl-SynB4 (2342.1 Da) ont été purifiés par HPLC et lyophilisés.
Préparation des conjugués: Chaque peptide vecteur activé (2-Pyridylthio) propionyl-SynBx (leq) a été solubilisé avec C-TalHLH (leq) dans DMF, en présence de DIEA de façon à former un pont dissulfure entre la chaîne latérale de la Cystéine de C-TalHLH (composé Tal-HLH synthétisé avec une cystéine en plus) et le 3-Mercaptopropionate porté par le vecteur. Les conjugués résultants (Tal-HLH-SynB3; 6303 Da et Tal-HLH-SynB4; 7052.6 Da) ont été précipités par addition d'éther, puis purifiés par HPLC et lyophilisés. Le contrôle de qualité par HPLC analytique à 220 nm et par spectrométrie de masse MALDI-TOF a confirmé les masses molaires et a déterminé une pureté supérieure à 96%.
II - Composés testés.
Les composés testés sont présentés dans le tableau 1 ci-après.
Tableau 1
Composé Nom Séquence 1 Tal-HLH QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No. 1 dans la liste de séquences en annexe) 2 Tal-hellrb VRRIFTNSRERWRQQNVNGAFAELRKLI (SEQ ID No. 2 dans la liste de séquences en annexe) 3 Tal-hel 2b PTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No. 3 dans la liste de séquences en annexe) 4 Ta1HLH- JI SynB4 s s' - 'H A W S F R V S Y R G I S Y R R S R- N Q Q N V N G A F A E L R K L I P T H P P D K K L S K N E I L R L A M K Y I N F L A NH,
N o
(SEQ ID No. 4 dans la liste de séquences en annexe) Ta1HLH- ^ }I SynB3 s s" v 'H R R L S Y S R R R F NN, QNVNGAFAELRKL I PTHPPDKKLSKNE 1 LRLAMKY I N F LA-NH,
N o
(SEQ ID No. 5 dans la liste de séquence en annexe) 6 SynB4 AWSFRVSYRGISYRRSR (SEQ ID No. 6 dans la liste de séquence en annexe) 7 SynB3 RRLSYSRRRF (SEQ ID No. 7 dans la liste de séquence en annexe) 1) Test de traduction/immunoprécipitation.
Les deux protéines TAL-1 et E47 sont co-traduites in vitro en utilisant des plasmides permettant la transcription et la traduction des séquences codantes dans le système TNT-T7-coupled Reticulocyte Lysate, selon les conditions proposées par le fournisseur (Promega). La traduction est réalisée en présence de méthionine S35, avec addition ou non de peptides dissous dans une solution d'urée 2M. Une aliquote (1 pl) de chaque traduction est contrôlée par électrophorèse et autoradiographie du gel; l'addition de peptide jusqu'à 0.7 pg dans le lysat de réticulocyte (volume final 25 pl) n'affecte pas l'efficacité de la traduction des deux protéines.
Après une incubation de 30 min à 37 C, les produits de traduction sont immunoprécipités par un mélange d'anticorps monoclonaux anti-TAL-1 (BTL 73 + 2TL 136; [Pulford et al., Blood 85; 675 (1995)] )puis analysés par électrophorèse et autoradiographie du gel. On quantifie l'interaction TAL1-E47 pour chaque point en calculant le ratio E47/TAL-1 obtenu d'après le scan de l'autoradiographie; l'intensité de la bande correspondant à TAL-1 sert ici de normalisation dans tous les puits. L'interaction en absence de peptide est arbitrairement établie à 100 %.
2) Test de cytotoxicité.
Les cellules hématopoïétiques K562 ont été obtenues commercialement auprès de l'ATCC. Les cellules sont ensemencées à environ 104 cellules par puits, 24 h avant l'addition des produits. Elles sont alors à 60-80% de confluence le jour de l'expérience. Les cellules sont maintenues en culture à 37 C dans une atmosphère à 95% d'humidité et 5% de CO2 dans un milieu OptiMem .
