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FR2720064A1 - Thiacycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Thiacycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDF

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FR2720064A1
FR2720064A1 FR9406098A FR9406098A FR2720064A1 FR 2720064 A1 FR2720064 A1 FR 2720064A1 FR 9406098 A FR9406098 A FR 9406098A FR 9406098 A FR9406098 A FR 9406098A FR 2720064 A1 FR2720064 A1 FR 2720064A1
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compounds
alkyl
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Beatrice Jamart-Gregoire
Catherine Caubere
Jean-Guy Bizot-Espiard
Pierre Renard
Gerard Adam
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ADIR SARL
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Abstract

L'invention concerne les composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 , et n sont tels que définis dans la description, Médicaments.

Description

La présente invention concerne des thiacycloalkyl[b]indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
II est désormais établi que la peroxydation lipidique est un facteur pathologique majeur. Notamment, il est clair que le processus de peroxydation lipidique et les produits qu'il génénère peut être néfaste à la viabilité cellulaire.
Les effets de la peroxydation lipidique ont été impliqués dans de nombreuses conditions pathologiques telles que l'athérosclérose, les anémies hémolytiques et dommages dus à l'ischémie - reperfusion (oxidative Damage and Repair, Chemical,
Biological and Medical Aspects. 1991 Pergamon Press, page XXi). La possibilité de disposer de molécules permettant de lutter contre ce phénomène de peroxydation lipidique s'avère donc d'une grande utilité pour le clinicien pour la prévention et le traitement des pathologies impliquant un tel phénomène.
La demanderesse a découvert des thiacycloalkyl[b]indoles, structure originale, possédant une action antioxydante puissante et permettant une protection des lipides, et notamment des LDL (Low Density Lipoproteins) humaines, contre l'oxydation.
L'invention conceme plus particulièrement les composés de formule (I):
Figure img00010001

dans laquelle: - R1 représente un radical choisi parmi:
hydroxy,
-O-R4 avec R4 étant choisi parmi alkyle et acyle;
et -S-R5 avec R5 étant choisi parmi hydrogène, alkyle, phényle et benzyle, - R2 représente un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle, alkoxy et
trifluorométhyle, - R3 représente un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, acyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylaîkyle, - et n représente un entier de 1 à 4, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2, ou R3 possédent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative,
I'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la diéthylamine, I'éthanolamine, I'arginine, la lysine, et la diéthanolamine.
L'invention conceme également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'une base telle qu'un amidure alcalin ou sa combinaison avec un alcoolate alcalin (base complexe) et préférentiellement la base complexe NaNH2-t.BuONa, le composé de formule (il) :
Figure img00020001

dans laquelle R2 et n sont tels que définis dans la formule (I), R1' est choisi parmi -0-R4 et -S-Rs avec R4 et R5 tels que définis dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, pour obtenir: - soit un composé de formule (III):
Figure img00030001

dans laquelle R2, n et R1' sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse, un composé de formule (la):
Figure img00030002

dans laquelle R2, n et R1' sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) ou (la) qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3', avec R3' ayant la même signification que R3 tel que défini dans la formule (I) à l'exception de l'hydrogène, afin d'obtenir un composé de formule (la'):
Figure img00030003

dans laquelle R2, n, R1' et R3' sont tels que définis précédemment, composés de formule (la) ou (la') qui sont, si nécessaire, - soit soumis à une réaction de déalkylation afin d'obtenir un composé de formule (lb):
Figure img00030004

avec R2, R3 et n tels que définis précédemment et R1" représente un groupement hydroxy ou thiol, - soit soumis à l'action d'un mélange de formule (IV):
Al X'3, R5,SH (IV) dans laquelle X' représente un halogène et R5 représente un alkyle, un phényle ou un ben:yyle, pour obtenir, suivant les conditions d'utilisation du composé de formule (IV): * un composé de formule (lb) tel que défini précédemment, * ou un composé de formule (Ic)
Figure img00040001

