FR2737495A1

FR2737495A1 - NEW PERHYDROISOINDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Info

Publication number: FR2737495A1
Application number: FR9509410A
Authority: FR
Inventors: Jean Luc Malleron; Jean Francois Peyronel; Jean Francois Sabuco
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1995-08-02
Publication date: 1997-02-07
Anticipated expiration: 2015-08-02
Also published as: FR2737495B1; BR9610886A; ZA966615B; WO1997005110A1; AU6529196A

Abstract

Compounds are described having formula (I) and salts and solvates thereof wherein R represents phenyl optionally substituted in the ring 2 or 3 position with fluorine, chlorine or methyl, R<1> represents a group -NR<a>R<b> or an ammonio radical of structure (II), R<2> represents phenyl optionally substituted by one or more of halogen, C1-4alkyl, trifluoromethyl or C1-4alkyloxy, and n represents an integer from 2 to 4. The novel compounds according to the invention simultaneously antagonize the effects of tachykinins on NK1 and NK2 receptors and are particularly advantageous therapeutic agents for the treatment of a variety of diseases and disorders, including those of the respiratory system.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale

qui antagonisent les effets de la substance P et de la neurokinine A et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques où interviennent les récepteurs NK1 et NK2.NEW DERIVATIVES OF PERHYDROISOINDOLE. THEIR PREPARATION AND
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS YES CONTAIN THEM
The present invention relates to novel derivatives of perhydroisoindole of general formula

which antagonize the effects of substance P and neurokinin A and are therefore particularly advantageous in therapeutic fields where the NK1 and NK2 receptors are involved.

Dans la demande de brevet international WO 94/22822 ont été décrits des dérivés du perhydroisoindole de formule générale

dans laquelle les symboles R sont des radicaux phényle éventuellement substitués, les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions et le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la neurokinine A mais ne sont pas des antagonistes de la substance P.In international patent application WO 94/22822 have been described derivatives of perhydroisoindole of general formula

in which the symbols R are optionally substituted phenyl radicals, the symbols R1 and R2 represent various substitutions and the symbol R3 represents a phenyl radical optionally substituted in position -2, as well as their salts when they exist, which antagonize the effects of the neurokinin A but are not substance P antagonists.

La neurokinine A est impliquée dans de nombreuses pathologies telles que la transmission de la douleur, l'arthrite, l'asthme, les phénomènes inflammatoires, les psychoses, les désordres tensionnels, les désordres vésicaux, les cystites.... Les effets de la neurokinine
A sont médiés principalement par les récepteurs NK2. Neurokinin A is involved in many pathologies such as the transmission of pain, arthritis, asthma, inflammatory phenomena, psychoses, blood pressure disorders, bladder disorders, cystitis, etc. neurokinin
A are mediated primarily by NK2 receptors.

Dans la demande de brevet international WO 93/21155 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure

dans laquelle les symboles R sont des radicaux phényle éventuellement substitués et les symboles R1 et R2 représentent diverses substitutions, le symbole R3 représente phényle éventuellement substitué en position -2, le symbole R4 est un atome de fluor ou un radical hydroxy et le symbole R5 est hydrogène ou hydroxy ou forme avec R4 une liaison. Cependant ces dérivés sont spécifiquement actifs comme antagonistes de la substance P et ne sont pas doués d'activité antagoniste des récepteurs NK2. In international patent application WO 93/21155 have been described antagonists of substance P of structure

in which the symbols R are optionally substituted phenyl radicals and the symbols R1 and R2 represent various substitutions, the symbol R3 represents phenyl optionally substituted in position -2, the symbol R4 is a fluorine atom or a hydroxy radical and the symbol R5 is hydrogen or hydroxy or forms a bond with R4. However, these derivatives are specifically active as substance P antagonists and are not endowed with NK2 receptor antagonist activity.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que certains dérivés de perhydroisoindole antagonisent simultanément les effets de la substance P et de la neurokinine A. Ces dérivés sont définis par la formule générale (I) ci-dessus.It has now been found, and this is the subject of the present invention, that certain derivatives of perhydroisoindole simultaneously antagonize the effects of substance P and of neurokinin A. These derivatives are defined by the general formula (I ) above.

Dans la formule générale (I) - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R1 représente un radical ammonio de structure

dans laquelle Ra, Rb et Rc sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcoyle pouvant éventuellement former entre eux avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 4 à 6 chaînons saturé ou insaturé et pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement N-alcoylé ou N-benzylé lorsque le second hétéroatome est un atome d'azote, ou Ra, Rb et/ou Rc représentent un radical benzyle, et k est un anion, - le symbole R2 représente un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - n représente un nombre entier de 2 à 4.In general formula (I) - the symbols R are identical and represent phenyl radicals optionally substituted by a halogen atom or by a methyl radical in position 2 or 3, - the symbol R1 represents an ammonio radical of structure

in which Ra, Rb and Rc are identical or different and represent alkyl radicals which may optionally form between them, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated 4 to 6-membered heterocycle and which may contain another chosen heteroatom from nitrogen, oxygen or sulfur and optionally N-alkyl or N-benzyl when the second heteroatom is a nitrogen atom, or Ra, Rb and / or Rc represent a benzyl radical, and k is an anion, - the symbol R2 represents a phenyl radical optionally mono or disubstituted by a halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical containing 1 or 2 carbon atoms, and - n represents an integer from 2 to 4.

Il est entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.It is understood that the alkyl radicals mentioned above contain (except special mention) 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.

Lorsque R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore ou le fluor.When R bears a halogen substituent, the latter can be chosen from chlorine or fluorine.

Lorsque R2 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.When R2 contains a halogen atom, the latter can be chosen from chlorine, bromine, fluorine or iodine.

Lorsque Ra, Rb et/ou Rc forment ensemble un radical hétérocyclyle saturé ou insaturé avec l'atome d'azote auquel il sont attachés, à titre d'exemple il peut être choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholino, thiomorpholino ou imidazolyle, le cas échéant substitués.When Ra, Rb and / or Rc together form a saturated or unsaturated heterocyclyl radical with the nitrogen atom to which they are attached, by way of example it can be chosen from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino or imidazolyl, optionally substituted.

Dans la formule générale (II), l'anion représenté par P peut être avantageusement un anion halogènure (choisi parmi chlorure, bromure, fluorure ou iodure), alcoylsulfonate ou benzènesulfonate éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle ou nitro.In general formula (II), the anion represented by P may advantageously be a halide anion (chosen from chloride, bromide, fluoride or iodide), alkylsulphonate or benzenesulphonate optionally substituted by halogen atoms or alkyl or nitro radicals.

Selon l'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale
R'1 - (CH2)n - COOH (III) ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel n est défini comme précédemment et R'1 est un radical amino disubstitué de structure
NRaRb, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale:

dans laquelle les symboles R et R2 sont définis comme précédemment, puis quaternise le produit ainsi obtenu.According to the invention, the perhydroisoindole derivatives of general formula (I) can be obtained by the action of the acid of general formula
R'1 - (CH2) n - COOH (III) or a reactive derivative of this acid, in which n is defined as above and R'1 is a disubstituted amino radical of structure
NRaRb, on an isoindole derivative of general formula:

in which the symbols R and R2 are defined as above, then quaternizes the product thus obtained.

Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (III), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.When the condensation of a reactive derivative of the acid of general formula (III) is carried out, the operation is advantageously carried out by means of the acid chloride, of the anhydride, of a mixed anhydride or of a reactive ester. in which the remainder of the ester is a succinimido, optionally substituted benzotriazolyl-1, 4-nitrophenyl, dinitro2,4 phenyl, pentachlorophenyl or phthalimido radical.

La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +400C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un hydrocarbure (toluène par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment diisopropyl éthyl amine, triéthylamine) ou tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple).Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (diméthylamino-3 propyl)-l éthyl-3 carbodiimide], le N,N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium. The reaction is generally carried out at a temperature between -40 and + 400C, in an organic solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), a hydrocarbon (toluene for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an ester (ethyl acetate for example), an amide (dimethylacetamide, dimethylformamide for example), or a ketone (acetone for example) or in a mixture of these solvents, in the presence of an acceptor of acid such as a nitrogenous organic base such as, for example, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or a trialkylamine (in particular diisopropyl ethyl amine, triethylamine) or such as an epoxide (propylene oxide for example) .It is also possible to operate in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide, [for example dicyclohexylcarbodiimide or (3-dimethylamino propyl) -1 ethyl-3 carbodiimide], N, N'-carbonyldiimidazole or 2-ethoxyethoxycarbonyl -1 1,2-dihydro quinoline or else in a hydroorganic medium, in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium bicarbonate.

La quaternisation s'effectue par action d'un produit de formule générale
Rc-X (V) dans laquelle X est un atome d'halogène (choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode), ou un radical alcoylsulfonyloxy ou phénylsulfonyloxy éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle ou nitro et Rc représente un radical alcoyle ou benzyle.Quaternization is carried out by the action of a product of general formula
Rc-X (V) in which X is a halogen atom (chosen from chlorine, bromine, fluorine or iodine), or an alkylsulfonyloxy or phenylsulfonyloxy radical optionally substituted by halogen atoms or alkyl radicals or nitro and Rc represents an alkyl or benzyl radical.

On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther oxyde (tétrahydrofurane, éther éthylique, dioxane par exemple), un nitrile (acétonitrile), un solvant aromatique (toluène par exemple), une cétone (acétone par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple) ou un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel.The operation is generally carried out in an organic solvent such as an ether oxide (tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane for example), a nitrile (acetonitrile), an aromatic solvent (toluene for example), a ketone (acetone for example), an ester ( ethyl acetate for example) or an alcohol (methanol, ethanol for example), at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.

Les acides de formule générale (III) sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples.The acids of general formula (III) are known or can be prepared according to the methods described below in the examples.

Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale
R2-M (VI) dans laquelle R2 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, ou un radical MgX ou CeX2 pour lequel X est un atome d'halogène, sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale

dans laquelle R est défini comme précédemment, R3 est un radical hydroxy éventuellement protégé et R4 est un radical protecteur, puis libération du radical protecteur de R3 et élimination du radical protecteur R4.The perhydroisoindole derivative of general formula (IV) can be obtained by the action of an organometallic compound of general formula
R2-M (VI) in which R2 is defined as above, and M represents lithium, or an MgX or CeX2 radical for which X is a halogen atom, on the corresponding derivative of perhydroisoindolone of general formula

in which R is defined as above, R3 is an optionally protected hydroxyl radical and R4 is a protective radical, then release of the protective radical of R3 and elimination of the protective radical R4.

Le radical protecteur R3 peut être tout groupement protecteur d'hydroxy dont la mise en place et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COOR' dans lequel R' est un radical alcoyle ou benzyle.The protective radical R3 can be any protective hydroxy group, the establishment and elimination of which do not affect the rest of the molecule. Protection is carried out, for example, by an acetyl, trialkylsilyl or benzyl radical, in the form of a carbonate by a -COOR 'radical in which R' is an alkyl or benzyl radical.

Le radical protecteur R4 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle.The protective radical R4 can be any amino protective group which is compatible with the reaction and whose establishment and elimination does not alter the rest of the molecule. By way of example, mention may be made of the alkyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, optionally substituted benzyl, formyl, chloracetyl, trichloracetyl, trifluoroacetyl, vinyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1-chloroethoxycarbonyl or chlorocarbonyl groups.

La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofurane ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 300C. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R3, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction.The reaction is carried out in an anhydrous medium, under the usual conditions for the reaction of organometallic compounds with a ketone, which do not affect the rest of the molecule. In particular, the operation is carried out in an ether (for example tetrahydrofuran or ethyl ether) optionally in the presence of anhydrous cerium chloride at a temperature between -78 and 300C. It is understood that depending on the nature of the radical protecting the radical R3, the latter can be eliminated simultaneously with the reaction.

L'élimination subséquente du radical protecteur R4 s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment la mise en place et l'élimination des radicaux protecteurs s effectuent selon les méthodes décrites par
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley
Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press (1973). The subsequent elimination of the protective radical R4 is carried out according to the usual methods. In particular, the establishment and elimination of protective radicals are carried out according to the methods described by
TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley
Interscience Publication (1981), or by Mc Omie, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour lequel R3 est un radical hydroxy préalablement protégé peut être préparé comme décrit dans la demande internationale WO 94/22822 par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen
EP 429 366, ou comme décrit ci-après dans les exemples.The perhydroisoindolone derivative of general formula (VII) for which R3 is a previously protected hydroxyl radical can be prepared as described in international application WO 94/22822 by analogy with the method described in European patent application
EP 429,366, or as described below in the examples.

Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (IV) et (VII) peuvent présenter plusieurs formes stéréoisomères. Pour obtenir un produit de formule générale (I) de forme (3aR,7aR), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (IV) ou au niveau d'un autre intermédiaire portant un radical oxo en position -4. La séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule.It is understood that the perhydroisoindole derivatives of general formula (I), (IV) and (VII) can have several stereoisomeric forms. To obtain a product of general formula (I) of form (3aR, 7aR), the separation of the isomeric forms is preferably carried out at the level of the derivative of general formula (IV) or at the level of another intermediate bearing a radical oxo in position -4. The separation is carried out according to any known method compatible with the molecule.

A titre d'exemple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, de l'acide ditoluoyltartrique ou de l'acide dibenzoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel en milieu basique.By way of example, the separation can be carried out by preparing an optically active salt, by the action of L (+) or D (-) mandelic acid, ditoluoyltartaric acid or dibenzoyltartaric acid, then separation of isomers by crystallization. The desired isomer is freed from its salt in a basic medium.

Les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.The isoindole derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les dérivés de l'isoindole de formule générale (IV) pour lesquels R2 est un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, à l'exception de représenter un radical monosubstitué en position -2 par alcoyle ou alcoyloxy, ainsi que leurs sels sont des produits nouveaux.Isoindole derivatives of general formula (IV) for which R2 is a phenyl radical optionally mono or disubstituted by a halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical, with the exception of representing a monosubstituted radical in position -2 by alkyl or alkyloxy, as well as their salts, are new products.

Les dérivés de formule générale (IV) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluène sulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés).The derivatives of general formula (IV) can be converted into addition salts with acids. As examples of addition salts with acids, there may be cited the salts formed with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates) or with organic acids (succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, etc. citrates, methanesulfonates, p.toluene sulfonates, isethionates, or with substitution derivatives of these compounds).

