FR2725624A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL FORMS - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation de matrices hydrophiles par thermomoulage d'un polymère cellulosique thermoplastique. Matrices de formes adaptées à la libération prolongée de principes actifs médicamenteux obtenues par ledit procédé.Process for the preparation of hydrophilic matrices by thermomolding a thermoplastic cellulosic polymer. Matrices of forms suitable for the sustained release of active pharmaceutical ingredients obtained by said process.
Description
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Procédé de préparation de formes pharmaceutiques à libération contrôlée. Process for the preparation of controlled release pharmaceutical forms.
Domaine de l'invention La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de matrices hydrophiles, par thermomoulage d'un polymère cellulosique thermoplastique, pour obtenir des matrices sous des formes adaptées à la libération prolongée de principes actifs médicamenteux. De nombreux systèmes destinés à libérer de façon contrôlée des principes actifs pharmaceutiques ont été proposés et réalisés, notamment pour leur administration par voie orale. Ils ont fait l'objet de nombreux brevets et publications durant ces 25 dernières années et ont été concrétisés par la mise sur le marché de spécialités pharmaceutiques ayant essentiellement pour objectifs: - de réduire la fréquence d'administration des médicaments, - d'obtenir taux relativement constant de principe actif dans le milieu ou au site biologique Field of the Invention The present invention relates to a new process for the preparation of hydrophilic matrices, by thermomolding a thermoplastic cellulosic polymer, to obtain matrices in forms suitable for the prolonged release of active medicinal ingredients. Numerous systems intended for the controlled release of pharmaceutical active ingredients have been proposed and produced, in particular for their oral administration. They have been the subject of numerous patents and publications over the past 25 years and have been materialized by the marketing of pharmaceutical specialties essentially having the following objectives: - to reduce the frequency of administration of the drugs, - to obtain rates relatively constant active ingredient in the medium or at the biological site
visé.targeted.
Le système le plus employé pour obtenir ces effets est d'incorporer les principes actifs avec des excipients dans des matrices d'o les composés sont libérés, in situ, selon leur nature et celle des excipients, sous l'action d'événements biologiques, et celle de phénomènes d'érosion, de diffusion, et ce, selon une modulation correspondant de façon The system most used to obtain these effects is to incorporate the active ingredients with excipients in matrices where the compounds are released, in situ, according to their nature and that of the excipients, under the action of biological events, and that of erosion phenomena, of diffusion, and this, according to a corresponding modulation so
plus ou moins précise à celle idéalement souhaitée. more or less precise than that ideally desired.
Pour leur administration ces systèmes sont façonnés en formes pharmaceutiques conventionnelles le plus fréquemment destinées à l'administration par voie orale For their administration, these systems are shaped into conventional pharmaceutical forms most frequently intended for oral administration.
(comprimés, gélules contenant des pellets ou des minicomprimés, capsules molles, etc...). (tablets, capsules containing pellets or mini-tablets, soft capsules, etc.).
Quelques soient les systèmes matriciels envisagés leur mise en oeuvre se heurte à des problèmes spécifiques de fabrication ou de manque de praticité - fabrication complexe, - faible teneur unitaire en principe actif, - modulation de la vitesse de libération délicate voire incertaine, - formes de géométrie peu adaptable aux besoins des diverses voies d'administration, problèmes conduisant à des répétitions d'essais fastidieux et couteux qui aboutissent généralement, et dans le meilleur des cas, à une solution particulière au problème posé, Whatever the matrix systems envisaged, their implementation comes up against specific problems of manufacture or lack of practicality - complex manufacture, - low unit content of active principle, - modulation of the delicate or even uncertain release rate, - geometry forms not very adaptable to the needs of the various routes of administration, problems leading to repetitions of tedious and costly tests which generally lead, and in the best of cases, to a particular solution to the problem posed,
et donc peu ou pas transposable à la résolution d'autres problèmes. and therefore little or not transferable to the resolution of other problems.
Les différentes matrices proposées ou réalisées sont qualifiées inertes, lipidiques ou bien -2 - hydrophiles selon la nature de l'excipient responsable de l'effet contrôlant la libération du principe actif. En ce qui concerne les matrices de type hydrophiles, les polymères cellulosiques non ioniques ont été largement utilisés comme l'hydroxyéthylcellulose (HEC), l'hydroxypropylcellulose (HPC) et plus particulièrement l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Associés à des excipients, ils permettent d'obtenir des matrices, soit par des techniques conventionnelles multi-étapes comme celle faisant intervenir une granulation préliminaire à la compression, soit par un procédé simplifié dit "par compression directe" qui, toutefois, n'est pas généralisable et notamment The various matrices proposed or produced are qualified as inert, lipidic or else hydrophilic depending on the nature of the excipient responsible for the effect controlling the release of the active principle. As regards hydrophilic type matrices, nonionic cellulosic polymers have been widely used such as hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC) and more particularly hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Associated with excipients, they make it possible to obtain matrices, either by conventional multi-stage techniques such as that involving granulation preliminary to compression, or by a simplified process known as "by direct compression" which, however, is not not generalizable and in particular
n'est pas adapté à certains mélanges contenant l'HPC. is not suitable for certain mixtures containing HPC.
La présente invention est une alternative permettant de surmonter les difficultés d'ordre général précédemment exposées par un nouveau procédé de préparation de matrices hydrophiles qui, essentiellement, consiste à réaliser le thermomoulage d'un mélange de polymères cellulosiques thermoplastiques avec les principes actifs. Plus particulièrement l'invention vise l'application de l'hydroxypropylcellulose (HPC) à la réalisation de ces The present invention is an alternative which makes it possible to overcome the general difficulties previously exposed by a new process for the preparation of hydrophilic matrices which, essentially, consists in thermomolding a mixture of thermoplastic cellulosic polymers with the active principles. More particularly, the invention relates to the application of hydroxypropylcellulose (HPC) to the production of these
matrices.matrices.
Arrière-plan technologique de l'invention L'hydroxypropylcellulose (HPC), commercialisée sous la marque Klucel par la société Hercules, est un excipient qui, parmi les éthers cellulosiques hydrosolubles commerciaux, est particulièrement apprécié pour sa stabilité aux agents microbiens et son innocuité par voie orale. Couramment employée par procédés conventionnels pour la préparation des comprimés, ses propriétés physicochimiques, notamment plastiques, ont conduit à des tentatives d'utilisation comme excipient de base pour des matrices hydrophiles préparées par des techniques apparentées à la compression directe et également à l'engager dans des Technological background of the invention Hydroxypropylcellulose (HPC), sold under the brand name Klucel by the company Hercules, is an excipient which, among the commercial water-soluble cellulose ethers, is particularly appreciated for its stability to microbial agents and its harmlessness by orally. Commonly used by conventional processes for the preparation of tablets, its physicochemical properties, in particular plastic, have led to attempts to use it as a base excipient for hydrophilic matrices prepared by techniques related to direct compression and also to engage it in of
procédés de plasturgie.plastics processing.
Le brevet français N' 1.389.713 déposé le 07-02-64 a pour objet une cellulose hydroxypropylique, sa préparation et le façonnage en objets de formes diverses par French Patent No. 1,389,713 filed on 07-02-64 relates to a hydroxypropyl cellulose, its preparation and shaping into objects of various shapes by
application de la chaleur et de la pression à une HPC associée à un plastifiant. application of heat and pressure to a HPC associated with a plasticizer.
Le brevet français publié sous le n 2.319.375 le 25-02-77 a pour objet un insert ophtalmologique destiné au traitement du syndrome de l'oeil sec caractérisé en ce qu'il peut être préparé, entre autres polymères et procédés, à partir d'HPC par chauffage et extrusion. Le brevet des EtatsUnis N' 4,014,541 délivré le 29-03-77 vise des supports pour balles -3- de golf constitués d'hydroxypropylcellulose thermoplastique et hydrosoluble dans laquelle on disperse, pour sa libération retardée, un engrais azoté. Selon cette invention les articles sont obtenus à partir de ce mélange auquel on ajoute des additifs de stabilisation, de rigidification, des charges diverses, l'ensemble étant chauffé à 155 - 165'C et moulé par injection. F. Malfroid & R. Bentejac (1982) Labo- Pharma - Probl. Tech. 30, N'325, pp.727-734 dans une étude préliminaire à une application industrielle, étudient l'aptitude de dérivés cellulosiques à former des matrices par compression directe. Leurs essais ne permettent pas d'obtenir des matrices avec l'HPC qui, selon eux, s'avère être mal adaptée à ce type The French patent published under No. 2,319,375 on February 25, 1977 relates to an ophthalmological insert intended for the treatment of dry eye syndrome, characterized in that it can be prepared, among other polymers and methods, from of HPC by heating and extrusion. The patent of the United States N '4,014,541 issued on 03-29-77 relates to supports for golf balls -3- made of thermoplastic and water-soluble hydroxypropylcellulose in which a nitrogenous fertilizer is dispersed for its delayed release. According to this invention, the articles are obtained from this mixture to which stabilization additives, stiffening additives, various charges are added, the whole being heated to 155-165 ° C and injection molded. F. Malfroid & R. Bentejac (1982) Labo- Pharma - Probl. Tech. 30, N'325, pp.727-734 in a study preliminary to an industrial application, study the aptitude of cellulose derivatives to form matrices by direct compression. Their tests do not make it possible to obtain matrices with HPC which, according to them, turns out to be ill-suited to this type
de compression.compression.
