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FR2849849A1 - Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies - Google Patents

Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies Download PDF

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Dangremont Valerie Guyard
Francis Contard
Daniel Guerrier
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Yves Bonhomme
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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule :et ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques les comprenant et leur utilisation notamment pour le traitement et la prévention du diabète et des dyslipidémies.R1 et le groupe R4 porté par le carbone en alpha de CR1R2 ne représentent rien et une double liaison relie le carbone CR1R2 au carbone CR3R4 situé en alpha ; ou bien l'un des radicaux R1 et R2 forme avec l'un des radicaux R3 et R4 une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement substitué ; l'un de R5 et R6 représente W, l'autre représente Z qui est choisi parmi un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; un radical -alk-Cy où alk représente une chaîne alkylène et Cy représente un radical hétérocyclique ou carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ;W représente -X-L-CO2R7 ; -X-L-Tét où X et L sont tels que définis ci-dessous et Tét représente tétrazole éventuellement substitué ; oùL représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement substituée et/ou éventuellement interrompue par arylène, éventuellement substitué ;X représente O ; NR8 où R8 représente H ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ; un groupe -CO-R' ou -SO2-R' dans lequel R' prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour R7 à l'exception de H ; ou R8 représente un groupe carbocyclique aromatique éventuellement substitué ; ou X représente S(O)m où m est choisi parmi 0, 1 et 2 ;R7 représente H ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique, éventuellement substitué ; un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué, et ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.

Description

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La présente invention se rapporte à des dérivés d'acides carboxyliques utilisables dans le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés permettant la préparation de ces composés.
L'invention concerne également l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète.
La maladie cardiovasculaire demeure dans la plupart des pays une des principales maladies et la principale cause de mortalité. Environ un tiers des hommes développent une maladie cardiovasculaire majeure avant l'âge de 60 ans, les femmes présentant un risque inférieur (rapport de 1 à 10). Avec la vieillesse (après 65 ans, les femmes deviennent aussi vulnérables aux maladies cardiovasculaires que les hommes), cette maladie prend encore de l'ampleur.
Les maladies vasculaires comme la maladie coronaire, l'accident vasculaire cérébral, la resténose et la maladie vasculaire périphérique, demeurent la première cause de mortalité et de handicap à travers le monde.
Tandis que le régime alimentaire et le style de vie peuvent accélérer le développement de maladies cardiovasculaires, une prédisposition génétique conduisant à des dyslipidémies est un facteur significatif dans les accidents cardiovasculaires et les décès.
Le développement de l'athérosclérose semble être relié principalement à la dyslipidémie qui signifie des niveaux anormaux de lipoprotéines dans le plasma sanguin. Cette dysfonction est particulièrement évidente dans la maladie coronaire, le diabète et l'obésité.
Le concept destiné à expliquer le développement de l'athérosclérose a été principalement orienté sur le métabolisme du cholestérol et sur le métabolisme des triglycérides.
Cependant, depuis les travaux de Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), il a été proposé un concept original : un cycle glucose-acide gras ou cycle de Randle qui décrit la régulation de l'équilibre entre le métabolisme des lipides en termes de triglycérides et de cholestérol, et l'oxydation du glucose. Suivant ce concept, les inventeurs ont développé un programme original ayant pour but de
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trouver de nouveaux composés agissant simultanément sur les métabolismes des lipides et du glucose.
Les fibrates sont des agents thérapeutiques bien connus avec un mécanisme d'action via les "Peroxisome Proliferator Activated Receptors". Ces récepteurs sont les principaux régulateurs du métabolisme des lipides dans le foie (isoforme PPARa). Dans les dix dernières années, les thiazolidinediones ont été décrites en tant que puissants agents hypoglycémiants chez l'animal et chez l'homme. Il a été reporté que les thiazolidinediones sont des activateurs sélectifs puissants d'une autre isoforme des PPARs : les PPARy (Lehmann et al., J. Biol.
Chem., 1995,270, 12953-12956).
Les inventeurs ont découvert une nouvelle classe de composés qui sont des activateurs puissants des isoformes PPARa et PPARy. Du fait de cette activité, ces composés présentent un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant important.
Les composés de l'invention ont pour formule :
Figure img00020001

dans laquelle : n est un entier choisi parmi 1, 2, et 3 ; Y représente 0 ; N-OR9 où R9 représente H ou un groupe aliphatique hydrocarboné saturé ; CR10 R11 où R10 et R11, identiques ou différents, représentent H ou un groupe hydrocarboné saturé aliphatique ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent H ou une chaîne hydrocarbonée saturée aliphatique ; ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée, éventuellement substituée ; les radicaux R3 et R4, identiques ou différents, prennent l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1, R2, ou bien
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R1 et le groupe R4porté par le carbone en alpha de CR1R2 ne représentent rien et une double liaison relie le carbone CR1R2 au carbone CR3R4situé en alpha ; ou bien l'un des radicaux R1 et R2forme avec l'un des radicaux R3et R4 une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée telle qu'alkylène ou alcénylène, éventuellement substituée ; l'un de R5 et R6 représente W, l'autre représente Z qui est choisi parmi un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; un radical -alk-Cy ou alk représente une chaîne alkylène et Cy représente un radical hétérocyclique ou carbocyclique, saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; W représente -XL-C02R7 ; -X-L-Tét. où X et L sont tels que définis ci-dessous et Tét. représente tétrazole éventuellement substitué ; R7représente H, un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; X représente 0 ; NR8 où R8 représente H ; groupe hydrocarboné aliphatique saturé ; un groupe -CO-R' ou -S02-R' dans lequel R' prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R7 à l'exception de H ; un groupe carbocyclique aromatique éventuellement substitué ; S(O)m où m est choisi parmi 0,1 et 2 ; L représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement substituée et/ou éventuellement interrompue par arylène éventuellement substitué ; et leurs dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
Parmi les dérivés des composés de formule # sont visés en particulier les sels.
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Des exemples de sels sont les sels pharmaceutiquement acceptables formés avec une base organique ou minérale ou bien avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable.
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que le diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol).
Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate.
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule # tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous-groupe préféré de sels est constitué des sels des composés de formule # avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
La formule # englobe en outre tous les types d'isomères géométriques et de stéroisomères des composés de formule i.
Ainsi, l'invention vise également les formes optiquement actives (stéréoisomères), les énantiomères, racémates, diastéréoisomères et les hydrates et solvates de ces composés. Le terme solvate est alors défini comme couvrant les adduits des composés avec des molécules de solvant inerte formés en raison de leurs forces d'attraction mutuelles. De tels solvates peuvent être, par exemple, des mono- ou dihydrates ou des alcoholates.
Le terme dérivé pharmaceutiquement acceptable englobe par exemple les sels des composés de l'invention et les composés aussi désignés comme prodrugs . Le terme dérivé de prodrug est défini comme étant les composés de formule # modifiés avec, par exemple, des groupes alkyle ou acyle,
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sucre ou oligopeptide, lesquels sont rapidement clivés dans l'organisme pour former les composés actifs selon l'invention. Ils englobent également les dérivés de polymères biodégradables des composés selon l'invention.
L'invention se rapporte également les mélanges des composés de formule 1 selon l'invention, par exemple les mélanges de deux diastéréoisomères dans des rapport tels que 1 :1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 10, 1 : 100 ou encore 1 :1000. Il s'agit de préférence de mélange de composés stéréoisomère.
Par groupe hydrocarboné aliphatique, on entend un groupe hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant préférablement de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes aliphatiques hydrocarbonés saturés sont les radicaux alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5,5diméthylhexyle, nonyle, decyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7diméthyloctyle.
Lorsque le groupe aliphatique hydrocarboné est insaturé, il peut comprendre 1 ou 2 insaturations. Les insaturations sont soit de type éthylénique, soit acétylénique. Les chaînes insaturées présentent au moins deux atomes de carbone.
Les groupes alcényle et alcynyle sont des exemples de groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés.
Des exemples de groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés de type alcényle sont allyle, vinyle ou-CH = CH - CH3.
Des exemples de groupes alcynyle sont - (CH2)n-C = C - R, n étant un entier compris entre 0 et 10 et R représentant - (CH2)m -CH3, où m est un entier compris entre 0 et 10 ou bien R représente H.
Par chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, on entend un radical bivalent dérivé d'un groupe hydrocarboné aliphatique saturé,
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respectivement insaturé tel que défini ci-dessus par remplacement d'un atome d'hydrogène par une liaison.
Les chaînes hydrocarbonées aliphatiques saturées sont désignées alkylène lorsqu'elles ne contiennent aucune double liaison.
Les chaînes hydrocarbonées aliphatiques insaturées sont désignées alcénylène lorsqu'elles contiennent une ou plusieurs insaturations de type éthylénique.
Dans le cadre de l'invention, l'expression radical cyclique (carbocyclique ou hétérocyclique) saturé, insaturé et/ou aromatique signifie qu'un même radical peut comprendre une partie saturée et/ou une partie insaturée et/ou une partie aromatique.
Les radicaux carbocycliques et hétérocycliques englobent les radicaux mono- et polycycliques ; de préférence ces radicaux désignent des radicaux mono-, bi- ou tricycliques. Dans le cas des radicaux polycycliques, il doit être entendu que ceux-ci sont constitués de monocycles condensés deux à deux (par exemple orthocondensés ou péricondensés), c'est-à-dire présentant au moins deux atomes de carbone en commun. De façon préférée, chaque monocycle comprend de 3 à 8 chaînons, mieux encore de 5 à 7.
Les groupes hétérocycliques comprennent des hétéroatomes généralement choisis parmi 0, N et S, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et N).
De préférence, chacun des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes, mieux encore de 1 à 3.
Des exemples de groupes hétérocycliques monocycliques aromatiques sont les hétéroaryles monocycliques de 5 à 7 sommets, tels que la pyridine, le furanne, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, le pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole.
Des exemples de groupes hétérocycliques monocycliques insaturés sont les dérivés insaturés des hétérocycliques monocycliques aromatiques et saturés mentionnés ci-dessus.
Des exemples d'hétérocycles insaturés à 7 chaînons sont les trithiatriazépines et trithiadiazépines. Des exemples d'hétérocycles mono-cycliques
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saturés de 5 à 7 sommets sont notamment le tétrahydrofuranne, le dioxolane, l'imidazolidine, la pyrazolidine, la pipéridine, le dioxanne, la morpholine, le dithiane, la thiomorpholine, la pipérazine, le trithiane, l'oxépine, l'azépine.
Des exemples de groupes hétérocycliques bicycliques aromatiques dans lesquels chaque monocycle présente de 5 à 7 sommets sont les groupes indolizine, indole, isoindole, benzofuranne, benzopyranne, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine.
Les dérivés saturés et insaturés de ces groupes sont des exemples de groupes hétérocycliques bicycliques saturés, respectivement insaturés.
Des exemples de groupes hétérocycliques tricycliques aromatiques sont ceux constitués de monocycles de 5 à 7 sommets tels que l'acridine ou le carbazole. Les dérivés saturés et insaturés de ces groupes sont des exemples de groupes hétérocycliques tricycliques saturés, respectivement insaturés.
Les radicaux carbocycliques aromatiques sont de préférence en C6-C18.
Parmi ceux-ci, on peut citer notamment les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
Les radicaux arylène sont les radicaux divalents dérivés des groupes C6C18 aryle correspondants par remplacement d'un atome d'hydrogène par une liaison. Phénylène est le groupe arylène préféré.
Des radicaux carbocycliques saturés sont notamment les radicaux cycloalkyle, de préférence C3-C18 cycloalkyle, mieux encore C3-C10 tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle ou norbornyle.
Les groupes carbocycliques insaturés comprennent une ou plusieurs, de préférence 1 à 3, doubles liaisons éthyléniques et sont généralement constitués de 6 à 18, mieux encore de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux cycloalcényle, et notamment cyclohexényle.
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Certains des composés de l'invention portent une double liaison entre le carbone CR1R2 et le carbone CR3R4 en alpha de CR1R2. Ainsi, lorsque n = 1, les
Figure img00080001

composés en question ont pour formule :
Figure img00080002
Lorsque n = 2, les composés en question ont pour formule :
Lorsque l'un de R1 ou R2 forme avec l'un de R3 ou R4 une chaîne hydrocarbonée saturée, on préfère que les groupes R1 (ou R2) et R3 (ou R4) soient sur deux carbones adjacents. Le composé résultant a par exemple pour formule :
Figure img00080003
Lorsque L est une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée éventuellement substituée, interrompue par arylène, éventuellement substitué, L peut représenter :
Figure img00080004

dans lesquels aa, aa1, aa2 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, éventuellement substituée ; AA, AA1 et AA2 représentent indépendamment arylène, éventuellement substitué.
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De manière préférée, R1, R2, R3 et R4représentent H ou alkyle, par exemple méthyle.
Avantageusement, n représente 1 ou 2.
Des significations préférées de R7 sont H et alkyle, de préférence éthyle ou méthyle.
De manière préférée, L représente alkylène, alcénylène, -alk -Ar - où alk@ représente alkylène et Ar représente phénylène, tel que :
Figure img00090001
Un sous-groupe préféré de composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels L représente alkylène en C1-C4, tel que propylène, méthylène ; -aa3-C(CH3)2- où -aa3- ne représente rien ou bien représente un radical alkylène en C1-C4, ; -aa4-C(CH3) (C2H5)- où -aa4 est tel que défini pour -aa3-,
Figure img00090002

ou-CH = CH - CH2-.
Avantageusement, Z représente alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; alcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; alcynyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; hétéroaryle mono- ou bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; -alk1-Cy1- où alk1 représente alkylène, de préférence -CH2- et Cy1 représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T, ou bien Cy1 représente cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; représentant cyano, alkyle éventuellement halogéné tel que alkyle perhalogéné, alcoxy éventuellement halogéné ou un atome d'halogène.
Un sous-groupe de composés préféré est constitué des composés définis ci-dessus pour lesquels Z représente alkyle éventuellement substitué par cyano ; phényle éventuellement substitué par alkyle éventuellement halogéné (tel que
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trifluorométhyle) ou par alcoxy éventuellement halogéné ; phénylalkyle où phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alkyle ou alcoxy ; hétéroaryle mono- ou bicyclique éventuellement halogéné (tel que trifluorométhyle) ou par alcoxy éventuellement halogéné ; alcynyle ; ou cycloalkylalkyle.
De manière plus particulièrement préférée, Z représente alkyle en C1-C12 ; cyanoalkyle en C2-C13 ; phényle substitué par un ou plusieurs halogène(s), alkyle éventuellement halogéné ou alcoxy ; hétéroaryle substitué par un ou plusieurs halogène(s), alkyle éventuellement halogéné ou alcoxy ; benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, alkyle ou alcoxy ; norbornyle ; -(CH2)m-C#C-P où m est un entier compris entre 0 et 3 et P représente alkyle en C1-C6 ; cyclohexylméthyle.
Un autre sous-groupe de composés préférés est celui constitué des composés de formule # dans laquelle n = 1 ; R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; Y représente 0 ; R5 représente (C1-C10)alkyle ; (C2C10)alcynyle ; -alk1-Cy1 où alk1 représente (C1-C3)alkylène et Cy1 représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T où T est tel que défini ci-dessus ; R6 représente W dans lequel X représente 0 ou NH ; et L représente (C1-C3)alkylène.
Parmi ces composés, on préfère notamment : # ceux pour lesquels X représente NH ; etR5 représente (C1-C10) alkyle ; # ceux pour lesquels X représente 0 ; R5 représente (C1-C10)alkyle ; (C2C10)alcynyle ; ou -alk1-Cy1 dans lequel alk1 représente (C1-C3) alkylène et C61 représente phényle.
Le tableau a ci-dessous regroupe 12 sous-groupes préférés de l'invention suivant les valeurs de n et de Y.
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TABLEAU a
Figure img00110001
<tb>
<tb> n <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> O <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> -N-OH <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> -N-O-alkyle <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> CR10R11 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12
<tb>
Le tableau ss ci-dessous définit par ailleurs les sous-groupes préférés 13 à 40 de l'invention suivant les valeurs de X et de R7 lorsque, dans la formule I, W représente -X-L-C02R'.
TABLEAU p
Figure img00110002
<tb>
<tb> Nbzz\ <SEP> O <SEP> NH <SEP> N-alkyle <SEP> NCOR' <SEP> NS02R' <SEP> groupe <SEP> -S(O)m
<tb> bzz\. <SEP> car <SEP> 0- <SEP>
<tb> R1 <SEP> cylique
<tb> H <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 15 <SEP> 16 <SEP> 17 <SEP> 18 <SEP> 19
<tb> hydrocarboné <SEP> 20 <SEP> 21 <SEP> 22 <SEP> 23 <SEP> 24 <SEP> 25 <SEP> 26
<tb> aliphatique
<tb> carbocyclique <SEP> 27 <SEP> 28 <SEP> 29 <SEP> 30 <SEP> 31 <SEP> 32 <SEP> 33
<tb> hétérocyclique <SEP> 34 <SEP> 35 <SEP> 36 <SEP> 37 <SEP> 38 <SEP> 39 <SEP> 40
<tb>
Le tableau y regroupe les sous-groupes préférés 41 à 47 de composés de formule # pour lesquels W représente-X-L-Tét, suivant les valeurs de X.
TABLEAU y
Figure img00110003
<tb>
<tb> NX <SEP> O <SEP> NH <SEP> N-alkyle <SEP> NCOR' <SEP> NS02R' <SEP> groupe <SEP> -S(O)m
<tb> car <SEP> 0- <SEP>
<tb> cylique
<tb> N <SEP> du <SEP> sous-groupe <SEP> 41 <SEP> 42 <SEP> 43 <SEP> 44 <SEP> 45 <SEP> 46 <SEP> 47
<tb> préféré
<tb>
La matrice # suivante définit par ailleurs des sous-groupes préférés issus des sous-groupes 1 à 47 précédemment définis. Plus précisément, les éléments
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de cette matrice qui représentent chacun des sous-groupes préférés de l'invention sont définis sous la forme de couple, chaque membre du couple indiquant l'origine du sous-groupe et définissant par là même n, Y et W.
Figure img00120001
<tb>
<tb>
(1,13) <SEP> (1,14)... <SEP> (1, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (1,47)
<tb> (2,13) <SEP> (2,14)... <SEP> (2, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (2,47)
<tb> (3,13) <SEP> (3,14) <SEP> ... <SEP> (3, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (3,47)
<tb> (4,13) <SEP> (4,14) <SEP> ... <SEP> (4, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (4,47)
<tb> (5,13) <SEP> (5,14) <SEP> ... <SEP> (5, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (5,47)
<tb> (6,13) <SEP> (6,14)... <SEP> (6, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (6,47)
<tb> (7,13) <SEP> (7,14)... <SEP> (7, <SEP> i) <SEP> (7,47)
<tb> (8,13) <SEP> (8,14)... <SEP> (8,i) <SEP> ... <SEP> (8,47)
<tb> (9,13) <SEP> (9,14) <SEP> ... <SEP> (9, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (9,47)
<tb> (10,13) <SEP> (10,14)... <SEP> (10, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (10,47)
<tb> (11,13) <SEP> (11,14)... <SEP> (11, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (11,47)
<tb> (12,13) <SEP> (12,14) <SEP> ... <SEP> (12, <SEP> i) <SEP> ... <SEP> (12,47)
<tb>
où i représente l'un des sous-groupes 13,14, 15,16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 46 et 47 définis au tableau ss et y.
La matrice s définie ci-dessous regroupe en outre des sous-groupes supplémentaires issus des sous-groupes (1,13) à (12,47) définis à la matrice # et caractérisés en outre par la signification que prend Z. Ces sous-groupes sont désignés par les trinômes (1, i, k) où (I, i) définit le sous-groupe dont dérive le sous-groupe (I, i, k), (I, i) étant un sous-groupe de la matrice # et k, qui représente a, b ou c, définit la signification prise par Z dans le sous-groupe (1, i, k), étant entendu que : - a représente un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; - b représente un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; et - c représente alk-Cy où alk et Cy sont tels que définis ci-dessus.
<Desc/Clms Page number 13>
Figure img00130001
<tb>
<tb>
{1,13,a} <SEP> {1,14,a} <SEP> ... <SEP> {1,i,a} <SEP> ... <SEP> {1,47,a}
<tb> 1,13, <SEP> b <SEP> 1,14, <SEP> b <SEP> 1, <SEP> i,b <SEP> 1,47, <SEP> b
<tb> 1,13,c <SEP> 1,14,c <SEP> 1,i,c <SEP> 1,47,c
<tb> {2,13,a} <SEP> {2,14,a} <SEP> {2,i,a} <SEP> {2,47,a}
<tb> 2,13, <SEP> b <SEP> 2,14, <SEP> b <SEP> 2, <SEP> i,b <SEP> 2,47, <SEP> b
<tb> {2,13,c} <SEP> {2,14,c} <SEP> ... <SEP> {2,i,c} <SEP> ... <SEP> {2,47,c}
<tb> 3,13,a <SEP> 3,14,a <SEP> 3,i,a <SEP> 3,47,a
<tb> 3,13, <SEP> b <SEP> 3,14, <SEP> b <SEP> 3, <SEP> i,b <SEP> 3,47, <SEP> b
<tb> 3,13,c <SEP> 3,14,c <SEP> ... <SEP> 3,i;c <SEP> 3,47,c
<tb> {4,13,a} <SEP> {4,14,a} <SEP> {4,i,a} <SEP> {4,47,a}
<tb> E <SEP> 4,13, <SEP> b <SEP> 4,14, <SEP> b <SEP> 4,i,b <SEP> 4,47, <SEP> b
<tb> {4,13,c} <SEP> {4,14,c} <SEP> ... <SEP> {4,i,c} <SEP> ... <SEP> {4,47,c}
<tb> P5,13,a} <SEP> {5,14,a} <SEP> {5,i,a} <SEP> {5,47,a}
<tb> 5,13, <SEP> b <SEP> 5,14, <SEP> b <SEP> 5, <SEP> i,b <SEP> 5,47, <SEP> b
<tb> {5,13,c} <SEP> {5,14,c} <SEP> ... <SEP> {5,i,c} <SEP> ... <SEP> {5,47,c}
<tb> {6,13,a} <SEP> {6,14,a} <SEP> {6,i,a} <SEP> {6,47,a}
<tb> 6,13, <SEP> b <SEP> 6,14, <SEP> b <SEP> 6, <SEP> i,b <SEP> 6,47, <SEP> b
<tb> {6,13,c} <SEP> {6,14,c} <SEP> ... <SEP> {6,i,c} <SEP> ... <SEP> {6,47,c}
<tb> {7,13,a} <SEP> {7,14,a} <SEP> {7,i,a} <SEP> {7,47,a}
<tb> 7,13, <SEP> b <SEP> 7,14, <SEP> b <SEP> 7, <SEP> i,b <SEP> 7,47, <SEP> b
<tb> 7,13,c <SEP> 7,14,c <SEP> ... <SEP> 7,i,c <SEP> ... <SEP> L7,47,cJ
<tb> {8,13,a} <SEP> {8,14,a} <SEP> {8,i,a} <SEP> {8,47,a}
<tb> 8,13, <SEP> b <SEP> 8,14, <SEP> b <SEP> 8, <SEP> i,b <SEP> 8,47, <SEP> b
<tb> {8,13,c} <SEP> {8,14,c} <SEP> ... <SEP> {i,i,c} <SEP> ... <SEP> {8,47,c
<tb> r9,13,a <SEP> {9,14,a} <SEP> 9,i,a} <SEP> {9,47,a}
<tb> 9,13, <SEP> b <SEP> 9,14, <SEP> b <SEP> 9, <SEP> i,b <SEP> 9,47, <SEP> b
<tb> {9,13,c} <SEP> {9,14,c} <SEP> ... <SEP> {9,i,c} <SEP> ... <SEP> {9,47,c}
<tb> {10,13,a} <SEP> {10,14,a} <SEP> {10,i,a} <SEP> {10,47,a}
<tb> 10,13, <SEP> b <SEP> 10,14, <SEP> b <SEP> 10, <SEP> i,b <SEP> 10,47, <SEP> b
<tb> {10,13,c} <SEP> {10,14,c} <SEP> ... <SEP> {10,i,c} <SEP> ... <SEP> {10,47,c}
<tb> {11,13,a} <SEP> {11,14,a} <SEP> {11,i,a} <SEP> {11,47,a}
<tb> 11,13, <SEP> b <SEP> 11,14, <SEP> b <SEP> 11, <SEP> i,b <SEP> 11,47, <SEP> b
<tb> {11,13,c} <SEP> {11,14,c} <SEP> ... <SEP> {11,i,c} <SEP> ... <SEP> {11,47,c}
<tb> {12,13,a} <SEP> {12,14,a} <SEP> {12,i,a} <SEP> {12,47,a}
<tb> 12,13, <SEP> b <SEP> 12,14, <SEP> b <SEP> ... <SEP> 12, <SEP> i,b <SEP> ... <SEP> 12,47,b
<tb> 12,13,c <SEP> 12,14,c <SEP> 12,i,c <SEP> 12,47,c
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
étant entendu que i est tel que défini ci-dessus.
Parmi les sous-groupes préférés de la matrice #, on distingue les composés pour lesquels R5= W de ceux pour lesquels R6 = W.
Les composés de formule 1 peuvent être préparés par mise en #uvre d'un procédé comprenant la réaction d'un composé de formule Il :
Figure img00140001