Les cellules sont incubées soit avec les composés à des concentrations croissantes pendant 48 heures. A la fin du temps de culture, le MTT (3-(4, 5-diméthylthiazole-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium bromure) est rajouté dans les puits et les plaques de culture sont ensuite incubées pendant 4 heures dans l'étuve. Le dépôt cristallin de formazan résultant est alors dissous par addition de 200 pl de DMF/SDS. La densité optique (DO) est mesurée à 550 nm (référence 630 nm) en utilisant un lecteur de microplaques.
La représentation graphique des pourcentages de DO des puits traités en fonction de la concentration de produits permet de déterminer la DL". Celle-ci correspond 2865735 14 à la concentration du produit inhibant 50% de la croissance.
3) Test de survie des cellules endothéliales.
Les cellules endothéliales humaines dérivées de la veine du cordon ombilical, HUVEC, (Clonetics) sont cultivées sur boîtes coatées avec de la gélatine dans du milieu EBM-2 complet (Clonetics) supplémenté de 10 % de sérum de veau foetal décomplémenté. Les cellules sont utilisées entre les passages 3 et 5. Les cellules ECV 304 (obtenues auprès de l'ATCC) sont cultivées en DMEM avec 10 % de sérum de veau foetal décomplémenté.
Les cellules sont décollées à la trypsine et suspendues dans un milieu sans sérum (OptiMEM, Invitrogen).
Environ 8 103 cellules dans 200 p1 sont incubées pendant 20 min en présence de différentes concentrations de peptides, centrifugées, puis ensemencées en milieu EBM2 complet dans des puits (plaque 48 puits) coatés avec du collagène I. Après 24 heures dans l'étuve, la survie cellulaire est estimée par un test MTT, réalisé selon les recommandations du fournisseur (Sigma).
III Résultats.
1) Effet des peptides inhibiteurs sur l'interaction de TAL-1/E47 in vitro.
Nous avons choisi de tester si les composés décrits dans le Tableau 1 (Composés 1, 2 et 3) pouvaient affecter la formation des hétéro dimères TAL-1-E47, médiée par le domaine HLH des deux protéines. Le composé 1 contient tout le domaine HLH de TAL-1 soit l'hélice 1- boucle-hélice 2; le composé 2 comprend la région basique et l'hélice 1; le composé 3 contient la boucle et l'hélice 2 (voir figure 1).
Nous avons utilisé un test de co-immunoprécipitation de TAL-1 et E47 traduites in vitro par des anticorps dirigés contre l'une des protéines.
Nos expériences montrent que le composé Tal-HLH entier (composé 1) inhibe efficacement l'interaction de TAL-1 avec E47 et de façon dose-dépendante (50 à 60% d'inhibition avec 0.2 pg; 90 à 100% avec 0.5 pg) (Figure 2 A et B). Les deux autres peptides inhibiteurs (composés 2 et 3) ont un plus faible pouvoir inhibiteur ne dépassant pas 50% dans les plus fortes concentrations (Figure 2A). Nous avons donc choisi d'utiliser le peptide inhibiteur Tal-HLH (composé 1) pour la suite des expériences.
2) Effet des peptides inhibiteurs couplés avec des peptides vecteurs sur l'interaction de TAL-1/E47 in vitro.
Nous avons voulu savoir si la vectorisation ou le couplage du peptide inhibiteur Tal-HLH ne modifiait pas son effet inhibiteur sur l'interaction de TAL-1 in vitro avec E47. L'inhibiteur a été couplé à deux peptides vecteurs (SynB3 et SynB4) via une liaison dissulfure (composés 5 et 4, respectivement). Ces deux peptides vecteurs ont la propriété d'augmenter le transport des molécules à travers les membranes cellulaires. Les résultats présentés dans la figure 3 confirment que la vectorisation du peptide inhibiteur Tal-HLH ne modifie pas son effet inhibiteur. De manière intéressante, l'inhibiteur couplé au vecteur SynB3 (composé 5) s'est révélé plus actif que l'inhibiteur Tai- HLH (composé 1).
3) Effet des peptides inhibiteurs couplés sur les cellules hématopoïétiques.