Masahiro Nakano & coll. (1983) Journal of Pharmaceutical Sciences - Vol. 72, No. 4, pp.378-80 réalisent des essais de laboratoire qui visent à préparer par une technique apparentée à la compression directe des matrices avec des mélanges d'HPC et de théophylline. Ils montrent qu'une modulation de libération de la théophylline est possible, soit en utilisant des HPC de viscosité plus élevée pour ralentir la libération, soit en augmentant la proportion de théophylline dans le mélange pour la favoriser. Egalement ils montrent qu'avec deux HPC de viscosités différentes mélangées en proportions variables la libération de la théophylline est modulée de façon quasiment proportionnelle à la teneur Masahiro Nakano & coll. (1983) Journal of Pharmaceutical Sciences - Vol. 72, No. 4, pp.378-80 carry out laboratory tests which aim to prepare by a technique akin to direct compression of the matrices with mixtures of HPC and theophylline. They show that modulation of theophylline release is possible, either by using higher viscosity HPCs to slow the release, or by increasing the proportion of theophylline in the mixture to promote it. They also show that with two HPCs of different viscosities mixed in variable proportions the release of theophylline is modulated in a manner almost proportional to the content
respective des deux HPC dans le mélange. respective of the two HPCs in the mixture.
Au document référencé 'Research Disclosure' n' 26 341 de Mars 1986 de la société Hercules Incorporated, on annonce la possibilité de façonner l'HPC (Klucel ) sous sa forme expansée et moulée. On indique que cette forme peut être appliquée à la préparation de formes pharmaceutiques à libération contrôlée et on cite la mise sous forme de tablettes In the document referenced 'Research Disclosure' n '26 341 of March 1986 from the company Hercules Incorporated, the possibility of shaping the HPC (Klucel) in its expanded and molded form is announced. It is indicated that this form can be applied to the preparation of pharmaceutical forms with controlled release and it cites the formatting of tablets.
destinée à l'administration orale. intended for oral administration.
P.G. Fagan & coll. J.Pharm.Pharmacol. (suppl.) 41 (1989) 25P étudient les problèmes de désintégration de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de principes actifs dans des milieux de dissolution de forces ioniques différentes. Ils énoncent le manque de cohésion des matrices préparées avec l'HPC dans les solutions de forces ioniques ( 0, 1. Selon eux, l'HPC est inutilisable comme excipient unique pour la préparation de formulations à libération contrôlée; ils préconisent, de l'utiliser en mélanges P.G. Fagan & coll. J. Pharm. Pharmacol. (suppl.) 41 (1989) 25P study the problems of disintegration of hydrophilic matrices intended for the controlled release of active ingredients in dissolving media of different ionic strengths. They state the lack of cohesion of the matrices prepared with HPC in solutions of ionic strengths (0, 1. According to them, HPC cannot be used as a sole excipient for the preparation of controlled release formulations; they recommend, use in mixtures
à parties égales avec de I'HPMC et de l'HEC. in equal parts with HPMC and HEC.
Au 'Research Disclosure ' n' 33 685 de Mars 1992 de la société Aqualon Company on indique, sans indications qualitatives et quantitatives précises, que la granulométrie -4- différente de deux échantillons d'HPC ne modifie pas la cinétique de libération d'un In 'Research Disclosure' n 33 335 of March 1992 from the company Aqualon Company it is indicated, without precise qualitative and quantitative indications, that the particle size -4- different from two samples of HPC does not modify the kinetics of release of a
principe actif non identifié.active ingredient not identified.
J.L. Johnson & coll. (1993) International Journal of Pharmaceutics, 90, pp. 151-59 étudient l'influence de divers types d'HPC et de leur granulométrie sur l'intégrité de matrices préparées par compression et placées dans des solutions de forces ioniques différentes. Les matrices préparées avec certaines HPC se désagrègent rapidement. La granulométrie de l'HPC apparait être un paramètre primordial pour le maintien de J.L. Johnson & al. (1993) International Journal of Pharmaceutics, 90, pp. 151-59 study the influence of various types of HPC and their particle size on the integrity of matrices prepared by compression and placed in solutions of different ionic strengths. Dies prepared with certain HPCs disintegrate quickly. The particle size of the HPC appears to be a paramount parameter for the maintenance of
l'intégrité des matrices.integrity of matrices.
Sommaire de l'inventionSummary of the invention
La présente invention vise un procédé de préparation de matrices hydrophiles simple et économique, applicable à la fabrication de formes à libération contrôlée comprenant des principes actifs pharmaceutiques divers, et qui, au regard des problèmes inhérents aux procédés conventionnels, apporte des solutions - par une fabrication aisée, - un rapport pondérai principe actif-matrice particulièrement intéressant, une modulation aisée de la libération du principe actif, The present invention relates to a simple and economical process for the preparation of hydrophilic matrices, applicable to the manufacture of controlled release forms comprising various pharmaceutical active principles, and which, with regard to the problems inherent in conventional methods, provides solutions - by manufacturing easy, - a particularly interesting active principle-matrix weight ratio, easy modulation of the release of the active principle,
- une souplesse d'adaptation des formes aux différentes voies d'administration envisagées. - flexibility in adapting the forms to the various routes of administration envisaged.
Egalement en ce qui concerne l'utilisation et la mise en oeuvre de l'hydroxypropylcellulose pour la préparation de matrices hydrophiles, la présente invention apporte des solutions qui permettent d'éliminer les controverses, notamment granulométriques, et de surmonter les Also as regards the use and implementation of hydroxypropylcellulose for the preparation of hydrophilic matrices, the present invention provides solutions which make it possible to eliminate the controversies, in particular particle size, and to overcome the
problèmes et difficultés relevés à l'état de la technique précédemment rapporté. problems and difficulties identified in the prior art reported.
Dans son aspect principal la présente invention a pour objet un procédé de préparation de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de composés thérapeutiquement actifs qui consiste dans une première étape à mélanger les dits composés avec l'hydroxypropylcellulose et des excipients appropriés à la modulation de la libération du principe actif, et/ou au thermomoulage, puis, dans une seconde étape, à chauffer et à mouler sous pression le dit mélange afin d'obtenir les matrices sous formes unitaires, l'ensemble des opérations de cette seconde étape étant désigné sous le vocable de In its main aspect, the present invention relates to a process for the preparation of hydrophilic matrices intended for the controlled release of therapeutically active compounds which consists in a first step in mixing the said compounds with hydroxypropylcellulose and excipients suitable for the modulation of the release of the active principle, and / or by thermomolding, then, in a second step, heating and pressure molding the said mixture in order to obtain the matrices in unit forms, all the operations of this second step being designated under the word of
"thermomoulage" qui est employé dans ce mémoire. "thermomolding" which is used in this thesis.
Un second aspect de l'invention concerne les matrices hydrophiles obtenues par le procédé, qui sont caractérisées en ce que leur composition comprend: a) des composés thérapeutiquement actifs à raison de 1 à 60% en poids du total de la -5 - composition, b) l'HPC et les excipients à raison de 40 à 99% en poids du total de la composition et constitués: b-l) d'un groupe de composés comprenant l'HPC constitutif de la matrice et les excipients utiles au thermomoulage, représentant de 75 à 99% en poids du total b), b-2) les excipients de modulation nécessaires au contrôle de libération des principes actifs, représentant de 1 à 25 % en poids du total b) Egalement l'invention vise l'application desdites matrices aux patients par voie orale, buccale, sublinguale, vaginale, rectale, etc... sous des formes de taille et de géométrie appropriées obtenues directement par l'opération de thermomoulage et qui peuvent être des A second aspect of the invention relates to the hydrophilic matrices obtained by the process, which are characterized in that their composition comprises: a) therapeutically active compounds in an amount of 1 to 60% by weight of the total of the composition, b) HPC and the excipients in an amount of 40 to 99% by weight of the total of the composition and consisting of: bl) a group of compounds comprising the HPC constituting the matrix and the excipients useful for thermomolding, representing 75 to 99% by weight of the total b), b-2) the modulation excipients necessary for controlling the release of the active ingredients, representing from 1 to 25% by weight of the total b) Also the invention relates to the application of said matrices to patients by the oral, buccal, sublingual, vaginal, rectal route, etc. in forms of appropriate size and geometry obtained directly by the thermomolding operation and which may be
comprimés, etc...tablets, etc ...
Description détaillée de l'invention Detailed description of the invention
L'invention constitue un avantage certain comparé à nombre de techniques de l'art antérieur destinées à la préparation de matrices hydrophiles à libération prolongée, notamment pour celles mettant en oeuvre la compression d'éthers cellulosiques non ioniques, procédés dans lesquels des essais préliminaires, réalisés en laboratoire, font apparaître des problèmes inhérents à la qualité du polymère et à sa granulométrie ou bien The invention constitutes a definite advantage compared to a number of techniques of the prior art intended for the preparation of hydrophilic sustained-release matrices, in particular for those employing the compression of nonionic cellulosic ethers, methods in which preliminary tests, performed in the laboratory, reveal problems inherent in the quality of the polymer and its particle size or else
aux conditions de compression, notamment de la force exercée lors de cette opération. under compression conditions, in particular the force exerted during this operation.