dans laquelle R1,R2, R3, R4, n et Y sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, G représente-XH où X est S ou 0 ; NHCOCF3 ou NHR8, R8 étant tel que défini cidessus pour la formule I, et Z est un radical précurseur de Z ou bien Z représente Z, Z étant tel que défini ci-dessus pour la formule I, Z et G étant situés en positions 2 et 3 du noyau phényle ; avec un composé de formule III :
Figure img00140002

dans laquelle R7 et L sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 et Gp représente un groupe partant, en présence d'une base.
L'expression "Z et G sont situés en positions 2 ou 3 du noyau phényle" signifie que l'un de Z et G est en position 2 et l'autre en position 3. Plus généralement, lorsque deux substituants sont en positions 2 et 3, cela signifie que l'un des substituants est en position 2 et l'autre en position 3.
Figure img00140003

La réaction de Il sur III conduit à la formation d'un composé de formule IV :
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Gp peut représenter par exemple un atome d'halogène, de préférence le brome, un groupe alkylsulfonyloxy éventuellement halogéné ou un groupe arylsulfonyloxy éventuellement substitué par alkyle (tel que mésyloxy, CF3-SO2- O-, p-tolylsulfonyloxy).
Lorsque Z représente un précurseur de Z, dans la formule II, celui-ci est de préférence un atome d'halogène tel que 1 ou Br ou le groupement -OS02CF3.
Des exemples de bases sont les bases minérales telles que K2C03, Na2C03, KHC03, NaHC03 ou Cs2CO3 ou bien une base organique du type d'un alcoolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium ou de potassium ou le méthylate de sodium ou de potassium.
Une quantité st#chiométrique de base (par rapport à la quantité de composé III) suffit généralement.
Lorsque R7est différent d'un atome d'hydrogène, le rapport molaire de la base au composé III varie préférablement entre 1 et 5, mieux encore entre 1 et 3, par exemple entre 1 et 2.
Lorsque R7est un atome d'hydrogène, on peut opérer en présence d'un large excès de base.
Le solvant réactionnel est de préférence un solvant miscible à l'eau, polaire tel que l'acétone ou un alcanol inférieur en C1-C4, par exemple l'éthanol ou le diméthylformamide.
La température réactionnelle est préférablement maintenue entre 35 C et 150 C, par exemple entre 40 et 100 C.
Le rapport molaire du composé de formule III au composé de formule Il varie entre 1 et 20 équivalents, de préférence entre 1 et 5 équivalents.
Les composés de formule I dans lesquels Z représente Cy où Cy désigne un groupe aryle ou hétéroaryle peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IV dans lesquels Z représente Hal, de formule IVa :
Figure img00150001
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dans laquelle D représente -NHCOCF3 ou -X-L-CO2R7, et L, R7, Y, X, R1, R2, R3, R4 et n sont tels que définis pour la formule I, et Hal représente un atome d'halogène, tel que Br ou I, -Hal et D étant situés en position 2 ou 3 du noyau phényle, avec un acide arylboronique ou hétéroarylboronique de formule V :
Figure img00160001

dans laquelle le groupe Cy porte éventuellement un ou plusieurs substituants, et par exemple un ou plusieurs substituants T tels que définis ci-dessus, en présence d'un complexe du palladium 0 et d'une base organique ou minérale.
Lorsque D représente -NHCOCF3, le produit résultant directement de cette réaction a pour formule lia :
Figure img00160002

dans laquelle R1, R2, R3, R4, n et le groupe Cy sont tels que définis ci-dessus, et doit être transformé en composé de formule I, par exemple par mise en #uvre du procédé décrit ci-dessus.
Comme complexe du palladium 0, on utilisera plus particulièrement le tétrakis(triphénylphosphine)palladium.
Comme base minérale, on citera par exemple Na2C03, K2C03, NaHC03, KHC03, NaOH ou KOH.
Comme exemple de base organique, on peut mentionner, les alcoolates de métal alcalin, tel que le méthylate ou l'éthylate de sodium.
La réaction est de préférence mise en #uvre dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, un xylène ou le benzène ; un hydrocarbure aliphatique tel que l'heptane ou l'hexane ; un hydrocarbure aromatique halogéné ; un alcool inférieur en C1-C4 tel que l'éthanol ou le méthanol ; un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ; ou un amide tel que le diméthylformamide.
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De façon avantageuse, la température réactionnelle est maintenue entre 80 et 150 C, par exemple entre 90 et 120 C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport molaire du composé V au composé IVa est compris entre 1 et 20, de préférence entre 1 et 15.
Habituellement, une quantité catalytique du complexe du palladium 0 suffit.
A titre d'exemple, le rapport molaire du composé IVa au complexe du palladium varie entre 10 et 1000.
La base est présente dans le milieu réactionnel à raison de 1 à 5 équivalents, de préférence 2 à 4 équivalents, par rapport à la quantité de composé IVa de départ.
Les composés de formule I dans lesquels Z représente -CH2-# où # représente alkyle, alcényle, alcynyle ou Cy1, Cy1 étant tel que défini ci-dessus pour Cy dans la formule I, ou bien encore -alk2-Cy1, alk2 représentant alkylène et Cy1 étant tel que défini ci-dessus peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IVa tel que défini ci-dessus avec un composé de formule VII (#-CH2-)ZnBr ou (#-CH2)ZnCl VII dans laquelle # est tel que défini ci-dessus, en présence d'un complexe du palladium tel que le bis(triphénylphosphine)dichloropalladium.
La réaction est avantageusement mise en #uvre dans un solvant aprotique polaire tel que par exemple le diméthylformamide.
De façon préférée, le rapport molaire du composé VII au composé IVa varie entre 1 et 5, de préférence entre 1 et 4.
La température réactionnelle est de préférence comprise entre 15 et 50 C.
Le solvant réactionnel est de préférence un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide (DMF) ; un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne (THF), l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane ; ou un de leurs mélanges, un mélange DMF/THF étant préféré.
Le complexe du palladium est utilisé en quantité catalytique, de préférence à raison de 0,01 à 0,1 équivalent par rapport à la quantité du composé VII mise en jeu.
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Les composés de formule 1 dans laquelle Y représente N-OH peuvent être préparés à partir des composés de formule 1 correspondants dans lesquels Y représente 0 par action d'hydroxylamine.
De façon conventionnelle, on fait réagir un composé de formule VIII :
Figure img00180001

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont tels que définis ci-dessus pour la formule # avec un sel d'hydroxylamine en présence d'un sel de métal alcalin.
La température réactionnelle est de préférence comprise entre 50 et 120 C, par exemple entre 70 et 90 C.
A titre de sel d'hydroxylamine, on peut citer le chlorhydrate ou le bromhydrate.
A titre de sel de métal alcalin, on peut mentionner l'acétate de sodium.
Habituellement, le rapport molaire du sel d'hydroxylamine au composé de formule VIII varie entre 1 et 3, mieux encore entre 1 et 2.
La quantité d'acétate de sodium varie préférablement entre 1 et 5 équivalents molaires, mieux encore entre 2 et 3 par rapport à la quantité de composé VIII mise en jeu.
Le solvant utilisable est par exemple un alcanol inférieur en C1-C4, tel que l'éthanol.
Les composés de formule 1 dans laquelle Y représente CR10R11 où R10 et R11 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule I dans lesquels Y représente O.
Pour ce faire, on fait réagir un composé de formule VIII :
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Figure img00190001

dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, R5 et R6sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule IX : (C6H5)3P+CR10R11H, Br- IX dans lequel R10 et R11 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base.
Selon un mode de réalisation préféré, la base est un hydrure de métal alcalin, tel que NaH.
Cette réaction est avantageusement mise en #uvre dans un solvant aprotique polaire tel qu'un éther du type du tétrahydrofuranne, du dioxanne, d'un éther diéthylique ; le diméthylsulfoxyde ; ou un amide tel que l'acétamide ou le diméthylformamide. De préférence, le solvant est un mélange de tétrahydrofuranne et de diméthylsulfoxyde.
La température réactionnelle varie entre-10 et +15 C, par exemple entre 0 et 10 C
Le rapport molaire du composé IX au composé VIII est préférablement compris entre 1 et 5, par exemple entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2.
Les composés de formule1 dans lesquels R7représente H sont facilement obtenus à partir de composés correspondants de formule I dans lesquels R7 représente alkyle.
Cette réaction peut être réalisée par saponification d'un composé de formule # dans lequel R7 représente alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, à l'aide d'une base minérale forte telle que NaOH ou KOH.
Cette réaction est de préférence mise en #uvre dans un solvant miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur en C1-C4, tel que méthanol ou l'éthanol, en mélange avec de l'eau.
De préférence, la base est utilisée à raison de 1 à 5 équivalents par rapport à la quantité de l'ester de formule # mise en jeu.
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Pour la préparation de composés de formule 1 dans lesquels R1 et/ou R2 représente alkyle, on pourra faire réagir, de façon connue en soi, le composé correspondant de formule 1 dans lequel R1 et R2 représentent H avec un agent alkylant.
Comme exemple d'agent alkylant, on pourra utiliser un iodure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle, tout en opérant en présence d'un hydrure, tel que l'hydrure de sodium.
Le solvant est de préférence un solvant aprotique polaire tel que le d iméthylformamide.
A titre d'illustration, le rapport molaire de l'iodure d'alkyle au composé de formule 1 de départ dans lequel R1 et R2 sont un atome d'hydrogène varie entre 1 et 10, de préférence entre 3 et 8.
La quantité de base devant être utilisée varie préférablement entre 1 et 5 équivalents par rapport au composé de formule 1 de départ.
Cette base est avantageusement un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium.
Cette réaction est habituellement mise en #uvre à une température entre 0 et 100 C, par exemple entre 20 et 60 C.
Cette étape d'alkylation peut être réalisée de façon analogue à partir d'un composé intermédiaire, en cours de synthèse du composé de formule I.
Les composés de formule # dans lesquels Z représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule 1 dans lesquels Z représente un radical hydrocarboné aliphatique insaturé par simple hydrogénation catalytique sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur du type palladium sur charbon.
A titre d'exemple, un composé de formule # dans lequel Z est un radical hydrocarboné aliphatique comportant une triple liaison ou une double liaison peut être transformé par hydrogénation catalytique en composé correspondant de formule # dans lesquels Z est un radical hydrocarboné saturé.
Des conditions réactionnelles typiques sont : - une pression en H2 de 1,5 à 5 bars ; - un catalyseur : Palladium sur charbon de 5 à 10% ;
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- un solvant de type alcanol inférieur en C1-C4, tel que l'éthanol ; - une température réactionnelle comprise entre 15 et 60 C.
Les composés de formule Il :
Figure img00210001

dans laquelle R1, R2, R3, R4, Z , n et G sont tels que définis ci-dessus, Y représente 0 et n représente 1, peuvent être préparés par cyclisation des composés correspondants de formule X ;
Figure img00210002

dans laquelle Z et G sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un acide, à une température comprise entre 40 et 180 , voire entre 50 et 150 C, de préférence entre 70 et 130 C.
Un acide approprié est l'acide polyphosphorique.
La quantité molaire de l'acide polyphosphorique au composé X varie préférablement entre 4 et 50 équivalents.
La réaction est avantageusement mise en #uvre dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogéné du type de l'hexane, de l'heptane, du dichlorométhane, du tétrachlorocarbone et du chloroforme ou un hydrocarbure aromatique éventuellement halogéné tel que le toluène, le benzène, le xylène ou un chlorobenzène.
Les composés de formule Il dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Z sont tels que définis ci-dessus, et G représente méthoxy, Y représente 0 et n représente 1 peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule X dans lequel G représente -O-CH3 dans les mêmes conditions que décrites ci-dessus pour la cyclisation du composé X.
Les composés de formule Il
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Figure img00220001

dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, Z et G sont tels que définis ci-dessus et Y représente 0 et n = 1, peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé correspondant de formule XI ;
Figure img00220002

dans laquelle hal est un atome d'halogène, Z et G sont tels que définis cidessus, en présence d'un acide de Lewis tel que AICI3 ou un acide minéral.
De façon habituelle, la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 15 C et 100 C.
De façon préférée, le rapport molaire de AICI3 au composé de formule XI varie entre 1 et 5, mieux encore entre 2 et 4.
Le solvant est de préférence un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane.
Le composé de formule XI peut-être simplement préparé à partir de l'acide correspondant de formule X par action de SOCI2. Cette réaction est habituellement mise en oeuvre à une température comprise entre 40 et 80 C.
Selon un mode de réalisation préféré, le solvant est un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que défini ci-dessus.
Cette même réaction de cyclisation peut être réalisée à partir d'un composé de formule XI dans lequel G représente -OCH3. Elle conduit alors au composé correspondant de formule Il dans lequel G représente -OCH3.
Les composés de formule X sont commerciaux ou préparés simplement par mise en #uvre de procédés conventionnels à partir de produits disponibles dans le commerce.
Les composés XII de formule générale Il dans lesquels Z , en position 2, représente 1 et G, en position 3, représente-OH peuvent être obtenus à partir
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des composés de formule XIII correspondants par mise en oeuvre du schéma réactionnel n 1.
Figure img00230001
A l'étape i), on fait réagir un composé de formule XIII avec ICI en milieu acide acétique.
De façon préférée, la quantité d'ICI varie entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1 et 2 équivalents.
La température réactionnelle est comprise entre 50 et 120 C, par exemple entre 80 et 100 C.
A l'étape ii), on réalise la cyclisation du composé de formule XIV par mise en #uvre d'un procédé analogue à celui décrit dans le cas du composé de formule X.
Dans ce cas, il est possible d'opérer à une température comprise entre 40 C et 180 C.
A l'étape iii), on traite le composé de formule XV à une température comprise entre 40 C et 180 C, de préférence entre 60 C et 140 C, avec un acide de Lewis tel que AICI3. Avantageusement, AICI3 est utilisé à raison de 1 à 10
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équivalents, par exemple, de 1 à 5 équivalents, par rapport à la quantité de composé XV présente dans le milieu.
Le solvant réactionnel est de préférence un solvant aromatique tel que le toluène, le benzène ou le xylène.
Les composés de formule X dans laquelle G, en position 3, représente -OCH3 peuvent être obtenus par mise en #uvre d'un procédé comprenant les étapes du schéma réactionnel n 2 :
Figure img00240001
Schéma réactionnel 2
A l'étape iv), on fait réagir du brome sur le composé de formule XVI.
Le solvant réactionnel est de préférence un hydrocarbure aliphatique halogéné choisi parmi le tétrachlorocarbone, le chloroforme ou le dichlorométhane.
De manière préférée, la température réactionnelle est comprise entre 15 et 35 C.
Habituellement, le rapport molaire du brome au composé de formule XVI varie entre 1 et 1,5.
A l'étape v), le composé obtenu de formule XVII est saponifié de façon conventionnelle, par exemple par action de KOH ou NaOH, par exemple dans un mélange d'eau et d'alcanol inférieur en C1-C4.
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Les composés de formule Il dans lesquels G représente -OH ; n représente 2 ; représente 0 ; et Z représente 1-alkyle peuvent être obtenus par mise en #uvre du procédé illustré au schéma réactionnel n 3
Figure img00250001

