FR2859908A1

FR2859908A1 - Composition comprenant au moins un inhibiteur de metalloproteinase et au moins un agent myorelaxant ou relaxant

Info

Publication number: FR2859908A1
Application number: FR0311197A
Authority: FR
Inventors: Lionel Breton
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2003-09-24
Filing date: 2003-09-24
Publication date: 2005-03-25

Abstract

L'invention se rapporte à une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un inhibiteur de métalloprotéinase, en association avec au moins un agent myorelaxant ou relaxant.L'agent myorelaxant ou relaxant peut être notamment une substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore, une substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique ou un agent anti-cholinergique.L'invention concerne également les utilisations cosmétiques et dermatologiques de cette composition, notamment pour prévenir ou traiter les signes de vieillissement cutané tels que les rides et les ridules.

Description

La présente invention se rapporte à une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un inhibiteur de métalloprotéinase, en association avec au moins un agent myorelaxant ou relaxant, ainsi qu'à son utilisation pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement de la peau, en particulier les rides et les ridules.

Le vieillissement cutané résulte de deux processus distincts et indépendants qui font intervenir des facteurs intrinsèques ou extrinsèques.

Le vieillissement intrinsèque ou chronobiologique correspond au vieillissement normal ou physiologique lié à l'age.

Le vieillissement extrinsèque correspond au vieillissement provoqué d'une manière générale par l'environnement et plus particulièrement au photovieillissement dû à l'exposition au soleil, à la lumière ou à tout autre rayonnement (EP-A2-0 815 840, Kligman, A. M. et al., Journal of Cutaneous Aging and Cosmetic Dermatology, Vol. 1, N .1, pp. 5-12 (1988)).

La présente invention s'intéresse au vieillissement cutané intrinsèque ou physiologique ainsi qu'au vieillissement cutané extrinsèque.

Le vieillissement cutané en général se traduit par l'apparition de rides et ridules, par le jaunissement de la peau qui développe un aspect parcheminé accompagné de l'apparition de taches pigmentaires, par la désorganisation des fibres d'élastine et de collagène entraînant une perte d'élasticité, de souplesse et de fermeté ou par l'apparition de télangiectasies.

Les changements de la peau dus au vieillissement intrinsèque sont la conséquence d'une sénescence génétiquement programmée où interviennent des facteurs endogènes. Ce vieillissement intrinsèque se traduit notamment par un ralentissement du renouvellement des cellules de l'épiderme et l'apparition de fines rides ou ridules.

Au contraire, le vieillissement extrinsèque résulte, au niveau du derme, de la dégradation des fibres de collagène ayant notamment pour conséquence des altérations cliniques telles que des rides épaisses et la formation d'une peau molle et tannée.

De manière générale, la notion de vieillissement photo-induit s'emploie lorsque le vieillissement du tissu cutané est accéléré par une exposition chronique aux UVs (A et/ou B principalement).

Les principaux signes cliniques observés au cours du photovieillissement sont, notamment l'apparition des rides, une pigmentation hétérogène, une peau rêche, un relâchement du tissu (une altération de l'élasticité et de la fermeté du tissu dermique), une atteinte fibrotique, voire sclérosée, de la peau.

Ces signes cliniques sont la résultante d'altérations structurales et/ou biochimiques qui peuvent conduire, dans certains cas, jusqu'à l'installation d'un processus néoplasique (apparition d'un cancer).

Les inhibiteurs de métalloprotéinases sont connus pour lutter contre les dégâts tissulaires et/ou biochimiques provoqués par les rayonnements UVs (US 5,837,224 et US 6,130,254).

Par "inhibiteur de métalloprotéinase", on entend selon l'invention, toute molécule et/ou extrait végétal ou bactérien présentant une activité inhibitrice sur l'activité, et/ou l'expression et/ou la libération d'au moins l'une des métalloprotéinases exprimées et synthétisées par et dans la peau.

Par "inhibiteur de métalloprotéinase", on entend également selon l'invention toute molécule et/ou extrait végétal ou bactérien qui vont induire et/ou favoriser la synthèse et/ou la libération des inhibiteurs endogènes naturels des métalloprotéinases : TIMP1, TIMP2, TIMP3 et/ou TIMP4.