Dans un premier temps, l'effet de l'inhibiteur vectorisé a été étudié sur une lignée hématopoïétique (K562) dont la survie requiert l'activité de TAL-1. La lignée hématopoïétique T (H9) a été utilisée comme contrôle car sa croissance est indépendante de TAL-1. Ces deux lignées leucémiques peuvent survivre plusieurs jours en l'absence de facteurs de croissance, ce qui permet de 2865735 16 tester l'effet des peptides dans un milieu dépourvu de sérum.
Comme attendu, aucune différence significative n'a été observée dans les cellules H9 (TAL-1 négative), selon que le peptide Tal-HLH est vectorisé ou non (résultats non montrés). Par contre, le peptide Tal-HLH a un effet cytotoxique plus élevé sur les cellules K562 (nécessitant l'activité de TAL-1) lorsqu'il est vectorisé (Tableau 2). En effet la DL50, qui correspond à la concentration du lo produit inhibant 50% de la croissance, est deux fois plus faible pour l'inhibiteur vectorisé (composé 4) que pour l'inhibiteur seul (composé 1).
Tableau 2
Composé nom DL 50 (mM) Composé 1 Tal-HLH 11.5 Composé 4 Ta1HLH-SynB4 5.7 Composé 6 SynB4 12.3 Ces résultats constituent une première validation que le peptide Tal-HLH vectorisé (Composé 4) est capable d'inhiber spécifiquement l'activité de TAL-1 dans les cellules.
4) Effet des peptides inhibiteurs couplés sur la survie des cellules endothéliales.
Nous avons également étudié les effets de l'inhibiteur libre et vectorisé sur la survie des cellules endothéliales. La figure 4 montre que le composé 1 n'a aucun effet sur la survie des cellules HUVEC. Par contre, une fois couplé (composés 4 et 5) il affecte spécifiquement la survie des cellules HUVECs et de façon dose-dépendante.
Le couplage du produit par un peptide vecteur était important pour avoir un effet sur la survie car l'addition simultanée de l'inhibiteur et du peptide vecteur non-couplés n'avait aucun effet. Dans les cellules ECV 304, utilisées comme contrôle négatif, les composés ont induit une toxicité cellulaire non spécifique qu'ils soient couplés ou non-couplés (résultats non montrés).
Ces expériences démontrent l'effet spécifique de l'inhibiteur de TAL-1 lorsqu'il pénètre dans les cellules endothéliales grâce au vecteur peptidique.
Claims (11)
1) Molécule peptidique capable d'interférer avec le domaine HLH de TAL-1, comprenant au moins 10 acides aminés successifs et, de préférence, au moins 15 acides aminés successifs du domaine HLH de TAL-1 de séquence:
QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA
correspondant à la SEQ ID No. 1 dans le listage de séquences en annexe ou une séquence équivalente.
2) Molécule peptidique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend une séquence choisie parmi les séquences suivantes: QQNVNGAFAELRKLIPTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID 15 No. 1 dans la liste de séquences en annexe), -VRRIFTNSRERWRQQNVNGAFAELRKLI (SEQ ID No. 2 dans la liste de séquences en annexe) et - PTHPPDKKLSKNEILRLAMKYINFLA (SEQ ID No.
3 dans la liste de séquences en annexe) ou une séquence équivalente auxdites séquences.
4) Molécule peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est associée à un vecteur.
5) Molécule peptidique selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit vecteur est choisi, parmi le groupe comprenant: - un peptide linéaire dérivé de protégrines ou de 30 tachyplésines, - un peptide linéaire comprenant un domaine de transduction tels que les domaines de transduction de la protéine Tat de HIV-1 et les domaines de transduction dérivés de la troisième hélice d'Antennapedia, - des particules comme les liposomes, - des polymères tels que le polyéthylène glycol (PEG).