dans lesquelles Q représente 1-alcynyle ; et M représente alkyle.
Schéma réactionnel n 3
A l'étape vi), on fait réagir un 1-alcyne avec le composé de formule XIX en présence d'un complexe du palladium, d'iodure de cuivre et d'une base.
Comme exemple de complexe du palladium, on utilisera avantageusement du PdCl2(PPh3)2.
La réaction est préférablement mise en #uvre dans un solvant. De préférence, un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diéthylique ou le diméthoxyéthane.
Le rapport molaire du 1-alcyne au composé de formule XIX varie préférablement entre 1 et 3, mieux encore entre 1 et 2.
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Avantageusement, la quantité de Cul varie entre 0,05 et 2 équivalents par rapport à la quantité de composé de formule XIX.
Comme base, on pourra utiliser indifféremment la triéthylamine, la 4diméthylaminopyridine, la pyridine, la 2,6-di-tertbutylpyridine, le 1,8-diazabicyclo [5. 4.0] undec-7-ène (DBU), le 1,5-diazabicyclo [4. 3.0] non-5-ène (DBN) et le 1,4diazabicyclo [2. 2.2] octane, ou une base minérale comme K2C03.
A l'étape vii), on fait réagir le composé de formule XX avec un bromure de phosphonium de formule :
Br-+PPh3-(CH2)2-CO2H XXIII en présence d'un hydrure.
Les conditions générales de mise en #uvre sont celles préconisées dans la technique pour les réactions de Wittig.
Cette réaction est avantageusement conduite dans un mélange éther/diméthylsulfoxyde. A titre d'éther préféré, on utilisera le tétrahydrofuranne.
Comme exemple d'hydrure, on peut citer l'hydrure de sodium.
Le rapport molaire du bromure XXIII au composé XX est habituellement compris entre 1 et 5, par exemple 1 et 3.
A l'étape viii), on procède à l'hydrogénation du composé XXI dans les mêmes conditions que décrites ci-dessus ; puis à la cyclisation par action d'un acide sulfonique.
A l'étape ix), on traite le composé de formule XXII avec du AICI3 dans un solvant aromatique tel que le toluène, dans les mêmes conditions que décrites cidessus pour l'étape iii) du schéma réactionnel n 1.
Le composé de formule Il dans lequel G représente-SH peut être préparé par mise en #uvre du procédé illustré au schéma réactionnel n 4.
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Figure img00270001

dans laquelle G" représente OH ; G' représente -O-SO2-CF3.
Schéma réactionnel n 4
Le composé de formule XXV est traité par 1 à 5 équivalents, de préférence 1 à 3 équivalents d'anhydride triflique en présence d'une base.
Comme solvant pour cette réaction, on utilisera avantageusement la pyridine, laquelle joue également le rôle de base.
A l'étape xi), on fait réagir un silanethiol tel que le triisopropylsilanethiol sur le composé de formule XXVI en présence d'un hydrure tel que l'hydrure de sodium et d'un complexe du palladium 0 tel que Pd(PPh3)4.
Comme solvant, on utilisera avantageusement un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther de diéthyle ou le diméthoxyéthane.
La mise en présence de l'hydrure et du triisopropylsilanethiol a lieu à une température comprise entre -10 C et + 10 C puis le milieu réactionnel est amené à une température comprise entre 50 et 150 C, de préférence entre 70 et 100 C, après addition du composé XXVI.
De façon avantageuse, les quantités de composé XXVI, d'hydrure et de silanethiol sont st#chiométriques.
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Le composé obtenu est traité par du fluorure de tétrabutylammonium, de préférence dans un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, et ceci de façon conventionnelle, cette réaction permettant de déprotéger la fonction thiol.
Les composés de formule # dans lesquels X représente SO ou S02 sont obtenus par oxydation des composés de formule1 correspondants dans lesquels X représente S.
L'agent oxydant est par exemple l'acide métachloroperbenzoique utilisé dans le milieu réactionnel à raison de 1 à 5 équivalents, de préférence 1 à 3.
Le solvant est de préférence un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane ou le chloroforme.
La réaction est avantageusement conduite à une température de -10 C à +10 C.
En variante, cette réaction d'oxydation peut être mise en #uvre à partir d'un intermédiaire réactionnel en cours de synthèse des composés de formule I.
Les composés de formule Il dans lesquels G représente -NH-CO-CF3 peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule XXVII :
Figure img00280001

dans laquelle R1, R2, R3, R4, Y, Z et n sont tels que définis ci-dessus, G représente -NO2, par mise en #uvre d'un procédé comprenant les étapes consistant à : a) faire réagir le composé de formule XXVIIavec du fer (0) en présence de chlorure d'ammonium ; b) puis faire réagir le composé résultant avec de l'anhydride trifluoroacétique en milieu acétique.
A l'étape a), on opérera de préférence en présence d'un excès de fer (0).
Le rapport molaire du fer au composé XXVII varie notamment entre 2 et 10 équivalents, mieux encore entre 3 et 7 équivalents.
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Quant à la quantité de chlorure d'ammonium, elle varie préférablement entre 0,1 et 1 équivalent par rapport à la quantité de composé de formule XXVII.
La température réactionnelle est avantageusement comprise entre 40 et 120 C, par exemple entre 50 et 90 C.
Le solvant est préférablement constitué d'un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur en C1-C4.
A titre d'illustration, on sélectionnera un mélange d'eau et d'éthanol.
A l'étape b), on opère dans l'acide acétique comme solvant. Le rapport molaire de l'anhydride trifluoroacétique à l'amine obtenue à l'issue de l'étape a) varie avantageusement entre 1 et 1,5 équivalent.
La température réactionnelle varie avantageusement entre -10 C et +10 C, par exemple entre-5 et 0 C.
Les composés de formule Xa dans laquelle G représente -0-CH3 et Z représente alkyle peuvent être obtenus par mise en oeuvre du procédé illustré au schéma réactionnel n 5.
Figure img00290001
<Desc/Clms Page number 30>
dans lesquelles ALK et ALK' représentent indépendamment alkyle inférieur, par exemple alkyle en C1-C4.
A l'étape xii), on fait réagir un composé de formule XXVIII avec un chlorure d'acide de formule XXXII :
CI-CO-CH2-ALK' XXXII en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium.
De préférence, on opère en présence de 1 à 5 équivalent(s) de l'acide de Lewis par rapport au composé XXVIII.
Le solvant est préférablement choisi parmi un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone.
La température réactionnelle varie entre 25 et 100 C.
Habituellement, le rapport molaire entre le chlorure d'acide de formule XXXII et le composé de formule XXVIII varie entre 1 et 5, par exemple entre 1 et 3.
A l'étape xiii), on réalise la réduction du composé XXIX obtenu par action d'un hydrure approprié, de façon conventionnelle. A titre d'exemple, on utilise un borohydrure de métal alcalin, tel que le borohydrure de sodium, et on opère dans un alcanol en C1-C4.
De façon préférée, le borohydrure et la cétone de formule XXIX sont utilisés en quantités stoechiométriques.
A l'étape xiv), on déshydrate le composé XXX par action d'un agent déshydratant, tel que l'acide p-toluènesulfonique tout en opérant dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène. L'acide p-toluènesulfonique est utilisé à raison de 0,01 à 1 équivalent.
Puis, à l'étape xv), on réalise l'hydrogénation de la double liaison par action d'hydrogène, en présence de palladium sur charbon. Cette réaction est préférablement exécutée dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus.
Le composé résultant est ensuite saponifié de façon conventionnelle en soi, à l'étape xv'). Pour ce faire, on utilisera de préférence une base minérale choisie parmi K2CO3, Na2C03, NaHC03, KHC03, KOH ou NaOH que l'on fait réagir sur l'ester obtenu à l'étape précédente, la réaction ayant préférablement lieu dans un mélange d'alcanol inférieur (de préférence en C1-C4) et d'eau, tel
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qu'un mélange éthanol/eau ou méthanol/eau. De façon préférée, la quantité de base varie entre 1 à 5 équivalents molaires par rapport à la quantité initiale de l'ester.
Les composés de formule Il dans lesquels G représente-XH où X est 0 peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule XXXIII :
Figure img00310001

dans laquelle R1, R2,R3, R4,n et Z sont tels que définis ci-dessus, par réaction de ces composés avec un acide de Lewis fort tel que le chlorure d'aluminium.
Cette réaction est par exemple conduite dans un solvant polaire aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique du type du benzène ou du toluène.
Le rapport molaire de AICI3 au composé de formule XXXIII varie préférablement entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 3.
Cette réaction est avantageusement conduite à une température comprise entre 50 et 120 C, par exemple entre 90 et 110 C.
Les composés de formule XXXIII peuvent être facilement préparés par mise en oeuvre du schéma réactionnel suivant.
Figure img00310002
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Figure img00320001
Schéma réactionnel n 6
A l'étape xvi), on fait réagir le composé de formule XXXIV avec de l'anhydride triflique. Cette réaction est avantageusement conduite dans un solvant de type polaire aprotique en présence d'une base telle qu'une base choisie parmi la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, la 2,6-di-tertbutylpyridine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ène(DBU), le 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN) et le 1,4-diazabicyclo[2.2.2.]octane. Lorsque la base sélectionnée est la pyridine, celle-ci peut-être avantageusement utilisée comme solvant.
De façon avantageuse, le rapport molaire de l'anhydride triflique au composé de formule XXXIV varie entre 1 et 2 équivalent(s).
La réaction est préférablement conduite à une température comprise entre -10 et +15 C, par exemple entre -5 et +5 C.
A l'étape xvii), on fait réagir le composé XXXV obtenu à l'étape précédente avec un composé de formule XXXVI : Z - ZnBr XXXVI dans lequel Z est tel que défini ci-dessus, en présence d'un complexe du palladium. A titre de complexe du palladium, on peut mentionner le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium.
Cette réaction est préférablement conduite dans un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, l'acétamide, le diméthylacétamide, le formamide ou l'hexaméthylphosphorylamide. Habituellement, un rapport molaire du composé XXXVI au composé XXXV compris entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1 et 2. La température réactionnelle sera préférablement maintenue entre 15 et 50 C, mieux encore entre 20 et 40 C.
Le solvant utilisable pour cette réaction est de préférence un solvant aprotique polaire, du type d'un éther ou le diméthylformamide. A titre d'éther, on
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peut mentionner les éthers cycliques tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou bien un éther linéaire tel que l'éther diéthylique, l'éther di-tert-butylique ou un glyme tel que le diglyme. De manière préférée, le solvant est le tétrahydrofuranne.
Certains des composés intermédiaires décrits ci-dessus sont nouveaux.
L'invention concerne ces nouveaux composés intermédiaires. Parmi les composés intermédiaires préférés de l'invention, on distingue les sous-groupes suivants.
1) composé de formule II
Figure img00330001

dans laquelle : R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en Ci-Ce, tel que méthyle ; Z représente I, Br ou un groupe alkyle en C1-C10 ; et G représente -OH ; -SH ; -NH2 ; -OCH3 ; -NH-CO-CH3 ; -NH-CO-CF3 ; 2) un composé de formule Il choisi parmi : la 2,2-diméthyl-5-n-hexyl-6-hydroxy-indan-1-one ; la 5-n-hexyl-6-hydroxy-indan-1-one ; la 5-n-hexyl-6-mercapto-indan-1-one ; la 5-iodo-6-méthoxy-indan-1-one ; la 5-bromo-6-amino-indan-1-one ; la 5-bromo-6-hydroxy-indan-1-one ; la 2,2-diméthyl-5-n-hexyl-6-méthoxy-indan-1-one ; et la 5-bromo-6-trifluorométhylcarbonylamino-indan-1-one ; 3) un composé de formule IVb2 :
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Figure img00340001

dans laquelle : R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en Ci-Ce tel que -CH3 ; Halo représente un atome d'halogène, tel qu'un atome d'iode ; L et R7 sont tels que définis ci-dessus, étant entendu que Halo et -O-L-CO2R7 sont situés en position 2 ou 3.
4) un composé de formule IVb2dans laquelle R1 et R2sont des atomes d'hydrogène ; Halo représente un atome de brome ou d'iode et est situé en position 2 ; et-0-L-C02R7 est situé en position 3 ; 5) un composé de formule XXVIIa :
Figure img00340002

dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle tel que -CH3 ; Z est tel que défini ci-dessus pour la formule Il ; et G représente N02 ; 6) la 5-bromo-6-nitro-indan-1-one ; 7) un composé de formule XX :
Figure img00340003