Les métalloprotéinases (MMPs) sont des protéases qui jouent un rôle prépondérant dans le turnover du tissu conjonctif. Les métalloprotéinases sont notamment décrites dans l'article de Y. HEROUY et al., European Journal of Dermatology, n 3, vol. 10, Avril-Mai 2000, pp. 173-180.

La famille des métalloprotéinases est ainsi constituée de plusieurs groupes bien définis basés sur leurs ressemblances en terme de structure et de spécificité de substrat (voir Woessner J. F., Faseb Journal, vol. 5,1991, 2145). Parmi ces groupes, on peut citer les collagénases destinées à dégrader les collagènes fibrillaires (MMP-1 ou collagénase interstitielle, MMP-8 ou collagénase de neutrophile, MMP-13 ou

collagénase 3, MMP-18 ou collagénase 4), les gélatinases qui dégradent le collagène de type IV ou toute forme de collagène dénaturé (MMP-2 ou gélatinase A (72 kDa), MMP-9 ou gélatinase B (92 kDa)), les stromélysines (MMP-3 ou stromélysine 1, MMP- 10 ou stromélysine 2, MMP-11 ou stromélysine 3) dont le large spectre d'activité s'adresse aux protéines de la matrice extracellulaire telles que les glycoprotéines (fibronectine, laminine), les protéoglycannes, etc., la matrilysine (MMP-7), la métalloélastase (MMP-12) ou encore les métalloprotéinases membranaires (MMP-14, MMP-15, MMP-16 et MMP-17).

Les métalloprotéinases (MMPs) sont les membres d'une famille d'enzymes protéolytiques (endoprotéases) qui possèdent notamment un atome de zinc coordonné à 3 résidus cystéine et une méthionine dans leur site actif et qui dégradent les composants macromoléculaires de la matrice extracellulaire et des lames basales à pH neutre (collagène, élastine, etc...). Très largement répandues dans le monde vivant, ces enzymes sont présentes, mais faiblement exprimées, dans des situations physiologiques normales comme la croissance des organes et le renouvellement des tissus. Leur surexpression chez l'homme et leur activation sont cependant liées à de nombreux processus qui impliquent la destruction et le remodelage de la matrice. Cela entraîne par exemple une résorption non contrôlée de la matrice extracellulaire.

Ainsi, l'exposition prolongée aux rayonnements ultraviolets, particulièrement aux rayonnements ultraviolets de type A et/ou B, a pour effet une stimulation de l'expression des collagénases, particulièrement de la MMP-1. C'est là une des composantes du vieillissement cutané photo-induit. En outre, on sait que l'activité des MMP-1, MMP-2 et MMP-9 augmente notamment avec l'âge et que cette augmentation contribue, avec le ralentissement de la croissance cellulaire, au vieillissement chronologique de la peau (WO 98/36742).

Les métalloprotéinases sont produites et sécrétées sous une forme inactive (proenzyme). Ces formes dites zymogènes sont ensuite activées dans l'environnement extracellulaire par l'élimination d'une région propeptidique. Les membres de cette famille peuvent s'activer les uns les autres. La régulation de l'activité des MMPs se produit ainsi au niveau de l'expression des gènes (transcription et traduction), au niveau de l'activation de la forme zymogène, ou au niveau du contrôle local des formes actives.

Les principaux régulateurs de l'activité des MMPs sont les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases ou TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases). Cependant, l'expression des MMPs est également modulée par les facteurs de croissance, les cytokines, les produits oncogènes (ras, jun), ou encore les constituants matriciels.

Par inhibiteur de métalloprotéinase selon l'invention, on entend toute molécule capable de réguler l'activité des MMPs soit au niveau de l'expression des gènes (transcription et traduction), soit au niveau de l'activation de la forme zymogène des MMPs, soit directement au niveau du contrôle de l'activité des formes actives. Ces trois états pourront respectivement être qualifiés d'inhibiteur d'expression, de libération et d'activité.