5) Molécule peptidique selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisée en ce que ledit vecteur est un peptide linéaire dérivé de Protégrines, répondant à la formule (I) suivante: BX(X ou B) BXXXXBBBXXXXXXB (I) ou un peptide linéaire dérivé de Tachyplésines, répondant à la formule (II) suivante: (B ou X) XXXBXXXBXXXXBBXB (II), dans lesquelles: - les groupes B, identiques ou différents, 15 représentent un résidu d'acide aminé dont la chaîne latérale porte un groupement basique, et - les groupes X, identiques ou différents, représentent un résidu d'acide aminé aliphatique ou aromatique ou un fragment de ceux-ci constitué d'une séquence d'au moins 5 et de préférence d'au moins 7 acides aminés successifs des peptides de formules (I) ou (II).
6) Molécule peptidique selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que la liaison entre ladite molécule et ledit vecteur est choisie parmi une liaison covalente, une liaison hydrophobe, une liaison ionique, une liaison clivable ou une liaison non clivable dans les milieux physiologiques ou à l'intérieur des cellules.
7) Molécule peptidique selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite liaison peut être directe ou indirecte par l'intermédiaire d'un bras de liaison (linker) et effectuée au moyen d'un groupe fonctionnel naturellement présent ou introduit soit sur le vecteur, soit sur la molécule peptidique, soit sur les deux.
8) Molécule peptidique selon l'une quelconque des 5 revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi les deux composés suivants - composé 4.
- composé 5.
9) Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif au moins une molécule peptidique selon l'une quelconque des revendications précédentes, avantageusement associée dans ladite composition à un véhicule acceptable.
10) Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie parentérale, par voie orale, par voie rectale, par voie nasale, par voie transdermique, par voie pulmonaire ou par voie centrale.
11) Utilisation d'une molécule peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées à l'angiogenèse et, de préférence, au traitement des cancers, de l'artériosclérose et du diabète.
-R R L S Y S R R R F-NH, N-Q Q N V N G A F A E L R K L I P T H P P D K K L S K N E 1 L R A M K Y K Y I N F L A-NH,
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0400964A FR2865735B1 (fr) | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese |
| FR0405954A FR2865736B1 (fr) | 2004-02-02 | 2004-06-02 | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese |
| CA002554822A CA2554822A1 (fr) | 2004-02-02 | 2005-02-02 | Inhibiteurs de l`angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l`angiogenese |
| JP2006550249A JP2008505848A (ja) | 2004-02-02 | 2005-02-02 | 血管新生阻害剤、それらを含む組成物及び血管新生障害に関連する疾患の治療におけるそれらの使用 |
| AU2005210063A AU2005210063A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-02-02 | Angiogenesis inhibitors, compositions containing same and use thereof for treating diseases related to angiogenetic deregulation |
| US10/587,874 US20070161553A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-02-02 | Angiogenesis inhibitors, compositions containing same and use thereof for treating diseases related to angiogenetic deregulation |
| PCT/FR2005/000222 WO2005075509A1 (fr) | 2004-02-02 | 2005-02-02 | Inhibiteurs de l’angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l’angiogenese |
| EP05717534A EP1711521A1 (fr) | 2004-02-02 | 2005-02-02 | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0400964A FR2865735B1 (fr) | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2865735A1 true FR2865735A1 (fr) | 2005-08-05 |
| FR2865735B1 FR2865735B1 (fr) | 2006-08-11 |
Family
ID=34746365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0400964A Expired - Fee Related FR2865735B1 (fr) | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2865735B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009657A2 (fr) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Methodes de modulation d'une angiogenese |
| WO2002002595A1 (fr) * | 2000-07-03 | 2002-01-10 | Synt:Em S.A. | Peptides lineaires amphipathiques et les compositions les contenant |