dans laquelle R2, R3, R5' et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ic) qui peuvent être soumis à une hydrogénation, quand R'5 représente un benzyle, pour obtenir le composé de formule (Id):
Figure img00040002

dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, étant entendu que les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les composés de formule (la), (la'), (Ib), (Ic) et (Id) formant l'ensemble des composés de formule (I), les composés de formule (I) pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la
chromatographie sur colonne de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur
charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères
optiques, - et salifiées par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable.
La substitution du composé de formule (III) ou (la), tels que définis précédemment, par un radical de formule -R3,, prévue dans le procédé de synthèse précédent, est réalisable par réaction d'un composé de formule (III) ou (la) avec un composé de formule R3-X", Cl COO-R3, (R3-O)2SO2 ou (R3-O-CO)2O dans lesquelles R3 est tel que défini dans la formule (la') et X représente un halogène, réaction éventuellement suivie d'une étape d'hydrolyse ou de saponification pour l'obtention de la fonction acide à partir de l'ester, dans le cas où R3' représente un alkoxycarbonylaîkyle.
PAR EXEMPLE L'INVENTION CONCERNE: - la préparation de la base complexe:
A une suspension de 7 équivalents (éq.) de NaNH2 (dont 2 éq. pour la préparation de l'alcoolate et 1 éq. pour la préparation de l'énolate d'imine ou d'énamine) dans du tétrahydrofurane (THF) (7 cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 éq.
de 2-méthyl-propan-2-ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 45"C pendant 2 heures (le rapport NaNH2/t-BuONa est alors de 2/1 lors de l'étape de cyclisation).
- la cyclisation des imines:
Au milieu basique préparé ci-dessus, on ajoute à 0 C, 1 éq. de l'imine à condenser en solution dans le THF (3 cm3 pour 1 mmole). Le mélange est agité magnétiquement à température ambiante ou 4095"C. La réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse.
- la préparation des indoles non substitués sur l'azote (hydrolyse):
Lorsque tout le produit de départ a disparu, on procède à une hydrolyse à 0 C. Après une extraction à l'éther, la phase organique est séchée sur MgSO4 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le thiacycloalkyl[b]indole est ensuite séparé par chromatographie en phase liquide.
- la N-méthylation in situ : préparation des thiacycloalkyl[b]indoles N-méthylés':
Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est décanté puis la partie liquide est transférée dans une ampoule de Mariotte puis ajoutée goutte à goutte à 3 éq. de Me2S04 en solution dans du THF à 000. A la fin de l'addition, on laisse le milieu réactionnel remonter à température ambiante. Après 2 heures, le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse de NH40H à 32 % puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le thiacycloalkyl[b]indole N-méthylé est ensuite séparé par chromatographie en phase liquide.
- la N-carbéthoxyméthylation in situ : préparation des thiacycloalkyl[b]indoles N
carbéthoxyméthylés:
La partie liquide du milieu réactionnel est transférée dans une ampoule à additionner et ajoutée goutte à goutte à une solution de BrCH2COOEt (3 éq.) dans du diméthylformamide (DMF) (6 cm3 pour 1 mmole) à température ambiante. Après 2 heures, on extrait à l'éther, et la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur MgS04 et les solvants évaporés sous pression réduite. Le thiacycloalkyl[b]indole ainsi obtenu est ensuite séparé par chromatographie en phase liquide.
- la saponification : Formation des N-(carboxyméthyl) thiacycloalkyl[b]indoles:
Le N-(carbéthoxyméthyl) thiacycloalkyl[b]indole préparé ci-dessus est placé à reflux dans une solution à 10 % de KOH dans l'éthanol. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (ccm).
Lorsque tout le produit de départ a disparu, la réaction est jetée sur glace et extraite à l'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée et extraite à nouveau à l'éther. La phase organique est séchée sur MgS04 puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le
N-(carboxyméthyl) thiacycloalkyl[b]indole est purifié par chromatographie en phase liquide.
Les composés de formule (II) sont aisément accessibles à l'homme du métier par réaction d'une aniline de formule (lla):
Figure img00060001

dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), avec une cétone de formule (V):
Figure img00070001

dans laquelle n est tel que décrit dans la formule (I).
SYNTHESE D'IMINES ET ENAMINES
Plus particulièrement, les imines peuvent être préparées en soumettant léq.
d'halogénoamine et 1 éq. de cétone à une distillation azéotropique dans le benzène. (Selon les cas la réaction peut être catalysée par un acide (APTS, ZnC12, ZnBr2, BF3-Et20)).
Après avoir récolté la quantité d'eau adéquate, I'imine est distillée sous pression réduite.
Les matières premières utilisées lors des procédés de préparation précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme de l'art d'après la littérature.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés antioxydantes très importantes. Les études pharmacologiques ont notamment montré que ces composés sont doués d'activités protectrices remarquables et spécifiques vis-à-vis des peroxydations lipidiques et notamment de peroxydations des lipoprotéines de faible densité (LDL).
Les composés de l'invention présentent donc une action particulièrement nouvelle et bénéfique dans les affections où intervient un phénomène de peroxydation, notamment une peroxydation lipidique. Ces nouveaux composés peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à de tels phénomènes de peroxydation et notamment les désordres ischémiques cérébraux, rénaux ou cardiaques, I'athérosclérose, les anémies hémolytiques, les dommages dus au processus de reperfusion, et les syndromes inflammatoires.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à une base ou à un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, percutanée, cutanée, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques, les pilules, les paquets, les sachets, les granulés et les suppositoires.
La posologie varie selon l'âge, le poids et le sexe du patient, la voie d'administration, la nature et l'intensité de l'affection, et selon les éventuels traitements associés. Les doses s'échelonnent entre 0,5 mg à 2 g par jour, particulièrement entre 0,5 mg à 100 mg par jour, par exemple entre 10 mg à 100 mg par jour.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
PREPARATION 1: NCMIOPYRAN ILIDEN-3-YL)-3-CH LORO-4-M ETHOXYANILINE
1 éq. de 3chloroparaanisidine et 1 éq. de thiopyran-3-one sont soumis à une distillation azéotropique dans du benzène (100 cm3 pour 50 mmoles). La réaction est suivie par chromatographie gazeuse et arrêtée au bout de 5 h. L'imine est purifiée par distillation et est obtenue avec un rendement de 40 %.
RMN 1H : 6,3-7,0 (3H, m, arom. H) ; 3,7 (3H, s, OMe) ; 3,3 (1H, s, C-H); 3,1 (1H, s, C-H); 2,0-3,0 (m, 6H, 3 x CH2)
Masse :255 - Synthese des thiopyrano[3,2-b]indoles par cyclisation d'imines suivie d'une
hydrolyse:
La synthèse d'indole est décrite pour le composé de l'exemple 1:
EXEMPLE 1 : 8-METHOXY-THIOPYRANO[3,2-b]lNDOLE
Figure img00080001
Exemple 1
STADE A:
Préparation de la base complexe .
A une suspension de 7 équivalents (ci-après abrégé éq.) de NaNH2 dans du tétrahydrofurane (7 cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 éq. de 2 méthyl-propan-2-ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 45 C pendant 2 heures.