La demanderesse s'est attachée à réaliser de façon simple et économique des matrices hydrophiles à partir d'hydroxypropylcellulose (HPC) commercialisée sous la marque KLUCEL ' par la société AQUALON. Une qualité particulière de ce polymère qui comporte le sigle "F" est agréée par les autorités de santé des Etats-Unis pour l'utilisation pharmaceutique. Des tests de toxicité, réalisés chez l'animal et chez l'homme ont montré The Applicant endeavored to produce in a simple and economical manner hydrophilic matrices from hydroxypropylcellulose (HPC) sold under the brand KLUCEL 'by the company AQUALON. A particular quality of this polymer which includes the initials "F" is approved by the health authorities of the United States for pharmaceutical use. Toxicity tests in animals and humans have shown
l'innocuité du polymère qui, également, est considéré sans pouvoir nutritif. the safety of the polymer, which is also considered to have no nutritional power.
Tel que décrit au brevet français N' 1.389.713 I'HPC est préparée par réaction sous pression et à température élevée de cellulose alcaline avec l'oxyde de propylène. Chaque radical hydroxyle des unités monomères constituantes de la cellulose conduit, par éthérification avec l'oxyde de propylène, à la fixation de chaînes 2-hydroxypropyl, qui elles mêmes, génèrent des chaînes polymériques avec l'oxyde de propylène en excès. Il résulte de cette préparation des polymères plus ou moins importants, fractionnés pour leur commercialisation selon leurs masses moléculaires moyennes. Ce fractionnement, en ce qui concerne la qualité "F" aboutit à six types de composés, dont les masses moléculaires - 6- moyennes s'échelonnent de 1.150.000 à 80.000 et dont la température de transition (Tg) physique significative de leur plastification et la viscosité de leurs solutions aqueuses sont en rapport direct à leur masse moléculaire moyenne. Le tableau qui suit rapporte les qualités d'HPC commercialisées sous le nom de KLUCEL , leurs caractéristiques moléculaires et leur viscosité. type viscosité cps (c% dans eau) poids moléculaire moyen As described in French Patent No. 1,389,713, the HPC is prepared by reaction under pressure and at elevated temperature of alkaline cellulose with propylene oxide. Each hydroxyl radical of the constituent monomer units of cellulose leads, by etherification with propylene oxide, to the fixing of 2-hydroxypropyl chains, which themselves, generate polymer chains with excess propylene oxide. It results from this preparation of more or less important polymers, fractionated for their marketing according to their average molecular weights. This fractionation, as regards the quality "F" results in six types of compounds, whose molecular weights - 6- average range from 1,150,000 to 80,000 and whose physical transition temperature (Tg) significant of their plasticization and the viscosity of their aqueous solutions are directly related to their average molecular weight. The following table reports the qualities of HPC marketed under the name KLUCEL, their molecular characteristics and their viscosity. viscosity type cps (c% in water) average molecular weight
HF 1.500-3.000 (1%) 1.150.000HF 1,500-3,000 (1%) 1,150,000
MF 4.000-6.500 (2%) 850.000MF 4,000-6,500 (2%) 850,000
GF 150-400 (2%) 370.000GF 150-400 (2%) 370,000
JF 150-400 (5%) 140.000JF 150-400 (5%) 140,000
LF 75-150 (5%) 95.000LF 75-150 (5%) 95,000
EF 2000-600 (10%) 80.000EF 2000-600 (10%) 80,000
Lors d'essais consistant à thermomouler des mélanges de théophylline, traceur représentatif d'un composé thérapeutiquement actif, avec de I'HPC et d'éventuels excipients, la demanderesse a observé des phénomènes et des comportements imprévus, d'une part au cours de l'opération de thermomoulage des mélanges, et, d'autre part, en ce qui concerne During tests consisting in thermomoulding mixtures of theophylline, a tracer representative of a therapeutically active compound, with HPC and possible excipients, the Applicant observed unexpected phenomena and behavior, on the one hand during the thermomoulding operation of the mixtures, and, on the other hand, as regards
des propriétés des matrices obtenues. properties of the matrices obtained.
a) - thermomoulage des mélanges a-l) - contrairement aux procédés de compression dans lesquels le stéarate de magnésium, composé hydrophobe largement utilisé comme agent lubrifiant, ne peut être utilisé à des taux supérieurs à 2% en raison de son inaptitude à transmettre les forces de compression, le procédé thermomoulage selon l'invention, permet son utilisation sans problèmes jusqu'à des taux voisins de 10%. De ce fait il peut être utilisé sans contrainte, non seulement aux faibles concentrations o il agit comme lubrifiant, mais aussi aux concentrations plus a) - thermomolding of mixtures a1) - unlike compression processes in which magnesium stearate, a hydrophobic compound widely used as a lubricating agent, cannot be used at rates greater than 2% due to its inability to transmit the forces of compression, the thermomolding process according to the invention, allows its use without problems up to rates close to 10%. Therefore it can be used without constraint, not only at low concentrations where it acts as a lubricant, but also at higher concentrations.
importantes o, par ses propriétés hydrophobes, il exerce un effet modulateur. important o, by its hydrophobic properties, it exerts a modulating effect.
a-2) - les tentatives de préparation de matrices par des procédés de plasturgie faisant intervenir divers polymères ou mélanges de copolymères. comme par exemple celles -7- rapportées par N.Follonier & coll. (1994) Drug Development and Industrial Pharmacy, (8), 1323-1339, font état d'une limitation incontournable qui est la stabilité thermique des constituants du mélange soumis à ces opérations. Or, il a été trouvé que le comportement inattendu de mélanges d'HPC lors du thermomoulage apportait une amélioration notable à ce problème. En effet, alors que les Tg des HPC individuellement varient d'environ 110 à 150-C selon leur poids moléculaire moyen, il a été constaté, de façon inattendue, que le mélange à parties égales de deux HPC de Tg très différent présente une température de plastification pratiquement identique à celle de Tg inférieur et non pas intermédiaire entre les deux a-2) - attempts to prepare matrices by plastics processes involving various polymers or mixtures of copolymers. as for example those -7- reported by N. Follonier & coll. (1994) Drug Development and Industrial Pharmacy, (8), 1323-1339, state an unavoidable limitation which is the thermal stability of the constituents of the mixture subjected to these operations. However, it has been found that the unexpected behavior of HPC mixtures during thermomolding provides a significant improvement to this problem. Indeed, while the Tg of the HPCs individually vary from around 110 to 150-C depending on their average molecular weight, it has been unexpectedly found that the mixture in equal parts of two HPCs of very different Tg has a temperature plasticization practically identical to that of lower Tg and not intermediate between the two
valeurs.values.
b) - propriétés des matricesb) - properties of matrices
b-l) - en analogie avec les essais réalisés par compression par Masahiro Nakano & coll. b-l) - in analogy with the tests carried out by compression by Masahiro Nakano & coll.
(déjà cités) la libération in vitro de la théophylline des matrices préparée par thermomoulage avec les différentes HPC est d'autant plus lente que la masse moyenne de 1'HPC est élevée. Le comportement des matrices préparées par thermomoulage avec des (already mentioned) the in vitro release of theophylline from the matrices prepared by thermomolding with the various HPCs is slower the higher the average mass of the HPC. The behavior of matrices prepared by thermomolding with
mélanges d'HPC est radicalement différent. mixtures of HPC is radically different.
Alors que par compression la vitesse de libération est directement reliée à la proportion relative de chaque HPC dans le mélange, il apparait que par thermomoulage de mélanges d'HPC, la vitesse de libération la plus lente s'impose à partir de proportions d'HPC de masse supérieure relativement faible. Néanmoins, des études plus fines montrent que cette HPC de Tg supérieur, dans des limites de concentrations particulières, module avec While by compression the release rate is directly related to the relative proportion of each HPC in the mixture, it appears that by thermomolding of HPC mixtures, the slowest release rate is required from the proportions of HPC relatively low upper mass. However, more detailed studies show that this higher Tg HPC, within particular concentration limits, modulates with
proportionnalité la vitesse de libération du principe actif. proportionality the speed of release of the active ingredient.
Cette observation inattendue suggère que, dans ces limites de concentrations, l'HPC de Fg supérieur intervient non pas comme excipient matriciel, mais comme modulateur d'activité This unexpected observation suggests that, within these concentration limits, the HPC of higher Fg acts not as a matrix excipient, but as a modulator of activity.
hydrophobe.hydrophobic.
b-2) - en faisant varier le rapport principe actif/ HPC on constate, pour les matrices préparées avec des HPC de faible viscosité, qu'une augmentation de proportion de la théophylline représentative d'un principe actif, correspondait à une augmentation de sa libération, et ce en analogie avec des études réalisées par compression. Différemment les essais réalisés avec des HPC de forte viscosité conduisent aux résultats inverses, à savoir qu'avec ces matrices la libération du principe actif est d'autant plus rapide que la b-2) - by varying the active principle / HPC ratio, it is noted, for the matrices prepared with low viscosity HPCs, that an increase in the proportion of theophylline representative of an active principle, corresponded to an increase in its release, and this in analogy with studies performed by compression. Differently, the tests carried out with high viscosity HPCs lead to the opposite results, namely that with these matrices the release of the active principle is all the more rapid as the
proportion de théophylline est faible. proportion of theophylline is low.