Ainsi, l'inhibiteur de métalloprotéinase selon l'invention peut être un inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases (TIMP) tel que les peptides connus dans l'art antérieur sous les appellations TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 et TIMP-4 (Woessner J. F., Faseb Journal, 1991 ).

En variante, les inhibiteurs de métalloprotéinases convenant à une mise en oeuvre dans la présente invention peuvent être des inhibiteurs de MMP-1 d'origine naturelle ou synthétique. Par "origine naturelle", on entend l'inhibiteur de métalloprotéinase à l'état pur ou en solution à différentes concentrations, obtenu par différents procédés d'extraction à partir d'un élément, généralement une plante, d'origine naturelle. Par "origine synthétique", on entend l'inhibiteur de métalloprotéinase à l'état pur ou en solution à différentes concentrations, obtenu par synthèse chimique.

Selon une forme d'exécution particulièrement préférée de l'invention, l'inhibiteur de métalloprotéinase est choisi parmi: - un extrait d'au moins un végétal du genre Rosmarinus tel que décrit dans le document FR2788435 ; - un extrait d'au moins un végétal du genre Salvia tel que décrit dans le document FR2812544 ; - un extrait d'au moins un végétal de la famille des Ericaceae tel que décrit dans le document FR2814950 ;

- au moins une sapogénine ou d'un extrait naturel en contenant tel que décrit dans le document FR2817747 ; - au moins un caroténoïde, avantageusement le lycopène ou un extrait naturel en contenant tel que décrit dans les documents FR2821549 et FR2799370 ; - un extrait d'avoine, de cerises, de haricots, de soja, de blé, de froment, de pois, de lentilles, de carottes, de pêches et de choux tel que décrit dans le document DE4432947 ; - Les rétinoïdes (vitamine A) et ses dérivés tels que le rétinol et ses esters, avantageusement le palmitate de rétinyle, tels que décrits dans le document US6130254 ; - la vitamine C et ses dérivés ; - au moins une isoflavone ou un extrait naturel en contenant tels que les extraits de soja ou encore un métabolite des isoflavones tel que les isoflavanes de type Equol ou Hydroxy Equol.

Toutefois, les inhibiteurs de métalloprotéinase ne permettent pas toujours de lutter de façon suffisamment efficace contre les signes du vieillissement cutané, et notamment pour prévenir ou traiter la perte de fermeté et/ou de souplesse de la peau et/ou l'atrophie de la peau et/ou la formation de rides.

Or, il est apparu à la Demanderesse que l'association d'un agent myorelaxant ou relaxant avec un inhibiteur de métalloprotéinase pouvait permettre de prévenir ou traiter plus efficacement les signes de vieillissement cutané, et notamment de prévenir ou traiter la perte de fermeté et/ou de souplesse de la peau et/ou l'atrophie de la peau et/ou la formation de rides et des de ridules, notamment l'aggravation des rides d'expression.

Afin de réduire les rides et les ridules on peut également agir sur les éléments musculaires présents dans la peau. Il est en effet connu que les muscles peauciers du visage sont sous le contrôle des afférences nerveuses motrices du nerf facial et que, par ailleurs, les cloisons inter lobulaires de l'hypoderme contiennent en leur sein des fibres qui constituent un tissu musculaire strié (panniculus carnosus). D'autre part, il est également connu qu'une sous-population de fibroblastes du derme, que l'on appelle myofibroblastes, présente des caractéristiques communes avec le tissu musculaire.

Dans le document EP0704210, la demanderesse a déjà observé, dans certaines situations pathologiques et thérapeutiques, le rôle joué sur les rides du visage par les nerfs contrôlant l'ensemble de ce tissu musculaire. Ainsi, dans les atteintes du nerf facial, dans lesquelles la transmission de l'influx nerveux est interrompue et/ou amoindrie, on assiste dans le territoire d'innervation à une paralysie des muscles du visage. Cette paralysie faciale se traduit, entre autres signes cliniques, par une atténuation, voire une disparition des rides.

A l'inverse, dans les états d'hyper contraction musculaire de la face, la demanderesse a constaté une accentuation des rides du visage. De plus, elle a également observé une accentuation des rides du visage dans les états d'hypertonie musculaire de la maladie de Parkinson et des effets secondaires induits par les neuroleptiques.