STADES:
Condensation:
Procédure 1:
A la base complexe préparée ci-dessus, on ajoute à 00C, 1 éq. de N-(thiopyraniliden3-yl)-3-chloro-4-méthoxyaniline en solution dans du THF (30 cm3 pour 10 mmoles).
Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 h. La réaction est suivie par chromatographie gazeuse. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est jeté sur glace et extrait à l'éther.
Après séchage sur MgSO4 et évaporation des solvants sous pression réduite, le composé du titre est isolé par chromatographie éclair (Kieselgel 40-6311) avec un éluant 5 % AcOEVéther de pétrole.
Rendement : 53 % par rapport à l'imine Point de fusion (Totoli): 123 C lR : 3390 (NH), 2999, 2938, 2922, 2834 (C-H)
Analyse (C12H13ONS):
Calculé C 65,72 H 5,97 N 6,38 S 14,62
Trouvé 65,95 6,03 6,53 14,93
Procédure 2:
L'imine brute préparée lors de la préparation 1 à partir de 1 éq. de cétone + 1 éq.
d'amine, est ajoutée à 0 C, sans purification, à la base complexe préparée ci-dessus. La réaction est effectuée comme pour la procédure 1.
Rendement: 36,5 % par rapport à la cétone.
- Synthèse d'indoles N=carbéthoxyméthylés:
La synthèse sera décrite pour le composé de l'exemple 2:
EXEMPLE 2 : 2z(OMETHOXY-THIOPYRAN013,2-bilNDOL+YL) ACETATE D'ETHYLE
Figure img00100001
Exemple 2
A la fin de la réaction effectuée dans l'exemple 1 (procédure 1 ou 2), le milieu réactionnel est laissé décanté sous courant d'azote. Le surnageant est transféré à température ambiante dans une solution de 4 éq. de BrCH2COOEt dans la diméthylformamide (DMF) (de façon à avoir un mélange THF/DMF = 1/2 à la fin de l'addition). Lorsque la réaction est terminée (suivie par chromatographie sur couche mince (ccm)), le milieu réactionnel est jeté sur glace, extrait à l'éther. Après séchage sur MgS04 et évaporation des solvants, le composé du titre est isolé par chromatographie éclair avec un éluant 15 % acétone/hexane.
Rendement : 46 % par rapport à l'imine
Point de fusion (Totoli) : 98"C
IR : 2923 (C-H); 1750 (C=O)
Analyse (C1 6H1 9O3NS)
Calc. C 62,92 H 6,27 N 4,58 S 10,49
Tr. 62,58 6,32 4,69 10,36
EXEMPLE 3 : 8-METHOXY-iMETHYL-THIOPYRANO[3,2-b]lNDOLE
Le composé obtenu dans l'exemple 1 est soumis à l'action de 3 éq. de sulfate de diméthyle, sous agitation, à 0 C. Le milieu réactionnel est ensuite mis sous agitation pendant 1h à température ambiante. Le mélange est versé sur de la glace, lavé avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 32 % puis extrait par de l'éther. Le composé attendu est purifié par chromatographie en phase liquide.
Rendement: 53 % 2ème procédé:
Le composé obtenu à l'exemple 1, en solution dans le diméthylformamide (DMF) est ajouté goutte à goutte, à 0 C, à une suspension de 2 éq. d'hydrure de sodium dans du DMF (10 cm3 de DMF pour 1 mmole de substrat indolique).
On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante puis on ajoute 3 éq. de sulfate de diméthyle.
Le milieu est ensuite traité de la même façon que dans le premier procédé ci-dessus.
EXEMPLE 4 : 8-HYDROXY-5-METHYL-THIOPYRANO[3,2-b]INDOLE
Le composé de l'exemple 4 est obtenu par diméthylation du composé obtenu à l'exemple 3.
EXEMPLE 5 : 8-ETHYLTHIO-5-METHYL-THIOPYRANO[3,2-b]INDOLE
A un mélange refroidi à 0 C de 380 mg (2,84 mmol) de chlorure d'aluminium et de 2,3 g (37,9 mmol) d'éthanethiol, sont ajoutés goutte à goutte 500 mg (1,9 mmol) du composé obtenu à l'exemple 3, préalablement dissous dans 5 cm3 de chlorure de méthylène distillé sur pentoxyde de phosphore. Après 1h d'agitation à 0 C sont ajoutés à nouveau 1,5 éq. de chlorure d'aluminium et 20 éq. d'éthanethiol. Le mélange est agité encore 1h à 0 C puis versé sur glace, traité par de l'acide chlorhydrique 1 N, puis extrait au dichlorométhane.