Outre la reproductibilité des fabrications et la stabilité des matrices obtenues par le procédé - 8 - de l'invention qui sont reportées dans la partie expérimentale de ce mémoire, les particularités comportementales décrites ci dessus sont probantes de l'intérêt du procédé de l'invention à la préparation de matrices hydrophiles destinées à la libération contrôlée de principes actifs médicamenteux. Ainsi, la possibilité d'abaisser au moyen de mélanges les températures de moulage, permet d'inclure des composés thermostables jusqu'à environ 'C tout en engageant, pour leurs propriétés propres, des HPC de Tg nettement supérieure à cette température. Par ailleurs, les possibilités de modulation offertes par l'utilisation de stéarate de magnésium, et de la façon qui est préférée, par celle de l'ajout d'HPC de forte viscosité à une HPC de faible viscosité, autorisent une large application de ce procédé à la préparation de matrices à libération contrôlée. Enfin le comportement in vitro des matrices dans lesquelles il apparait que, pour les mélanges principe actif/HPC de haute viscosité, la libération est d'autant plus rapide que la proportion de principe actif est faible, permet d'envisager une solution pratique à la préparation de matrices ne contenant qu'une faible quantité de médicament pour un poids terminé de matrice Besides the reproducibility of the fabrications and the stability of the matrices obtained by the process - 8 - of the invention which are reported in the experimental part of this thesis, the behavioral particularities described above are convincing of the interest of the process of the invention the preparation of hydrophilic matrices intended for the controlled release of active medicinal ingredients. Thus, the possibility of lowering, by means of mixtures, the molding temperatures, makes it possible to include thermostable compounds up to approximately 'C while committing, for their own properties, HPCs of Tg significantly higher than this temperature. Furthermore, the modulation possibilities offered by the use of magnesium stearate, and in the preferred way, by that of the addition of high viscosity HPC to a low viscosity HPC, allow a wide application of this proceeded to the preparation of controlled release matrices. Finally, the in vitro behavior of matrices in which it appears that, for high-viscosity active principle / HPC mixtures, the release is all the more rapid the lower the proportion of active principle, makes it possible to envisage a practical solution to the preparation of matrices containing only a small amount of drug for a finished weight of matrix
convenable.suitable.
Au titre de principes actifs médicamenteux, seuls ou en associations dans ces matrices, il est envisageable d'inclure des composés nécessairement compatibles avec les excipients de la composition et dont la stabilité a préliminairement été vérifiée par des méthodes As active pharmaceutical ingredients, alone or in combination in these matrices, it is possible to include compounds which are necessarily compatible with the excipients of the composition and whose stability has been verified beforehand by methods.
appropriées dans des conditions thermiques correspondant à celles du thermomoulage. suitable under thermal conditions corresponding to those of thermomolding.
Par ailleurs il est également envisageable d'obtenir un résultat particulièrement intéressant lorsque le médicament mis en oeuvre se modifie d'état par fusion durant le thermomoulage. Dans des conditions appropriées de concentration on obtient après moulage des matrices dans lesquelles le médicament est sous forme dite de "solution solide" ce qui pour les composés actifs peu solubles permet d'augmenter notablement leur Furthermore, it is also conceivable to obtain a particularly advantageous result when the medicament used changes state by fusion during thermomolding. Under appropriate concentration conditions, matrices are obtained after molding in which the medicament is in the form of a "solid solution" which, for the poorly soluble active compounds, makes it possible to significantly increase their
solubilité dans les milieux biologiques et en conséquence leur biodisponibilité. solubility in biological media and therefore their bioavailability.
Les matrices peuvent être utilisées pour l'administration de composés actifs par voie locale ou systémique. Elles sont façonnées selon la forme la plus appropriée à leur administration ladite forme pouvant elle- même, entre autre par une géométrie particulière, être impliquée dans le processus de modulation. En ce qui concerne la forme orale ces matrices peuvent être enrobées d'un pelliculage gastro résistant. Les principes actifs inclus dans ces matrices compatibles chimiquement dans les conditions de réalisation du procédé peuvent appartenir à des classes thérapeutiques diverses comme par exemples non limitatifs les antacides, les composés antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens ou cérébraux ou encore périphériques, les antiinfectieux, psychotropes, stimulants, antihistaminiques, laxatifs, décongestionnants, vitamines, sédatifs intestinaux, antidiarrhéiques, antiangieux, antiarrythmiques, antihypertenseurs, vasoconstricteurs, anticoagulants, antithrombotiques, analgésiques, antipyrétiques, hypnotiques, sédatifs, antiémétiques, antinauséeux, anticonvulsivants, hyper et hypoglycémiants, diurétiques, antiasthmatiques, expectorants, antitussifs, mucolytiques, antiuricémiques, et autres composés d'activité locale dont les The matrices can be used for the administration of active compounds locally or systemically. They are shaped according to the form most suitable for their administration, said form being able itself, inter alia by a particular geometry, to be involved in the modulation process. With regard to the oral form, these matrices can be coated with an enteric coating. The active ingredients included in these chemically compatible matrices under the conditions for carrying out the process can belong to various therapeutic classes such as, for example, non-limiting antacids, anti-inflammatory compounds, coronary or cerebral or even peripheral vasodilators, antiinfectives, psychotropic drugs, stimulants , antihistamines, laxatives, decongestants, vitamins, intestinal sedatives, antidiarrheals, antiangiangeas, antiarrhythmics, antihypertensives, vasoconstrictors, anticoagulants, antithrombotics, analgesics, antipyretics, hypnotics, sedatives, antiemetics, anti-nausea, anti-nausea, anticonvulsants, anticonvulsants, antitussives, mucolytics, antiuricemia, and other compounds of local activity including
analgésiques topiques et les anesthésiques locaux. topical analgesics and local anesthetics.
En ce qui concerne l'hydroxypropylcellulose: "HPC", le procédé admet, moyennant les conditions de stabilité et de compatibilité thermique déjà annoncées, les diverses qualités d'HPC sélectionnées selon leur masses moléculaires telles que présentées au tableau précédent. Les HPC de masse moléculaire moyenne inférieure à 100.000 sont préférées et permettent d'obtenir des mélanges pour lesquels la température de plastification est comprise entre 110 et 120 C. L'HPC "LF" dont la masse moyenne annoncée est de 95.000 est particulièrement préférée, elle permet l'opération de thermomoulage par chauffage du mélange à 115- 117 C, température pratiquement inchangée si l'on ajoute une quantité égale d'HPC de masse With regard to hydroxypropylcellulose: "HPC", the process admits, subject to the conditions of stability and thermal compatibility already announced, the various qualities of HPC selected according to their molecular weights as presented in the previous table. The HPCs with an average molecular mass of less than 100,000 are preferred and make it possible to obtain mixtures for which the plasticization temperature is between 110 and 120 C. HPC "LF" whose advertised average mass is 95,000 is particularly preferred, it allows the thermomolding operation by heating the mixture to 115-117 ° C., temperature practically unchanged if an equal amount of mass HPC is added.
moléculaire supérieure à 1.000.000. molecular greater than 1,000,000.
Les excipients utiles au thermomoulage sont essentiellement des agents fluidifiants pour favoriser l'écoulement du mélange pulvérulent pour l'alimentation continue de la machine, et des agents lubrifiants pour favoriser l'opération de moulage proprement dite et l'éjection des pièces moulées. Les agents fluidifiants employés sont la silice colloïdale, l'oxyde de titane qui peuvent être inclus dans la composition jusqu'à 3 % en poids. Des quantités de The excipients useful in thermomolding are essentially fluidifying agents to promote the flow of the powder mixture for the continuous supply of the machine, and lubricating agents to promote the actual molding operation and the ejection of the molded parts. The fluidizing agents used are colloidal silica, titanium oxide which can be included in the composition up to 3% by weight. Amounts of
0,5 à 1 % sont toutefois préférées. 0.5 to 1% is preferred, however.
Les agents lubrifiants sont ceux habituellement utilisés dans l'industrie du médicament comme le talc, l'huile de paraffine, l'huile de ricin hydrogénée, le benzoate de sodium, l'acide stéarique et ses sels de calcium, de zinc et de magnésium qui est le sel préféré et que l'on utilise à des concentration de 0,5 à 2,5 % en poids de la composition. Un effet très satisfaisant est obtenu pour des concentrations de 1,5 % à 2 %, cette dernière Lubricants are those commonly used in the drug industry such as talc, paraffin oil, hydrogenated castor oil, sodium benzoate, stearic acid and its calcium, zinc and magnesium salts which is the preferred salt and which is used at concentrations of 0.5 to 2.5% by weight of the composition. A very satisfactory effect is obtained for concentrations of 1.5% to 2%, the latter
concentration étant particulièrement préférée. concentration being particularly preferred.
Les excipients modulateurs visent à ralentir la vitesse de libération du principe actif de la matrice et agissent par leur propriété hydrophobe. A cet effet on utilise des polymères cellulosiques thermoplastique d'hydrophobicité supérieure à l'HPC constitutif de la matrice et éventuellement un sel d'acide gras saturé hydrophobe comprenant plus de 15 atomes - 10- The modulating excipients aim at slowing down the speed of release of the active principle from the matrix and act by their hydrophobic property. For this purpose, thermoplastic cellulosic polymers of hydrophobicity greater than the HPC constituting the matrix are used and optionally a hydrophobic saturated fatty acid salt comprising more than 15 atoms.
de carbone.of carbon.