dans laquelle Q représente 1-alcynyle en C2-C10, de préférence 1-hexynyle ; 8) un composé intermédiaire dans la préparation des composés de formule # choisis parmi :
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la 5-méthoxy-6-trifluorométhylsulfonyloxy-indan-1-one ; la 5-méthoxy-6-bromo-indan-1-one ; et la 5-hydroxy-6-bromo-indan-1 -one.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule 1 en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou a libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de solution, crème ou gel.
Les composés sont administrés de préférence en doses d'environ 1 à 100 mg, en particulier d'environ 10 à 200 mg par unité de dosage. La dose quotidienne se situe de préférence dans la plage de 10 à 200 mg/kg de poids corporel. Toutefois, la dose spécifique pour chaque patient dépend d'une grande variété de facteurs, dont notamment l'efficacité du composé spécifique utilisé, l'âge, le poids corporel, l'état de santé général, le sexe, le régime alimentaire, l'heure et le mode d'administration, le taux d'excrétion, l'association avec d'autres médicaments et le caractère aigu de la maladie particulière visée par la thérapie.
L'administration par voie orale est préférée.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, le citrate de calcium, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, le dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être
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n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments.
Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre.
Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut-être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire par un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
Des exemples d'agent de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, le carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolauréate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
L'invention vise en outre des médicaments comprenant au moins un composé de formule # et/ou ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions, et éventuellement un ou plusieurs excipients et/ou adjuvants.
Les composés de l'invention sont de puissants activateurs des isoformes PPARa et PPARy. Du fait de cette activité, ils présentent un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant important.
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Ainsi, l'invention vise également l'utilisation d'un composé de formule # et/ou de ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un sujet souffrant d'une maladie ou condition médiée par une insuffisance d'activité des isoformes PPARa et PPARy dans leur rôle de régulation de la lipidémie et de la glycémie.
En particulier, l'invention vise l'utilisation d'un composé de formule 1 et/ou ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.
La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une technique décrite par Lehmann et coll. (1995, J. Biol. Chem. 270 : Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression des protéines chimères PPARa-Gal4 ou PPARy-Gal4 et avec un plasmide rapporteur qui permet l'expression du gène de la luciférase placé sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à Gal4.
Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec le plasmide rapporteur (pG5tk-pGL3) et le vecteur d'expression de la protéine chimérique (PPARa-Gal4 ou
PPARy-Gal4). Après une incubation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau foetal) est ajouté dans les puits. Après 24 heures, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester (50m in fine). Les produits sont laissés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPAR peut alors être calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant reçu aucun produit).
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1, à la concentration de 50 M active d'un facteur 18, la protéine chimère PPARa-Gal4 et d'un facteur 39, la
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protéine chimère PPARy-Gal4. En l'absence du domaine de liaison du ligand de PPAR a ou y (vecteur exprimant Gal4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence de ce produit est nulle.
La présente invention est illustrée ci-dessous à la lumière des exemples suivants.
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300MHz. s désigne un singulet ; d un doublet ; t un triplet, q un quadruplet, sept un septuplet et m est un massif.
F désigne le point de fusion.
EXEMPLES Exemple Etape a : 3-(3-Hexanoyl-4-méthoxy-phényl) propanoate d'éthyle.
98ml (0,7 mol) de chlorure d'hexanoyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 70 g (0,336 mol) 3-(4-méthoxyphényl)propanoate d'éthyle dans 280ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite par petites quantités 89g (0,67 mol) de chlorure d'aluminium et on chauffe une heure à 50 C. On verse sur de l'eau froide et extrait à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage (Na2S04) et évaporation des solvants, un liquide jaune est obtenu, puis distillé : Ebo.4mmHg = 160 C (74g ; 72%) ; RMN'H -CHCI3 - 8(ppm) : 0,88 (3H, m) ; 1,21 (3H, m) ; (4H, m) ; 1,64 (2H, m) ; 2,57 (2H, m) ; 2,92 (4H, m) ; 3,85 (3H, s) ; 4,10 (2H, m) ; 6,85 (1H, m) ; 7,27 (1 H, m) ; 7,45 (1 H, m).
Etape b : 3-[3-(1-hydroxyhexyl)-4-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle.
A 61g (0,2mol) de 3-(3-hexanoyl-4-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle, en solution dans 500ml d'éthanol, on ajoute par petites quantités NaBH4 (7,6g ; 0,2mol). Le mélange est chauffé 1 h à 80 C. Aprèsl 6h à température ambiante, l'ensemble est concentré sous vide et versé dans une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait par l'éther et sèche la phase organique sur le
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sulfate de sodium. L'évaporation des solvants donne 58g de produit avec 94% de rendement.
RMN1H -CHC13 - # (ppm) : 0,87 (3H, m) ; 1,22 (3H, m) ; 1,28 (4H, m) ; 1,69(1 H, m) ; 1,73 (3H, m) ; 2,56 (3H, m) ; 2,87 (2H, m) ; (3H, s) ; (2H, m) ; (1 H, m élargi) ; (1 H, m) ; (1 H, m) ; 7,11 (1 H, m).
*Etape c : 3-(3-hexyl-1-ènyl-4-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle.
Une solution de 58g (0,188mol) de 3-[3-(1-hydroxyhexyl)-4-méthoxy- phényl) propanoate d'éthyle, 2,8 g (14,7 mmol) d'acide paratoluène sulfonique dans 500ml de toluène est chauffée 3h. L'azéotrope eau-toluène est éliminé à l'aide d'un appareil de Dean Stark. Après refroidissement, la phase organique est lavée à l'eau, décantée et séchée (Na2S04). L'évaporation sous vide du solvant donne 54,6g (100%) d'une huile orange.
RMN'H -CHCb - # (ppm) : 0,92 (3H, m) ; (3H, m) ; (4H, m) ; (2H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 2,87 (2H, m) ; 3,81 (3H, s) ; (2H, m) ; 6,02-6,37(1H, m) ; 6,58-6,83 (2H, m) ; 7,00 (1 H, m) ; 7,11-7,30 (1 H, m).
Etape d : 3-(3-hexyl-4-méthoxyphényl) propanoate d'éthyle.
54,6 g (0,188 mol) de 3-(3-hexyl-1-ènyl-4-méthoxy-phényl) propanoate d'éthyle sont hydrogénés avec 0,8g de palladium sur charbon dans 150ml d'éthanol sous pression (200bars). Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on recueille 45,7g de produit (83%).
RMN1H -CHC13 - # (ppm) : 0,88 (3H, m) ; 1,24 (3H, m) ; 1,31 (6H, m) ; 1,55 (2H, m) ; 2,57 (4H, m) ; (2H, m) ; (3H, s) ; (2H, m) ; 6,74(1 H, m) ; 6,88-
7,04 (2H, m) Etape e : acide3-(3-hexyl-4-méthoxyphényl)propanoïque
Un mélange de 45,7 g (0,156 mol) du composé obtenu à l'étape d) et de
300 ml d'éthanol, 13g (0,232 mol) d'hydroxyde de potassium et 150ml d'eau sont chauffés 75 min au reflux des solvants. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans l'eau et extrait à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée, puis
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extraite à l'éther. La concentration des solvants donne une huile jaune qui cristallise (36g ; 87%).
RMNH -CHCb - 8 (ppm) : 0,88 (3H, m) ; 1,30(6H, m) ; 1,54 (2H, m) ; (2H, m) ; 2,63 (2H, m) ; (2H, m) ; (3H, s) ; 6,75(1 H, m) ; 6,91-7,04 (2H, m).
Etape f : 5-hexyl-6-méthoxyindan-1-one
18,5 g (69,9 mmol) d'acide 3-(3-hexyl-4-méthoxyphényl) propanoïque dissous dans 100ml de xylène sont additionnés à un mélange de 100g d'acide polyphosphorique et 100ml de xylène chauffé à 80 C. On chauffe ensuite le mélange à 135 C pendant 1 h30. On verse dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de bicarbonate de sodium. Les solvants de la phase organique sont séchés (Na2S04), évaporés et le résidu est purifié par flash chromatographie (9g ; 52%).
RMNH -CHCI3 - 8 (ppm) : 0,88 (3H, m) ; (6H, m) ; (2H, m) ; (4H, m) ; 3,03 (2H, m) ; 3,84 (3H, s) ; 7,13 (1 H, s) ; 7,21 (1 H, s).
Etape g : 5-hexyl-6-hydroxy-indan-1-one
5,6 g (22,7 mmol) de 5-hexyl-6-méthoxy-indan-1-one, 9,4g de chlorure d'aluminium et 125mi de toluène sont chauffés 15min au reflux. Le mélange est versé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est séchée (Na2S04) et les solvants évaporés. Le résidu est purifié par flash chromatographie (4,5g; 85%).
RMN 1H -CHCI3 - 8 (ppm) : 0,88 (3H, m) ; (6H, m) ; 1,65 (2H, m) ; (4H, m) ;3,03 (2H, m) ; 5,54 (1 H, s) ; 7,15 (1 H, s) ; 7,21 (1 H, s).
Etape h : 4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5-yloxy)-butyrate d'éthyle
A un mélange d'éthylate de sodium (1,6g, 0,0233 mol) et de 5-hexyl-6- hydroxy-indan-1-one (4,5 g, 0,0194 mol) dans 45ml d'éthanol sont additionnés 3,6 ml de 4-bromobutyrate d'éthyle dissous dans 15ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé 5 heures à reflux. On verse dans l'eau et extrait à l'éther.
La phase organique est séchée (Na2S04) et les solvants sont évaporés (5,9g; 60%).
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RMN 1H -CHCI3 - # (ppm) : 0,88 (3H, m) ; 1,25 (3H, m) ; 1,31 (6H, m) ; 1,59 (2H, m) ; 2,13 (2H, m) ; 2,51 (2H, m) ; 2,67 (4H, m) ; 3,02 (2H, m) ; 4,01 (2H, m) ; 4,14 (2H, m) ; 7,10 (1 H, s) ; 7,21 (1 H, s).
Etape i : acide 4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5-yloxy)-butyrique
Un mélange de 70ml d'éthanol, de 2,7g (0,048mol) d'hydroxyde de potassium, de 5,9g (0,017mol) de 4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5-yloxy)-butyrate d'éthyle et de 35ml d'eau sont chauffés 90 min au reflux des solvants. Les solvants sont évaporés et le résidu est placé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée, puis extraite à l'éther. La concentration des solvants donne 3,6g de produit purifié par flash chromatographie (cyclohexane:acétate d'éthyle ; 80 :20) : 1,5g. brut. La recristallisation dans l'hexane donne 1,3g PF 88 C, 24%.
RMNH -DMSO - #(ppm) : 0,84 (3H, m) ; 1,27 (6H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 2,40 (2H, m) ; (4H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 7,02(1 H, s) ; 7,33 (1 H, s) ;12,13 (1 H, s élargi).
Exemple 2 4-[3-méthylène-6-hexyl-indane-5-yloxy]-butyrate d'éthyle
A une suspension de 1,75g (14,9 mmol) de tertbutylate de potassium dans 20ml de tétrahydrofuranne on additionne 5,4g (15,3mmol) de bromure de méthyl- triphénylphosphate. Le milieu réactionnel est agité 1 h à 25 C, puis refroidit à 0 C.
On coule une solution de 4,5g (12,9mmol) de 4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5-yloxy)- butyrate d'éthyle. Le mélange est agité 16h à 25 C, versé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est séchée (Na2S04), et concentrée sous pression réduite (huile). La purification par flash chromatographie (heptane-acétate d'éthyle 80 :20) donne une huile orange (3,5g ; 79%).
RMN 1H -DMSO - # (ppm) : 0,84 (3H, m) ; (3H, m) ; 1,27 (6H, m) ; 1,48(2H, m) ; 1,98 (2H, m) ; 2,45 (4H, m) ; 2,71 (2H, m) ; 2,78 (2H, m) ; 3,99 (2H, m) ; 4,06 (2H, m) ; 4,93 (1 H, m) ; 5,42 (1 H, m) ; 7,01 (1 H, s) ; 7,04 (1 H, s).
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Exemple 12 Acide 4-(3-méthylène-6-hexyl-indane-5-yloxy)-butyrique
Un mélange de 20ml d'éthanol, de 0,975mg (155mmol) d'hydroxyde de potassium, de 1,2g (35mmol) de 4-(3-méthylène-6-hexyl-indane-5-yloxy)-butyrate d'éthyle et de10ml d'eau sont chauffés 5h au reflux des solvants. L'éthanol est évaporé et le résidu est repris dans l'eau et les impuretés sont extraites à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée, puis extraite à l'éther. La concentration des solvants donne 1,1g de produit qui est purifié par flash chromatographie (heptane-acétate d'éthyle 50 :50) donne un solide PF:90 C (0,8g ; 72%).
RMN 1H -DMSO - # (ppm) : 0,87 (3H, m) ; (6H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 2,16 (2H, m) ; (4H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 6,14(1 H, m) ; 6,80 (1 H, m) ; 7,19 (1 H, s) ; 7,26 (1 H, s).
Exemple 18 Etape a : 5-hexyl-6-méthoxy-2,2-diméthyl-indan-1-one
5g (0,02mol) de 5-hexyl-6-méthoxy-indan-1-one dissous dans 20ml de diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte dans une suspension de 1,8g (0,04mol) d'hydrure de sodium dans 20ml de diméthylformamide à 25 C. On agite pendant 15min à cette température, puis on additionne 11,4g (0,1 mol) d'iodure de méthyle en maintenant la température inférieure à 30 C. Le milieu réactionnel est agité 16h à 25 C; On additionne à nouveau 0,9g (0,0375mol) d'hydrure de sodium et 15min plus tard 11,4g (0;1 mol) ) d'iodure de méthyle et on agite 2h à 25 C. On chauffe ensuite 1 h à 50 C. On verse dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est séchée (Na2S04), puis évaporée sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par flash chromatographie (dichlorométhane, 3,54g ; 65%).
RMN 1H -CHC13 - # (ppm) : 0,97 (3H, m) ; 1,30 (6H, s) ; (6H, m) ; (2H, m) ; 2,74 (2H, m) ; 2,98 (2H, s) ; 3,93 (3H, s) ; 7,22 (1 H, s) ; 7,34 (1 H, s).
Etape b : 5-hexyl-6-hydroxy-2,2-diméthyl-indan-1-one
1,93g (7mmol) de 5-hexyl-6-méthoxy-2,2-diméthyl-indan-1-one, 2,84g (21 mmol) de chlorure d'aluminium et 40ml de toluène sont chauffés 15min à
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reflux. Le mélange est versé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est séchée (Na2S04) et le solvant évaporé. Le résidu est purifié par flash chromatographie (dichlorométhane 2,8g ; 90%).
RMN 1H -CHCI3 - # (ppm) : 0,88 (3H, m) ; (6H, s) ; (6H, m) ; (2H, m) ; 2,67 (2H, m) ; (2H, s) ; 5,73 (1 H, s élargi) ; 7,16 (1 H, s) ; 7,19 (1 H, s) .
Etape c : 4-(6-hexyl-2,2-diméthyl-3-oxo-indan-5-yloxy)-butyrate d'éthyle
On chauffe pendant 30min à 56 C, un mélange de 1,3g (5mmol) de 5- hexyl-6-hydroxy-2,2-diméthyl-indan-1-one, 40ml d'acétone et de 2,5g (7,5mmol) de carbonate de césium. 1,46g (7,5mmol) de 4-bromobutyrate d'éthyle sont additionnés goutte à goutte, puis on chauffe 7h à reflux.
On verse sur une solution d'acide chlorhydrique normale et extrait à l'éther. La phase organique est séchée (Na2S04), et les solvants sont évaporés : huile brune (2g ; 100%) RMN 1H -CHC13 - #(ppm) : 0,88 (3H, m) ; 1,20 (6H, s) ; (3H, m) ; (6H, m) ; 1,58 (2H, m) ; (2H, m) ; 2,51 (2H, m) ; (2H, m) ; 2,87 (2H, s) ; 4,02 (2H, m) ; 4,14 (2H, m) ; 7,09(1H, s) ; 7,15 (1H, s).
Exemple 19 Acide-4-(6-hexyl-2,2-diméthyl-3-oxo-indan-5-yloxy)-butyrique
Un mélange de 60ml d'éthanol, de 0,4g (7,2mmol) d'hydroxyde de potassium, de 1,8g (4,8mmol) de 4-(6-hexyl-2,2-diméthyl-3-oxo-indan-5-yloxy)- butyrate d'éthyle et de 20ml d'eau sont chauffés 2h au reflux des solvants. Les solvants sont évaporés et le résidu est placé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée, puis extraite à l'éther. La concentration des solvants donne 1,46g de produit purifié par flash chromatographie (dichloro- méthane:méthanol ; 95:5) : 1,18g ; PF : 82 C ; 71%.
RMN 1H -CHC13 - # (ppm) : 0,88 (3H, m) ; (6H, s) ; (6H, m) ; (2H, m) ; 2,15 (2H, m) ; (2H, m) ; 2,64 (2H, m) ; (2H, s) ; (2H, m) ; 7,11 (1 H, s) ; 7,16 (1 H, s).
N.B. : H acide non observé.
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Exemple 24 Acide 4-[6-hexyl-3-(hydroxyimino)-5-indanyloxy]butyrique
Un mélange de 50 mg (0,157 mmol) d'acide 4-(6-hexyl-3-oxo-5indanyloxy)butyrique, de 13 mg (0,188 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 32 mg (0,393 mmol) d'acétate de sodium dans 3 ml d'éthanol à 85 % est chauffé à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange est versé dans 50 ml d'eau glacée. Le solide formé est isolé par filtration, lavé à l'eau et séché pour donner 26,3 mg (50 %) du produit attendu.
Suivant les mêmes types de protocoles opératoires qu'aux exemples précédents, les composés des tableaux A à B suivants ont été préparés.
TABLEAU A
Figure img00440001
Figure img00440002

Exem Y S1D S9 S11 512 RMN1H (300 MHz) -ple PF/oC (CDCI3)=0,87(3H,m) ; 1,31 (2H, m) ; 2,15(2H, m) ; 2,50-2,64(6H, m) ; 1 -CgH3 -(CH2)3-COOH H H 3,02(2H, m) ; 4,04(2H, m) ; 7,06- 6 13 -(CH2)3-COOH 7,24(2H, 2s)-(OH non visible) (DMSO-d6)=0,84(3H, m);1,16(3H, m) ; 1,27{6H, m) ; 1,48(2H, m) ; 2 CH2 ru -(CH2)3-COOEt H H 1,98(2H, m) ; 2,48 (2H, m) ; 2,63- - 6 13 - 2 3- 2,89(4H, m) ; 3,86-4,19(4H, m) ; 4,93(1 H, m) ; 5,42(1 H, s) ; 7,01 (1 H, s) ; 7,04(1 H, s) (CDCI3)=0,87(3H, m) ; 1,26-1,45(6H, CH2 COOCH, m) ; 1,48-1,74(2H, m+2H, s); 2,55- 3 O ru - CH2 - COOCH3 H H 2,85(4H, m) ; 3,04(2H, m) ; 3,92(3H, 6 13 s) ; 5,15(2H, m) ; 7,18(1 H, s) ; 7,26(1 H, s) ; 7,51(2H, m) ; 8,06(2H, m). (CDCI3)=0,85(3H, m) ; 1,12-1,46(6H, /T\ m); 1,47-1,78(2H, m+2H,s); 2,55- - cH2 ~// 2,84(4H, m) ; 3,04(2H, m) ; 3,92(3H, s) ; 5,12(2H, m) ; 7,19(1 H, s) ; 4 -C6Hl3 COaCH H Fi 7,26(1 H, s) ; 7,39-7,71 (2H, m) ; 7,89-8,22(2H, m).
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Figure img00450001
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,15-1,44(3H, m+4H, m) ; 1,62(6H, s) ; 2,65(4H, 5 0 ru -C(CH3)2-COOEt H H m) ; 3,01 (2H, m) ; 4,24(2H, m) ; ~~~~-CeHi3 -C(CH3)2-COOEt 6,90 H, s); 7,22(1 H, s .
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,19-1,81(3H, -(CH2)4-C(CH3)2- m+6H, s+16H, m) ; 2,67(4H, m) ; 6 0 -C6H13 COOEt H H 3,02(2H, m) ; 4,17(2H, m) ; 7,17(1H, à V -C6Hi3 COOEt H s); 7,21(1 H, s).
(CDCI3)=0,87(3H, m) ; 1,14-1,90(8H, Ci COOH m) ; 2,55-2,91 (4H, m) ; 3,05(2H, m) ; 7 0 -CH 2 \~/ u H 5,18(2H,s);7,18(1H,s);7,27(1H, 194 -u6n13 s). ; 7,54(2H, m) ; 8,11(2H, m).
8, 0 -C6H13 -C(CH3)2-COOH H H (CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,32(6H, m) ; (90) 1,48-1,82(2H, m + 6H, s) ; 2,67(4H, ' m) ; 3,03(2H, m) ; 7,07(1 H, s) ; 7,24 1 H, s).
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Figure img00460001
(DMSO-d6)=0,88(3H, m) ; 1,31(6H, m) ; 1,57(2H, m) ; 1,99(2H, m) ; 9, O. -C6H13 -(CH2h-COO"Na+ H H 2,44(2H, m); 2,64(4H, m) ; 3,02(2H, (190) m) ; 4,06(2H, m) ; 7,07(1 H, s), 7,37 0 90) (1 H,s) (CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,09-1,91(6H, s + 14H, m) ; 2,67(4H, m) ; 3,02(2H, 10 0 -C6H13 -(CH2)4-C(CH3)2-COOH H H m); 3,98(2H, m) ; 7,10(1H,s) ; 7,20 1 H, s).
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,11-1,46(3H, m+6H, s+6H, m) ; 1,47-1,72(4H, m) ; 11 0 -C6H13 -(CH2)2-C(CH3)2- H H 2,09(2H, m) ; 2,66(4H, m) ; 3,02(2H, -C6H13 -(CH2)2-C(CH3)2- m) ; 4,11 (2H, m) ; 7,09(l H, s) ; COOEt 7,20(1H, s).
(CDCI3)=0,87(3H, m) ; 1,31 (6H, m) ; 1,57(2H, m) ; 2,13(4H, m) ; 2,63(4H, 12, CH2 -C6H13 -(CH2)3-COOH H H m) ; 3,22(2H, m) ; 4,07(2H, m) ; (90) 6,80(1 H, s) ; 7,19(1 H, s).
(DMSO-d6)=0,80(3H, m) ; 1,24(6H, 13, 0 -C6H13 /T\ H H m) ; 1,57(2H, m) ; 2,55-2,84(4H, m) ; (178 - cH (/ \) 2,98(2H, m) ; 5,26(2H, s) ; 7,10- 8,17(6H aromatiques, m).
180) GOOH (CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,26(3H, m) ; 1,32(6H, m) ; 1,60(2H, m) ; 2,70(4H, -C6Hl3 -CH=CH-CH2-COOEt m); 3,05(2H, m); 3,28(2H, m); -CeH13 -CH=CH-CH2-C0OEt 4,16(2H, m) ; 5,10(1 H, m) ; 6,52(1 H, m); 7,15-7,37(2H, 2s).
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,15-1,47(6H, 15, s+4H, m) ; 1,61 (2H, m) ; 2,13(4H, m) ; (98, 0 -C6H13 -CH2-CH2-C(CHg)2- H H 2,67(4H, m) ; 3,02(2H, m) ; 4,06(2H, 100 COOH m) ; 7,12(1 H, s) ; 7,20(1 H, s).
(CDCI3)=0,87(3H, m) ; 1,15-1,48(6H, m) ; 1,60(2H, m) ; 2,58-2,81(4H, m) ; 16 0 -C6H13 -CH=CH-CH2-COOH H H 3,06(2H, m) ; 3,34(2H, m) ; 5,08(1H, |-C6H13 |-CH-CH-CH2-COOH m ; 6,55 1 H, m ; 7,16-7,39 2H, 2s .
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Figure img00470001
(CDCI3)=0,87(3H, m) ; 1,21 (3H, m); 1,32(6H, s) ; 1,10-1,42(6H, 17 0 -C6H3 -CH2-C(CH3)2-COOEt H H m) ; 1,55(2H, m) ; 2,50-2,78(4H, 0 -CeHi3 -CH2-C(CH3)2-COOEt m) ; 3,02(2H, m) ; 3,98(2H, s) ; 4,13(2H, m) ; 7,11 (1 H, s) ; 7,20 H, s).
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,10- 1,43(3H, m + 6H, s + 4H, m) ; -1R r)-) )-) nnnt <-)-) CH3 1,60(2H, m) ; 2,16(2H, m) ; 2,39- 18 0 ru -(CH2)3-COOEt CH CHs 2,77(4H, m) ; 2,16(2H, m); 2,39- 2,87(2H, s) ; 4,02(2H, m) ; 4,14(2H, m); 7,09(1 H, s); 7,15(11-1, s).
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,10- 1,44(6H, S + 6H, m) ; 1,58(2H, 19, 0 ru -(CH2)3-COOH CH3 CH3 m) ; 2,62(4H m) ; 2,88(2H, s) ; 0 -CeHi3 -(CH2)3-COOH CH3 CH3 4,04(2H, m) ; 7,11 (1 H, s) ; (90) 7,16 H, s).
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,28(4H, m) ; 1,37(6H, s) ; 1,54(4H, m) ; 20 0 -C6H13 -CH2-C(CH3)2- H H 2,65(4H, m) ; 3,03(2H, m) ; -C6H13 -CH2-C(CH3)2- 4,00(2H, s) ; 7,12(1 H, s) ; COOH 7,21 1H, s).
(CDCI3)=0,87(3H, m) ; 1,06- 1,43(3H, m + 6H, s +6H, m) ; 21 0 -C6H13 -(CH2)3-C(CH3)2- H H 1,43-1,88(6H, m) ; 2,65(4H, m) ; -CeHi3 -(CH2)3-C(CH3)2- 3,02(2H, m) ; 3 ,94(2H, m) ; COOEt 4,12(2H, m) ; 7,08(1 H, s) ; 7,20(1 H, s).
(CDCI3)=0,88(3H, m) ; 1,25(6H, s); 1,31 (4H, m) ; 1,43-1,91 (8H, 22, 0 -C6H13 -(CH2)3-C(CH 3)2- H H m) ; 2,67(4H, m) ; 3,02(2H, m) ; 0 -CeHi3 -(CH2)3-C(CH3)2- 3,97(2H, m) ; 7,09(1 H, s) ; (80) COOH 7,20 H, s).
(CDCI3)=0,60-0,96(6H, m) ; 0,96- 1,97(21H, m) ; 2,64(4H, m) ; 23 0 -C6H13 -(CH2)4-C(CH3) (Et)- t-) [-f 3,02(2H, m) ; 3,72-4,20(4H, m) ; 23 -CsHi3 -(CH2)4-C(CH3) (Et)- H H 7,09(1H,s);7,20(1H.s).
COOEt 1 7,09(l 7,20(l
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TABLEAU B
Figure img00480001