La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques
Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987); Substance P and pain : an updating, J.L.Substance P is known to be involved in a number of pathological areas
Agonists and antagonists of substance P, AS Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987); Substance P and pain: an updating, JL

Henry, TINS, 3(4), 97 (1980) ; Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985)
Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by
Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988) ; Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 92, 1 à 11 (1987) ; Substance P in Human Essential Hypertension, J.Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980); Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12th series, 249 (1985)
Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by
Human Monocytes, M. Lotz et al., Science, 241, 1218 (1988); Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 92, 1-11 (1987); Substance P in Human Essential Hypertension, J.

Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).

La neurokinine A est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques telles que l'asthme, la transmission de la douleur, les douleurs céphaliques, la migraine, les phénomènes inflammatoires, l'arthrite, les désordres mentaux neurodégénératifs, les désordres neurologiques, les désordres tensionnels, les désordres vésicaux, les cystites, les manifestations spasmodiques douloureuses et hypersécrétoires des voies digestives. [C.A. Maggi et coll., Drugs of the Future; 18(2), 155-158 (1993) ; C.A. Maggi et coll., J. Auton.Neurokinin A is known to be involved in a number of pathological areas such as asthma, pain transmission, head pain, migraine, inflammatory phenomena, arthritis, neurodegenerative mental disorders, neurological disorders , blood pressure disorders, bladder disorders, cystitis, painful and hypersecretory spasmodic manifestations of the digestive tract. [IT. Maggi et al., Drugs of the Future; 18 (2), 155-158 (1993); C.A. Maggi et al., J. Auton.

Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].Pharmacol., 13, 23-93 (1993)].

Les dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent simultanément les effets de la substance P et de la neurokinine
A peuvent trouver plus spécialement une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation, de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, sur le système immunitaire, ou comme antispasmodiques, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymales.The isoindole derivatives according to the present invention which simultaneously antagonize the effects of substance P and of neurokinin
A can find more especially an application in the fields of analgesia, inflammation, asthma, allergies, on the central nervous system, on the cardiovascular system, on the immune system, or as antispasmodics, as well as in the field of stimulation of lachrymal secretions.

Les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des concentrations comprises entre 0,5 et 1000 nM selon la technique adaptée de D.G. Payan et coll., J. of immunology, Â3(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et en utilisant le programme de calcul de Mc Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments.The products according to the invention show an affinity for substance P receptors at concentrations of between 0.5 and 1000 nM according to the technique adapted from DG Payan et al., J. of immunology, Â3 (6), 3260-5 (1984): Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts and using the calculation program of Mc Pherson et al., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand binding experiments.

Les produits selon l'invention manifestent également une affinité pour les récepteurs à neurokinine A à des concentrations comprises entre 2 et 1000 nM (CI50) mises en évidence dans la technique de l'évaluation de l'affinité pour le récepteur NK2 humain l'affinité des produits pour le récepteur NK2 humain a été évaluée sur un homogénat lavé de cellules d'insecte (Spodoptera Frugiperda,
SF21) exprimant le récepteur NK2 cloné à partir du jéjunum humain.The products according to the invention also show an affinity for neurokinin A receptors at concentrations of between 2 and 1000 nM (IC50) demonstrated in the technique of evaluating the affinity for the human NK2 receptor the affinity products for the human NK2 receptor was evaluated on a washed homogenate of insect cells (Spodoptera Frugiperda,
SF21) expressing the NK2 receptor cloned from human jejunum.

L'expression de ce récepteur dans la lignée SF21 est obtenue par infection des cellules à l'aide d'un baculovirus recombinant (BVEhNK2) possédant le gène du récepteur NK2 étudié. L'affinité des produits a été mesurée en étudiant l'inhibition éventuelle de la fixation spécifique de la neurokinine A marquée à l'iode 125 (125Iiodo-histidyl NKA) sur ces homogenats de cellule par différentes concentrations de produit. La fixation de la NKA iodée, en l'absence ou en présence de produit à évaluer, est mesurée par comptage de la radioactivité sur un compteur gamma après une incubation de 60 minutes à 250C en présence de 0,1 nM de ligand radioactif et une filtration rapide sous pression réduite du milieu d'incubation. La fixation non spécifique est définie en présence de 5 VM de NKA non radioactive. La concentration de produit qui inhibe de 50 % la fixation spécifique du ligand (CI50) est déterminée par régression non linéaire en utilisant le programme de calcul de G.A. McPherson,
Analysis of radioligand binding experiments, A collection of computer programs for the IBM PC. J. Pharmacol., Neth., 14, 213-228 (1985).The expression of this receptor in the SF21 line is obtained by infection of the cells using a recombinant baculovirus (BVEhNK2) having the gene for the NK2 receptor studied. The affinity of the products was measured by studying the possible inhibition of the specific binding of neurokinin A labeled with iodine 125 (125Iiodohistidyl NKA) on these cell homogenates by different concentrations of product. The binding of iodinated NKA, in the absence or in the presence of product to be evaluated, is measured by counting the radioactivity on a gamma counter after an incubation of 60 minutes at 250 ° C. in the presence of 0.1 nM of radioactive ligand and a rapid filtration under reduced pressure of the incubation medium. Non-specific binding is defined in the presence of 5 MV of non-radioactive NKA. The concentration of product which inhibits the specific binding of the ligand by 50% (IC50) is determined by nonlinear regression using the calculation program of GA McPherson,
Analysis of radioligand binding experiments, A collection of computer programs for the IBM PC. J. Pharmacol., Neth., 14, 213-228 (1985).

L'injection de neurokinine A provoque chez l'animal un bronchospasme.Injection of neurokinin A causes bronchospasm in animals.

La bronchoconstriction induite in vivo chez le cobaye par l'injection de neurokinine A ou d'un agoniste sélectif de la neurokinine A [Lys5MeLeu9Nle10]NKA(4-10), est étudiée selon la technique de H.The bronchoconstriction induced in vivo in guinea pigs by the injection of neurokinin A or of a selective agonist of neurokinin A [Lys5MeLeu9Nle10] NKA (4-10), is studied according to the technique of H.

Konzett et R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 7 1 71-74 (1940). Cette bronchoconstriction est inhibée par l'injection d'un produit selon l'invention, ce qui témoigne d'une activité antiasthmatique. On détermine le pourcentage d'inhibition du bronchospasme induit par 0,075 pg/kg i.v. de [Lys5MeLeu9Nle13]NKA(4- 10). Dans cette technique le pourcentage du produit de l'exemple 1 est de 60% à la dose de 0,1 mg/kg i.v..
Konzett and R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). This bronchoconstriction is inhibited by the injection of a product according to the invention, which testifies to an antiasthmatic activity. The percentage inhibition of the bronchospasm induced by 0.075 pg / kg iv of [Lys5MeLeu9Nle13] NKA (4-10) is determined. In this technique, the percentage of the product of Example 1 is 60% at a dose of 0.1 mg / kg iv.

Enfin, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, les produits des exemples 5 et 6 se sont montrés atoxiques chez la souris à la dose de 40 mg/kg par voie souscutanée.Finally, the isoindole derivatives according to the present invention do not exhibit any toxicity, the products of Examples 5 and 6 have been shown to be non-toxic in mice at a dose of 40 mg / kg by the subcutaneous route.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.

Exemple
A une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R, 5R,7aR) dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous agitation, à une température de 50C, 1 g de chlorhydrate d'acide diméthylamino-4 butyrique, 1,24 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide, 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 3 cm3 d'éthyldiisopropylamine.Example
To a suspension of 2.6 g of (2,5-dimethoxy-phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) hydrochloride in 100 cm3 of dichloromethane is added under stirring, at a temperature of 50C, 1 g of 4-dimethylaminobutyric acid hydrochloride, 1.24 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride, 20 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 3 cm3 of ethyldiisopropylamine.

On agite 15 minutes à cette température puis 16 heures à 230C. La solution obtenue est lavée par 200 cm3 d'eau et deux fois 200 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue jaune obtenue est chromatographiée sur colonne d'alumine (diamètre 2,4 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/0 puis 95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 7 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue jaune obtenue est cristallisée dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle.On obtient après filtration et deux lavages par 5 cm3 d'acétate d'éthyle, 0,54 g de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de cristaux blancs fondant à 1500C. Stirred 15 minutes at this temperature then 16 hours at 230C. The solution obtained is washed with 200 cm3 of water and two times 200 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The yellow meringue obtained is chromatographed on an alumina column (diameter 2.4 cm, height 16 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of ethyl acetate and methanol (100 / 0 then 95/5 by volume) and collecting 25 cm3 fractions. Fractions 7 to 12 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The yellow meringue obtained is crystallized in 10 cm3 of ethyl acetate. After filtration and two washings with 5 cm3 of ethyl acetate, 0.54 g of (2,5-dimethoxy-phenyl) -4 (dimethylamino) is obtained. -4 butyryl) -2-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of white crystals melting at 1500C.

A une solution de 1 g de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) dans 25 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute sous agitation, à une température de 200C, 1,1 cm3 de bromure de benzyle. On agite 45 minutes puis filtre sous pression réduite et lave le précipité obtenu par quatre fois 10 cm3 de tétrahydrofurane. Après séchage en étuve à 400C on obtient 1 g de bromure de (benzyldiméthylammonio-4 butyryl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de cristaux blancs.Has a solution of 1 g of (2,5-dimethoxyphenyl) -4 (4-dimethylamino-butyryl) -2-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in 25 cm3 of tetrahydrofuran, was added with stirring at a temperature of 200C, 1.1 cm3 of benzyl bromide. Stirred 45 minutes then filtered under reduced pressure and the precipitate obtained is washed with four times 10 cm3 of tetrahydrofuran. After drying in an oven at 400C one obtains 1 g of bromide of (benzyldimethylammonio-4 butyryl) -2 (dimethoxy-2,5 phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of white crystals.

Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 2,05 (2H, m, CH2), 2,10 et 2,25 (1H chacun, m et t, J=6Hz, COCH2), 2,45 et 2,90 (1H chacun, t et t J=12Hz, CH2), entre 2,7 et 3,7 (17H, m, 3 NCH2, 2 CH, 2 NCH3, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, t,
J=12Hz, OCH), 4,55 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (16H, m, H aromatiques).1H NMR spectrum in DMSO + AcOD, T = 393K, 6 in ppm (400 MHz): 2.05 (2H, m, CH2), 2.10 and 2.25 (1H each, m and t, J = 6Hz , COCH2), 2.45 and 2.90 (1H each, t and t J = 12Hz, CH2), between 2.7 and 3.7 (17H, m, 3 NCH2, 2 CH, 2 NCH3, 1 OCH3) , 3.73 (3H, s, OCH3), 4.28 (1H, t,
J = 12Hz, OCH), 4.55 (2H, s, NCH2Ph), 6.78 (2H, m, H aromatics), between 7.10 and 7.60 (16H, m, H aromatics).

Le chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5-(3aR,4R,5R,7aR) peut être obtenu de la manière suivante
A 500 cm3 d'une solution de dioxane chlorhydrique 5,3N, on ajoute sous agitation, à une température de 200C, une solution de 78 g de diphényl-7,7 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) dans 150 cm3 de dioxane. On agite 5 heures à la température de 20"C puis concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) le mélange. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éthanol absolu et refroidie à OOC. Le précipité est filtré sous vide et séché en étuve à 400C.On obtient 25,2 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de cristaux blancs, à l'état de chlorhydrate.(2,5-Dimethoxy-phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) hydrochloride can be obtained as follows
To 500 cm3 of a 5.3N hydrochloric dioxane solution, is added with stirring at a temperature of 200C, a solution of 78 g of diphenyl-7,7 (2,5-dimethoxy phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl- 2 triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) in 150 cm3 of dioxane. The mixture is stirred for 5 hours at a temperature of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 100 cm3 of absolute ethanol and cooled to OOC. The precipitate is filtered off under vacuum and dried in an oven at 400C. 25.2 g of (2,5-dimethoxyphenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) are obtained in the form of white crystals, at the hydrochloride state.

Le diphényl-7,7 (diméthoxy-2,5 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) peut être obtenu de la manière suivante
A un mélange de 49 g de bromure de diméthoxy-2,5 phénylmagnésium dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute sous agitation, à une température de 250C, une solution de 61 g de diphényl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR,4R,5R, 7aR) dans 150 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 15 heures à la température de 20"C puis repris par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le précipité formé est filtré et le filtrat est repris par 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium.La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est dissoute dans 1000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On ajoute 500 cm3 de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm), filtre la solution sur verre fritté, lave la silice par 3 fois 1000 cm3 du mélange de solvants et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) le filtrat. On obtient 78 g de diphényl-7,7 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une huile jaune utilisée à l'état brut pour les synthèses ultérieures.Diphenyl-7,7 (2,5-dimethoxy-phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) can be obtained as follows
To a mixture of 49 g of 2,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide in 200 cm3 of tetrahydrofuran is added with stirring at a temperature of 250C, a solution of 61 g of diphenyl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5-perhydroisoindolone -4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) in 150 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 15 hours at a temperature of 20 ° C. and then taken up in 500 cm3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The precipitate formed is filtered off and the filtrate is taken up in 250 cm3 of water and 250 cm3 of water. water saturated with sodium chloride. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The oil obtained is dissolved in 1000 cm3 of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume). 500 cm3 of Merck silica gel (particle size 0.04-0.06 mm) are added, the solution is filtered on sintered glass, the silica is washed with 3 times 1000 cm3 of the mixture of solvents and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 78 g of diphenyl-7,7 (2,5-dimethoxy-phenyl) -4-tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolol are obtained. -4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of a yellow oil used in the crude state for the subsequent syntheses.

La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR,5R,7aR) peut être préparée de la manière suivante
A une solution agitée de 163,2 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl2 triéthylsilyloxy-4 hexahydro-2,3,3a,6,7,7a-(1H)-isoindole (3aR,7aR) dans 2000 cm3 de dichlorométhane, refroidie à une température de -100C, on additionne, par portions, 75,5 g d'acide chloro-3perbenzoïque à 80 %. Après une heure d'agitation, on ajoute à une température de 180C, 13 g d'acide chloro-3 perbenzoïque à 80 %.Diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4- (3aR, 5R, 7aR) can be prepared as follows
To a stirred solution of 163.2 g of diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl2 triethylsilyloxy-4 hexahydro-2,3,3a, 6,7,7a- (1H) -isoindole (3aR, 7aR) in 2000 cm3 of dichloromethane , cooled to a temperature of -100C, is added in portions, 75.5 g of 80% chloro-3perbenzoic acid. After stirring for one hour, 13 g of 80% 3-chloro-perbenzoic acid are added at a temperature of 180C.

L'agitation est maintenue 1 heure et 30 minutes ; le milieu réactionnel est repris par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de potassium et 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium; la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile jaune obtenue est chromatograhiée sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 5 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 130 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR,5R,7aR) sous forme d'une huile qui cristallise utilisée à l'état brut pour les synthèses ultérieures.Stirring is maintained for 1 hour and 30 minutes; the reaction medium is taken up in 500 cm3 of a saturated aqueous solution of potassium bicarbonate and 500 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride; the organic phase is decanted, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The yellow oil obtained is chromatographed on a Merck silica gel column (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 6 cm, height 36 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume) and collecting fractions of 250 cm3. Fractions 5 to 13 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 130 g of diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5-perhydroisoindolone-4- (3aR, 5R, 7aR) are obtained. in the form of an oil which crystallizes used in the crude state for subsequent syntheses.

Le diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-4 hexahydro 2,3,3a,6,7,7a-(1H)-isoindole (3aR,7aR) peut être obtenu de la manière suivante
A une solution agitée de 106 cm3 de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 1000 cm3 de tétrahydrofurane, refroidie à -50C et sous atmosphère d'azote, on additionne goutte à goutte une solution de 394 cm3 de n-butyl lithium 1,6 M dans l'hexane. Le mélange est refroidie à une température de -75 C puis on coule une solution de 118 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aR,7aR) dans 500 cm3 de tétrahydrofurane. L'agitation est maintenue 45 minutes à cette température puis on coule une solution de 106 cm3 de triéthylchlorosilane dans 100 cm3 de tétrahydrofurane.L'agitation est maintenue 2 heures à cette température puis on laisse revenir la température du milieu réactionnel à 0 C, reprend par 500 cm3 d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est dissoute dans 250 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On ajoute 200 cm3 de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm), agite 15 minutes.La solution est filtrée sur verre fritté, la silice lavée par 2 fois 900 cm3 du mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes) - Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 163,2 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-4 hexahydro-2,3,3a,6,7,7a-(1H)-isoindole (3aR,7aR) sous forme d'une huile jaune utilisée à l'état brut pour les synthèses ultérieures.Diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-4 hexahydro 2,3,3a, 6,7,7a- (1H) -isoindole (3aR, 7aR) can be obtained as follows
To a stirred solution of 106 cm3 of tetramethyl-2,2,6,6 piperidine in 1000 cm3 of tetrahydrofuran, cooled to -50C and under a nitrogen atmosphere, a solution of 394 cm3 of n-butyl lithium is added dropwise. 1.6 M in hexane. The mixture is cooled to a temperature of -75 C and then poured a solution of 118 g of diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aR, 7aR) in 500 cm3 of tetrahydrofuran. Stirring is maintained for 45 minutes at this temperature then a solution of 106 cm3 of triethylchlorosilane in 100 cm3 of tetrahydrofuran is poured in. Stirring is maintained for 2 hours at this temperature then the temperature of the reaction medium is allowed to return to 0 C, resumed per 500 cm3 of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is decanted, washed with 500 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The oil obtained is dissolved in 250 cm3 of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume). 200 cm3 of Merck silica gel (particle size 0.04-0.06 mm) are added, stirred for 15 minutes. The solution is filtered through sintered glass, the silica washed with 2 times 900 cm3 of the mixture of cyclohexane and acetate. ethyl (90/10 by volume) - The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 163.2 g of diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-4 hexahydro-2,3,3a, 6,7,7a- (1H) -isoindole (3aR, 7aR) are obtained in the form of an oil. yellow used in the raw state for subsequent syntheses.

La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) peut être obtenue de la manière suivante
A une suspension de 150 g de mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) dans 1000 cm3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute sous agitation, 93,7 cm3 d'éthyldiisopropylamine puis une solution de 100 g de di-tert-butyl dicarbonate dans 250 cm3 de dichlorométhane. L'agitation est maintenue 10 minutes à cette température puis 90 minutes à une température de 200C. On ajoute au milieu réactionnel 2,5 g de diméthylamino-4 pyridine et maintient l'agitation 20 heures. Le mélange est repris par 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium.La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) jusqu'à un volume résiduel d'environ 500 cm3. Ce mélange est repris par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm) puis agité 20 minutes. La phase organique est filtrée sur fritté, la silice lavée par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), repris par 500 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et 200 cm3 de gel de silice
Merck (0,04-0,06 mm). Le mélange est agité 15 minutes, la phase organique est filtrée sur fritté, la silice est lavée par 2 fois 250 cm3 du même mélange de solvants.La solution est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) . L'huile jaune obtenue est cristallisée dans un mélange 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle et de 150 cm3 d'éther de pétrole. On obtient 118,5 g de diphényl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) sous forme de cristaux blancs utilisés pour les synthèses ultérieures (]20D -299,30, c=1, MeOH, Na 589 nm). Diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aR, 7aR) can be obtained as follows
To a suspension of 150 g of diphenyl-7,7 perhydroisoindolone-4- (3aR, 7aR) mandelate in 1000 cm3 of dichloromethane, cooled to OOC, are added with stirring, 93.7 cm3 of ethyldiisopropylamine then a solution of 100 g of di-tert-butyl dicarbonate in 250 cm3 of dichloromethane. Stirring is maintained for 10 minutes at this temperature then 90 minutes at a temperature of 200C. 2.5 g of 4-dimethylamino pyridine are added to the reaction medium and stirring is maintained for 20 hours. The mixture is taken up in 500 cm3 of water, 500 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and 500 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is decanted, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) to a residual volume of about 500 cm3. This mixture is taken up in 500 cm3 of ethyl acetate and 250 cm3 of Merck silica gel (particle size 0.04-0.06 mm) then stirred for 20 minutes. The organic phase is filtered through a frit, the silica washed with 2 times 250 cm3 of ethyl acetate. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), taken up in 500 cm3 of a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50/50 by volume) and 200 cm3 of silica gel
Merck (0.04-0.06 mm). The mixture is stirred for 15 minutes, the organic phase is filtered through a frit, the silica is washed with 2 times 250 cm3 of the same mixture of solvents. The solution is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The yellow oil obtained is crystallized from a mixture of 250 cm3 of diisopropyl ether and 150 cm3 of petroleum ether. 118.5 g of 7,7-diphenyl tertbutoxycarbonyl-2-perhydroisoindolone-4- (3aR, 7aR) are obtained in the form of white crystals used for subsequent syntheses (] 20D -299.30, c = 1, MeOH, Na 589 nm).

Le mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aR,7aR) peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet européen
EP 429 366.The 7,7-diphenyl perhydroisoindolone-4- (3aR, 7aR) mandelate can be prepared according to the process described in European patent.
EP 429,366.

Exemple 2
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 2 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,88 g de chlorhydrate de l'acide (pyrrolidinyl-1)-4 butyrique on obtient 1,27 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une poudre crème.Example 2
By operating as in Example 1, from 2 g of (2,5-dimethoxy phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) hydrochloride and 0 , 88 g of (pyrrolidinyl-1) -4 butyric acid hydrochloride is obtained 1.27 g of (2,5-dimethoxy phenyl) -4 [(pyrrolidinyl-1) -4 butyryl] -2 diphenyl-7, 7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of a cream powder.

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,6 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,32 cm3 d'iodométhane, on obtient 0,5 g d'iodure de [(méthyl-1 pyrrolidinio-1]-4 butyryl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide jaune clair.By operating as in Example 1, from 0.6 g of (2,5-dimethoxyphenyl) -4 [(pyrrolidinyl-1) -4 butyryl] -2-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 ( 3aR, 4R, 5R, 7aR) and 0.32 cm3 of iodomethane, 0.5 g of [(1-methylpyrrolidinio-1] -4 butyryl) -2 (2,5-dimethoxy phenyl) iodide is obtained ) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) as a light yellow solid.

Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 1,98 (2H, m, CH2), 2,12 (4H, m, (CH2)2 ), 2,13 et 2,25 (1H chacun, m,
COCH2), 2,43 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, CH2), entre 2,7 et 3,7 (18H, m, 5 NCH2, 2 CH, 1 NCH3, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (11H, m, H aromatiques).1H NMR spectrum in DMSO + AcOD, T = 393K, 6 in ppm (400 MHz): 1.98 (2H, m, CH2), 2.12 (4H, m, (CH2) 2), 2.13 and 2.25 (1H each, m,
COCH2), 2.43 and 2.90 (1H each, t, J = 12Hz, CH2), between 2.7 and 3.7 (18H, m, 5 NCH2, 2 CH, 1 NCH3, 1 OCH3), 3 , 73 (3H, s, OCH3), 4.28 (1H, t, J = 12Hz, OCH), 6.78 (2H, m, aromatic H), between 7.10 and 7.60 (11H, m, Aromatics).

Le chlorhydrate de l'acide (pyrrolidinyl-1)-4 butyrique peut être préparé selon la méthode décrite par R.K. RAZDAN et coll., J. Med.(1-pyrrolidinyl) -4-butyric acid hydrochloride can be prepared according to the method described by R.K. RAZDAN et al., J. Med.

Chem., vol. 19 (4), pp. 454-61, 1976.Chem., Vol. 19 (4), pp. 454-61, 1976.

Exemple3
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,53 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 [(pyrrolidinyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,53 cm3 de bromure de benzyle, on obtient 0,5 g de bromure de [(benzyl-1 pyrrolidinio-1)-4 butyryl] 2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc.Example3
By operating as in Example 1, from 0.53 g of (2,5-dimethoxy phenyl) -4 [(pyrrolidinyl-1) -4 butyryl] -2 diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 ( 3aR, 4R, 5R, 7aR) and 0.53 cm3 of benzyl bromide, 0.5 g of [(1-benzyl-1-pyrrolidinio-1) -4 butyryl] 2 (2,5-dimethoxy-phenyl) bromide is obtained. -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of a white solid.

Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 2,12 (4H, m, (CH2)2), 2,10 et 2,24 (1H chacun, m, CH2), 2,43 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, COCH2), entre 2,7 et 3,7 (18H, m, 5 NCH2, 2 CH, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,53 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (16H, m, H aromatiques).1H NMR spectrum in DMSO + AcOD, T = 393K, 6 in ppm (400 MHz): 2.12 (4H, m, (CH2) 2), 2.10 and 2.24 (1H each, m, CH2) , 2.43 and 2.90 (1H each, t, J = 12Hz, COCH2), between 2.7 and 3.7 (18H, m, 5 NCH2, 2 CH, 1 OCH3), 3.73 (3H, s, OCH3), 4.28 (1H, t, J = 12Hz, OCH), 4.53 (2H, s, NCH2Ph), 6.78 (2H, m, H aromatics), between 7.10 and 7, 60 (16H, m, aromatics).

Exemple4
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 3,4 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) et de 2,66 g de chlorhydrate de l'acide (imidazolyl1)-4 butyrique on obtient 2,63 g de (diméthoxy-2,5 phényl)-4 [(imidazolyl-1 ) -4 butyryl]-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une meringue blanche.Example4
By operating as in Example 1, from 3.4 g of hydrochloride of (2,5-dimethoxy-phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) and 2.66 g of (imidazolyl1) -4 butyric acid hydrochloride is obtained 2.63 g of (2,5-dimethoxy phenyl) -4 [(imidazolyl-1) -4 butyryl] -2 diphenyl-7, 7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of a white meringue.

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,7 g de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 [(imidazolyl-1)-4 butyryl] -2 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,7 cm3 de bromure de benzyle on obtient 0,79 g de bromure de [(benzyl-3 imidazolio-1)-4 butyryl]-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc.By operating as in Example 1, from 0.7 g of (2,5-dimethoxy phenyl) -4 diphenyl-7,7 [(imidazolyl-1) -4 butyryl] -2 perhydroisoindolediol-4,5 ( 3aR, 4R, 5R, 7aR) and 0.7 cm3 of benzyl bromide, 0.79 g of [(3-benzyl imidazolio-1) -4 butyryl] -2 (2,5-dimethoxy phenyl) bromide is obtained. -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of a white solid.

Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=403K, 6 en ppm (400 MHz) entre 2,00 et 2,30 (4H, m, 2 CH2), 2,45 et 2,85 (1H chacun, respectivement d et t, CH2), entre 2,70 et 3,65 (11H, m, 3 NCH2, 2 CH, 1 OCH3), 3,73 (3H, s, OCH3), 4,25 (3H, m, OCH et NCH2), 4,51 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,70 (18H, m, H aromatiques), 9,2 (1H, s, H imidazole.).1H NMR spectrum in DMSO + AcOD, T = 403K, 6 in ppm (400 MHz) between 2.00 and 2.30 (4H, m, 2 CH2), 2.45 and 2.85 (1H each, respectively d and t, CH2), between 2.70 and 3.65 (11H, m, 3 NCH2, 2 CH, 1 OCH3), 3.73 (3H, s, OCH3), 4.25 (3H, m, OCH and NCH2), 4.51 (2H, s, NCH2Ph), 6.78 (2H, m, H aromatics), between 7.10 and 7.70 (18H, m, H aromatics), 9.2 (1H, s , H imidazole.).

Le chlorhydrate de l'acide (imidazolyl-1)-4 butyrique peut être préparé selon la méthode décrite par J.P. Collman et coll., J. Am.(Imidazolyl-1) -4 butyric acid hydrochloride can be prepared according to the method described by J.P. Collman et al., J. Am.

Chem. Soc., vol. 102 (12), pp. 4182-92, 1980. Chem. Soc., Vol. 102 (12), pp. 4182-92, 1980.

Exemple 5
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 3,4 g de chlorhydrate de (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR,4R,5R,7aR) et de 1,4 g de chlorhydrate de l'acide diéthylamino-3 propionique on obtient 2,9 g de (diéthylamino-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une meringue blanche.Example 5
By operating as in Example 1, from 3.4 g of hydrochloride of (2,5-dimethoxy-phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) and 1.4 g of 3-diethylaminopropionic acid hydrochloride is obtained 2.9 g of (3-diethylaminopropionyl) -2 (2,5-dimethoxy phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) in the form of a white meringue.

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,8 g de (diéthylamino-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,83 cm3 de bromure de benzyle, on obtient 0,66 g de bromure de (benzyldiéthylammonio-3 propionyl)-2 (diméthoxy-2,5 phényl) -4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc.By operating as in Example 1, from 0.8 g of (3-diethylaminopropionyl) -2 (2,5-dimethoxyphenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) and 0.83 cm3 of benzyl bromide, 0.66 g of (benzyldiethylammonio-3 propionyl) -2 (2,5-dimethoxy phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4 bromide is obtained , 5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) as a white solid.

Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=403K, ô en ppm (400 MHz): 1,32 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 2,48 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, CH2), 2,70 et 2,85 (1H chacun, m, COCH2), 2,43 et 2,90 (1H chacun, t,
J=12Hz, COCH2), entre 3,10 et 3,70 (18H, m, 5 NCH2 2 CH, 1 OCH3), 3,74 (3H, s, OCH3), 4,25 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,51 (2H, s, NCH2Ph), 6,78 (2H, m, H aromatiques), entre 7,10 et 7,60 (16H, m, H aromatiques).1H NMR spectrum in DMSO + AcOD, T = 403K, ô in ppm (400 MHz): 1.32 (6H, t, J = 6Hz, 2 CH3), 2.48 and 2.90 (1H each, t, J = 12Hz, CH2), 2.70 and 2.85 (1H each, m, COCH2), 2.43 and 2.90 (1H each, t,
J = 12Hz, COCH2), between 3.10 and 3.70 (18H, m, 5 NCH2 2 CH, 1 OCH3), 3.74 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, t, J = 12Hz, OCH), 4.51 (2H, s, NCH2Ph), 6.78 (2H, m, H aromatics), between 7.10 and 7.60 (16H, m, H aromatics).

Exemple6
A une solution de 1 g de chlorhydrate d'acide diméthylamino-4 butyrique et 1,05 cm3 d'éthyldiisopropylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous agitation, à une température de 3"C, 1 g de N,N'-carbonyl diimidazole. On agite 30 minutes à cette température puis 35 minutes à 23"C. On ajoute ensuite une suspension de 2,6 g de chlorhydrate de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5-(3aR,4R,5R,7aR) et de 0,96 cm3 d'éthyldiisopropylamine dans 30 cm3 de dichlorométhane. Après 24 heures d'agitation la solution obtenue est lavée par 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa).L'huile jaune obtenue est chromatographiée sur colonne d'alumine (diamètre 3 cm, hauteur 13 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/0 puis 95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm3. Les fractions 9 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Example6
To a solution of 1 g of 4-dimethylamino butyric acid hydrochloride and 1.05 cm3 of ethyldiisopropylamine in 30 cm3 of dichloromethane is added with stirring, at a temperature of 3 "C, 1 g of N, N'- carbonyl diimidazole Stirred for 30 minutes at this temperature then 35 minutes at 23 ° C. Then added a suspension of 2.6 g of (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) hydrochloride and 0.96 cm3 of ethyldiisopropylamine in 30 cm3 of dichloromethane. After 24 hours of stirring, the solution obtained is washed with 100 cm3 of water and 100 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The yellow oil obtained is chromatographed on an alumina column (diameter 3 cm, height 13 cm), eluting under a pressure of 0.5 bar of nitrogen with a mixture of ethyl acetate and methanol (100/0 then 95/5 by volume) and collecting 35 cm3 fractions. Fractions 9 to 16 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).

On obtient ainsi 1,3 g de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR,4R,5R, 7aR) sous forme d'une meringue blanche.1.3 g of (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4 (4-dimethylamino-butyryl) -2-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) form is thus obtained in the form of a white meringue.

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 0,5 g de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 (diméthylamino-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) et de 0,59 cm3 de bromure de benzyle on obtient 0,52 g de bromure de (benzyldiméthylammonio-4 butyryl)-2 diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) sous forme de solide blanc.By operating as in Example 1, from 0.5 g of (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4 (4-dimethylamino-butyryl) -2-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5 (3aR, 4R , 5R, 7aR) and 0.59 cm3 of benzyl bromide, 0.52 g of (benzyldimethylammonio-4 butyryl) -2-diphenyl-7,7 (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4 perhydroisoindolediol- bromide is obtained. 4.5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) as a white solid.

Spectre de RMN 1H dans DMSO + AcOD, T=393K, 6 en ppm (400 MHz): 2,05 (2H, m, CH2), 2,08 et 2,25 (1H chacun, m, COCH2), 2,47 et 2,90 (1H chacun, t, J=12Hz, COCH2), entre 2,7 et 3,7 (14H, m, 3 NCH2 2 CH, 2 NCH3, 1 OCH3), 4,28 (1H, t, J=12Hz, OCH), 4,53 (2H, s, NCH2Ph), 6,86 (1H, dd, J=4 et 7Hz, CH aromatiques), 6,97 (1H, td, J=2 et 7Hz,
CH aromatiques), entre 7,15 et 7,60 (16H, m, CH aromatiques).1H NMR spectrum in DMSO + AcOD, T = 393K, 6 in ppm (400 MHz): 2.05 (2H, m, CH2), 2.08 and 2.25 (1H each, m, COCH2), 2, 47 and 2.90 (1H each, t, J = 12Hz, COCH2), between 2.7 and 3.7 (14H, m, 3 NCH2 2 CH, 2 NCH3, 1 OCH3), 4.28 (1H, t , J = 12Hz, OCH), 4.53 (2H, s, NCH2Ph), 6.86 (1H, dd, J = 4 and 7Hz, aromatic CH), 6.97 (1H, td, J = 2 and 7Hz ,
CH aromatics), between 7.15 and 7.60 (16H, m, CH aromatics).

Le chlorhydrate de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) peut être préparé de la manière suivante
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 31 g de diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) on obtient 12,3 g de chlorhydrate de (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydro isoindolediol-4,5-(3aR,4R,5R,7aR) , sous forme d'un solide blanc. (5-fluoro-2-methoxy-phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroisoindolediol-4,5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) hydrochloride can be prepared as follows
By operating as in Example 1, from 31 g of diphenyl-7,7 (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) 12.3 g of (5-fluoro-2-methoxy-phenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydro isoindolediol-4,5- (3aR, 4R, 5R, 7aR) hydrochloride is obtained in the form of a white solid.

Le diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR,4R,5R,7aR) peut être préparé de la manière suivante
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 1,56 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4-(3aR, 5R, 7aR) et de 1,23 g de bromo-2 fluoro-4 anisole on obtient 1,6 g de diphényl-7,7 (fluoro-5 méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 triéthylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4-(3aR,4R,5R,7aR) sous forme d'une huile jaune.Diphenyl-7,7 (5-fluoro-2-methoxy-phenyl) -4 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) can be prepared as follows
By operating as in Example 1, from 1.56 g of diphenyl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolone-4- (3aR, 5R, 7aR) and from 1.23 g of bromo- 2 fluoro-4 anisole 1.6 g of diphenyl-7,7 (5-fluoro-2-methoxy-phenyl) -4-tert-butoxycarbonyl-2-triethylsilyloxy-5 perhydroisoindolol-4- (3aR, 4R, 5R, 7aR) are obtained under form of a yellow oil.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, sublinguale, rectale, topique, oculaire, intranasale ou en aérosols à visée pulmonaire.The present invention also relates to pharmaceutical compositions consisting of a product of general formula (I) or a salt when they exist, optionally in combination with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The compositions according to the invention can be used parenterally, orally, sublingually, rectally, topically, ocularly, intranasally or in aerosols for pulmonary purposes.

Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.The sterile compositions for parenteral administration which can be used in particular in the form of infusions are preferably aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, one can use water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents. suitable. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be carried out in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.As solid compositions for oral administration can be used tablets, pills, powders or granules.

Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.In these compositions, the active product according to the invention (optionally combined with another pharmaceutically compatible product) is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions.The compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, or lotions.

Les compositions pour administration oculaires peuvent être des instillations ou des collyres.The compositions for ocular administration can be instillations or eye drops.

Les compositions pour administration intranasale peuvent être des solutions ou des poudres pharmaceutiquement acceptables destinées à des gouttes ou à des pulvérisations.Compositions for intranasal administration may be pharmaceutically acceptable solutions or powders intended for drops or sprays.

Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 um par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.The compositions can also be aerosols. For use in the form of liquid aerosols, the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle. For use in the form of dry aerosols intended to be directly inhaled, the active principle is finely divided and combined with a water-soluble solid diluent or vehicle with a particle size of 30 to 80 μm, for example dextran, mannitol or lactose.

En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les algies vasculaires de la face (cluster headache) et dans les traitements des migraines. Les nouveaux dérivés de l'isoindole sont également utiles dans le traitement de l'inflammation en rhumathologie, dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses, les brûlures et dans les troubles inflammatoires dentaires ou oculaires et dans le domaine des sécretions lachrymales; ils sont également utiles dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (hyperréflexies urinaires, cystites) et des voies respiratoires (asthme, hypersécretion bronchique, bronchite chronique, rhinites) ainsi que dans les dyskinésies tardives et dans les traitements anti-émétiques.Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements de maladies neurologiques, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, dans les traitements des maladies inflammatoires et/ou autoimmunes et/ou démyélinisantes du système nerveux central et/ou périphérique (sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathies d'origine virale ...), dans les syndromes neurologiques en relation avec une extravasation plasmatique (oedème de la moelle épinière, oedème cérébral...), en relation avec une atteinte de la barrière hématoencéphalique ou dans tout syndrome neurologique spastique (traitements myorelaxants).Les produits selon l'invention peuvent également être utiles dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la schizophrénie, de la maladie de
Huntington ou encore dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels de l'hypotension. Une autre application peut être également le traitement des troubles gynécologiques, le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes).In human therapy, the products according to the invention can be particularly useful in the treatment of pain of traumatic, post-surgical, menstrual or cephalic origin, in cluster headaches and in the treatment of migraines. The new isoindole derivatives are also useful in the treatment of inflammation in rheumatology, in the treatment of rheumatoid arthritis and in disorders due to dysregulation of the immune system, in the treatment of inflammation in dermatology such as psoriasis , herpes, urticaria, eczema, photodermatosis, burns and in dental or eye inflammatory disorders and in the field of lachrymal secretions; they are also useful in the treatment of spasmodic, painful and inflammatory manifestations of the digestive tract (ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, Crohn's disease), of the urinary tract (urinary hyperreflexia, cystitis) and of the respiratory tract (asthma, bronchial hypersecretion, chronic bronchitis, rhinitis) as well as in tardive dyskinesias and in anti-emetic treatments. The products according to the invention can also find an application in the treatment of neurological diseases, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, in the treatments of inflammatory and / or autoimmune and / or demyelinating diseases of the central and / or peripheral nervous system (multiple sclerosis, Guillain-Barré syndrome, encephalopathies of viral origin, etc.), in neurological syndromes related to plasma extravasation ( edema of the spinal cord, cerebral edema, etc.), related to damage to the hema barrier toencephalic or in any spastic neurological syndrome (muscle relaxant treatments). The products according to the invention can also be useful in the treatments of anxiety, psychoses, schizophrenia, disease of
Huntington or in the treatment of cardiovascular disorders such as hypotension. Another application can also be the treatment of gynecological disorders, the treatment of disorders linked to poor growth regulation (dwarfism, hypothrophies secondary to chronic diseases in children, osteoporosis, development of grafts).

Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées.The doses depend on the desired effect and the duration of the treatment. For an adult, they are generally between 0.25 and 1500 mg per day in staggered doses.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.In general, the doctor will determine the dosage he considers the most appropriate depending on the age, weight and all the other factors specific to the subject to be treated.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.The following example, given without limitation, illustrates a composition according to the invention.

Exemple
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - bromure de (benzyl diéthyl ammonio-3 propionyl)-2
(diméthoxy-2,5 phényl)-4 diphényl-7,7 perhydroiso
indolediol-4,5 (3aR,4R,5R,7aR) ...................... 25 mg - amidon ................... ............... 83 mg - silice ................... ............... 30 mg - stéarate de magnésium ................... ............ 3 mg Example
Tablets of active product having the following composition - (benzyl diethyl ammonio-3-propionyl) -2 bromide are prepared according to the usual technique.
(2,5-dimethoxyphenyl) -4-diphenyl-7,7 perhydroiso
indolediol-4,5 (3aR, 4R, 5R, 7aR) ...................... 25 mg - starch .......... ......... ............... 83 mg - silica ................... ... ............ 30 mg - magnesium stearate ................... ............ 3 mg

Claims

in which Ra, Rb and Rc are identical or different and represent alkyl radicals which may optionally form between them a saturated or unsaturated 4 to 6-membered heterocycle and which may contain another heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur and optionally N-alkyl or N-benzyl when the second heteroatom is a nitrogen atom, or Ra, Rb and / or Rc represent a benzyl radical, and X is an anion, - the symbol R2 represents an optionally mono or disubstituted phenyl radical with a halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical containing 1 or 2 carbon atoms, and - n represents an integer from 2 to 4, the alkyl radicals mentioned above being (unless otherwise specified) straight or branched and containing 1 with 4 carbon atoms.

in which - the symbols R are identical and represent phenyl radicals optionally substituted by a halogen atom or by a methyl radical in position 2 or 3, - the symbol R1 represents an ammonio radical of structure

CLAIMS 1 - A derivative of perhydroisoindole characterized in that it corresponds to the general formula

2 - Process for preparing a new derivative of perhydroisoindole according to claim 1, characterized in that an acid of general formula R '- - (CH2) n-COOH (III) or a reactive derivative of this is caused to act. acid, in which n is defined as above and R'1 is a disubstituted amino radical of structure

NRaRb, on an isoindole derivative of general formula:

3 - A derivative of perhydroisoindole characterized in that it corresponds to the general formula

in which R is defined as in claim 1 and R2 is a phenyl radical optionally mono or disubstituted by a halogen atom or an alkyl or alkyloxy radical, with the exception of representing a radical monosubstituted in position -2 by alkyl or alkyloxy , as well as their addition salts with acids.

4 - Pharmaceutical composition characterized in that it contains at least one product according to claim 1, in the pure state or in combination form with one or more compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants or diluents.