-
2004
- 2004-02-02 FR FR0400964A patent/FR2865735B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009657A2 (fr) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Methodes de modulation d'une angiogenese |
| WO2002002595A1 (fr) * | 2000-07-03 | 2002-01-10 | Synt:Em S.A. | Peptides lineaires amphipathiques et les compositions les contenant |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DAY FIONA H ET AL: "Induction of antigen-specific CTL responses using antigens conjugated to short peptide vectors.", JOURNAL OF IMMUNOLOGY (BALTIMORE, MD. : 1950), (2003 FEB 1) 170 (3) 1498-503. JOURNAL CODE: 2985117R. ISSN: 0022-1767., 1 February 2003 (2003-02-01), XP002259153 * |
| GOLDFARB A N ET AL: "Nuclear redirection of a cytoplasmic helix-loop-helix protein via heterodimerization with a nuclear localizing partner.", EXPERIMENTAL CELL RESEARCH, 214 (2) 481-5. JOURNAL CODE: 0373226. ISSN: 0014-4827., October 1994 (1994-10-01), XP002289011 * |
| HSU HAI-LING ET AL: "Preferred sequences for DNA recognition by the TAL1 helix-loop-helix proteins", MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, vol. 14, no. 2, 1994, pages 1256 - 1265, XP009033926, ISSN: 0270-7306 * |
| LAZRAK MONIA ET AL: "The bHLH TAL-1/SCL regulates endothelial cell migration and morphogenesis.", JOURNAL OF CELL SCIENCE, (2004 MAR 1) 117 (PT 7) 1161-71. JOURNAL CODE: 0052457. ISSN: 0021-9533., 1 March 2004 (2004-03-01), 01-03-2004, XP009033861 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2865735B1 (fr) | 2006-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2375413T3 (es) | Fragmentos peptídicos para inducir la síntesis de proteínas de la matriz extracelular. | |
| JP3494624B2 (ja) | 新規な環状テトラペプチド誘導体とその医薬用途 | |
| CA2741098C (fr) | Derives peptidiques et leur utilisation comme vecteurs de molecules sous forme de conjugues | |
| JP6084207B2 (ja) | 虚血性脳損傷及び疼痛治療用の効率的な神経保護剤としてのｐｓｄ−９５の高親和性二量体阻害剤 | |
| AU754617B2 (en) | Linear peptides derived from antibiotic peptides, preparation and use for vectoring active substances | |
| JP2002535247A (ja) | 輸送系複合体 | |
| JP2001512475A (ja) | 抗病原性合成ペプチドおよびこれらを含む組成物 | |
| FR2719049A1 (fr) | Multireprésentation d'un analogue peptidique du substrat de la DPPIV, notamment de type KPR, afin d'inhiber l'entrée du HIV dans les cellules. | |
| EP1297001A1 (fr) | Peptides lineaires amphipathiques et les compositions les contenant | |
| FR2865736A1 (fr) | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese | |
| FR2829940A1 (fr) | Compositions pour la vectorisation d'anticorps a travers la barriere hematoencephalique et leur utilisation pour le diagnostic ou le traitement des maladies du systeme nerveux central | |
| WO2012045719A2 (fr) | Nouveaux peptides à ciblage vasculaire | |
| AU2010210600A1 (en) | Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth | |
| US20160168210A1 (en) | Derivatives of collagen-binding hairpin peptides | |
| EP1135169B1 (fr) | Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant un agent anti-cancereux et au moins un peptide | |
| FR2865735A1 (fr) | Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese | |
| EP2118137B1 (fr) | Peptides et polypeptides à stabilité améliorée utiles dans la regénération du système nerveux | |
| FR2830016A1 (fr) | Compositions pour la vectorisation de derives taxoides a travers la barriere hematoencephalique et leur utilisation pour le traitement des cancers, plus particulierement des cancers du cerveau | |
| CA2388663A1 (fr) | Utilisation des acides quinique, shikimique et de leurs derives pour la preparation de ligands du recepteur du mannose | |
| JP2005126360A (ja) | 新規なポリペプチドで構成されたコラゲナーゼ阻害剤 | |
| FR2944020A1 (fr) | Peptides fusion pour le traitement de traumatismes ou de maladies affectant le systeme nerveux central | |
| TW202417465A (zh) | 環肽或其鹽及ｍｄｍｘ抑制劑 | |
| EP2459229B1 (fr) | Utilisation d'oligomères mimes contraints de dipeptides et tripeptides en tant qu'agents de vectorisation | |
| WO2013031833A1 (fr) | Système d'introduction cutané et agent éclaircissant associant un peptide d'introduction cellulaire et un accélérateur d'introduction cutané |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20101029 |