S2 Q-sil Y Exemple Y Q S S2 F( C) RMN1M 300MHz N 24 1 0 -(CH2)3-COOH -C6H13 148 (DMSO-d6): 0,84 (3 H, m); OH 1,27 (6 H, m); 1,49 (2 H, m); 1,94 (2 H, m); 2,40 (2 H, m) ; 2,53 (2 H, m) ; 2,74 (2 H, m) ; 2,86 (2 H, m) ; 3,97 (2 H, m) ; 6,96 (1 H, s) ; 7,08 (1 H, s); 10,64 (1 H, s élargi) ; 12,11 (1 H, s élargi) 25 N NH -(CH2)3-COOH - (DMSO-d6) : 1,78 (2 H, m) ; ' 2,27 (2 H, m) ; 2,70 (2 H, m) OH ; 2,73 (2 H, m) ; 3,06 (2 H, OH -CHZ m) ; 3,74 (2 H, s) ; 3,79 (3 H, 2 \~ / s) ; 4,86 (1 H, m élargi) ; 6,64 OCH, (1 H, s) ; 6,73 (1 H, s) ; 6,86 (1 H, m) ; 7,02 (2 H, m) ; 7,21 (1 H, m) ; 10,51 (1 H, s élargi) ; 12,07 (1 H, s élargi).
Exemple 30 Etape a : acide3-(3-iodo-4-méthoxyphényl)propionique Un mélange d'acide 3-(4-méthoxyphényl)propionique (18 g ; 0,1mol), de ICI (30 g ; 0,18mol) et d'acide acétique (200 ml) est chauffé à +90 C pendant 4 heures.
Après concentration, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution à 10 % de Na2S203 (200 ml) puis avec de la soude 1 N. La phase aqueuse décantée est acidifiée à pH 1 puis extraite avec de l'acétate d'éthyle.
Après séchage (Na2S04), l'évaporation des solvants fournit une poudre beige (27,5 g, 90 %).
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RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 2,63 (t, 2H) ; 2,85 (t, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,74 (d,1H) ; 7,14 (dd,1 H) ; 7,62 (d,1 H).
Etape b : 5-iodo-6-methoxyindan-1-one
On préchauffe à +80 C l'acide polyphosphorique (160 g ; 1,63 mol) puis additionne en 4 fois l'acide 3-(3-iodo-4-méthoxyphényl)propionique (10 g, 32,6 mmol). La masse réactionnelle est agitée 40 minutes à + 80 C. On additionne alors un mélange (600 g) de glace + eau et extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec de l'eau, de la soude 1 N, de la saumure puis séchées (Na2S04). La trituration du résidu d'évaporation (7,0 g) dans un mélange Et20/pentane (30 ml/15 ml) fournit une poudre marron (3,6 g).
Le protocole est réitéré 2 fois pour des quantités de 5 g et 11,7 g d'acide 3-(3-iodo-4-méthoxyphényl)propionique pour fournir respectivement 1,2 g et 3,7 g de produit attendu.
Une seconde trituration de la totalité (8,5 g) dans un mélange éther/pentane (15 ml/4 ml) fournit le produit attendu pur (7,7 g). Les eaux-mères correspondantes sont concentrées et purifiées par chromatographie. Une trituration dans l'éther fournit un second jet (1,1 g).
F=140 C RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 2,65-2,72 (m, 2H) ; 3,01-3,09 (m, 2H) ; 3,90 (s,3H) ; 7,09(s,1H);7,96(s,1H).
Etape c : 6-hydroxy-5-iodoindan-1-one AICI3 (10,66 g ; 80,0 mmol) est additionné à un mélange de 5-iodo-6- méthoxyindan-1-one (7,68 g ; 26,66mol) dans du toluène (130 ml).
Après 15 minutes de chauffage à + 80 C, le brut est refroidi et versé sur de l'eau glacée. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché (6,36 g, Rendement 87 %).
F=260 C RMN 1H - DMSOd6- 8(ppm) : 2,53-2,60 (m, 2H) ; 2,91-2,98 (m, 2H) ; 6,99 (s,1H) ; 7,96 (s,1 H) ; 10,65 (s,OH).
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Etape d : 4-(6-iodo-3-oxo-indan-5-yloxy)butanoate d'éthyle
Un mélange de 6-hydroxy-5-iodoindan-1-one (6,36 g, 23,2 mmol), de carbonate de césium (15,12 g, 46,4 mmol), de 4-bromobutyrate d'éthyle (9,05 g, 46,4 mmol) dans de l'acétone (60 ml) est chauffé au reflux pendant 1 h15.
La masse réactionnelle est versée sur de l'acide chlorhydrique 0,5N glacé. Après extraction (AcOEt), lavages à l'eau puis séchage (Na2S04), la chromatographie sur silice du résidu d'évaporation fournit 5,28 g du produit attendu (Rendement 59 %).
RMN 'H - DMSOd6- #(ppm) : 1,17 (t, 3H) ; 1,99 (m, 2H) ; 2,52 (t, 2H) ; 2,57-2,65 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 2H) ; 4,06 (q, 2H) ; 4,10 (t, 2H) ; 7,04 (s,1H) ; 8,07 (s,1H).
Etape e : acide4-[6-(cyclohexylméthyl)-3-oxo-indan-5-yloxy]butyrique
A un mélange de 4-(6-iodo-3-oxo-indan-5-yloxy)butanoate d'éthyle (250 mg, 0,644 mmol) et de dichlorobistriphénylphosphine palladium Il (23 mg) dans du DMF (3 ml) à température ambiante, on additionne une solution 0,5N dans THF de bromure de (cyclohexylméthyl)zinc (1,42 ml, 0,708 mmol).
Le mélange est agité sous azote 1 heure à température ambiante puis versé dans de l'eau glacée. Après extraction à l'éther, lavage à l'eau et séchage (Na2S04), le résidu d'évaporation (290 mg) est purifié par chromatographie sur silice (heptane / AcOEt ; 80/20).
On obtient 138 mg de produit attendu (Rendement : 60 %).
Ce dernier est repris avec du méthanol (2,5 ml) et traité avec de la soude 1 N (0,77 ml) pendant 3h30 à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH 1 par ajout d'acide chlorhydrique 1 N puis extraite avec de l'éther éthylique. Cette phase éthérée est concentrée puis le résidu est dispersé dans un mélange 50/50 d'heptane / éther de diisopropyle (Rendement : 71 %).
F=130 C RMN 1H - DMSO d6 - #(ppm) : 0,77-1,24 (5H,m) ; 1,37-1,73 (6H,m) ; 1,95 (2H,m) 2,40 (2H,m) ; 2,52 (2H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 2,97 (2H, m) ; 4,01 (2H, m) ; 7,02 (1 H,s) ; 7,27 (1H,s); 12,12 (1 H,s).
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Les composés du tableau C suivant sont préparés à partir du produit issu de l'étape d) de la préparation de l'exemple 30 ou bien à partir du produit issu de l'étape f) de la préparation de l'exemple 66 illustré ci-dessous en suivant un protocole opératoire identique à celui de l'exemple 30.
TABLEAU C
Figure img00510001
Figure img00510002

Exemple L F ( C) RMN1H (300 MHz) (CDCI3) : 1,98-2,31 (2H, m) ; 2,44-2,78 (4H, m) ; 2,80-3,18 (6H, m) ; 3,96-4,22 (2H, m) ; 6,87- 26 -(CH2)2-C6H5 - 7,75 (7H, m) (DMSO- d6) : 0,91 (6H, d, J = 6,41 Hz) ; 1,34- 1,47 (2H, m) ; 1,56 (1H, spt, J = 6,41 Hz) ; 1,96 (2H, m) ; 2,29-2,45 (2H, m) ; 2,54-2,69 (4H, m) ; 2,87-3,06 (2H, m) ; 4,02 (2H, m) ; 7,02 (1H, s) 27 -(CH2)2-CH(CH3)2 84 ; 7,33 (1 H, s) ; 12,12 (1 H, s).
/#\ (DMSO - d6) ; 1,92(2H,m) ; 2,23 (2H, m) ; 2,57 -cH2 (2H, m) ; 2,92 (2H, m) ; 3,76 (3H, s) ; 3,92 (2H, 28 )=/ 130 s) ; 4,02 (2H, m) ; 6,61-7,40 (6H, m) ; 12,10 GH,O (1 H, s) /-\ (DMSO-d6) ; 1,92 (2H, m) ; 2,31 (2H, m) ; 2,58 -cH2 (2H, m) ; 2,96 (2H, m) ; 3,86-4,08 (2H, s + 2H, 29 - 130 m) ; 6,80-7,56 (6H, m) ; 12,11 (1 H, s) /##\ (DMSO-d6) : 0,77-1,24 (5H, m) ; 1,37-1,73 -CHZ (6H, m) ; 1,95 (2H, m) ; 2,40 (2H, m) ; 2,52 30 \ / 130 (2H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 2,97 (2H, m) ; 4,01 (2H, m) ; 7,02 (1 H, s) ; 7,27 (1 H, s) ; 12,12 (1 H, s).
CH3\ /CH3 (DMSO-d6) : 1,27 (6H, s) ; 1,35-1,68 (6H, m) ; 3'" / 1,97 (2H, m) ; 2,41 (2H, m) ; 2,53-2,76 (4H, m) 31 -(CH2)4 -C - CN 100 ; 2,97 (2H, m) ; 4,02 (2H, m) ; 7,03 (1H, s) ; 7,35 (1 H, s) ; 12,13 (1 H, s) (DMSO-d6) : 1,46-1,75 (4H, m) ; 1,97 (2H, m) ; 2,40 (2H, m) ; 2,51 (2H, m) ; 2,54-2,78 (4H, 32 - (CH2)4 - CN 150 m) ; 2,98 (2H, m) ; 4,02 (2H, m) ; 7,04 (1 H, s) ; 7,35 (1 H, s); 12,12 (1 H, s)
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Figure img00520001

33 -CH2-CH2-C CEt 120 (DMSO-d6) : 1,00 (3 H, m) ; 1,85 - 2,17 (4 H, m) ; 2,40 (4 H, m) ; 2,60 (2 H, m) ; 2,78 (2 H, m) ; 2,97 (2 H, m) ; 4,03 (2 H, m) ; 7,04 (1 H, s); 7,38 (1 H, s) ; 12,14 (1 H, s élargi).
34 -CH2-CH2-C == C-CH3 135 (DMSO-d6) : 1,70 (3 H, s) ; 1,96 (2 H, m) ; 2,40 -CH2-CH2-C C-CH3 (4 H, m) ; 2,60 (2 H, m) ; 2,78 (2 H, m) ; 2,98 (2 H, m) ; 4,03 (2 H, m) ; 7,04 (1 H, s) ; 7,37 (1 H, s); 12,15 (1 H, s élargi).
Exemple 37 Etape a : 5-bromo-6-nitroindan-1-one
On refroidit de l'acide nitrique fumant (166 ml) à -15 C puis on additionne par portions la 5-bromoindan-1-one (25 g, 0,118 mol). Après 4h30 d'agitation entre -10 C et -15 C, la masse réactionnelle est versée dans de l'eau glacée (1600 ml).
Le précipité est essoré, lavé à l'eau et repris dans du dichlorométhane pour être séché sur Na2S04. Le résidu d'évaporation (25,8 g) est purifié par cristallisation dans l'éthanol (15,3 g, Rendement : 51 %).
F=130 C RMN 1H - CDCI3 - 8(ppm) : 2,75-2,82 (m, 2H) ; 3,18-3,25 (m, 2H) ; 7,89 (s,1 H) ; 8,10 (s,1 H).
Etape b : 5-hex-1-ynyl-6-nitroindan-1-one
A un mélange sous azote et à température ambiante de 5-bromo-6nitroindan-1-one (15,3 g, 59,7 mmol), de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium Il (0,83 g, 1,19 mmol), de Cul (1,14 g, 5,97 mmol), de triéthylamine (14,8 ml) dans du THF (72 ml), on additionne du 1-hexyne (7,3 g, 89,5 mmol), à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 40 C. Après 1 heure d'agitation entre 35 et 40 C, du catalyseur (0,83 g) et du Cul (1,14 g) sont rajoutés et le mélange est agité 1h30 supplémentaire entre 35 C et 40 C.
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Le mélange est versé sur de l'éther, l'insoluble est filtré, le filtrat est concentré et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur alumine (8,2 g, Rendement : 53 %).
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,93 (t, 3H) ; 1,39-1,70 (m, 4H) ; 2,44-2,52 (m,2H) ; 2,72-2,80 (m, 2H) ; 3,13-3,21 (m,2H) ; 7,64 (s,1 H) ; 8,24 (s,1 H).
Etape c : 6-amino-5-hex-1-ynylindan-1-one
On chauffe au reflux pendant 45 minutes un mélange de 5-hex-1-ynyl-6nitroindan-1-one (8,2 g, 31,8 mmol), NH4CI (0,84 g), Fe (8,88 g, 0,159 mol) dans de l'éthanol (97 ml) et de l'eau (32 ml).
Après concentration à sec, le résidu est repris dans de l'éther et l'insoluble est filtré. Le filtrat est lavé à l'eau, séché (Na2SO4) et concentré. La dispersion dans de l'heptane fournit un solide (6,2 g, Rendement : 86 %).
RMN 1H - CDCI3- 8(ppm) : 0,95 (t, 3H) ; 1,41-1,68 (m, 4H) ; 2,50 (t, 2H) ; 2,59-2,67 (m,2H) ; 2,92-3,00 (m,2H) ; 4,25 (s large, 2H) ; 6,99 (s,1H) ; 7,33 (s,1H).
Etape d : 2,2,2-trifluoro-N-(6-hex-1-ynyl-3-oxo-indan-5-yl)acétamide.
A un mélange de 6-amino-5-hex-1-ynylindan-1-one (6,2 g, 27,3 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (37 ml) refroidi entre 0 C et 5 C, on additionne goutte à goutte l'anhydride trifluoroacétique (6,88 g, 32,7 mmol). La masse réactionnelle est agitée 1 h30 entre 0 et 5 C puis versée sur de l'eau glacée. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis solubilisé dans l'éther pour séchage (Na2S04). La dispersion sous heptane du résidu d'évaporation fournit un solide (6,74 g, Rendement : 76 %).
RMN 1H - CDCI3- 8(ppm) : 0,96 (t, 3H) ; 1,40-1,71 (m, 4H) ; 2,55 (t, 2H) ; 2,67-2,76 (m,2H) ; 3,04-3,13 (m,2H) ; 7,53 (s,1H) ; 8,64 (s,1 H) ; 8,82 (s large, NH).
Etape e : acide (6-hex-1-ynyl-3-oxo-indan-5-ylamino)acétique
Un mélange de 2,2,2-trifluoro-N-(6-hex-1-ynyl-3-oxo-indan-5yl)acétamide (2,8 g ; 8,66mol), de bromoacétate de méthyle (5,3 g ; 34,64mmol), de K2CO3 (4,7 g, 34,64 mmol), de KI (1,44 g, 8,66 mmol) dans de l'acétone (84 ml) est
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chauffé à reflux pendant 3 h. Après concentration à sec, le résidu est repris dans l'éther éthylique et l'insoluble est filtré. Le filtrat concentré à sec est purifié par chromatographie sur silice. On obtient une huile brun clair qui cristallise à la température ambiante (2,5 g, Rendement : 73 %).
F= 80 C RMN 1H - CDC13 - S(ppm) : 0,93 (t, 3H) ; 1,34-1,65 (m, 4H) ; 2,43 (t, 2H) ; 2,69-2,77 (m,2H) ; 3,09-3,17 (m,2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,80 (d,1H) ; 5,00 (d,1H) ; 7,58 (s,1H) ;
7,87 (s,1 H).
Une solution du solide précédent (2,5 g, 6,32 mmol) dans du méthanol (92 ml) est traitée pendant une nuit avec une solution aqueuse (46 ml) de NaOH (0,76 g, 18,96 mmol) à température ambiante. Le milieu est concentré à sec et le résidu est repris avec de l'eau.
Après acidification à pH 4,4 (pH mètre) avec HCI dilué, le précipité formé est filtré puis solubilisé dans du dichlorométhane. Cette phase organique est séchée sur Na2S04 puis concentrée à sec. Le solide obtenu est dispersé dans l'éther de diisopropyle (1,65 g, 92 %).
RMN 1H- DMSO d6 - #(ppm) : 0,91 (t,3H) ; 1,37-1,64 (m, 4H) ; 2,51-2,60 (m,4H) ;
2,85-2,95 (m,2H) ; 3,92 (s,2H) ; 5,66 (s large, NH) ; 6,54 (s,1H) ; 7,37 (s,1H).
Exemple 36
Acide (6-hexyl-3-oxo-indan-5-ylamino)acétique
Une solution dans l'éthanol (50 ml) du dérivé exemple 48 (0,26 g, 0,91 mmol) est traitée par H2 (3 bars) en présence de 10 % Pd/C (26 mg).
Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le solide obtenu est cristallisé dans l'éther de diisopropyle (0,15 g, Rendement : 57 %).
F= 144 C
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,89 (t,3H) ; 1,23-1,47 (m, 6H) ; 1,58-1,72 (m,2H) ;
2,58 (t, 2H) ; 2,62-2,70 (m, 2H) ; 2,96-3,05 (m,2H) ; 4,04 (s, 2H) ; 5,99 (s large,
NH); 6,82 (s,1H) ; 7,18 (s,1H).
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Exemple 39 Acide [(6-hex-1-ynyl-3-oxo-indan-5-yl)méthylamino]acétique
Un mélange du dérivé exemple 48 (1,37 g, 4,8 mmol), de K2C03 (2,61 g, 19,2 mmol), de CH31 (10,9 g, 76,8 mmol) dans de l'acétone (45 ml) est chauffé au reflux pendant 5h. On rajoute CH31 (10,9 g) et agite 1 nuit à 50 C. On rajoute CH31 (10,9 g) et chauffe au reflux encore 4h30. On rajoute CH31 (10,9 g), K2C03 (1,3 g) et DMF (10 ml) et agite encore 3 jours à la température ambiante. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec, le résidu est repris avec de l'éther éthylique et l'insoluble est filtré. Le filtrat est concentré à sec et purifié par chromatographie sur silice. On obtient une huile brun clair (0,94 g, Rendement : 62 %).
Une solution de l'huile précédemment obtenue (0,94 g, 3 mmol) dans du méthanol (43 ml) est traitée pendant une nuit avec une solution aqueuse (21 ml) de NaOH (0,36 g, 9 mmol). Le milieu est concentré à sec et le résidu est repris avec de l'eau. Après acidification à pH 4,4 (pH mètre) avec HCI dilué, le milieu est extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée.
Le résidu d'évaporation est dispersé sous éther de diisopropyle (0,5 g, 55 %).
F=160 C RMN 1H - CDC13 - 8(ppm) : 0,93 (3H, m) ; 1,32-1,71 (4H,m) ; 2,46 (2H,m) ; 2,69 (2H, m) ; 2,91 (3H, s) ; 3,03 (2H, m) ; 3,99 (2H, s) ; 7,37 (1 H,s) ; 7,49 (1 H,s).
Exemple 40 Acide [(6-hexyl-3-oxo-indan-5yl)méthylamino]acétique
Une solution dans l'éthanol (50 ml) du dérivé exemple 50 (0,27 g, 0,91 mmol) est traitée par H2 (3 bars) en présence de 10 % Pd/C (27 mg). Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le solide obtenu est repris plusieurs fois avec du pentane bouillant. L'évaporation du pentane fournit le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair (80 mg, Rendement : 30 %).
F= 70 C.
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RMN 1H - CDC13 - 8(ppm) : 0,88 (3H,m) ; 1,31 (6H,m) ; 1,64 (2H,m) ; 2,54-2,87 (4H, m + 3H,s) ; 3,06 (2H,m) ; 3,70 (2H,s) ; 7,32 (1 H,s) ; 7,53 (1 H,s).
Suivant les protocoles de préparation des dérivés exemples 38,39, 41 et 42 sont préparés les dérivés du tableau D suivant :
TABLEAU D
Figure img00560001
Figure img00560002