Par ailleurs, il a été montré que la toxine botulique, utilisée à l'origine pour diminuer les spasmes, pouvait agir sur les états de spasticité musculaire (voir A. Blitzer et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993,119, pages 1018 à 1022) et sur les rides de la glabelle qui sont les rides inter sourcilières (voir J. D. Carruters et al., J.

Dermatol. Surg. Oncol., 1992,18, pages 17 à 21). Cette toxine botulique est d'ailleurs classiquement utilisée en chirurgie plastique dans le traitement des rides. En conséquence, il est possible d'agir par une action pharmacologique sur la composante neuromusculaire des rides.

Dans le document EP0704210, la Demanderesse a pu déterminer que les fibres musculaires contractiles, qui se trouvent sous le contrôle direct de l'influx neuromusculaire, jouaient un rôle essentiel dans la formation des rides et que la modulation de l'influx neuro-musculaire atténuait non seulement les rides mais également les ridules et avait aussi un effet de "lissage" sur le microrelief cutané.

Il a donc été proposé divers composés, désignés dans la suite de cette description par "agents myorelaxants", susceptibles de modifier la relaxation musculaire : - soit directement sur la jonction nerf/muscle, - soit directement sur la composante nerveuse de la contraction musculaire, - soit directement sur la composante musculaire de la contraction musculaire, en vue d'agir sur les rides et ridules.

Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, il n'a encore jamais été suggéré d'associer un inhibiteur de métalloprotéinase à un agent myorelaxant ou relaxant.

L'invention a donc pour objet une composition renfermant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un inhibiteur de métalloprotéinase, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent myorelaxant ou relaxant.

Une substance est reconnue comme myorelaxante au sens de l'invention lorsqu'elle montre un effet de relaxation sur un tissu musculaire contracté et/ou montrer un effet inhibiteur dans un modèle expérimental de jonction nerf-muscle (plaque motrice) notamment dans le modèle décrit par W. Steinbrecher dans : Electrodes for stimulation and bioelectric potentiel recording, Ed. Biomerstechnich, 1988, pages 96- 98.

L'agent myorelaxant ou relaxant selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Par "origine naturelle", on entend un composé à l'état pur ou en solution quelle que soit sa concentration dans ladite solution, qui peut être obtenu selon différents procédés d'extraction à partir d'un élément naturel. Par "origine synthétique", on entend un composé à l'état pur ou en solution à toute concentration, obtenu par synthèse chimique.

L'agent myorelaxant ou relaxant peut être notamment : - une substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore, - une substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique ou, - un agent anti-cholinergique.

1) Il existe plusieurs récepteurs associés au canal chlore. Il s'agit notamment des récepteurs glycine-strychnine sensibles et des récepteurs GABAA, ces derniers comportant eux-mêmes plusieurs sous-unités constituées par le site GABA, le site benzodiazépine, un type de site stéroïde et le site aux barbituriques. Toutes les substances agissant comme agonistes de ces récepteurs ou sites peuvent être utilisées pour relâcher ou relaxer les tissus cutané et/ou sous-cutané conformément à l'invention.

Pour qu'une substance soit reconnue comme un agoniste des récepteurs des canaux chlore, elle doit répondre aux deux caractéristiques suivantes : - pouvoir se fixer sélectivement sur au moins un des différents récepteurs associés au canal chlore ; - montrer un effet de relaxation sur un tissu musculaire contracté.

La première caractéristique, qui consiste en la possibilité de se fixer sur un récepteur associé à un canal chlore, ne permet pas de distinguer une activité agoniste d'une activité antagoniste, mais elle permet de définir une affinité potentielle pour le récepteur.

La seconde caractéristique permet de sélectionner les agonistes. L'activité agoniste de la substance étudiée peut être mise en évidence par l'effet de relaxation qu'elle produit sur un tissu musculaire qui a été préalablement contracté par une substance antagoniste des canaux chlore. Comme substance antagoniste du canal chlore, on peut choisir les substances connues comme telles, et notamment les substances suivantes : bicuculline, strychnine, terbutyl-bicyclo-phosphorothionate et picrotoxine.

Comme substances agonistes utilisables dans l'invention pour activer les récepteurs à la glycine-strychnine sensibles, on peut citer la glycine, la sérine, la taurine, la ssalanine, ainsi que la N-(benzyloxycarbonyl)-glycine (Z-glycine).

Comme substances agonistes utilisables dans l'invention pour activer les récepteurs au GABAA, on peut citer l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), l'isoguvacine, l'acide isonipécotique, la 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo-(5,4-c)pyridin-3(2H)-one (THIP) ; les benzodiazépines telles que le nitrazépam (1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4benzodiazépin-2-one), le diazépam (7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4benzodiazépin-2-one), le flunitrazépam (5-(2-fluoro-phényl)-1,3-dihydro-1-méthyl-7nitro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one), l'oxazépam (7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one) ; certains stéroïdes tels que l'alfaxalone (3hydroxypregnane-11,20-dione) ; les barbituriques tels que le barbital (acide 5,5diéthylbarbiturique), le pentobarbital (acide 5-éthyl-5-(1-méthylbutyl)barbiturique), le phénobarbital (acide 5-éthyl-5-phényl-barbiturique) et leurs sels.

2) Pour qu'une substance soit reconnue comme un inhibiteur des canaux calcium, autrement appelé dans le texte inhibiteur calcique, elle doit pouvoir diminuer la concentration intracellulaire en calcium ou diminuer la liaison du calcium aux protéines intracellulaires comme par exemple la calmoduline, tel que cela est notamment décrit par exemple, par Galizzi, J. P et al, J. Biol. Chem. 1987,262 p 6947 ou Y. Okamiya et al, Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, p 49 ou J.A. Wagner et al, J. Neurosci. 1988, 8, p 3354 ou H. R Lee et al, Life Sci. 1984,35 p 721 ou Schoemaker H. et Lauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985,111 p 273 ou encore I.J. Reynolds et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.

1986, 237 p 731.

On peut citer comme inhibiteurs de canaux calcique utilisables selon l'invention, des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium et/ou inhibiteurs de l'entrée du calcium comme les phenylalkylamines comme par exemple le vérapamil, l'anipamil, le gallopamil, le dévapamil, le falipamil, le tiapamil, des dihydropyridines comme par exemple la nifédipine, l'amlodipine, la dazodipine, la félodipine, l'isradipine, lanicardipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la ryosidine, des benzothiazépines comme par exemple le Diltiazem, des diphenylpipérazines comme par exemple la cinnarizine, la flunarizine ; ou des agents actifs à l'intérieur de la cellule intervenant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ou alors sur l'inhibition de la formation du complexe calcium/calmoduline. Ce sont par exemple des agents intervenant au niveau du réticulum sarcoplasmique comme par exemple le dantrolène et le TMB-8, des antagonistes de la calmoduline comme par exemple la phénothiazine, la trifluopérazine, la chlorpromazine ou des dérivés du naphtalène ou des anesthésiques locaux comme la dibucaïne ou des antagonistes de la dopamine comme la pimozide, l'halopéridol ou le calmidazolium.

Préférentiellement selon l'invention on utilise des agents actifs sur la membrane plasmique, inhibiteurs de l'entrée du calcium ou encore complexant le calcium. Très préférentiellement selon l'invention on utilise les inhibiteurs de l'entrée du calcium comme le vérapamil.

Une substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique préférée est l'Alvérine et ses dérivés, de préférence le citrate d'alvérine. L'alvérine, telle que décrite

dans le document EP1088548est encore appelée ou di(phénylpropyl)éthylamine, encore nommée Spasmavérine ou Diproline.

Les sels organiques ou inorganiques du manganèse, tels que décrits dans le document EP1155686, sont d'autres substances antagonistes d'un récepteur associé à un canal calcique préférées Comme sels organiques utilisables selon l'invention on peut citer le gluconate de manganèse ou le carbonate de manganèse ou l'acétate de manganèse ou le citrate de manganèse ou l'oléate de manganèse ou l'oxalate de manganèse. Comme sels inorganiques de manganèse on peut citer les sels minéraux comme le chlorure de manganèse ou le borate de manganèse ou le nitrate de manganèse ou le phosphate de manganèse ou le sulfate de manganèse.

3) Les agents anti-cholinergiques sont des composés qui diminuent la libération d'acétylcholine ou qui s'opposent à la fixation de l'acétylcholine sur ses récepteurs ou encore, qui accélèrent la dégradation de l'acétylcholine, par exemple en activant l'acétylcholinestérase. Les agents anti-cholinergiques peuvent également être des stabilisants membranaires.

Des exemples d'agent anti-cholinergique qui diminuent la libération d'acétylcholine sont par exemple, la toxine botulinique, ses analogues et/ou biomimétiques. Au sens de l'invention par analogues et/ou biomimétiques de la toxine botulique on entend toutes substances qui peut modifier la conductance nerf-muscle selon un mode d'action fonctionnel similaire à celui revendiqué pour la toxine botulique.

Les agents anticholinergiques stabilisants membranaires sont des substances qui vont diminuer la libération d'acétylcholine par une action sur les échanges ioniques responsables de la transmission de cet influx sans influencer directement sur la contraction musculaire.

Des exemples d'agents anticholinergiques stabilisants membranaire préférés selon l'invention sont toutes les substances curarisantes dépolarisantes qui vont conduire à une altération de la transmission nerf-muscle comme le decamethonium et ses dérivés et/ou analogues.

Ainsi, la composition selon la présente invention renferme, en association avec l'agent myorelaxant ou relaxant, au moins un inhibiteur de métalloprotéinase. De préférence, les compositions préférées selon l'invention comprennent un inhibiteur de MMP1 en association avec un agent myorelaxant ou relaxant choisi parmi . l'alvérine, les benzodiazépines et/ou les analogues et/ou mimétiques de la toxine botuliques, les anticholinergiques musculaires ainsi que les curares et les curarisants dépolarisants.

La composition selon l'invention peut être utilisée à des fins cosmétiques, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané, en particulier pour prévenir ou traiter la formation de rides et ridules.

Cette composition peut être adaptée à une application topique sur la peau. Dans ce cas, l'agent myorelaxant ou relaxant peut être présent en une quantité allant de 0,00001 à 20% en poids, et de préférence de 0,0001 à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.

De son côté, l'inhibiteur de métalloprotéinase représente de préférence de 10-12 à 5%, et de préférence de 10-10 à 2%, du poids total de la composition Bien entendu, si l'inhibiteur de métalloprotéinase est présent sous forme de solution contenant un extrait de plante, l'homme du métier saura ajuster la quantité de cette solution dans la composition selon l'invention, de façon à obtenir les gammes de concentrations cidessus en inhibiteur de métalloprotéinase.

La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H). Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.

Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol.

Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick.

Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau.

De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'actifs selon l'invention.

Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le co- émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite).

Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle.

Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.

Selon une autre possibilité, la composition selon l'invention peut être adaptée à une administration par voie orale.

La présente invention concerne donc également un procédé cosmétique de prévention ou de traitement des signes du vieillissement cutané, en particulier des rides et ridules, comprenant l'administration par voie orale d'une composition comprenant un inhibiteur de MMP, en association avec au moins un agent myorelaxant ou relaxant.

Dans le cas où la composition est administrée par voie orale, l'inhibiteur de MMP peut être administré à raison de 0,000001 à 5000 mg/jour, de préférence de 0,0001 à 1000mg/jour et l'agent myorelaxant ou relaxant peut être administré à raison de 10-10 à 500 mg/jour, de préférence de 1 à 200 mg/jour, mieux, de 50 à 150 mg/jour.

Cette composition peut se présenter sous toute forme galénique convenant à ce mode d'administration, par exemple sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions comprenant un excipient approprié.

Dans tous les cas, la composition selon l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable.

L'invention sera mieux comprise, et ses avantages ressortiront mieux, à la lumière des exemples suivants, qui sont donnés à titre illustratif, et sans limitation.

EXEMPLES Sauf exception, la nomenclature CTFA est utilisée pour désigner les ingrédients présents dans les exemples de composés. Par ailleurs, tous les pourcentages indiqués sont des pourcentages en poids.