De façon pratique le polymère cellulosique hydrophobe préféré est une HPC de masse moléculaire supérieure à celle de l'HPC constitutive principale de la matrice. L'HPC de type "HF" dont la masse moyenne est de 1.150.000 est préférée. Elle peut être ajoutée partie pour partie à une HPC "LF" sans modification notable de la température de In practice, the preferred hydrophobic cellulosic polymer is an HPC with a molecular mass greater than that of the main constituent HPC of the matrix. "HF" type HPC with an average mass of 1,150,000 is preferred. It can be added partly to a "LF" HPC without significant modification of the temperature of
thermomoulage de cette dernière.thermomolding of the latter.
Le sel d'acide gras hydrophobe éventuellement utilisable comme modulateur est de préférence le stéarate de magnésium qui, outre ses propriétés lubrifiantes aux concentrations de 1,5 à 2 % précédemment indiquées, montre aux concentrations supérieures, et ce jusqu'à 10 %, des effets modulateurs significatifs. De façon préférée pour ajuster la cinétique de libération on peut utiliser, en plus de la quantité nécessaire à l'effet lubrifiant, de 0,25 à 8 % de stéarate de magnésium. Pour les systèmes matriciels à libération très rapide, un effet modulateur habituellement satisfaisant est obtenu par ajout supplémentaire de 0,5 à 3 % de stéarate de magnésium à la quantité utilisée pour la The hydrophobic fatty acid salt optionally usable as a modulator is preferably magnesium stearate which, in addition to its lubricating properties at the concentrations of 1.5 to 2% previously indicated, shows at higher concentrations, and this up to 10%, significant modulating effects. Preferably, in order to adjust the release kinetics, 0.25 to 8% of magnesium stearate can be used, in addition to the amount necessary for the lubricating effect. For very rapid release matrix systems, a usually satisfactory modulating effect is obtained by additional addition of 0.5 to 3% of magnesium stearate to the amount used for the
lubrification.lubrication.
La mise en oeuvre du procédé de l'invention consiste dans un premier temps à mélanger les composants dont l'humidité relative peut être comprise entre 0,1 et 5 %, un taux inférieur à 2,5% est toutefois préféré car plus favorable au thermomoulage. Un taux d'humidité inférieur à 0,5% qui est nécessaire pour les principes actifs sensibles à l'humidité, peut être obtenu par une déshydratation préliminaire des composés que l'on The implementation of the process of the invention consists first of all in mixing the components whose relative humidity can be between 0.1 and 5%, a rate of less than 2.5% is however preferred since it is more favorable to thermomolding. A humidity level lower than 0.5% which is necessary for the active ingredients sensitive to humidity, can be obtained by preliminary dehydration of the compounds which are
peut réaliser par étuvage à la pression ordinaire ou, de préférence, sous vide. can be carried out by steaming at ordinary pressure or, preferably, under vacuum.
Individuellement la granulométrie des composants du mélange peut être différente ou, et de préférence, voisine. Bien qu'elle ne soit pas une limite à la mise en oeuvre de l'invention on préfere qu'elle soit égale ou inférieure à 750 jm, et, d'une façon préférée comprise entre 200 et 500 /m. Les composants sont mélangés dans des appareils spécialisés et dans des conditions de durée particulières au type d'appareil: mélangeurs à Individually, the particle size of the components of the mixture can be different or, and preferably, similar. Although it is not a limit to the implementation of the invention, it is preferred that it be equal to or less than 750 µm, and, preferably, between 200 and 500 / m. The components are mixed in specialized devices and under duration conditions specific to the type of device:
tourbillonnement et projection, à chute libre, etc... swirl and projection, free fall, etc ...
Pratiquement, on réalise dans un premier temps le mélange intime de tous les composants excepté l'agent de lubrification et le stéarate de magnésium. Ceux-ci sont ajoutés dans un second temps et mélangés intimement au résultat du premier mélange afin d'obtenir un In practice, the intimate mixing of all the components except the lubricating agent and the magnesium stearate is carried out first. These are added in a second step and intimately mixed with the result of the first mixture in order to obtain a
enrobage des poudres.powder coating.
Selon l'invention, le mélange homogénéisé, est dans un second temps, soumis au thermomoulage qui comprend une compression et un chauffage progressif. Ces opérations According to the invention, the homogenized mixture is subsequently subjected to thermomolding which includes compression and progressive heating. These operations
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combinées sont avantageusement réalisées par un système de vis sans fin, convenablement dimensionnée, équipée d'une trémie d'alimentation et d'un système de chauffage progammable, progressivement de la température ambiante de l'admission des mélanges à la trémie d'alimentation jusqu'à une température correspondant à la plastification du mélange à la sortie du système pour son moulage par injection sous pression. Le gradient de température programmé et la pression exercée dans le système sont étroitement liés et peuvent varier en fonction de facteurs tels que la composition qualitative et ou quantitative du mélange. Le gradient de température programmé jusqu'à la sortie du mélange plastifié est réalisé de façon à éviter toute surchauffe inutile. Dans ces conditions on s'efforce de maintenir un gradient de température réalisant un compromis entre la température nécessaire à la plastification du mélange et une vitesse d'entrainement compatible avec l'alimentation du système de moulage sous pression adapté à la sortie de Advantageously, these are combined by an endless screw system, suitably sized, equipped with a feed hopper and a programmable heating system, progressively from ambient temperature from the admission of the mixtures to the feed hopper up to 'at a temperature corresponding to the plasticization of the mixture at the outlet of the system for its injection molding under pressure. The programmed temperature gradient and the pressure exerted in the system are closely linked and can vary depending on factors such as the qualitative and or quantitative composition of the mixture. The temperature gradient programmed up to the exit of the plasticized mixture is produced so as to avoid any unnecessary overheating. Under these conditions, an effort is made to maintain a temperature gradient achieving a compromise between the temperature necessary for the plasticization of the mixture and a drive speed compatible with the supply of the pressure molding system adapted to the outlet of
la vis sans fin.the worm.
Le mélange pulvérulent est habituellement introduit dans le système à la température ambiante vers 20'C; selon les besoins le mélange peut toutefois être préliminairement chauffé ou refroidi. Dans l'appareil le mélange précomprimé est chauffé à une température nécessaire à la plastification, qui est généralement comprise entre environ 110 et 150 C. Le moulage s'effectue sous pression dans une machine à injection placée en fin de course de la vis sans fin et équipée d'un moule comportant des empreintes correspondant à la forme appropriée aux utilisations visée pour les unités fabriquées. Le moule est pourvu d'un système de refroidissement permettant de ramener rapidement la matière moulée à The powder mixture is usually introduced into the system at room temperature around 20 ° C; however, the mixture can be preheated or cooled as required. In the device, the pre-compressed mixture is heated to a temperature necessary for plasticization, which is generally between approximately 110 and 150 C. The molding takes place under pressure in an injection machine placed at the end of the travel of the worm and fitted with a mold comprising imprints corresponding to the shape suitable for the intended uses for the units manufactured. The mold is provided with a cooling system allowing the molded material to be brought quickly to
un état solide pour son éjection du système. a solid state for its ejection from the system.
Les étapes du thermomoulage décrites ci-dessus se déroulent successivement d'une phase à l'autre. Le temps écoulé entre l'admission du mélange et l'éjection de la matrice du système de moulage est défini comme étant la durée du cycle de thermomoulage, idéalement cette durée doit être la plus brève possible afin de limiter les éventuelles The thermomolding steps described above take place successively from one phase to another. The time between admitting the mixture and ejecting the matrix from the molding system is defined as being the duration of the thermomolding cycle, ideally this duration should be as short as possible in order to limit any possible
dégradations provoquées sous l'effet de la température et/ou de la pression. damage caused by temperature and / or pressure.
La partie expérimentale qui suit décrit, sans pour autant les limiter la mise en oeuvre du The following experimental section describes, without limiting them, the implementation of the
procédé de l'invention et les caractéristiques de matrices obtenues par ce procédé. process of the invention and the characteristics of matrices obtained by this process.
Notamment les tableaux et les schéma en annexes sont explicites descompositions et des caractéristiques des matrices obtenues dans lesquelles la théophylline doit être considérée représentative, sans pour autant les limiter, des composés thérapeutiquement actifs dont l'administration sous forme à libération controlée est particulièrement intéressante pour des In particular, the tables and diagrams in the appendices are explicit of the compositions and characteristics of the matrices obtained in which theophylline must be considered representative, without however limiting them, of therapeutically active compounds whose administration in controlled release form is particularly advantageous for
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couvertures thérapeutiques de 12 ou de 24 heures. 12 or 24 hour therapeutic blankets.
Partie expérimentale Les essais et les exemples qui suivent illustrent les phénomènes observés lors des opérations de thermomoulage et les propriétés particulières des matrices obtenues lors de Experimental part The tests and examples which follow illustrate the phenomena observed during thermomolding operations and the particular properties of the matrices obtained during
ces opérations.these operations.