Après traitement de la phase organique et purification du produit brut par chromatographie sur colonne de silice, le composé attendu est obtenu.
EXEMPLE 6 : ACIDE 2 8-METHOXY-THIOPYRANO[3,2-b]lNDOL+YL)ACETIQUE
En réalisant l'hydrolyse de la fonction ester du composé obtenu à l'exemple 2, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 7 : 5-M EMYL- & BENZYLM IO-THIOPYRAN0[3,2-b]IN DOLE
En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant l'éthanethiol (CH3CH2SH) par le benzylthiol (C6H5-CH2-SH), on obtient le composé du titre.
EXEMPLES 8 A 17:
En procédant selon les méthodes décrites dans les exemples précédents et en utilisant les réactifs appropriés, on peut obtenir les composé dans le tableau I suivant:
TABLEAU (I)
Figure img00120001
Figure img00120002
<tb> N" <SEP> Exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> | <SEP> n
<tb> <SEP> 8 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 2
<tb> <SEP> 9 <SEP> -O-CH3 <SEP> -H <SEP> -CH2-CH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> 10 <SEP> -O-CH3 <SEP> -H <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> 11 <SEP> -O-CH3 <SEP> -H <SEP> -(CH2)3-CH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> 12 <SEP> -O-CH3 <SEP> -OCH3 <SEP> -CH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> 13 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> -CH2-CH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> 14 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-COO-CH2-CH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> 15 <SEP> -OH <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-COOH <SEP> 2
<tb> <SEP> 16 <SEP> -O-CH3 <SEP> -H <SEP> wCH3 <SEP> 2
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 17 <SEP> -O-CH3 <SEP> -H <SEP> -CH2COO-CH(CH3)3 <SEP> 2
<tb>
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A: ETUDE DU POUVOIR PROTECTEUR DE L'OXYDATION DES LDL
La capacité des composés de l'invention à diminuer les proportions de LDL oxydées a été mesurée de la façon suivante : on réalise une incubation de 24 h regroupant des LDL (Low Density Lipoproteins) natives, un système Cu2+ générateur de radicaux libres et les composés à tester.
Les résultats sont obtenus après analyse du milieu par une technique chromatographique haute performance: la FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography). Le pouvoir protecteur du composé testé est déterminé après comparaison du chromatogramme obtenu avec celui du témoin positif de référence : le probucol. II apparaît clairement que les composés de l'invention ont un pouvoir protecteur très important. A titre de comparaison, pour une concentration de 10-5 M, le niveau de protection obtenu pour les composés de l'invention dépasse celui du probucol. C'est le cas notamment du composé de l'exemple 1 qui permet une très forte protection vis-à-vis d'un système oxydant des LDL (75 % de forme non oxydée à 10-5 M).
EXEMPLE B: ETUDE DE L'ACTIVISTE ANTIPEROXYDANTE
L'action des composés utilisés selon l'invention, susceptibles de piéger les radicaux
HO., a été étudiée d'une part, sur la peroxydation spontanée des lipides et d'autres part, sur la peroxydation induite par le système Fe2+ - ascorbate (10 I1M - 250 FM), et ce, sur des homogénats de cerveaux de rats.
a) Etude de la peroxydation lipidique spontanée