Exemple 1 - Composition pour administration orale On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, des capsules molles ayant la composition suivante : Huile de soja hydrogénée..................................................................................... 40 mg

Huile de blé........................................................................................................... 95 mg Lécithine de soja................................................................................................... 20 mg Tocophérols naturels .............................................................................................. 5 mg Acide ascorbique.................................................................................................. 30 mg Citrate d'alvérine ................................................................................................. 100 mg

Lycopène à 6% .........................................................:.......................................... 50 mg Exemple 2 - Composition pour application topique On prépare, de manière classique pour l'homme du métier, une crème de soin (émulsion huile dans eau) ayant la composition suivante :

Lycopène à 6 %.................................................................................................... 10'" % Citrate d'aivérine.................................................................................................... 0,8 o /o Stéarate de glycérol.................................................................................................. 2 0 /o Polysorbate 60 (Tween 60# vendu par la société ICI).............................................. 1 % Acide stéarique...................................................................................................... 1,4 % Triéthanolamine.....................................................................................................0,7 % Carbomer .............................................................................................................. 0,4 % Fraction liquide de beurre de karité ........................................................................ 12 % Perhydrosqualène.....................................................................................................12 % Parfum...................................................................................................................0,5 % Conservateur............................................................................................................QS Eau...............................................................................................................QSP 100 %

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un inhibiteur de métalloprotéinase, en association avec au moins un agent myorelaxant ou relaxant.
2. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de métalloprotéinase est un inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de métalloprotéinase est un inhibiteur de MMP-1 d'origine naturelle.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de métalloprotéinase est choisi parmi un extrait d'au moins un végétal du genre Rosmarinus, un extrait d'au moins un végétal du genre Salvia, un extrait d'au moins un végétal de la famille des Ericaceae, une sapogénine ou un extrait naturel en contenant, un caroténoïde sapogénine ou un extrait naturel en contenant, les rétinoïdes et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, au moins une isoflavone ou un extrait naturel en contenant.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de métalloprotéinase est choisi parmi le lycopène, le palmitate de rétinyle, les extraits de soja.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent myorelaxant ou relaxant est choisi parmi une substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore, une substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique et un agent anti-cholinergique.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite substance agoniste d'un récepteur associé à un canal chlore est choisie parmi la glycine, la sérine, la taurine, la ss-alanine, la N-(benzyloxycarbonyl)-glycine, l'acide gamma-

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aminobutyrique, l'isoguvacine, l'acide isonipécotique, la 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo- (5,4-c)pyridin-3(2H)-one, les benzodiazépines, les stéroïdes et les barbituriques.
8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la substance antagoniste d'un récepteur associé à un canal calcique est choisie parmi l'alvérine et ses dérivés, le vérapamil et les sels organiques ou inorganiques du manganèse.
9. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent anticholinergique est choisi parmi la toxine botulinique, ses analogues et/ou mimétiques, le decamethonium, ses dérivés et/ou analogues.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée ne ce que l'inhibiteur de métalloprotéinase est un inhibiteur de MMP1 et l'agent myorelaxant ou relaxant est choisi parmi l'alvérine, les benzodiazépines et/ou les analogues et/ou mimétiques de la toxine botuliques.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une application topique sur la peau.
12. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent myorelaxant ou relaxant est présent en une quantité allant de 0,00001 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce qu'elle comprend de 10-10 à 2% en poids d'inhibiteur de métalloprotéinase, par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à une administration par voie orale.
15. Procédé cosmétique de prévention ou de traitement des signes du vieillissement cutané, en particulier des rides et ridules, comprenant l'administration par voie orale d'une composition comprenant au moins un inhibiteur de métalloprotéinase, en association avec au moins un agent myorelaxant ou relaxant.

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16. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'inhibiteur de métalloprotéinase est administré à raison de 0,000001 à 5000 mg/jour, de préférence de 0,0001 à 1000 mg/jour.
17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que l'agent myorelaxant ou relaxant est administré à raison de 10-10 à 500 mg/jour, de préférence de 1 à 200 mg/jour.
18. Utilisation cosmétique de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané, en particulier la formation de rides et ridules.