Bien que non limitatif sur les possibilités et les conditions de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, ces essais ont été réalisé selon un mode opératoire général qui est rapporté ci dessous: - Préparation du mélange Pour ces essais les constituants sont tamisés individuellement afin de sélectionner pour Although not limiting on the possibilities and the conditions for implementing the process of the invention, these tests were carried out according to a general procedure which is reported below: - Preparation of the mixture For these tests, the constituents are sieved individually in order to select for
chaque constituant une tranche granulométrique comprise entre 150 et 500úm. each constituting a particle size range between 150 and 500 μm.
La teneur en eau des composés et/ou de leur mélange est déterminé à l'aide d'une balance à infra rouge (Mettler - LP 16), des échantillons d'environ 10 g de produits à tester étant soumis 30 minutes à 65'C pour cette détermination. Si besoin est les produits sont deshydratées par étuvage à 65'C, éventuellement sous vide, jusqu'à obtention d'une The water content of the compounds and / or their mixture is determined using an infrared balance (Mettler - LP 16), samples of approximately 10 g of products to be tested being subjected 30 minutes to 65 ' C for this determination. If necessary, the products are dehydrated by steaming at 65 ° C, possibly under vacuum, until a
teneur voisine ou de préférence inférieure à 2,5 %. content close to or preferably less than 2.5%.
L'opération de mélange des constituants est réalisée dans des appareils spécialisés jusqu'à homogénéité. Ces appareils peuvent être de type "à chute libre" (Roue Rôhn) et, dans ce cas le mélange est effectué en 20 minutes environ à raison de 30 t/min. ou il peut aussi être effectué dans un mélazngeur à projection et tourbillonnement (Lodige M5) durant 3 The operation of mixing the constituents is carried out in specialized devices until homogeneous. These devices can be of the "free fall" type (Rôhn wheel) and, in this case, the mixing is carried out in approximately 20 minutes at a rate of 30 rpm. or it can also be carried out in a projection and swirling melaznger (Lodige M5) for 3
à 6 minutes.6 minutes.
- Thermomoulage L'opération est réalisée sur une machine à injection DEMAG D 60-182 MANNESMANN équipée de moules permettant d'obtenir des cylindres de diamètre 1 1 mm et dont la hauteur - Thermomolding The operation is carried out on a DEMAG D 60-182 MANNESMANN injection machine equipped with molds to obtain cylinders with a diameter of 1 1 mm and whose height
est soit de 3, soit de 5 mm.is either 3 or 5 mm.
La partie de l'appareil correspondant à une vis sans fin comporte une zone d'alimentation équipé d'une trémie puis sur le parcours de la vis des zones dont, individuellement, le chauffage peut être programmé. La sortie de vis est constitué par une buse dont le diamètre est d'environ 5 mm. La vitesse de rotation de la vis et en conséquence la vitesse The part of the device corresponding to a worm comprises a feeding zone equipped with a hopper then on the path of the screw of the zones of which, individually, the heating can be programmed. The screw outlet consists of a nozzle whose diameter is approximately 5 mm. The speed of rotation of the screw and consequently the speed
d'admission du mélange peut être adaptée à la nature du mélange soumis à l'opération. of the mixture can be adapted to the nature of the mixture subjected to the operation.
- Caractéristiques des matrices - Libération de la théophylline caractéristiques: pour chaque série d'essai on détermine sur un nombre significatif de - Characteristics of the matrices - Liberation of theophylline characteristics: for each series of test, a significant number of
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matrices leur épaisseur, leur diamètre et leur masse. Pour ce qui est des essais réalisés le calcul du coefficient de variation sur ces paramètres physiques est en tout état de cause their thickness, diameter and mass. Regarding the tests carried out, the calculation of the coefficient of variation on these physical parameters is in any event
inférieur à 0,5% et généralement inférieur à 0,3%. less than 0.5% and generally less than 0.3%.
- libération de la théophylline: le test de dissolution est réalisé sur les matrices selon la méthode n'2 de USP XXII à 50 t/min. dans l'eau distillée maintenue à 37'C. La théophylline dissoute est dosée par spectrophotométrie à 243 nm après 30 min. et 1, 4, 8, 12, 16 et 20 h. Dans ces études les résultats sont exprimés en pourcentage de produit dissout aux temps considérés par rapport au total de théophylline contenu dans la matrice. L'exploitation graphique de ces résultats permet d'apprécier approximativement les temps de libération significatifs du controle de libération du principe actif notamment du temps correspondant à la libération de 50% de la théophylline (t50% dissolution). Il est notable que ces résultats de tests "in vitro" n'ont qu'une valeur indicative et comparative entre les différentes matrices réalisées et ne sont qu'une approche très approximative des cinétiques de - release of theophylline: the dissolution test is carried out on the matrices according to the n'2 method of USP XXII at 50 rpm. in distilled water maintained at 37 ° C. The dissolved theophylline is assayed spectrophotometrically at 243 nm after 30 min. and 1, 4, 8, 12, 16 and 8 p.m. In these studies the results are expressed as a percentage of product dissolved at the times considered in relation to the total of theophylline contained in the matrix. The graphic exploitation of these results makes it possible to approximately appreciate the significant release times of the release control of the active principle, in particular the time corresponding to the release of 50% of theophylline (t50% dissolution). It is notable that these "in vitro" test results have only an indicative and comparative value between the different matrices produced and are only a very approximate approach to the kinetics of
libération "in vivo"."in vivo" release.
- Etude de stabilité La stabilité physique et chimique de certaines matrices représentatives des produits de l'invention a été réalisée à 50 C durant 3 mois et à 25 et 37 C jusqu'à 12 mois. Le tableau qui suit rapporte les résultats de l'étude sur un lot de matrices d'épaisseur 5 mm - Stability study The physical and chemical stability of certain matrices representative of the products of the invention was carried out at 50 C for 3 months and at 25 and 37 C up to 12 months. The following table reports the results of the study on a batch of 5 mm thick dies
réalisées selon l'invention avec une composition contenant 18 % de théophylline. produced according to the invention with a composition containing 18% of theophylline.
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t = 0 t = 12 mois t = 12 mois t = 3 mois t = 0 t = 12 months t = 12 months t = 3 months
C 25 C 37 C 50 C C 25 C 37 C 50 C
% dissolut.% dissolved.
- 0,5 h. 6,5 6,4 6,3 6,7 - 1 h. 11,6 11,4 11,3 11,9 - 4 h. 32,3 31,4 31,4 33,0 -8 h. 51,7 49,6 49,7 52,1 - 12 h. 67,6 64,3 64,4 67,9 - 16 h. 81,0 76,4 76,6 81,1 - 20 h. 91,6 86,4 86,6 91,8 Poids moyen 556,9 565,1 563,0 560,4 - 0.5 h. 6.5 6.4 6.3 6.7 - 1 hr. 11.6 11.4 11.3 11.9 - 4 h. 32.3 31.4 31.4 33.0 -8 h. 51.7 49.6 49.7 52.1 - 12 noon. 67.6 64.3 64.4 67.9 - 4 p.m. 81.0 76.4 76.6 81.1 - 8 p.m. 91.6 86.4 86.6 91.8 Average weight 556.9 565.1 563.0 560.4
(+ 0,3 %) (+ 0,8 %) (+ 1,1 %) ( 0,2 %) (+ 0.3%) (+ 0.8%) (+ 1.1%) (0.2%)
Tels que rapportés les résultats ne montrent aucune différence significative sur le poids des matrices et sur le profil de libération de la théophylline quelques soient les conditions d'étude. Egalement, l'analyse par chromatographie liquide haute performance, permet de conclure à l'absence de produits de dégradation de la théophylline et des autres composés de la formulation. Essais préliminaires Essais a) les matrices ont été préparées avec divers types d'HPC commercialisés pour leur utilisation pharmaceutique, à raison de 80% dans la composition, la théophylline et le stéarate de magnésium étant en quantité constante, respectivement de 18 et 2%. Les diverses compositions, leur température de thermomoulage, l'étude de la dissolution des As reported, the results show no significant difference in the weight of the matrices and in the release profile of theophylline regardless of the study conditions. Also, the analysis by high performance liquid chromatography makes it possible to conclude that there are no degradation products of theophylline and of the other compounds of the formulation. Preliminary tests Tests a) the matrices were prepared with various types of HPC marketed for their pharmaceutical use, at a rate of 80% in the composition, theophylline and magnesium stearate being in constant quantity, respectively 18 and 2%. The various compositions, their thermomolding temperature, the study of the dissolution of
matrices obtenues et le t50% déterminé graphiquement sont reportés au tableau qui suit. matrices obtained and the t50% determined graphically are shown in the table below.
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Composition CF 41 CF 141 CF 133 théophylline 18% 18% 18% stear. magn. 2% 2% 2% Composition CF 41 CF 141 CF 133 theophylline 18% 18% 18% stear. magn. 2% 2% 2%
HPC "LF" 80% "GF" 80% "HF" 80%HPC "LF" 80% "GF" 80% "HF" 80%
(m.mol.)* 95.000 370.000 1.150.000 t' thermom. 116'C 134'C 150-C (m.mol.) * 95,000 370,000 1,150,000 t 'thermom. 116'C 134'C 150-C
% dissolut.% dissolved.