Lors de la mesure de la peroxydation lipidique spontanée, les homogénats de cerveau de rats sont placés en présence ou en absence des composés à tester durant 60 min à 37"C. La réaction est arrêtée à O"C et le dosage du malondialdéhyde est effectué à l'aide d'acide thiobarbiturique. La peroxydation lipidique est déterminée par les substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique exprimées en nanomoles de malondialdéhyde.
b) Etude de la peroxydation lipidique induite
Lors de la mesure de la peroxydation lipidique induite, la méthodologie est identique à celle précédemment décrite à l'exception de l'addition à l'homogénat du système inducteur de radicaux: Fe2+ - ascorbate. Les substances de référence sont le probucol et la vitamine
E. Les concentrations des composés testés inhibant de 50 % (IC50) la peroxydation du substrat sont calculées.
II est apparu que les composés de formule (I) utilisés selon l'invention possèdent une activité antiperoxydante particulièrement intense puisqu'ils possèdent une activité antiperoxydante nettement plus importante que le probucol et la vitamine E, qui est l'antioxydant naturel de l'organisme humain.
EXEMPLES C ET
Les composés de l'invention sont également testés sur 2 tests permettant de déceler une activité antioxydante.
EXEMPLE C : INHIBmON DE LA FORMATION DES DIENES CONJUGUES
1 cm3 d'émulsion d'acide linoléique est mis à incuber 30 min à 37"C en présence d'une solution de FeS04 (concentration finale 4 llmolA) avec et sans le composé à tester (volume final 1,55 cm3).
Les diènes sont extraits par 8 cm3 de mélange chloroforme/méthanol (2/1).
Après centrifugation, 2 cm3 de la phase organique sous-jacente sont prélevés et agités 10 min avec une solution aqueuse à pH 2.
Après centrifugation, 0,250 cm3 de la phase organique sont prélevés et évaporés sous azote.
2 cm3 d'hexane sont alors ajoutés et la densité optique (DO) est mesurée à 233 nm.
Chaque dosage est réalisé en triple exemplaire. 4 à 5 h sont nécessaires pour réaliser une manipulation comprenant 6 déterminations (Blanc et référence Fe compris).
Le pourcentage d'inhibition de la formation de diènes conjugués est calculé par comparaison au 100 % de diènes formés avec le témoin Fe2+.
Les composés de l'invention s'avèrent être très efficaces dans l'inhibition de la formation des diènes, ce qui confirme leur caractère antioxydant.
EXEMPLE D: PROTECTION DES HEMATIES CONTRE L'HEMOLYSE INDUITE
PAR L'AAPH
Après centrifugation d'un prélèvement de sang humain, les hématies sont lavées trois fois avec du NaCI à 9 %o et 0,250 cm3 de culot sont mis en suspension dans 50 cm3 de NaCI à 9 XO.
75 mM d'AAPH sous un volume de 0,750 cm3 sont mis en contact avec 1 cm3 de suspension d'hématies et 10-5 M du produit à tester sous un volume de 0,200 cm3. Un témoin sans AAPH est réalisé simultanément pour chaque produit testé, ainsi qu'un témoin hématies et un témoin AAPH sans produit à tester.
Après 30 min d'incubation sous agitation au bain-marie à 37 C, la suspension d'hématies est centrifuée 10 min à + 4 C (3 000 tours/min) et la densité optique à 403 nm du surnageant est mesurée par rapport au témoin sans AAPH.
Le pourcentage d'inhibition de l'hémolyse est calculé par comparaison au 100 % d'hémolyse obtenu avec le témoin AAPH.
Les composés de l'invention protègent de façon très significative les hématies de l'hémolyse.
EXEMPLE E : COMPOSmON PHARMACEUTIQUE : COMPRIMES
Formule de préparation pour 1 000 comprimés dosés à 50 mg.
8-méthoxy-thiopyrano[3,2-b]indole ...... .... 50 g
Amidon de blé ... . .... 15 g
Amidon de maïs .... 15g
Lactose . .. ..... 65 9
Stéarate de magnésium . .. 2 g Silice .. . ... ... lg
Hydroxypropylcellulose .. 2 9