Exemple sl Pi S2 F ( C) RMN'H (300 MHz ) - C --- C (CDCI3) : 0,91 (3H, m) ; 1,32-1,67 /QLj (4H, m) 1,88 (2H, m) ; 2,21-2,50 (2H, 35 - CH33 H - (CH2h - - m) ; 2,74 (2H, m) ; 3,14 (2H, m) ; 3,38 CH3 COOH (1 H, m) ; 4,19 (1 H, m) ; 7,37-7,76 COOH (2H,2s).
(CDCI3) : 0,88 (3H,m) ; 1,15-1,48 (6H, m) ; 1,61 (2H, m) ; 2,00 (2H, m) ; 36 - C6H13 - (CH2)3 - 110 2,33-2,58 (4H, m) ; 2,65 (2H, m) ; 2,99 13 ~#u (2H, m) ; 3,25 (2H, m) ; 5,42 (2H, s H COOH élargi) ; 6,90 (1 H, s) ; 7,13 (1 H, s) (CDCI3) : 0,96 (3H, m) ; 1,33-1,75 - C = C (4H, m) ; 2,52 (2H, m) ; 2,67 (2H m) ; 37 - C4H9 H - CH2 - 80 2,98 (2H, m) ; 4,04 (2H, s) ; 4,27 (2H, 4M9 COOH s élargi) ; 6,76 (1 H, s) ; 7,37 (1 H, s).
(CDCI3) : 0,89 (3H, m) ; 1,11-1,51 - CeHn (6H, m) ; 1,66 (2H, m) ; 2,43-2,79 (4H, 38 '" H - CH2 - 144 m) ; 3,00 (2H, m); 4,04 (2H, s) ; 5,98 COOH (2 H, s élargi) ; 6,82 (1 H, s) ; 7,18 (1 H, COOH S) (CDCI3) : 0,93 (3H, m) ; 1,32-1,71 C C (4H, m) ; 2,46 (2H, m) ; 2,69 (2H, m) ; 39 - C4 CH3 - CH2 - 160 2,91 (3H, s) ; 3,03 (2H, m) ; 3,99 (2H, - 4 COOH s) ; 7,37 (1 H, s) ; 7,49 (1 H, s) - CH2 - (CDC13) : 0,88 (3H, m) ; 1,31 (6H, m) - C6H13 ; 1,64 (2H, m) ; 2,54-2,87 (4H, m + 40 6ni3 CH3 COOH 70 3H, s) ; 3,06 (2H, m) ; 3,70 (2H, s) ; 7,32 1 H, s) ; 7,53 (1 H,s). (CDCI3) : 0,88 (3H, m) ; 1,11-1,46 (6H, m) ; 1,61 (2H, m) ; 1,82 (2H, m) ; 41 - C6Hi3 - CH3 - (CH2)3 - - 2,39 (2H, m) ; 2,51-2,79 (3H,s + 4H, #~ m) ; 2,92 (2H, m) ; 3,05 (2H, m) ; 7,30 COOH (1 H, s) ; 7,48 (1 H, s).
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Exemple 42 Etape a : 1,1,1-trifluorométhanesulfonate de 6-hexyl-3-oxo-indan-5-yle
On refroidit à 10 C un mélange de 5-hexyl-6-hydroxyindan-1-one (4,5 g, 19,4 mmol) dans de la pyridine (10 ml) puis additionne lentement l'anhydride trifluorométhanesulfonique (6,01 g, 21,3 mmol). Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, le brut réactionnel est versé sur un mélange de HCI 32 % (15 ml) et de glace. Après extraction à l'éther, la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée (Na2SO4) et concentrée. Le résidu d'évaporation (7,08 g) est purifié par flash - chromatographie (acétate d'éthyle / heptane : 10/90). On obtient 6,57 g du produit attendu (Rendement : 93 %).
RMN1H - CDCI3 - #(ppm) : 0,88 (t,3H) ; 1,23-1,45 (m,6H) ; 1,57-1,72 (m,2H) ; 2,71-2,80 (m,4H) ; 3,10-3,18 (m,2H) ; 7,43 (s,1H) ; 7,59 (s,1H).
Etape b : 5-hexyl-6-mercaptoindan-1-one
On refroidit à 0 C une suspension de NaH (60 % dans la vaseline, 0,72 g, 18,0 mmol) dans le THF (28 ml) puis additionne une solution de tri isopropyl silaneth iol (3,42 g, 18,0 mmol) dans le THF (28 ml). Après 30 minutes d'agitation à 0 C, on additionne du palladium tétrakistriphénylphosphine (1,6 g) puis une solution du triflate précédent (6,54 g, 18,0 mmol) dans du benzène (57 ml). Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 2h30. Il est refroidi, versé sur de la glace et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau et séchée (Na2S04). Le brut d'évaporation (10,0 g) est purifié par flashchromatographie sur silice (acétate d'éthyle/heptane : 5/95) pour fournir 5,17 g du produit silylé attendu (Rendement : 71 %).
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,88 (t,3H) ; 1,05 (d,18H) ; 1,19-1,45 (m,9H) ; 1,56- 1,69 (m,2H) ; 2,62-2,69 (m,2H) ; 2,91-2,99 (m,2H) ; 3,01-3,08 (m,2H) ; 7,27 (s,1H);7,79(s,1H).
On refroidit à 0 C une solution du dérivé silylé précédent (5,17 g, 12,8 mmol) dans le THF (25 ml) puis additionne une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium (18 ml, 18 mmol). Après 5 minutes d'agitation à 0 C, le brut réactionnel est versé sur un mélange d'acide chlorhydrique 11% et de glace et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée (Na2S04). Le
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résidu d'évaporation (6,3 g) est dispersé dans l'heptane puis essoré. On obtient 1,9 g du produit attendu (Rendement : 60 %).
F= 100 C RMN1H - CDC13 - 8(ppm) : 0,89 (t,3H) ; 1,26-1,46 (m,6H) ; 1,56-1,69 (m,2H) ; 2,62-2,74 (m, 4H) ; 3,02-3,08 (m,2H) ; 3,39 (s, SH) ; 7,25 (s,1 H) ; 7,64 (s,1 H).
Etape c : 4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5ylsulfanyl)butyrate d'éthyle
On chauffe à 55 C pendant 2h un mélange du thiol précédent (0,3 g, 1,2 mmol), de CS2C03 (0,41 g, 1,26 mmol), et de 4-bromobutyrate d'éthyle (0,259 g, 1,33 mmol) dans de l'acétone (4 ml). Le brut réactionnel est dilué à l'éther, lavé à l'eau et séché (Na2S04). Le résidu d'évaporation est purifié par flashchromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle : 95/5). On obtient 0,37 g de produit attendu (Rendement : 85 %).
RMN 1H - CDCl3 - #(ppm) : 0,88 (m,3H) ; 1,24 (t,3H) ; 1,25-1,45 (m,6H) ; 1,61 (m,2H) ; 1,97 (m, 2H) ; 2,46 (t,2H) ; 2,66 (m,2H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,99 (t,2H) ; 3,06 (m,2H) ; 4,13 (q, 2H) ; 7,26 (s,1 H) ; 7,60 (s,1 H).
Etape d : acide4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5ylsulfanyl)butyrique
On agite une nuit à température ambiante un mélange du produit à l'étape c (50 mg, 0,137 mmol), de KOH (12 mg, 0,214 mmol), d'eau (0,5 ml) et de méthanol (1 ml). Le brut réactionnel est dilué avec de l'eau puis acidifié par HCI 1 N. Le précipité est essoré et séché sous vide (P205). On obtient 35 mg du produit attendu (Rendement : 76 %).
RMN 1H - CDCI3 - 8(ppm) : 0,88 (3H,m) ; 1,19-1,47 (6H,m) ; 1,61 (2H,m); 1,98 (2H, m) ; 2,53 (2H,m) ; 2,68 (2H,m) ; 2,76 (2H,m) ; 2,91-3,15 (4H,m) ; 7,25 (1H,s) ; 7,61 (1 H,s).
Exemple 43 Acide 4-(6-hexyl-3-oxo-indan-5-sulfonyl)butyrique
On refroidit à 0 C une solution du produit de l'exemple 51 (0,1 g, 0,276 mmol) dans du dichlorométhane (1 ml) puis on additionne l'acide mchloroperbenzoïque (0,149 g, 70 % pur, 0,60 mmol). Le mélange réactionnel est
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agité 30 minutes à 0 C puis 2h30 à la température ambiante. L'insoluble est filtré.
Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude puis à l'eau et séché (Na2S04). On obtient 0,104 g (Rendement : 95 %) du produit sulfonylé sous forme d'huile.
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,88 (m,3H) ; 1,22 (t,3H) ; 1,27-1,38 (m,4H) ; 1,44 (m,2H) ; 1,70 (m,2H); 1,99 (m,2H) ; 2,44 (t,2H) ; 2,74 (m,2H) ; 3,05 (m,2H) ; 3,15-3,27 (m, 4H) ; 4,09 (q, 2H) ; 7,49 (s,1 H) ; 8,39 (s,1 H).
La sulfone précédente est traitée pendant 18h avec un mélange composé de KOH (20 mg, 0,356 mmol), de méthanol (2 ml) et d'eau (1 ml). Après dilution avec de l'eau, le milieu est extrait avec de l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH1 puis extraite à l'éther éthylique. Après séchage (Na2S04), le résidu d'évaporation est chromatographié sur silice (heptane/acétate d'éthyle 1/1). L'huile obtenue (32 mg) est dispersée sous pentane. On obtient le produit souhaité sous forme solide (21 mg, Rendement : 24 %).
F=100 C RMN 1H - DMSOd6 - 8(ppm) : 0,86 (3H,m) ; 1,19-1,47 (6H,m) ; 1,52-1,80 (4H,m) 2,33 (2H,m) ; 2,69 (2H, m) ; 3,01 (2H, m) ; 3,17 (2H, m) ; 3,37 (2H,m) ; 7,75 (1 H,s) ; 8,03 (1H,s); 12,18 (1 H,s élargi).
En utilisant les mêmes protocoles que ceux employés pour la préparation du dérivé exemple 42 à partir du produit de l'étape c, sont préparés les dérivés du tableau E suivant :
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TABLEAU E
Figure img00600001
Figure img00600002

Exemple m S S I F0 (C) RMN (CDCI3) : 0,88 (3H, m) ; 1,19-1,47 42 0 -CgH3 -(CH2)3-COOH 100 (6H, m) ; 1,61 (2H, m) ; 1,98 (2H, 2,76 (2H, m) ; 2,91-3,15 (4H, m) ; 7,25 (1 H, s) 7,61 1 H, s) (DMSO-d6) : 0,86 (3H, m) ; 1,19- 1,47 (6H, m) ; 1,52-1,80 (4H, m) ; 2,33 (2H, m) ; 2,69 (2H, m) ; 3,01 43 2 -C6H13 -(CH2)3-COOH 100 (2H, m) ; 3,17 (2H, m) ; 3,37 (2H, ' m) ; 7,75 (1 H, s) ; 8,03(1 H, s) ; 12,18 1 H, s élargi). (DMSO-d6) : 0,86(3H, m) ; 1,18- 1,44 (6H, m) ; 1,57 (2H, m) ; 2,69 (2H, m) ; 2,73 (2H, m) 3,01 (2H, m) 44 0 -C6H13 -CH2-COOH 110 3,84 (2H, s) ; 7,41 (1H, s) ; 7,50 1 H, s ; 12,80 1 H, s élargi).
(DMSO-d6) : 0,83 (3H, m) ; 1,15- 1,37 (6H, m) ; 2,53-2,76 (2H, m) ; jr#* 2,58 (2H, m) ; 2,66 (2H, m) ; 3,00 45 0 -C6Hl3 -CH2 - 150 (2H, m) ; 4,33 (2H, s) ; 7,32-7,46 \=/ (2H, m) ; 7,49-7,60 (2H, m) ; 7,77 (1 H, m) ; 7,92 (1 H, m) ; 12,95 (1 H, COOH s élargi).
(DMSO-d6) : 0,84 (3H, m) 1,11- 1,36 (6H, m) ; 1,47 (2H, m) ; 2,58 (2H, m) ; 2,65 (2H, m) ; 3,00 46 0 -C6H13 COOH 135 (2H,m) ; 4,33 (2H, s) ; 7,33-7,48 -cH2 O cooH (3H, m) ; 7,55 (1H, s) ; 7,84 (2H, m ; 12,89 1 s élargi).
CH CH3 (DMSO-d6) : 0,86 (3H, m) ; 1,05 (6H, s) ; 1,16-1,66 (14H, m) ; 2,68 -(CH2)4 -C (2H, m) ; 2,70 (2H, m) ; 2,97 (4H, 47 0 -C6H13 1 70 m) ; 7,39 (1 H, s) ; 7,45 (1 H, s) ; COOH 12,03 (1 H, s élargi).
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Exemple 48 Etape a : 3-hex-1-ynyl-4-methoxybenzaldehyde
On refroidit à +10 C un mélange de 3-iodo-4-méthoxybenzaldehyde (5,2 g, 20 mmol), de palladiumtétrakistriphénylphosphine (0,29 g), de Cul (0,38 g, 2 mmol), de triéthylamine (5 ml) dans du THF (25 ml) puis additionne le 1-hexyne (3,5 ml, 30,5 mmol). Le bain froid est retiré et la température du mélange réactionnel monte doucement à +30 C puis redescend lentement. 3 heures après la fin d'addition, le brut réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur silice (15/85 : acétate d'éthyle / heptane).
On obtient 4,1 g (Rendement : 95 %) du produit attendu.
RMN 1H - CDCI3 - #(ppm) : 0,94 (t,3H) ; 1,41-1,67 (m,4H) ; 2,47 (t,2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 6,96 (d,1H) ; 7,77 (dd,1H) ; 7,89 (d,1H) ; 9,83 (s,1H).
Etape b : acide4-(3-hex-1-ynyl-4-methoxyphenyl)but-3-énoique
On refroidit à +5 C un mélange du produit de l'étape a (6,6 g, 30,46 mmol), de bromure de carboxyéthyltriphénylphosphonium (15,2 g, 36,6 mmol), de THF (30 ml) et de DMSO (50 ml) puis additionne en 2 portions NaH (60 % dans la vaseline, 2,92 g, 73,0 mmol). Le mélange réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante, refroidi à +5 C puis hydrolysé par ajout de 200 ml d'eau.
La phase aqueuse est basifiée par ajout de soude 1 N, extraite avec de l'éther, acidifiée à pH1 par ajout d'acide chlorhydrique 35 % puis extraite à l'éther. Cette dernière phase éthérée est lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et concentrée. La flash-chromatographie sur silice (50/50 : acétate d'éthyle / heptane) du résidu obtenu fournit le produit attendu (5,15 g, Rendement : 62 %).
F=102 C RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,94 (t,3H); 1,41-1,67 (m,4H) ; 2,46 (t,2H) ; 3,26 (d, 2H) ; 3,86 (s,3H) ; 6,14 (dt,1H) ; 6,40 (d,1 H) ; 6,78 (d,1H) ; 7,22 (dd,1H) ; 7,41 (d,1 H).
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Etape c : 6-hexyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2H-naphtalèn-1-one.
On traite par H2 (3bars) un mélange du produit de l'étape b (4,5 g, 16,52 mmol) et de 10 % Pd/C (0,45g) dans l'éthanol (120 ml). Après filtration sur hyflow, le filtrat est concentré à sec (4,58 g).
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,88 (t,3H) ; 1,23-1,42 (m,6H) ; 1,48-1,62 (m,2H) ; 1,86-1,99 (m,2H) ; 2,36 (t,2H) ; 2,56 (t,2H) ; 2,59 (t,2H) ; 3,79 (s,3H) ; 6,75 (d,1 H) ; 6,94 (s,1 H) ; 6,95 (d,1 H).
L'huile précédente est reprise par de l'acide méthanesulfonique (60 ml) et agitée une nuit à la température ambiante. Après hydrolyse sur de l'eau glacée (120 ml), la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et concentrée (4,3 g).
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 0,87 (t,3H) ; 1,21-1,39 (m,6H) ; 1,49-1,62 (m,2H); 2,04-2,15 (m, 2H) ; 2,56-2,64 (m, 4H) ; 2,86 (t, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,99 (s,1 H) ; 7,44 (s,1 H).
Etape d : 6-hexyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphtalèn-1-one
Un mélange du produit obtenu à l'étape c (4,3 g, 16,45 mmol), de AICI3 (5,48 g, 41,1 mmol) dans le toluène (86 ml) est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi à +5 C puis hydrolysé avec de l'eau glacée (200 ml). La phase aqueuse décantée est extraite deux fois avec de l'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées (Na2S04) puis concentrées. Le résidu solide obtenu (4,22 g) est recristallisé dans du cyclohexane. On obtient 3,95 g de produit attendu.
F=125 C RMN 1H - CDCI3 - #(ppm) : 0,86 (t,3H) ; 1,22-1,44 (m, 6H) ; 1,56-1,69 (m,2H) ; 2,04-2,15 (m,2H) ; 2,63 (t,2H) ; 2,65 (t,2H) ; 2,85 (t,2H) ; 6,99 (s,1H) ; 7,74 (s,1H).
Etape e : acide4-(3-hexyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy) butyrique.
On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange du produit de l'étape d (100 mg, 0,406 mmol), de K2CO3 (120 mg, 0,88 mmol), de KI (cat. ) et de 4chlorobutyrate de méthyle (140 mg, 1,02 mmol) dans de l'acétone (2 ml). On
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additionne alors de la soude 1 N (2 ml) et chauffe à 60 C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, acidifié à pH1 puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau et concentrée. La recristallisation dans le cyclohexane du résidu obtenu fournit le produit attendu (40 mg).
F=81 C RMN 1H - CDCI3- S(ppm) : 0,87 (3H,m) ; 1,12-1,43 (6H, m) ; 1,53 (2H, m) ; 2,09 (2H,m) ; 2,37-2,68 (4H,m) ; 2,85 (2H,m) ; 3,23 (2H, m) ; 3,59 (2H, m) ; 4,03 (2H,m) ; 6,99 (1 H,s) ; 7,40 (1 H,s).
Suivant le protocole de préparation de l'exemple 48 sont préparés les dérivés du tableau F suivant :
TABLEAU F
Figure img00630001
Figure img00630002

Exemple S6 F ('C) RMN (300 MHz) (CDCI3) : 0,87 (3H, m) ; 1,12-1,43 (6H, m) ; 1,53 (2H, m) ; 2,09 (2H, m) ; 2,37- 2,68 (4H, m) ; 2,85 (2H, m) ; 3,23 (2H, 4R -(CH )3 COOH 31 m) ; 3,59 (2H, m) ; 4,03 (2H, m) ; 6,99 48 -(UH2)3-CAXJH 81 (1 H, s) ; 7,40 (1 H, s).
(CDCI3) : 0,87 (3H, m) ; 1,14-1,45 (6H, m) ; 1,62 (2H, m) ; 2,09 (2H, m) ; 2,59 (2H, m) ; 2,68 (2H, m) ; 2,86 (2H, m) ; 49 -CH2-COOH 174 4,67 (2H, s) ; 7,02 (1 H, s) ; 7,33 (1 H, s) (DMSO-d6) : 0,80 (3H, m) ; 1,08-1,44 (6H, m) ; 1,55 (2H, m) ; 1,99 (2H, m) ; //\\ 2,53 (2H, m) ; 2,62 (2H, m) ; 2,83 (2H, CHZ 150 m) 5,21 (2H, s) ; 7,14 (1 H, s) ; 7,41 5 - 150 (1 H, s); 7,52 (1 H, m) ; 7,68 (1 H, m) ; COOH 7,89 (1 H, m) ; 8,06 (1 H, m) ; 12,99 (1 H, COOH s élargi).
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Exemple 52 Etape a : N-(6-bromo-3-oxo-indan-5-yl)-2,2,2-trifluoroacétamide.
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 6-nitro-5-bromo- 1-indanone (15,0 g, 58,6 mmol), de fer (16,36 g, 292,9 mmol), de NH4CI (1,56 g, 29,3 mmol) dans de l'éthanol (90 ml) et de l'eau (30 ml). Le mélange réactionnel est filtré à chaud et l'insoluble est longuement lavé à l'éthanol bouillant. Après concentration à sec, le résidu est repris avec du dichlorométhane, lavé à l'eau, séché (Na2S04). On obtient après concentration le produit attendu (9,3 g, Rendement : 70 %).
F=220 C RMN 1H - DMSO d6 - 8(ppm) : 2,54 (m, 2H) ; 2,92 (m, 2H) ; 5,49 (s,NH2) ; 6,98 (s,1H);7,62(s,1H).
Une solution de l'amine précédente (9,3 g, 41,1 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (62 ml) est refroidie à - 5 C puis l'anhydride trifluoroacétique (10,35 g, 49,3 mmol) est additionné goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 1 h30 entre - 5 et 0 C puis 1 heure à la température ambiante puis il est versé dans de l'eau glacée (800 ml). Le précipité est essoré, lavé avec de l'eau, repris dans du dichlorométhane pour séchage (Na2S04). Après concentration, on obtient 9 g (Rendement : 68 %) du produit attendu.
RMN 1H - CDCI3 - 8(ppm) : 2,74 (m,2H) ; 3,14 (m,2H) ; 7,79 (s,1 H) ; 8,57 (s,1 H).
Etape b : acide4-[6-(4-fluorobenzyl)-3-oxo-indan-5-ylamino]butyrique
A un mélange du produit de l'étape a (0,365 g, 1,13 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine)palladium Il (40 mg) dans du DMF (5 ml), on additionne goutte à goutte le chlorure de 4-fluorobenzylzinc en solution 0,5 M dans le THF (7,5 ml, 3,75 mmol). Après 15 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée (100 ml). Le précipité est essoré, lavé avec de l'eau puis repris avec du chlorure de méthylène. Un insoluble est filtré. Le filtrat est séché (Na2S04) puis concentré. La flashchromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle : 2/1) fournit le produit de couplage attendu (0,35 g, Rendement : 88 %).
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RMN 1H - CDC13 - 8(ppm) : 2,73 (m,2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 4,02 (s,2H) ; 6,98-7,15 (m, 4H) ; 7,40 (s,1H) ; 7,64 (s large,NH), 8,07 (s,1H).
Le produit de couplage précédent (0,35 g, 1,0 mmol) est traité par un mélange de 4-bromobutyrate d'éthyle (0,39 g, 2,0 mmol), de K2CO3 (4,0 mmol, 0,54 g) et de KI (0,16 g, 1 mmol), dans de l'acétone (9,6 ml) pendant 5 heures au reflux.
Du 4-bromobutyrate d'éthyle (0,39 g) ainsi que du Kl (0,16 g) sont rajoutés et la masse réactionnelle est encore agitée 4h au reflux avant d'être concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris dans l'éther éthylique et l'insoluble est filtré. Le filtrat concentré est purifié par chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle : 2/1). On obtient 0,17 g du produit attendu (Rendement : 36 %).
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 1,22 (t,3H) ; 1,92 (m,2H) ; 2,31 (m,2H) ; 2,72 (m,2H) ; 2,92 (m,1 H) ; 3,09 (m, 2H) ; 3,86 (d,1 H) ; 3,96 (d,1 H) ; 4,09 (q,2H) ; 4,23 (m,1 H) ; 6,97-7,13 (m,4H) ; 7,18 (s,1H) ; 7,55 (s,1H).
L'ester ainsi obtenu (0,17 g, 0,365 mmol) est alors traité par un mélange de NaOH (44 mg, 0,11 mol) dans du méthanol (7,3 ml) et de l'eau (3,6 ml) pendant 18 heures à la température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris avec de l'eau. Après acidification à pH 3,8 (pH mètre) avec de l'acide chlorhydrique 1 N, extraction avec de l'éther éthylique et séchage (Na2S04), le résidu d'évaporation obtenu (110 mg) est purifié par flash chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol: 95/5). On obtient un solide jaune (90 mg, 72 %).
F=144-145 C RMN 1H - CDC13 - 8(ppm) : 1,84 (m, 2H) ; 2,29 (t, 2H) ; 2,62-2,69 (m, 2H) ; 2,96- 3,02 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,86 (s, 2H) ; 5,08 (s large, NH et C02H) ; 6,90-7,03 (m,3H) ; 7,05-7,15 (m,3H).
Exemple 54
Figure img00650001

Acide 4-[6-(4-fluorophényl)-3-oxo-indan-5-ylamino]butyrique
On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange du produit obtenu à l'étape a de l'exemple 63 (0,5 g, 1,55 mmol), de tétrakistriphénylphosphine palladium (46 mg), de Na2C03 (0,33 g, 3,11 mmol), d'eau (1,2 ml), de toluène
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(6,8 ml) et d'acide p-fluorophénylboronique (0,24 g, 1,72 mmol). Du catalyseur (46 mg), Na2C03 (66 mg) et de l'acide p-fluorophénylboronique (48 mg) sont rajoutés puis la masse réactionnelle est agitée encore une heure au reflux. Après ajout d'éther éthylique, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée (Na2S04) et concentrée. La flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle : 1/1) fournit un solide vitreux (0,59 g) que l'on disperse dans un mélange heptane/acétate d'éthyle : 2/1 pour obtenir 0,37 g (Rendement : 71 %) du produit de découpage souhaité.
RMN 1H - CDC13 - 8(ppm) : 2,73-2,80 (m,2H) ; 3,13-3,20 (m,2H) ; 7,22-7,27 (m,2H) ; 7,31-7,38 (m,2H) ; 7,42 (s,1H) ; 7,84 (s large, NH) ; 8,53 (s,1 H).
Le produit de couplage précédent (0,37 g, 1,1 mmol) est traité par un mélange de 4-bromobutyrate d'éthyle (0,43 g, 2,2 mmol), de K2CO3 (0,6 g, 4,4 mmol), de KI (0,18 g, 1,1 mmol) dans de l'acétone (10,6 ml) pendant 5h au reflux.
Du bromoester (0,43 g) et du KI (0,18 g) sont rajoutés et la masse réactionnelle est encore agitée 4h au reflux avant d'être concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris avec de l'éther éthylique et l'insoluble est filtré. Le filtrat concentré est purifié par chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle : 3/1). On obtient 0,28 g de produit attendu (56 %).
RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 1,19 (t,3H) ; 1,63-1,79 (m, 2H) ; 2,06-2,31 (m,2H) ; 2,56 (m,1 H) ; 2,74-2,83 (m, 2H) ; 3,18-3,25 (m, 2H) ; 3,80 (m,1 H) ; 4,04 (q,2H) ; 7,09-7,18 (m, 2H) ; 7,25-7,31 (m, 2H) ; 7,52 (s,1 H) ; 7,59 (s,1 H).
L'ester ainsi obtenu (0,28 g, 0,62 mmol) est alors traité par un mélange de soude (74 mg, 1,85 mmol) dans du méthanol (12,4 ml) et de l'eau (6,2 ml) pendant 18h à la température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est repris avec de l'eau. Après acidification à pH 4,2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, extraction avec de l'éther éthylique et séchage (Na2S04), le résidu d'évaporation obtenu (180 mg) est purifié par flash-chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5). On obtient un solide jaune (150 mg, 75 %).
F=148-150 C RMN 1H - CDC13 - #(ppm) : 1,89 (m,2H) ; 2,40 (t,2H) ; 2,65-2,72 (m, 2H) ; 3,00- 3,06 (m,2H) ; 3,18 (t,2H) ; 6,96 (s,1H) ; 7,10-7,18 (m,3H) ; 7,31-7,39 (m,2H).
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Suivant les protocoles de préparation des dérivés exemple 52 et exemple 54 sont préparés les dérivés du tableau G suivant :
TABLEAU G
Figure img00670001
Figure img00670002

Exemple S7 F( C) RMN1H (300 MHz) 149- (CDCI3) : 1,72-2,04 (2H, m) ; 2,27-2,57 (2H, / \ CF m) ; 2,57-2,82 (2H, m) ; 2,90-3,10 (2H, m) ; 51 - ##s 151 3,10-3,36 (2H, m) ; 4,49-6,48 (2H, s large) ; \=/ 6,99 (1 H, s) ; 7,14 (1 H, s) ; 7,35-7,61 (2H, m) ; 7,61-7,86 (2H, m).
(CDCI3 ) :1,84 (m,2H) ; 2,29 (t,2H) ; 2,62-2,69 r # (m,2H) ; 2,96-3,02 (m,2H) ; 3,15 (t,2H) ; 3,86 52 -CH2 F 144- (s,2H); 5,08 (s large, NH et C02H); 6,90-7,03 2 \ 145 (m,3H); 7,05-7,15 (m,3H).
(CDCI3) : 1,74-1,99(2H, m) ; 2,21-2,40 (2H, *#\ m) ; 2,51-2,73 (2H, m) ; 2,88-3,07 (2H, m) ; 53 -GH2 1 \ 165- 3,09-3,24 (2H, m) ; 3,73-3,87 (2H, m) ; 3,88 - 167 (3H, s) ; 6,80-6,94 (3H, m) ; 6,96-7,06 (1 H, 167 m) ; 7,11-7,23 (2H, m).
OCH3 (CDCI3 ) : 1,89 (m,2H) ; 2,40 (t,2H) ; 2,65-2,72 54 -o- 148- (m,2H) ; 3,00-3,06 (m,2H) ; 3,18 (t,2H) ; 6,96 (f J F 150 (s,1H); 7,10-7,18 (m,3H) ; 7,31-7,39 (m,2H). -Q-\\ 132 (DMSO-d6) : 1,76 (2H, m) ; 2,21 (2H, m) ; -CH 1 \ F 2,48 (2 H, m) ; 2,89 (2 H, m) ; 3,08 (2 H, m) ; 55 2 \ / 3,92 (2 H, s) ; 5,27 (1 H, m élargi) ; 6,66 (1 H, '## s) ; 7,08 (2 H, m) ; 7,32 (2 H, m) ; 12,06 (1 H, F s élargi).
F 168 (DMSO-d6) : 1,75 (2 H, m) ; 2,22 (2H, m); / # / 2,52 (2 H, m) ; 2,90 (2H, m) ; 3,08 (2 H, m) ; 56 -GHZ If 3,96 (2 H, s) ; 5,26 (1 H, m élargi) ; 6,67 (1 H, / s) ; 6,82-7,24 (4 H, m) ; 12,02 (1 H, s élargi).
F
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Figure img00680001

#158 (DMSO-d6) : 1,99 (2H, m) ; 2,41 (2H, m) ; CH2 ! \ CH3 2,49 (3 H, s) ; 2,84 (2 H, m); 3,18 (2 H, m); 57 ""2\ > n3 3,31 (2 H, m) ; 4,05 (2 H, s) ; 7,09 (1 H, s) ; 5:1 ' = 7,15-7,38 (4 H, m) ; 7,43 (1 H, s) NB : 2 H échangeables, s très élargi de 3,0 à 5,0.
\ 160 (DMSO-d6) : 1,76 (2 H, m) ; 2,24 (2 H, m); CH2 -C- 2 \ OCH 2,51 (2 H, m) ; 2,86 (2 H, m) ; 3,07 (2 H, m) ; 58 2 3 3,71 (3 H, s) ; 3,83 (2 H, s) ; 5,11 (1 H, m élargi); 6,65 (1 H, s) ; 6,86 (2 H, m) ; 6,99 (1 H, s); 7,15 (2 H, m) ; 12,08 (1 H, s très élargi).
146 (DMSO-d6) : 1,29 (3 H, m) ; 1,76 (2 H, m) ; .##. 2,24 (2 H, m) ; 2,51 (2 H, m) ; 2,86 (2 H, m) ; 59 -cH--D-OEt 3,07 (2 H, m) ; 3,83 (2 H, s) ; 3,97 (2 H, m); 59 -CH2 /##- 5,11 (1 H, m élargi) ; 6,65 (1 H, s); 6,84 (2 H, - m) ; 6,99 (1 H, s) ; 7,12 (2 H, m) ; 12,09 (1 H, s très élargi).
158 (DMSO-d6) : 0,93-1,71 (8 H, m) ; 1,80 (2H, m); 1,99 (1 H, m) ; 2,31 (3 H, m) ; 2,44 (2 H, 60 .,-L\v m) ; 2,69 (1 H, m) ; 2,92 (2 H, m) ; 3,10 (2 H, m) ; 4,93 (1 H, m élargi) ; 6,61 (1 H, s) ; 7,21 #-##- (1 H, s) ; 12,04 (1 H, s élargi).
(DMSO-d6) : 1,65 (2 H, m) ; 2,05 (3 H, s) ; ~~// \ 2,18 (2 H, m) ; 2,59 (2 H, m) ; 2,95 (2 H, m) ; 61 / 3,07 (2 H, m) ; 4,21 (1 H, m élargi); 6,78 (1 H, )##' s) ; 7,06 (1 H, s); 7,11 (1 H, m) ; 7,21-7,45 (3 / H, m) ; 12,05 (1 H, s très élargi).
CH3 r # -.. - (DMSO-d6) : 1,70 (2 H, m) ; 2,23 (2 H, m) ; ~~ 2,36 (3 H, s) ; 2,60 (2 H, m) ; 2,95 (2 H, m) ; 62 / 3,07 (2 H, m) ; 4,66 (1 H, m élargi) ; 6,77 (1 H, ==\ s) ; 7,15 (1 H, s) ; 7,16-7,27 (3 H, m) ; 7,37 (1 H, m) ; 12,07 (1 H, s très élargi).
CH3 / \ (DMSO-d6) : 1,70 (2 H, m) ; 2,24 (2 H, m) ; // CH 2,26 (6 H, s) ; 2,58 (2 H, m) ; 2,93 (2 H, m) ; 63 3 3,09 (2 H, m) ; 4,64 (1 H, m élargi); 6,75 (1 H, Dc5 '##(. s) ; 7,13 (1 H, s) ; 7,14-7,33 (3 H, m) ; 12,05 (1 H, s très élargi).
CH3 r # ;\ (DMSO-d6) : 1,71 (2 H, m) ; 2,24 (2 H, m) ; 64 !j '\ 2,58 (2 H, m) ; 2,95 (2 H, m) ; 3,07 (2 H, m) ; 3,79 (3 H, s) ; 4,75 (1 H, m élargi) ; 6,77 (1 H, N s) ; 6,98 (1 H, m) ; 7,18 (1 H, s) ; 7,40 (1 H, m) ; 7,47-7,73 (2 H, m) ; 12,05 (1 H, s très ~~~ ~~~~ OCH3 élargi).
/ \ (DMSO-d6) : 1,71 (2 H, m) ; 2,23 (2 H, m) ; 65 !j \ O-CH 2,58 (2 H, m) ; 2,95 (2 H, m) ; 3,06 (2 H, m) ; / u"uri3 3,80 (3 H, s) ; 4,67 (1 H, m élargi) ; 6,75 (1 H, N s) ; 7,05 (2 H, m) ; 7,13 (1 H, s) ; 7,35 (2 H, m ; 12,08(1 H, s très élargi).
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Exemple 66 Etape a : 3-(3-Bromo-4-méthoxyphényl)-propanoate d'éthyle
A une solution d'ester éthylique de 3-(4-méthoxyphényl)propanoïque (113,9 g ; 0,545 mol) dans 900 ml de chloroforme. On additionne goutte à goutte à 25 C pendant 3h, 87,5 g de brome. On verse dans l'eau, décante la phase organique qu'on lave par une solution à 10% d'hydrosulfite de sodium. Après séchage et évaporation des solvants, on recueille une huile jaune (154g ; 98%).
RMN'H -CHC13 - 8(ppm) : 1,22 (3H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; (3H, s) ; 4,11 (2H, m) ; 6,81 (1 H, m) ; (1 H, m) ; (1 H, m).
Etape b : acide3-(3-Bromo-4-méthoxyphényl) propanoïque.
154 g (0,535 mol) de 3-(3-Bromo-4-méthoxy-phényl)propanoate d'éthyle sont mélangés à 45g (0,8 mol) d'hydroxyde de potassium, 600 ml de méthanol et 300 ml d'eau. L'ensemble est chauffé 3 heures à reflux, puis le méthanol est évaporé. La solution obtenue est lavée à l'éther ; la phase aqueuse est acidifiée et extraite à l'éther. La phase organique séchée (Na2S04), les solvants sont évaporés : solide blanc (132,7g ; 96%).
RMN'H -CHC13 - # (ppm) : 2,64 (2H, m) ; 2,87 (2H, m) ; (3H, s) ; 6,82(1H, m) ; 7,10 (1H, m) ; 7,39 (1H, m) ; 11,17 (1H, s très élargi).
Etape c : chlorure de l'acide 3-(3-Bromo-4-méthoxy-phényl) propanoïque
A une solution de 51,8 g (0,2 mol) d'acide 3-(3-Bromo-4-méthoxyphényl) propanoïque dans 700ml de chloroforme, on additionne une solution de 102,4 g (0,86 mol) de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé 4h à reflux, puis le solvant est évaporé. On obtient 53 g.
RMN 1H -CHCI3 - # (ppm) : 2,92 (2H, m) ; 3,16 (2H, m) ; 3,87 (3H, s) ; 6,83 (1 H, m) ; 7,10 (1 H, m) ; 7,37 (1 H, m).
Etape d : 5-Bromo-6-méthoxy-indane-1-one
48g (0,18mol) de chlorure d'acide 3-(3-Bromo-4-méthoxyphényl) propanoïque sont dissous dans 500ml de dichlorométhane. On additionne par petites quantités 72 g (0,54mol) de chlorure d'aluminium. Le milieu réactionnel
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est agité 2h, puis versé dans l'eau et décanté. La phase organique est séchée (Na2S04) et le solvant évaporé : (39,8g). On triture sous éthanol, filtre, sèche (25g ; 63%) RMN 1H -CHCI3 - # (ppm) : 2,69 (2H, m) ; (2H, m) ; (3H, s) ; 7,17(1H, s) ; 7,68 (1 H, s).
Etape e : 5-Bromo-6-hydroxy-indane-1-one
A une solution de 28,3g (0,117mol) de 5-Bromo-6-méthoxy-indane-1-one dans 500ml de toluène, on additionne 46,7g (0,35mol) de chlorure d'aluminium par portions. On chauffe le mélange réactionnel 15min à reflux, puis on verse dans l'eau et décante (produit peu soluble).
On filtre le solide en suspension et évapore les solvants. Le résidu solide est purifié par flash chromatographie (CH2CI2, MeOH : 98:2), on obtient 22g de solide (83%) PF 210 C.
RMN 1H -CHC13 - # (ppm) : 2,69 (2H, m) ; (2H, m) ; 5,73(1 H, s) ; 7,33 (1 H, s) ; 7,63 (1 H, s).
Etape f : 4-(6-Bromo-3-oxo-indane-5-yloxy)-butyrate d'éthyle
On chauffe pendant 30min à 56 C, un mélange de 4,2g (0,0185mol) de 5- bromo-6-hydroxy-indane-1-one, 150ml d'acétone et de 9g (0,0276mol) de carbonate de césium. 5,4g (0,227mol) de 4-bromobutyrate d'éthyle sont additionnés goutte à goutte, puis on chauffe à reflux 7h.
On verse sur une solution d'acide chlorhydrique normale et extrait à l'éther.
La phase organique est séchée (Na2S04), et les solvants sont évaporés. Le résidu est trituré sous hexane : solide PF = 95 C (5g ; 79%) RMN 1H -CHC13 - # (ppm) : 1,25 (3H, m) ; 2,17 (2H, m) ; 2,57 (2H, m) ; (2H, m) ; 4,09 (2H, m) ; (2H, m) ; 7,16(1 H, s) ; 7,69 (1 H, s).
Etape g : 4-[3-oxo-6-(4-trifluorométhylphényl)-indane-5-yloxy]-butyrate d'éthyle
Un mélange de 1,2g (3,5mmol) de 4-(6-Bromo-3-oxo-indane-5-yloxy)- butyrate d'éthyle, 25ml de toluène, 3,9 ml d'une solution de bicarbonate de sodium (à 2mol par litre), 5ml d'éthanol, 0,8g (42mmol) d'acide 4(trifluorométhyl)-
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phényl-boronique et de 77mg (0,007mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)- palladium(O) est chauffé à reflux pendant 2h. On verse dans un mélange de 30ml d'eau, 8ml d'ammoniaque et 10ml d'une solution de carbonate de sodium (2mol par litre). On extrait à l'éther, après séchage et évaporation, on recueille 1,4g de produit purifié par flash chromatographie : dichlorométhane:méthanol (98: 2) (1,22g, 84%) RMN 1H -CHCI3 - 8 (ppm) : 1,23 (3H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 3,11 (2H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 7,28(1 H, s) ; 7,39 (1 H, s) ; 7,56- 7,85 (4H, m).
Etape h : Acide4-[3-oxo-6-(4-trifluorométhyl-phényl)-indane-5-yloxy]-butyrique
1,2g (3mmol) de 4-[3-oxo-6-(4-trifluorométhylphényl)-indane-5-yloxy]- butyrate d'éthyle sont mélangés à 250mg (45mmol) d'hydroxyde de potassium, 40ml de méthanol et 10ml d'eau. L'ensemble est chauffé 2h à reflux, puis le méthanol est évaporé. La solution obtenue est lavée à l'éther ; la phase aqueuse est acidifiée et extraite par le dichlorométhane. La phase organique séchée (Na2S04), les solvants sont évaporés : solide jaune (0,95g). La purification du composé par flash chromatographie : dichlorométhane:méthanol (98:2), (0,56g ; 50%).
RMN 1H -CHC13 - 8 (ppm) : 2,05 (2H, m) ; (2H, m) ; 2,75(2H, m) ; 3,11 (2H, m) ; 4,06 (2H, m) ; 7,28(1 H, s) ; 7,39 (1 H, s) ; 7,55-7,77 (4H, m) N.B. : H acide non observé.
Exemples 67 à 69
Dans le tableau H suivant, ont été recueillis les exemples 67 à 69 supplémentaires préparés à partir du composé obtenu intermédiairement à l'étape f) de l'exemple 66.
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TABLEAU H
Figure img00720001
Figure img00720002

Exemple S8 S9 RMN1H (300 MHz) 67 4-fluorophényle H (DMSO-d6) : 1,76-2,04 (2H, m) ; 2,21-2,35 (2H, m) ; 2,59-2,73 (2H, m) ; 2,94-3,12 (2H, m) ; 3,95-4,16 (2H, m) ; 7,15-7,33(3H, m) ; 7,45-7,64 (3H, m) ; 12,13 (1H, s large).
68 4-trifluorométhylphényle C2H5 (CDCI3) : 0,99-1,23 (3H, m) ; 1,80-2,02 (2H, m) ; 2,13-2,32 (2H, m) ; 2,50-2,71 (2H, m) ; 2,86-3,09 (2H, m) ; 3,78-4,11 (4H, m) ; 7,07- 7,21 (2H, m) ; 7,42-7,68 (4 H, m).
69 3,4-dichlorophényle H (CDCI3) : 1,95-2,17 (2H, m); 2,37-2,58 (2H, m) ; 2,67-2,86 (2H, m) ; 3,05-3,22 (2H, m) ; 3,95-4,18 (2H, m) ; 7,27-7,30 (1 H, m) ; 7,32- 7,40 (2H, m) ; 7,45-7,52 (1 H, m) ; 7,60-7,64 1H,m.
Exemple 70
Figure img00720003

Etape a :
On refroidit à 0 C une suspension de 6-hydroxy-5-méthoxy-1-indanone (1,5 g ; 8,42mmol) dans de la pyridine (4 ml) puis ajoute l'anhydride trifluorométhanesulfonique (1,6 ml ; 9,51 mmol ; 1,1 eq). Le mélange est agité 1 heure puis versé dans de l'acide chlorhydrique 2N glacé. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées et concentrées.
La flash-chromatographie (30% AcOEt/heptane) fournit le produit attendu (1,34 g, Rendement : 51 %) sous forme d'une poudre beige.
RMN1H - CDCI3 - # (ppm) : 2,63-2,79 (2H, m) ; (2H, m) ; (3H, s) ; 7,06 (1 H, s); 7,58 (1 H, s).
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Etape b :
A un mélange sous azote et à température ambiante du produit issu de l'étape a (1,34 g ; 4,32mmol), de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium Il (110 mg) dans du DMF sec (20 ml), on ajoute rapidement le bromure d'hexylzinc en solution 0,5N dans le tétrahydrofuranne (14 ml ; 7 mmol ; 1,63 eq).
La réaction est légèrement exothermique et la température du mélange réactionnel monte jusqu'à 37 C. Après 35 minutes d'agitation, le mélange est versé dans de l'eau glacée (100 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 1 N (10 ml) et de l'éther.
Un insoluble est filtré et la phase aqueuse est extraite encore deux fois avec de l'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées et concentrées.
La flash-chromatographie (20 % AcOEt/heptane) fournit le produit attendu (0,2 g, Rendement : 19%) sous forme d'une poudre beige.
RMN1H - CDC13 - 8 (ppm) : 0,76-0,98 (3 H, m) ; (4H, m) ; (4H, m) ; (4H, m) ; 2,98-3,17 (2H, m) ; (3H, s) ; 6,83(1 H, s) ; 7,52 (1 H, s).
Etape c :
On chauffe dans un bain à 100 C pendant 2 heures un mélange dans le toluène (5 ml) du produit issu de l'étape b (0,2 g ; 0,81mmol) et de AICI3 (0,27 g ;
2,0 mmol ; 2,5 eq). Le mélange est versé dans de l'eau glacée contenant de l'acide chlorhydrique concentré et de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est extraite encore deux fois avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées et concentrées. On obtient une poudre beige (0,14 g).
RMNH - CDCI3 - 8 (ppm) : 0,76-0,96 (3H, m) ; (4H, m) ; (4H, m) ; 2,54-2,72 (4H, m) ; (2H, m) ; 6,74-6,89(1 H, s large) ; 6,82 (1 H, s) ;
7,55 (1 H, s).
Etape d : Acide4-(6-hexyl-1-oxo-indan-5-yloxy)butyrique
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On chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange du produit issu de l'étape c (0,14 g, 0,60 mmol), de 4-bromobutyrate d'éthyle (0,18 g ; 0,92mmol ; 1,5 eq), de carbonate de césium (0,30 g ; 0,92mmol ; 1,5 eq) dans de l'acétone (2 ml). Le mélange est ensuite versé dans de l'eau et de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées et concentrées.
La flash-chromatographie (30% AcOEt/heptane) fournit le produit sous forme d'une huile marron (50 mg, Rendement : 24 %).
Ce produit est repris dans du méthanol (2 ml) et traité avec de la soude 1 N (0,4 ml) pendant 1 heure. Le mélange est versé dans de l'acide chlorhydrique 1 N glacé et de l'éther diéthylique. La phase aqueuse est extraite encore deux fois avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau et séchées. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans du cyclohexane. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux brillants incolores (16,7 mg).
F = 122 C.
RMNH - CDC13 - 8 (ppm) : 0,76-0,97 (3H, m) ; 1,11-1,92 (8H, m) ; (2H, m) ; 2,48-2,73 (6H, m) ; (2H, m) ; (2H, m) ; 6,81(1 H, s) ; 7,52 (1 H, s).

Claims (28)

  1. dans laquelle : n est un entier choisi parmi 1, 2 et 3 ; Y représente 0 ; -N-OR9 où R9 représente H ou un groupe aliphatique hydrocarboné saturé ; CR10R11 où R10 et R11, identiques ou différents, représentent H ou un groupe aliphatique hydrocarboné saturé ; R1 et R2,identiques ou différents, représentent H ou une chaîne hydrocarbonée saturée aliphatique ; ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée, éventuellement substituée ; les radicaux R3et R4,identiques ou différents, prennent l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1, R2,ou bien R1 et le groupe R4 porté par le carbone en alpha de CR1R2 ne représentent rien et une double liaison relie le carbone CR1R2 au carbone CR3R4situé en alpha ; ou bien l'un des radicaux R1 et R2forme avec l'un des radicaux R3et R4 une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement substitué ; l'un de R5 et R6 représente W, l'autre représente Z qui est choisi parmi un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; un radical -alk-Cy où alk représente une chaîne alkylène et Cy représente un radical hétérocyclique ou carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; W représente -X-L-CO2R7 ; -X-L-Tét où X et L sont tels que définis ci-dessous et Tét représente tétrazole éventuellement substitué ; où
    Figure img00750001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule :
    <Desc/Clms Page number 76>
    L représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, éventuellement substituée et/ou éventuellement interrompue par arylène, éventuellement substitué ; X représente 0 ; NR8 où R8représente H ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ; un groupe -CO-R' ou -S02-R' dans lequel R' prend l'une quelconque des significations données ci-dessous pour R7à l'exception de H ; ou R8 représente un groupe carbocyclique aromatique éventuellement substitué ; ou X représente S(O)m où m est choisi parmi 0,1 et 2 ; R7 représente H ; groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique, éventuellement substitué ; un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué, et leurs dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2, R3, R4 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène et alkyle.
  3. 3. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que n représente 1 ou 2.
  4. 4. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R7 représente H ou alkyle.
  5. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que W représente -X-L-Tét où Tét représente tétrazolyle éventuellement substitué.
  6. 6. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que L représente alkylène, alcénylène ou bien -alk -Ar où alk représente alkylène et Ar représente phénylène, éventuellement substitué.
    <Desc/Clms Page number 77>
  7. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que L représente
    Figure img00770001
  8. 8. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que Z représente alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; alcényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; alcynyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; hétéroaryle mono- ou bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; -alk'-Cy' où alk1 représente alkylène, de préférence CH2, et Cy' représente phényle, éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical T, ou bien Cy1 représente cycloalkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical T ; T étant choisi parmi alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; un atome d'halogène ; et cyano.
  9. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n = 1 ; R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; Y représente 0 ; R5 représente (Ci-
    Figure img00770002
    Clo)alkyle ; (C2-Clo)alcynyle ; -alkl-Cyl où alkl représente (Ci-C3)alkylène et Cyl représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T où T est tel que défini à la revendication 7 ; R6 représente W dans lequel X représente O ou NH ; et L représente (C1-C3)alkylène.
  10. 10. Composés selon la revendication 8 ou 9, caractérisés en ce que X représente NH ; et R5 représente (C1-C10)alkyle.
  11. 11. Composés selon la revendication 8 ou 9, caractérisés en ce que X représente
    Figure img00770003
    0 ; et R5 représente (C1-C1O)alkyle ; (C2-Clo)alcynyle ; et -alk 1-ci où alk' représente (C1-C3)alkylène et Cy1 représente phényle.
    <Desc/Clms Page number 78>
  12. 12. Composés selon la revendication 8 ou 9, caractérisés en ce que Z représente alkyle, éventuellement substitué par cyano ; phényle, éventuellement substitué par trifluorométhyle, par halogène, par alkyle ou par alcoxy ; phénylalkyle où phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, alkyle ou alcoxy ; alcynyle ; cycloalkylalkyle.
  13. 13. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi les composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et/ou leurs dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  14. 14. Médicament comprenant au moins un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et/ou ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions, et éventuellement un ou plusieurs excipients et/ou adjuvants.
  15. 15. Utilisation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et/ou ses dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un sujet souffrant d'une maladie ou condition médiée par une insuffisance d'activité des isoformes PPARa et PPARy dans leur rôle de régulation de la lipidémie et de la glycémie.
  16. 16. Utilisation selon la revendication 15 de composés de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et/ou et/ou ses dérivés, solvates et stéréoisomères physiologiquement acceptables, y compris leurs mélanges en toutes proportions, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.
    <Desc/Clms Page number 79>
    dans laquelle R7 et L sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule # et Gp représente un groupe partant, en présence d'une base.
    Figure img00790002
    dans laquelle : R1, R2, R3, R4, n et Y sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, G représente-XH où X est S ou 0, NHCOCF3 ou NHR8, R8 étant tel que défini pour la formule I à la revendication 1 ; et Z est un radical précurseur de Z ou bien Z représente Z, Z étant tel que défini pour la formule I à la revendication 1, Z et G étant situés en positions 2 et 3 du noyau phényle ; avec un composé de formule III :
    Figure img00790001
  17. 17. Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il :
  18. 18. Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans lequel Z représente Cy où Cy désigne un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule IVa :
    Figure img00790003
    dans laquelle D représente -NH-CO-CF3 ou -X-L-CO2R7, et R1, R2, R3, R4, X, L, Y, R7 et n sont tels que définis pour la formule I à la revendication 1, et Hal
    <Desc/Clms Page number 80>
    dans laquelle le groupe Cy porte éventuellement un ou plusieurs substituants, en présence d'un complexe du palladium 0 et d'une base organique ou minérale.
    Figure img00800001
    représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode ou de brome, les groupes -Hal et D étant situés en position 2 ou 3, avec un acide arylboronique ou hétéroarylboronique de formule V :
  19. 19. Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dans lequel Z représente -CH2-# où # représente alkyle ; alcényle ; alcynyle ; Cy1, Cy' étant tel que défini pour Cy à la revendication 1 ; ou-alk2-Cy1, alk2 représentant alkylène et Cy1 étant tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IVa :
    Figure img00800002
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, Y, X, L, R7 et D sont tels que définis à la revendication 17 et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode ou de brome, -Hal et D étant situés en position 2 ou 3, avec un composé de formule VII
    Figure img00800003
    dans laquelle # est tel que défini ci-dessus, en présence d'un complexe du palladium, tel que le bis(triphénylphosphine)dichloropalladium.
  20. 20. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 dans laquelle Y représente N-OH, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du composé de formule 1 correspondant dans lequel Y=O avec un sel d'hydroxylamine en présence d'un sel de métal alcalin.
    <Desc/Clms Page number 81>
  21. 21. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 dans laquelle Y représente CR10R11 où R10 et R" sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé correspondant de formule 1 dans laquelle Y représente 0 avec un composé de formule IX.
    Figure img00810001
    en présence d'une base.
  22. 22. Composés de formule Il :
    Figure img00810002
    dans laquelle R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en Ci-Ce, tel que méthyle ; Z représente I, Br ou un groupe alkyle en CiC10 ; et G représente -OH ; -SH ; -NH2 ; -OCH3 ; -NH-CO-CH3 ; -NH-CO-CF3, leurs dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
  23. 23. Composés selon la revendication 22 choisis parmi : la 2,2-diméthyl-5-n-hexyl-6-hydroxy-indan-1-one ; la 5-n-hexyl-6-hydroxy-indan-1-one ; la 5-n-hexyl-6-mercapto-indan-1-one ; la 5-iodo-6-méthoxy-indan-1-one ; la 5-bromo-6-amino-indan-1-one; la 5-bromo-6-hydroxy-indan-1-one ; la 2,2-diméthyl-5-n-hexyl-6-méthoxy-indan-1-one ; et la 5-bromo-6-trifluorométhylcarbonylamino-indan-1-one.
  24. 24. Composés de formule IVb2 :
    <Desc/Clms Page number 82>
    dans laquelle : R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en Ci-Ce tel que -CH3 ; Halo représente un atome d'halogène, tel qu'un atome d'iode ; L et R7sont tels que définis à la revendication 1, étant entendu que Halo et -0-L-C02R7 sont situés en position 2 ou 3 et leurs dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
    Figure img00820001
  25. 25. Composés selon la revendication 24 dans laquelle R1 et R2sont des atomes d'hydrogène ; Halo représente un atome de brome ou d'iode et est situé en position 2 ; et-O-L-CO2R7 est situé en position 3.
  26. 26. Composés de formule XXVIIa :
    Figure img00820002
    dans laquelle R1 et R2représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou -CH3 ; Z est tel que défini à la revendication 11 pour la formule Il ; et G représente N02 et leurs dérivés, solvates et stéréoisomères pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
  27. 27. Composé selon la revendication 26 qui est la 5-bromo-6-nitro-indan-1-one.
    <Desc/Clms Page number 83>
  28. 28. Composés intermédiaire dans la préparation des composés de formule # choisis parmi : la 5-méthoxy-6-trifluorométhylsulfonyloxy-indan-1-one ; @ la 5-méthoxy-6-bromo-indan-1-one ; et la 5-hydroxy-6-bromo-indan-1-one.
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BR0317965-6A BR0317965A (pt) 2003-01-13 2003-12-16 Derivados de ácidos indenoncarboxìlicos e sua aplicação para o tratamento de e prevenção de diabetes e dislipidemia
MXPA05007497A MXPA05007497A (es) 2003-01-13 2003-12-16 Derivados de acidos indenocarboxilicos y su uso para el tratamiento y prevencion de diabetes y dislipidemia.
AU2003294861A AU2003294861B2 (en) 2003-01-13 2003-12-16 Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
KR1020057012917A KR20050091086A (ko) 2003-01-13 2003-12-16 인데논카르복실산 유도체 및 당뇨병 및 이상지혈증의 치료및 예방을 위한 이의 용도
US10/542,028 US7482484B2 (en) 2003-01-13 2003-12-16 Carboxylic acids and derivatives for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
PL378197A PL378197A1 (pl) 2003-01-13 2003-12-16 Pochodne kwasów indenokarboksylowych oraz ich zastosowanie do leczenia i zapobiegania cukrzycy i dyslipidemii
CNA2003801087318A CN1738795A (zh) 2003-01-13 2003-12-16 二氢茚酮羧酸衍生物及其在治疗和预防糖尿病和血脂异常症中的应用
PCT/EP2003/014296 WO2004063148A1 (fr) 2003-01-13 2003-12-16 Derives d'acides indenoncarboxyliques et leur utilisation dans le traitement et la prevention du diabete et de la dyslipidemie
CA2513310A CA2513310C (fr) 2003-01-13 2003-12-16 Derives d'acides indenoncarboxyliques et leur utilisation dans le traitement et la prevention du diabete et de la dyslipidemie
JP2004565980A JP4762551B2 (ja) 2003-01-13 2003-12-16 インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用
RU2005125635/04A RU2005125635A (ru) 2003-01-13 2003-12-16 Производные инденонкарбоновых кислот и их применение для лечения и предотвращения диабета и дислипидемии
ES03785831.3T ES2636992T3 (es) 2003-01-13 2003-12-16 Derivados de ácidos indenocarboxílicos y su uso para el tratamiento y prevención de diabetes y dislipidemia
EP03785831.3A EP1583738B1 (fr) 2003-01-13 2003-12-16 Derives d'acides indenoncarboxyliques et leur utilisation dans le traitement et la prevention du diabete et de la dyslipidemie
ARP040100059A AR042830A1 (es) 2003-01-13 2004-01-09 Acidos carboxilicos y derivados utiles para el tratamiento y la prevencion de diabetes y dislipidemia; composiciones farmaceuticas y medicamentos.
ZA200506414A ZA200506414B (en) 2003-01-13 2005-08-11 Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845087B1 (fr) * 2002-10-01 2004-12-24 Merck Sante Sas Nouveaux acides arylhexadienoiques substitues et leurs esters,utilisables dans le traitement et la prevention du diabete, des dyslipidemies,de l'atherosclerose, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation
JP5566004B2 (ja) * 2007-11-14 2014-08-06 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 アルコキシインダノン誘導体の製造方法
WO2010070076A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-24 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Dérivés de l'acide alcanoïque et leur utilisation thérapeutique en tant qu'inhibiteurs de l'hdac
NZ594236A (en) * 2009-01-26 2014-08-29 Univ Taipei Medical Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity
KR20120024696A (ko) 2009-05-04 2012-03-14 프로메틱 바이오사이언시즈 인코포레이티드 치환된 방향족 화합물 및 그의 약학적 용도
EP3160508B1 (fr) 2014-06-30 2020-08-05 The UAB Research Foundation Nouveaux composés rexinoïde et procédés d'utilisation de composés rexinoïde pour le traitement de troubles métaboliques et du cancer
JP2023510279A (ja) * 2020-01-09 2023-03-13 ワシントン・ユニバーシティ インフラマソーム活性化の抑制

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5312421A (en) * 1976-07-20 1978-02-03 Sankyo Co Ltd Fungicides for agriculture and horticulture
US5128362A (en) * 1988-01-15 1992-07-07 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
EP0773019A1 (fr) * 1994-08-25 1997-05-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament contre l'hyperlipemie
US5780465A (en) * 1997-04-03 1998-07-14 Dow Agrosciences Llc 4-substituted 5-polycyclylpyrimidine herbicides
US5922771A (en) * 1995-07-26 1999-07-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
WO2002092084A1 (fr) * 2001-05-15 2002-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Derives d'oxazole substitues par de l'acide carboxylique utiles en tant qu'activateurs ppar-alpha et gamma dans le traitement du diabete

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6613917B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-02 Allergan, Inc. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6713515B2 (en) * 2000-09-13 2004-03-30 Bristol Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5312421A (en) * 1976-07-20 1978-02-03 Sankyo Co Ltd Fungicides for agriculture and horticulture
US5128362A (en) * 1988-01-15 1992-07-07 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
EP0773019A1 (fr) * 1994-08-25 1997-05-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament contre l'hyperlipemie
US5922771A (en) * 1995-07-26 1999-07-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
US5780465A (en) * 1997-04-03 1998-07-14 Dow Agrosciences Llc 4-substituted 5-polycyclylpyrimidine herbicides
WO2002092084A1 (fr) * 2001-05-15 2002-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Derives d'oxazole substitues par de l'acide carboxylique utiles en tant qu'activateurs ppar-alpha et gamma dans le traitement du diabete

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LI, CHUN-SING ET AL: "Cyclooxygenase-2 Inhibitors. Synthesis and Pharmacological Activities of 5-Methanesulfonamido-1-indanone Derivatives", XP002258035, retrieved from STN Database accession no. 124:86533 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LITVINOVA, L. A. ET AL: "Synthesis and antiviral activity of 2,7-bis(alkoxycarbonylmethoxy)-9- fluorenones", XP002258031, retrieved from STN Database accession no. 111:186953 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; MERCHANT, JAYSUKHLAL R. ET AL: "Synthesis of some indan-1-ones", XP002258034, retrieved from STN Database accession no. 88:74225 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002258032, Database accession no. 7288983 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002258033, retrieved from 7293294 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1995), 38(25), 4897-905 *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999) (1977), (19), 2089-92 *
KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 23, no. 6, 1989, pages 702 - 704 *

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