- 0,5 h. 8,0 5,5 5,5 - 1 h. 14,5 9,0 9,0 -4 h. 41,0 23,0 22,5 - 8 h. 68,0 36, 0 34,5 - 12 h. 88,0 47,0 44,5 - 16 h. 103,0 56,0 53,0 - 20 h. 109,0 64,0 60,5 o0% dissolut. 6,5 h. 14 h. 15 h. * masse moléculaire moyenne indicative L'examen des taux de libération à 20 h et des t50% de dissolution fait globalement apparaitre deux classes de matrices: matrices à libération dite "rapide" qui sont préparées avec l'HPC "LF", - 0.5 h. 8.0 5.5 5.5 - 1 hr. 14.5 9.0 9.0 -4 h. 41.0 23.0 22.5 - 8 a.m. 68.0 36.0 34.5 - 12 noon. 88.0 47.0 44.5 - 4 p.m. 103.0 56.0 53.0 - 8 p.m. 109.0 64.0 60.5 o0% dissolved. 6.5 h. 2 p.m. 3 p.m. * indicative average molecular mass The examination of the release rates at 20 h and the t50% of dissolution reveals globally two classes of matrices: so-called "rapid" release matrices which are prepared with HPC "LF",
- matrices à libération dite "lente" préparées avec les HPC "GF" et "HF". - "slow" release matrices prepared with "GF" and "HF" HPCs.
Bien que la masse moléculaire moyenne de I'HPC "HF" soit notablement supérieure à celle de 1'HPC "GF", ce qui se traduit par une différence de température de thermomoulage, la vitesse de libération du principe actif ne semble que peu affectée par Although the average molecular weight of HPC "HF" is significantly higher than that of HPC "GF", which results in a temperature difference in thermomolding, the rate of release of the active principle seems only slightly affected by
cette différence.this difference.
Essais b): les matrices ont été préparées avec la théophylline en quantité constante de 18%, le stéarate de magnésium en quantité variable entre 0 et 10% et l'HPC de type "LF' en quantité complémentaire à 100% selon les compositions. Quelque soient ces mélanges les températures de thermomoulage n'ont pas présenté de différences significatives, ces opérations étant réalisées dans un intervalle de 112 à 118'C. Les -16diverses compositions, l'étude de la dissolution des matrices obtenues et le t50% déterminé Tests b): the matrices were prepared with theophylline in a constant amount of 18%, magnesium stearate in a variable amount between 0 and 10% and HPC type "LF" in an amount complementary to 100% according to the compositions. Whatever these mixtures, the thermomolding temperatures did not present any significant differences, these operations being carried out in an interval of 112 to 118 ° C. The various compositions, the study of the dissolution of the matrices obtained and the t50% determined
graphiquement sont reportés au tableau qui suit. graphically are shown in the table below.
Compo. CF 2 CF 57 CF 44 CF 41 CF 14 CF4 CF16 théoph. 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% st. Mg. 0% 0,5% 1,0% 2,0% 3,0% 5,0% 10,0% HPC qs.100 qs.100% qs.100% qs.100% qs.100% qs.100% qslOO% Dissol % - 0,5 h. 8,5 7,5 8,0 8,0 7,5 7,0 7,0 - 1 h. 14,5 14,0 13,5 14,5 12,5 11,5 11,0 - 4 h. 45,5 48,0 41,5 41,0 32,5 26,5 22,0 - 8 h. 77,0 81,5 70,0 68,0 49,0 41,5 40,0 - 12 h. 98,5 101,0 90,0 88,0 64,5 54,0 51,5 - 16 h. 108,5 105,5 101,5 103,1 79,0 66,0 62,0 - 20 h. - - 103,5 109,0 90,5 72,0 73,0 t50% diss. 5,5 h. 5,5 h. 6,5 h. 6,5 h. 9,5 h. 11,75 h. 12,75 h L'examen des t50% de dissolution et des taux de théophylline libérés à 16 et 20 heures ne permet pas de constater une différence évidente pour les compositions contenant de 0,5 à 2 % de stéarate de magnésium. Une libération ralentie est par contre constatée pour les taux supérieurs à 2%, et notamment de façon progressive jusqu'à 5%, l'effet du stéarate s'avérant sensiblement identique pour 5 et 10%. Pour le système étudié ces essais permettent d'estimer que la limite supérieure de concentration du stéarate en tant qu'agent Compo. CF 2 CF 57 CF 44 CF 41 CF 14 CF4 CF16 theoph. 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% st. Mg. 0% 0.5% 1.0% 2.0% 3.0% 5.0% 10.0% HPC qs. 100 qs. 100% qs. 100% qs. 100% qs. 100% qs. 100% qslOO% Dissol% - 0.5 h. 8.5 7.5 8.0 8.0 7.5 7.0 7.0 - 1 hr. 14.5 14.0 13.5 14.5 12.5 11.5 11.0 - 4 h. 45.5 48.0 41.5 41.0 32.5 26.5 22.0 - 8 h. 77.0 81.5 70.0 68.0 49.0 41.5 40.0 - 12 noon. 98.5 101.0 90.0 88.0 64.5 54.0 51.5 - 4 p.m. 108.5 105.5 101.5 103.1 79.0 66.0 62.0 - 8 p.m. - - 103.5 109.0 90.5 72.0 73.0 t50% diss. 5.5 hrs. 5.5 hrs. 6.5 h. 6.5 h. 9.5 h. 11.75 h. 12.75 h The examination of the t50% of dissolution and the theophylline levels released at 16 and 20 hours does not make it possible to note an obvious difference for the compositions containing from 0.5 to 2% of magnesium stearate. On the other hand, a slowed-down release is noted for the rates greater than 2%, and in particular gradually up to 5%, the effect of the stearate being found to be substantially identical for 5 and 10%. For the system studied, these tests make it possible to estimate that the upper limit of concentration of stearate as an agent
de lubrification est de 2% en poids dans la composition. of lubrication is 2% by weight in the composition.
Essais c): les matrices ont été préparées avec la théophylline et le stéarate de magnésium en quantités constantes respectivement de 18% et 2%. Le but des essais est d'étudier le comportement au thermomoulage puis celui des matrices préparées avec des mélanges Tests c): the matrices were prepared with theophylline and magnesium stearate in constant amounts of 18% and 2% respectively. The purpose of the tests is to study the behavior in thermomolding then that of the matrices prepared with mixtures
d'HPC "LF" et "HF".of HPC "LF" and "HF".
Les proportions respectives de deux HPC dans le mélange ont été fixées dans les rapports 17 - /0, 75/25, 50/50, 25/75, 0/100. Les compositions et les paramètres étudiés sont The respective proportions of two HPCs in the mixture were fixed in the ratios 17 - / 0, 75/25, 50/50, 25/75, 0/100. The compositions and parameters studied are
présentés au tableau qui suit.presented in the following table.
Composition CF 149 CF 151 CF 153 CF 155 CF 156 théophylline 18% 18% 18 % 18 % 18% stéar. magn. 2% 2% 2% 2% 2% Composition CF 149 CF 151 CF 153 CF 155 CF 156 theophylline 18% 18% 18% 18% 18% stear. magn. 2% 2% 2% 2% 2%
HPC "LF" 80% 60% 40% 20% 0%HPC "LF" 80% 60% 40% 20% 0%
H-IPC "HF" 0% 20% 40% 60% 80%H-IPC "HF" 0% 20% 40% 60% 80%
t' thermom. 116'C 116'C 118'C 131'C 145'C t 'thermom. 116'C 116'C 118'C 131'C 145'C
% dissolut.% dissolved.
- 0,5 h. 7,0 6,5 nt 6,à 6,0 - 1 h. 11,0 10,5 nt 10,0 9,5 - 4 h. 35,0 25,0 nt 25,0 24,5 - 8 h. 57,5 38,0 nt 38,0 37,5 - 12 h. 74,5 48,4 nt 48,5 47,5 - 16 h. 87,0 57,0 nt 57,0 56,5 - 20 h. 96,0 64,5 nt 65,0 64, 0 t50% dissol. 7 -8 h. 13 - 14 h. 13 - 14 h. 13 - 14 h. nt = non testé Dans les compositions considérées on constate que dès l'incorporation du mélange d'HPC dans un rapport 75/25 (composition CF 151), le profil de libération de la théophylline est pratiquement identique à celui de la formulation ne contenant que l'HPC de masse moléculaire élevée (composition CF 156). Il est également remarquable que, jusqu'à un mélange comprenant partie pour partie les deux HPC (composition CF 153) les températures de thermomoulage soient pratiquement identiques à celle de la composition - 0.5 h. 7.0 6.5 nt 6, at 6.0 - 1 h. 11.0 10.5 nt 10.0 9.5 - 4 h. 35.0 25.0 nt 25.0 24.5 - 8 h. 57.5 38.0 nt 38.0 37.5 - 12 noon. 74.5 48.4 nt 48.5 47.5 - 4 p.m. 87.0 57.0 nt 57.0 56.5 - 8 p.m. 96.0 64.5 nt 65.0 64.0 t50% dissol. 7 - 8 a.m. 1 - 2 p.m. 1 - 2 p.m. 1 - 2 p.m. nt = not tested In the compositions considered, it can be seen that as soon as the mixture of HPC is incorporated in a 75/25 ratio (composition CF 151), the release profile of theophylline is practically identical to that of the formulation containing only high molecular weight HPC (composition CF 156). It is also remarkable that, up to a mixture partly comprising the two HPCs (composition CF 153) the thermomolding temperatures are practically identical to that of the composition
CF 149 préparée avec la seule HPC "LF" de température de thermomoulage inférieure. CF 149 prepared with the only HPC "LF" of lower thermomolding temperature.