Claims (11)

  1. et -S-Rs avec R5 étant choisi parmi hydrogène, alkyle, phényle et benzyle, - R2 représente un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle, alkoxy et trifluorométhyle, - R3 représente un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, acyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylaîkyle, - et n représente un entier de 1 à 4, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2, ou R3 possédent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que les termes Zalkyle", Zalkoxy" et "acyle1 représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone.
    -R4 avec R4 étant choisi parmi alkyle et acyle;
    hydroxy,
    dans laquelle: - R1 représente un radical choisi parmi:
    Figure img00160001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I):
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels n est égal à 2, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2 ou R3 possèdent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
  3. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R1 représente un radical hydroxy ou -O-R4 avec R4 tel que défini dans la revendication 1, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2 ou R3 possèdent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
  4. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2 ou R3 prossèdent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
  5. 5. Composé selon la revendication 1 qui est le 8-méthoxy-thiopyrano[3,2-b]indole.
  6. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le 2-(8-méthoxy-thiopyrano[3,2-b]indol-5- yl)acétate d'éthyle.
  7. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'une base telle qu'un amidure alcalin ou sa combinaison avec un alcoolate alcalin (base complexe) et préférentiellement la base complexe NaNH2-t.BuONa, le composé de formule (Il):
    Figure img00170001
    dans laquelle R2, n sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, R1' est choisi parmi -O-R4 et -S-Rs avec R4 et R5 tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, pour obtenir: - soit un composé de formule (III):
    Figure img00170002
    dans laquelle R2, n et R1, sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse un composé de formule (la):
    Figure img00180001
    dans laquelle R2, n et R1' sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) ou (la) qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3', avec R31 ayant la même signification que R3 tel que défini dans la formule (I) à l'exception de l'hydrogène, afin d'obtenir un composé de formule (la'):
    Figure img00180002
    dans laquelle R2, n, R1' et R3' sont tels que définis précédemment, composés de formule (la) ou (la') qui sont, si nécessaire, - soit soumis à une réaction de déalkylation afin d'obtenir un composé de formule (lb):
    Figure img00180003
    optiques, - et salifiés par une base pharmaceutique ment acceptable.
    charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères
    chromatographie sur colonne de silice, I'extraction, la filtration, et le passage sur
    dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, étant entendu que les termes 'alkyle", "alkoxy' et 1acyle1 représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les composés de formule (la), (la'), (Ib), (tic) et (Id) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (I) selon la revendication 1 pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la
    Figure img00190002
    dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ic) qui peuvent être soumis à une hydrogénation, quand R'5 représente un benzyle, pour obtenir le composé de formule (Id):
    Figure img00190001
    Al X'3, R5,SH (IV) dans laquelle X' représente un halogène et Rg' représente un alkyle, un phényle ou un benzyle, pour obtenir, suivant les conditions d'utilisation du composé de formule (IV), * un composé de formule (lb) tel que défini précédemment: ou un composé de formule (Ic):
    hydroxy ou thiol, - soit soumis à l'action d'un mélange de formule (IV):
    avec R2, R3 et n tels que définis précédemment et R1" représente un groupement
  8. 8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel la substitution du composé de formule (III) ou (la), tels que définis dans la revendication 7, par un radical de formule -R3,, avec R31 ayant la même signification que R3 tel que défini dans la revendication 1 à l'exception de l'hydrogène, est réalisée par réaction d'un composé de formule (III) ou (la) avec un composé de formule R3'-X", Cl-COO-R3', (R3'-0)2S02 ou (R3'-0-CO)20 dans lesquelles R31 est tel que défini précédemment et X représente un halogène, réaction éventuellement suivie d'une étape d'hydrolyse pour l'obtention de la fonction acide à partir de l'ester dans le cas où
    R3' représente un alkoxycarbonylalkyle.
  9. 9. Compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition à une base ou pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  10. 10. Compositions selon la revendication 9 utiles pour le traitement et la prévention des affections où intervient un phénomène de peroxydation, notamment une peroxydation lipidique.
  11. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées aux désordres ischémiques cérébraux, rénaux ou cardiaques, à l'athérosclérose, aux anémies hémolytiques, aux dommages dus au processus de reperfusion, et aux syndromes inflammatoires.
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