Essais d) les essais ont consisté à préparer des matrices avec les différents types d'HPC et avec des proportions de théophylline croissantes de 10 à 60% en poids, la quantité de Tests d) the tests consisted in preparing matrices with the different types of HPC and with increasing proportions of theophylline from 10 to 60% by weight, the quantity of
stéarate de magnésium étant par ailleurs maintenue constante (2%). magnesium stearate being also kept constant (2%).
- 18 -- 18 -
Cette étude permet: - d'étudier les limites du rapport quantité de théophylline (principe actif)/HPC en fonction des différentes masses moléculaires moyenne du polymère, - d'étudier les cinétiques de dissolution de la théophylline compte tenu de leur proportion dans les matrices et également compte tenu des masses moléculaires moyennes de ces HPC. Le tableau ci dessous rapporte les composition des différents mélanges soumis au thermomoulage. This study allows: - to study the limits of the ratio of quantity of theophylline (active principle) / HPC as a function of the different average molecular weights of the polymer, - to study the kinetics of dissolution of theophylline taking into account their proportion in the matrices and also taking into account the average molecular weights of these HPCs. The table below reports the composition of the various mixtures subjected to thermomolding.
Compos.Compos.
théophyl. 10% 18% 30% 40% 50% 60% st. magn. 2% 2% 2% 2% 2% 2% theophyl. 10% 18% 30% 40% 50% 60% st. magn. 2% 2% 2% 2% 2% 2%
HPIC* 88% 80% 68% 58% 48% 38%HPIC * 88% 80% 68% 58% 48% 38%
* HPC "EF", "LF", "GF", "MF", "HF"'. * HPC "EF", "LF", "GF", "MF", "HF" '.
Dans les conditions expérimentales décrites il s'avère possible d'obtenir des matrices contenant jusqu'à 60% de théophylline avec les HPC "MF" et "HF", jusqu'à 50% avec les HPC "LF" et "GF" j et jusqu'à 40% de théophylline avec 1'HPC "EF" de masse Under the experimental conditions described, it is possible to obtain matrices containing up to 60% of theophylline with "MF" and "HF" HPCs, up to 50% with "LF" and "GF" HPCs. and up to 40% of theophylline with mass HPC "EF"
moléculaire la plus faible.lowest molecular.
L'étude de dissolution de la théophylline de ces matrices a été réalisée et le temps auquel % du principe actif est libéré a été déterminé par approximation graphique. Les résultats The theophylline dissolution study of these matrices was carried out and the time at which% of the active ingredient is released was determined by graphical approximation. The results
sont représentés au tableau qui suit. are shown in the following table.
HPC th. 10% th. 18% th. 30% th. 40% th. 50% th. 60% HPC th. 10% th. 18% th. 30% th. 40% th. 50% th. 60%
"EF" 7 h. 6,25 h. 5,25 h. 4,5 h. - - "EF" 7 h. 6.25 h. 5.25 h. 4.5 h. - -
"LF" 6 h. 5,5 h. 5,25 h. 4,75 h. 4,75 h. - "LF" 6 h. 5.5 hrs. 5.25 h. 4.75 h. 4.75 h. -
"GF" 12 h. 13,5 h. 15,5 h. 14,75 h. 13,5 h. - "GF" 12 noon. 13.5 h. 15.5 h. 14.75 h. 13.5 h. -
"MF" 15 h. 16,5 h. > 20 h. > 20 h. > 20 h. > 20 h. "HF" 11 h. 15 h. > 20 h. > 20 h. > 20 h. > 20 h. - 19- Ces résultats mettent en évidence les différences de comportement des types d'HPC utilisées, à savoir: - pour les matrices préparées avec les HPC de masse moléculaire inférieure à 100.000, ('EF' et "LF") l'augmentation du taux de théophylline a pour conséquence une augmentation de la vitesse de libération, - pour les matrices préparées avec les HPC de masse moléculaire moyenne ("GF"), l'augmentation du taux de théophylline ne provoque pratiquement pas de modification de la vitesse de libération, - pour les matrices préparées avec les HPC de masse moléculaire importante voisine de 1.000.000, l'augmentation du taux de théophylline a pour consequence une diminution de la vitesse de libération, Exemples de l'invention Les exemples 1 à 4 sont réalisés selon le mode opératoire des essais c) précédemment décrits. Toutefois les proportions respectives des HPC "LF" et "HF" des mélanges ont été plus précisément réalisés dans l'intervalle des rapports 100/0 à 75/25, et sont complétés par les mélanges intermédiaires correspondant aux proportions 93,75/6,25, 87,5/12,5 et "MF" 3 p.m. 16.5 h. > 8 p.m. > 8 p.m. > 8 p.m. > 8 p.m. "HF" 11 am. 3 p.m. > 8 p.m. > 8 p.m. > 8 p.m. > 8 p.m. - 19- These results highlight the differences in behavior of the types of HPC used, namely: - for matrices prepared with HPCs of molecular mass less than 100,000, ('EF' and 'LF') the increase in theophylline level results in an increase in the rate of release, - for matrices prepared with medium molecular weight ("GF") HPCs, the increase in the rate of theophylline causes practically no change in the rate of release , - for matrices prepared with HPCs of large molecular mass close to 1,000,000, the increase in the theophylline level results in a decrease in the rate of release, Examples of the invention Examples 1 to 4 are carried out according to the procedure for the tests c) previously described. However, the respective proportions of the "LF" and "HF" HPCs of the mixtures were more precisely produced in the range of ratios 100/0 to 75/25, and are supplemented by the intermediate mixtures corresponding to the proportions 93.75 / 6, 25, 87.5 / 12.5 and
81,25/18,75. Les compositions et les paramètres étudiés sont présentés au tableau qui suit. 81.25 / 18.75. The compositions and parameters studied are presented in the table below.
- 20 -- 20 -
Composition CF 166 CF 167 CF 168 CF 169 CF 170 Es. témoin Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 théophylline 18% 18% 18% 18% 18% stéar. magn. 2% 2% 2% 2% 2% Composition CF 166 CF 167 CF 168 CF 169 CF 170 Es. control Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 theophylline 18% 18% 18% 18% 18% stear. magn. 2% 2% 2% 2% 2%
HPC "LF" 80% 75% 70% 65% 60%HPC "LF" 80% 75% 70% 65% 60%
HPC "HF" 0% 5% 10% 15% 20%HPC "HF" 0% 5% 10% 15% 20%
t' thermom. 115/117C 115/117'C 115/117'C 115/117'C 115/117'C t 'thermom. 115 / 117C 115 / 117'C 115 / 117'C 115 / 117'C 115 / 117'C
% dissolut.% dissolved.
- 0,5 h. 6,5 7,0 7,5 6,5 7,0 - 1 h. 11,5 12,0 11,0 11,0 11,5 - 4 h. 33,5 33,0 29,0 27,0 26,0 - 8 h. 57,0 54,0 45,5 41,5 39,0 - 12 h. 74,0 70,0 58,0 53,0 49,0 - 16 h. 87,0 82,5 68,5 63,0 55,5 - 20 h. 95,5 89,5 77,0 69,0 62,5 _5o% dissol.* 7 h. 7,5 h. 9,5 h. 10, 75 h. 13,25 h. * t5o% valeur estimée graphiquement + 0,25 h. Ces exemples sont représentatifs de la mise en oeuvre du procédé de l'invention et notamment des possibilités de modulation de la libération d'un principe actif. Dans l'application particulière décrite qui se rapporte à la modulation de matrices contenant la théophylline on considère que les résultats obtenus "in vitro" pour les modulation des - 0.5 h. 6.5 7.0 7.5 6.5 7.0 - 1 hr. 11.5 12.0 11.0 11.0 11.5 - 4 h. 33.5 33.0 29.0 27.0 26.0 - 8 h. 57.0 54.0 45.5 41.5 39.0 - 12 noon. 74.0 70.0 58.0 53.0 49.0 - 4 p.m. 87.0 82.5 68.5 63.0 55.5 - 8 p.m. 95.5 89.5 77.0 69.0 62.5 _50% dissol. * 7 h. 7.5 h. 9.5 h. 10.75 a.m. 13.25 h. * t5o% graphically estimated value + 0.25 h. These examples are representative of the implementation of the method of the invention and in particular of the possibilities of modulating the release of an active principle. In the particular application described which relates to the modulation of matrices containing theophylline, it is considered that the results obtained "in vitro" for the modulation of
matrices des exemples 1 à 3 sont intéressants. the matrices of examples 1 to 3 are interesting.
Sous réserve d'une vérification indispensable "in vivo" chez l'homme de ces cinétiques, ces matrices sont considérées représentatives de nouvelles matrices à libération prolongée Subject to an essential "in vivo" verification in humans of these kinetics, these matrices are considered representative of new sustained-release matrices
de théophylline sur des durées de 12 ou 24 heures. theophylline over 12 or 24 hour periods.
-21 --21 -
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |