FR2711655A1 - Composés 3'-phosphononucléosides et procédé de préparation. - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - B représente une base purique ou pyrimidique - X est H ou OH - Y est H, OH ou CH3 , caractérisé en ce que 1) on effectue une réaction de condensation d'un composé pentose (II) avec une base purique ou pyrimidique protégée B' pour obtenir un composé protégé (I') selon le schéma (CF DESSIN DANS BOPI) formules dans lesquelles - X' représente H ou OR", R" étant un groupement protecteur de la fonction OH - B' représente la base B dont les fonctions exocycliques NH2 , sont, le cas échéant, protégées - Z est un groupe partant tel qu'un halogène ou un groupe OR - R et R' sont des groupements protecteurs de la fonction OH, et 2) on déprotège le composé (I').
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de
composé 3'-phosphononucléosides.
La présente invention concerne également de nouveaux composés 3'phosphononucléosides. Les 3'-phosphononucléosides selon l'invention représentent une nouvelle classe d'analogues nucléotidiques pouvant être utilisés comme agents anti-viraux. Ces composés peuvent aussi être utilisés pour la préparation de synthons nucléotidiques constitutifs pour parvenir à des
oligonucléotides dont l'enchaînement internucléotidique est modifié.
Enfin, la présente invention concerne donc des composés 3'-
phosphononucléosides à titre de médicaments utiles notamment en tant
qu'agents antiviraux.
La présente invention concerne donc aussi des synthons phosphononucléosides du type phosphoramidite utiles pour la synthèse
desdits oligonucléotides dans un procédé de synthèse au phosphoramidite.
La présente invention concerne enfin de nouveaux analogues
d'oligonucléotides constitués par l'enchaînement de composés 3'-
phosphononucléosides selon l'invention.
La présente invention fournit en effet un procédé de fabrication permettant d'otenir des composés 3'-phosphononucléosides via la condensation d'un sucre préalablement phosphoné, avec une base
hétérocyclique de quelque nature que ce soit.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule ',
H 0. B
(la) HOs Przo X dans laquelle: ' - *B représente une base purique ou pyrimidique - X représente H ou OH
- Y représente H, OH ou CH3.
A ce jour, aucun composé de ce type n'a été décrit dans la
littérature.
Dans les formules développées ci-dessus comme les suivantes, des bases nucléiques sont représentées en général selon la configuration anomérique bêta, mais la présente invention a également pour objet les composés de même formule avec la base en configuration anomérique alpha. L'accès à ces 3'-phosphononucléosides s'est en effet avéré très difficile. En particulier, il est apparu impossible de réaliser une réaction de Michaelis-Arbuzov en présence de phosphite d'alkyle, que ce soit à partir d'un composé halogène en 3' ou 2,3'anhydro, vraisemblablement à
cause du caractère secondaire de la fonction alcool en 3'.
Le procédé selon l'invention consiste en effet essentiellement dans les étapes suivantes: 1) on effectue une réaction de condensation d'un composé pentose (II) avec une base purique ou pyrimidique protégée (B') pour obtenir un composé protégé (I') selon le schéma (II) +_t +B'D (I') Po o
H PO H'O
Y. y formules dans lesquelles - X' représente H ou OR", R"étant un groupement protecteur de la fonction OH - B' représente la base B dont les fonctions exocycliques NH2 sont, le cas échéant, protégées - Z représente un groupe partant tel qu'un halogène F, Cl, Br ou I, ou un groupe OR' - R et R' sont des groupements protecteurs de la fonction OH, et
2) on déprotège le composé (I').
Les réactions de condensation d'un sucre sur une base sont bien connus de l'homme de l'art. Les conditions réactives sont différentes suivant les bases d'acides nucléiques concernés. N'importe quelle base hétérocyclique peut être condensée avec le sucre (II) suivant les diverses méthodologies décrites en synthèses nucléotidiques. On cite en particulier la réaction de Vorbruggen (références 7a à 7d) pour la thymine, ou la réaction de Saneyoshi telle que décrite dans la référence 8, pour l'adénine ou les réactions décrites dans les références 8 à 10, pour la cytosine, la réaction de Wright et Dudycz telle que décrite dans les références 11 et 12
pour la guanine.
La nature du pentose utilisé, pour la première étape, est susceptible de varier (il peut s'agir du ribose ou du xylose) et il peut aussi bien appartenir à la série D que L Selon la présente invention, le sucre phosphonylé en 3 (II) est obtenu par oxydation de l'hydroxyle en 3 du sucre, en fonction cétone suivie d'une réaction de Pudovic avec un dérivé phosphoré de degré d'oxydation III de type phosphite ou phosphonite notamment un
phosphite d'alkyl.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, le composé (II) est obtenu par les étapes suivantes: 1) on fait réagir un composé de formule (III) ci-après avec un phosphite de dialkyl de formule (IV) en milieu basique pour obtenir un composé 3 hydroxy phosphonate de formule (II') selon le schéma suivant R R o z 2 (III) +(alkc 0)2-P-Y (IV)- HO (II')
V HO
O / PsRO &
formules dans lesquelles Z, R, R', X', et Y ont les significations données ci-
dessus et alk représente un groupe alkyle; 2) on effectue une désoxygénation en position 3 du composé
(II') pour obtenir le composé de formule (II).
Avantageusement, la réaction de déshydroxylation en position 3' du composé (II') comprend: 1) la préparation d'un adduit intermédiaire consistant en un dérivé correspondant à un composé (II') portant un ester oxalique en 3, et 2) la réduction dudit composé portant un groupe ester oxalique en 3 par de l'hydrure de tributylétain en présence d'azoisobutyronitrile. La nature des groupements protecteurs des sucres (II) ou (III) à différentes positions 5(1), 3(1), 2(1) ou 1, peut être très diverse. On cite, en particulier, les groupes alkyle, notamment CH3, acyle tel que CH3-C,--Qou
C6HS-C=O, benzyle, benzoyle, trityle, silyle.
De préférence, pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels X représente H, on réalise les étapes suivantes: 1) on prépare tout d'abord un composé de formule (I') avec X' représente OR", R" étant un groupement protecteur différent de R; 2) on effectue une déprotection sélective du composé (I') en position 2'; 3) on effectue une désoxygénation en position 2' du composé obtenu à l'étape 2), et 4) on déprotège la base et l'alcool en position 5' du composé
obtenu à l'étape 3).
Les réactions de réduction d'alcools secondaires sont bien connues de l'homme de l'art. On cite en particulier la réaction de Barton par
réduction radicalaire (référence 4).
La présence d'une protection acétyle et, plus généralement acyle, en position 2' (R') entraîne un couplage stéréospécifique avec la base hétérocyclique conduisant spécifiquement à l'anomère S. De plus, ce même groupement peut être sélectivement déprotégé si le groupement R en 5' est différent, notamment du type trityl ou benzyl, et l'alcool est
éliminé pour conduire à la série 2'-désoxy.
Dans un mode de réalisation avantageux dans les composés (II) et
1'), X' = OR' et R' est un groupe acyle tel que acétyle.
Dans un mode de réalisation avantageux du procédé de préparation des composés de formule (II) selon l'invention, dans le composé de formule (III), X' représente OR' et R' et R' forment ensemble un unique radical divalent alkylidène protégeant les fonctions hydroxyles en
positions 1 et 2, notamment un groupe isopropylidène.
Le groupement isopropylidène permet de bloquer les positions 1 et 2, puis de protéger sélectivement la position 5 afin de fonctionnaliser la position 3 par le groupement phosphonate. L'acétolyse du groupement isopropylidène conduit au dérivé di-O-acétylé en positions 1 et 2. La présence de l'acétyle en 2 est favorable à la formation du nucléoside S au cours de la glycosylation car il induit la formation d'un acyloxonium intermédiaire et, selon les règles "trans" de Bakerl, le nucléoside S est obtenu majoritairement. La stéréochimie au niveau du carbone 3 importe peu, puisque le passage d'un carbone sp3 à un carbone sp2 induit une
perte d'asymétrie.
On obtient les composés de formule II appropriés pour la réaction de condensation selon l'invention, en déprotégeant les positions 1 et 2 de l'alkylidène, en milieu acide conduisant au diol 1,2 qui est ensuite traité par de l'anhydride, notamment de l'anhydride acétique conduisant à des
composés (II) ayant des groupes acyle, notamment acétyle en 1 et 2.
Dans un mode de réalisation approprié dans les composés (II), (II')
et (III), X' représente OR", et R' et R" représentent un groupe acyle.
La présente invention a également pour objet des composés 3'-
phosphono-nucléosides de formule générale (lb):
R B
(1b) HOs dans laquelle: yP=O X - B est une base purique ou pyrimidique - R représente H ou un groupe précurseur de la fonction hydroxyle in vivo tel que RI- C = O, Ri étant un alkyl en C1 à C2o, de préférence C7 à
O O
_(Il () il C20, ou un groupe -(P- n -P-OH avecn= O, 1, ou2 - X = H OH,N3, F ouNH2 (-ICH
-Y = H, OH ou CH3.
Lorsque R représente un groupe précurseur de la fonction
hydroxyle, ce peut-être un groupe scindé enzymatiquement in vivo.
Ces composés sont particulièrement utiles comme agents antiviraux.
Les dérivés 5'-acylés obtenus avec l'acide acétique, mais également avec des acides gras, tels que l'acide myristique et l'acide palmitique, augmentent la lipophilie des phosphonates afin de leur permettre de
mieux traverser la membrane cellulaire.
Par analogie avec les nucléosides connus, on peut penser que les phosphonates-5'-acyles, après pénétration dans la cellule, sont hydrolysés sous l'action de lipases cellulaires, puis métabolisés par les kinases sous forme de dérivés triphosphates, ceux-ci étant à l'origine de l'inhibition observée. Les composés de formule (I) ci- dessus avec R, qui représente un groupe mono- di- ou triphosphate permettent de favoriser la
métabolisation en triphosphate actif.
Un composé de formule (I) selon l'invention dans lequel R représente R' C = O ou un groupe mono,-di- ou triphosphate peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I) dans lequel R représente H et
X, Y et B ont la même signification, selon une réaction de Mitsunobu.
Un composé de formule (I) dans lequel X = N3, F ou NH2 peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I) dans lequel X = OH et X, Y, B
ont la même signification, par une réaction de substitution.
Pour obtenir les composés (I) dans lesquels X = F, on effectue une substitution par le DAST (trifluorure de diéthyl amino sulfure) sur l'alcool,
selon les références 13 à 18.
Pour obtenir les composés (I) dans lesquels X = N3, l'alcool est traité par de l'anhydride triflique et le groupement triflate est ensuite déplacé
par subsitution nucléophile par l'azidure de sodium (voir référence 19).
Le composé (I) aminé (X = NH2) est obtenu à partir du composé azido (X = N3) par traitement avec de la triphénylphosphine dans la pyridine
selon la réaction décrite dans la référence 20.
La présente invention a également pour objet un analogue d'oligonucléotide constitué par l'enchaînement de 3'phosphonucléosides caractérisé en ce qu'il répond à la formule
B B B
y (Vif) avec n=0à50 p =0 ou 1 B représente une base purique ou pyrimique X représente H ou OH y représente H, OH ou CH3 B
La formule - CH2 -oX -
Y est une représentation schématique de la formule développée suivante:
- CH2- O O B
Y-P=O X
Enfin, la présente invention a pour objet un synthon nucléotidique utile dans la synthèse d'analyse d'oligonucléotides selon la méthode dite avec phosphoramidite, caractérisé en ce qu'il répond à la formule
R- (CH2)-- O BV
(V) dans laquelle: çz2/ - p=Ooul 1 - R est un groupe protecteur conventionnel de la fonction 5'-OH tel qu'un groupe trityl lorsque p = O ou un groupe partant tel qu'un halogène lorsque p = 1 - B est une base purique ou pyrimidique dont la fonction amine exocyclique est, le cas échéant, protégée - R1 représente un groupe protecteur tel que -(CH2)2 C-N
- R2 est un groupe aminodisubstitué -N(alk)2 avec notamment alk = -
CH2(CH3)2
- X est H ou OR3 avec R3 qui représente un groupe protecteur de fonction
hydroxyle tel que alkyle, benzyle, acétyle ou benzoyle.
Dans les composés utilisés dans les procédés selon l'invention et dans les composés selon l'invention, B est une base hétérocyclique choisie notamment parmi l'adénine, la guanine, la thymine, la cytosine, l'hypoxanthine. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention
apparaitront à la lumière de la description détaillée et des exemples qui
vont suivre.
Dans ce qui suit, sont décrites des voies de synthèse permettant de parvenir au sucre 2 à partir du D-xylose. Seront ensuite présentés deux exemples de condensation de 2 avec, respectivement, une base purique (l'adénine) et une base pyrimidique (la thymine) permettant ainsi de parvenir à des structures de type la. Enfin, seront décrites les méthodes conduisant aux désoxynucléosides de type lb à partir des composés précédents. t Les caractéristiques physicochimiques de l'ensemble des composés seront présentées.
I) EXEMPLES DE SYNTHESES DE LA 3'-DESOXY-3'-PHOSPHONO-
THYMIDINE ET 3'-DESOXY-3'-PHOSPHONO-ADENOSINE EN
SERIE RIBONUCLEOSIDIQUE
On peut utiliser le 1,2-isopropylidène-D-xylofuranose comme sucre de départ.
Les voies de synthèse sont indiquées dans les schémas 1 et 2.
Schéma 1: Stratégie générale de synthèse des 3'-
phosphononucléosidesla et lb. B Bz 0 Bz H BB OAcp* D-xyrlose -rr/>/\ MeOs I | MeOs I HO | MO.. Oe M.OOOA OAe NaJgP=O OH
HO %
_o NaO' Dans le Schéma 2 ci-après: pour B = T composés T, pour B = A composés A i: BzC1 / pyridine / 0OC
ii: DMSO / EDC / benzène / C12CHCOOH / t. amb.
iii: (MeO)2POH / NEt3 / t. amb.
iv: 1) OxalylCl / DMAP / acétonitrile / t. amb.
2) Bu3SnH / AIBN / toluène / reflux v: 1) AcOH/ H2S04/ 50 C 2) Ac20 / pyridine vi: a) thymine / HMDS / TMSC1 / SnC14 / acétonitrile /reflux
b) adénine / SnC14 / acétonitrile / t. amb.
vii: MeONa / methanol /t. amb.
viii: 1) BrSiMe3 / pyridine / acétonitrile / t. amb.
2) H20 / pyridine / t.amb. (NH4OH) (t. amb. = température ambiante) HO OmdO I!1/ // ès OH Ont _-SZ HOO=ds I10j" / o'o.," ' ' 3, O=do !!' té.J 3 3v si ÀXH;O 0s14 oe on01 :z emq3S voo=Jgs VO ipi:) 01v ri 2711655
1.1) SYNTHESE DU SUCRE
L'alcool en position 5 du composé de départ 4a a été protégé sélectivement par action du chlorure de benzoyle (un équivalent) dans la pyridine à 0 C (étape i). Le produit 5 a été obtenu sous forme de poudre avec un rendement de 90% après purification par chromatographie sur
gel de silice.
La cétone 6 a été synthétisée par une méthode d'oxyda-
tion utilisant la réaction de Moffatt2. Le composé 5 dissous dans un mélange de DMSO etkde benzène est traité par du
chlorhydrate de N- (3-diméthylaminopropyl) -N' -éthylcarbodi-
imide (EDC) en présence d'acide dichloroacétique; la
réaction conduit au produit attendu 6 sous forme de poudre.
La réaction de Pudovic3 est catalysée par des bases qui sont le plus souvent la triéthylamine et le méthylate de sodium. On a utilisé la triéthylamine qui est une base moins forte. Le ccmpoosé 6 a été dissous dans un excès de diméthylphosphite puis traité par un équivalent de triéthylamine à température ambiante pour conduire à l'hydroxyphosphonate 7 sous forme cristalline avec un rendement de 95%
après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice.
La désoxygénation sur les sucres et les nucléosides est généralement effectuée par la méthode de Barton4. Mais l'application de cette méthode aux alcools tertiaires conduit à des éliminations et à la formation d'oléfines5. Dolan et Mac MiilanS-6ont décrit une nouvelle méthode pour la réduction des alcools tertiaires. Il s'agit d'une réduction de l'ester méthyloxalique correspondant à l'alcool par l'hydure de tributylétain
(Bu3SnH) catalysée par de t' a'azoisobutyronitrile (AIBN).
Le composé 7 est traité par du chlorure d'acide oxalique en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) dans l'acétonitrile à température ambiante5. L' ester oxalique obtenu a été traité directement par Bu3SnH et l'AIBN dans le toluène ài 100 C pour conduire au dérivé désoxygéné 8 correspondant, sous forme d'huile, avec un rendement de
93% après chromatographie sur colonne de gel de silice.
12 2711655
Ces deux étapes sont particulièrement intéressantes sur le plan stéréochimique, car elles se font toutes les deux avec un contrôle stéréospécifique. Le groupement phosphonate sur le composé 7 est situé au dessus du plan moyen du sucre; ceci a été montré par la mesure des constantes de couplage sur le spectre RMN du proton entre les hydrogènes du sucre et le phosphore. Ainsi on observe une constante trans entre H4 et P. et des constantes cis entre H1 et P, H1 et H2 (schéma
3). Ces résultats ont été confirmés par la littérature ( 3b).
J2-1 8.8 Hz,- JI-2l 3.9 Hz _,. 20.9 Hz _ '' = groupement diméthylphosphonate schéma 3 Un modèle moléculaire du composé 7 a mis en évidence l'encombrement stérique dû au groupement isopropylidène au dessous du plan moyen du sucre; celui-ci empêche tout rapprochement du réactif de ce coté et
l'attaque se fait donc par la face supérieure.
La réduction de l'alcool conduit à une inversion complète de configuration. Les constantes de couplage observées sur le spectre RMN du proton du composé 8 indique que le phosphonate est situé au dessous
du plan moyen du sucre (schéma 4).
13 2711655
BzO Hl 4.t J.2 H4 HZ
H4 3-P, 19.7Q
j,O Hz Q( = groupement diméthylphosphonate 8 ischéma 4 Ce type de réduction fait intervenir un radical plan au niveau du carbone 3; l'attaque de l'hydrure de tributylétain encombré se fait par la face
supérieure pour les mêmes raisons que précédemment (schéma 5).
schéma 5: iOH H Oi: e.ihyl oza*yI ow- 0é1 7a La déprotecdtion de l'isopropylidne du composé 8_ a été réalisée par un mélange d'acide acétique à 85% dans l'eau et d'acide sulfurique
concentré à 50 C et, conduit au diol 1-2 intermédiare qui n'a pas été isolé.
Ce dernier, traité par de l'anhydride acétique en présence de pynridine à la température de 50 C, a conduit au dérivé 1-2-diacétylé avec un rendement de 76%, après purification par chromatographie sur colonne
de gel de silice. L'anomère a est obtenu de façon stéréosélective.
1.2) SYNTHESE DES NUCLEOSIDES
1.2-1) Condensation de la thymine La condensation de la thymine ne nécessite aucune protection préalable. Le sucre 2 et la thymine ont été traité par de î'HMDS, du TMSCI en présence de SnCI4 à reflux dans l'acétonitrile selon la méthode
14 2711655
de Vorbruggen7. La réaction n'a pas été totale et on a observé une dégradation du produit formé en augmentant les temps de réaction. Le nucléoside a été obtenu après traitement du brut réactionnel, suivi d'une chromatographie sur colonne de gel de silice. La régioisomérie sur l'azote Ni a été vérifiée par spectroscopie UV en milieux acide, basique et neutre. Le rendement maximum en nucléoside souhaité 3T est de 30% (schéma 6) o
''
X0 NH
Bz Bz BOAc -- F NH HMDS / TMSCI -_ p-oOAc Nk SCI4 MeO. Il
M OH M
2 3 avec B - T Schéma 6 1 I.2-2) Condensation de 1'adénine Le sucre 2 et l'adénine ont été condensés, à température ambiante, en présence de tétrachlorure d'étain dans l'acétonitrile selon la méthode de Saneyoshi8, pour conduire au nucléoside 3A. après traitement et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, avec un rendement maximun de 30% (schéma' 7). On a noté également une dégradation partielle du produit formé en augmentant les temps de réaction. La régioisomérie a également été vérifiée par spectroscopie UV
dans les trois milieux.
2711655
NH2
BZ NH2 <:ON
B ibi % 3\ N N Meo/P' OAó+< D14M 11SpOOAc N N S4P-0 OAc MeO' H MeO 0 % 2 3 avec B = A Schéma 7 1.2-3) Déprotection des nucléosides a)-déprotection des alcools 2(0 Le traitement des composés 3T et 3A par une solution de méthylate de sodium dans le méthanol à température ambiante a conduit aux produits déprotégés 9T et 9A avec des rendements respectifs de 75 et % après traitement et purification par chromatographie sur colonne de
gel de silice.
b) -déprotection du phosphonate Les composés précédents 9T et 9A ont été traités par le bromotriméthylsilane dans l'acétonitrile en présence d'une quantité catalytique de pyridine à température ambiante. Les esters silylés intermédiaires hydrolysés en milieu pyridinique ont conduit aux monosels de pyridinium correspondants. Leur purification sur plaque préparative en présence d'ammoniaque a permnis l'obtention de sels d'ammonium laT
et laA par déplacement du contre-ion pyridinium.
II) EXEMPLE 2:
SYNTHESE DE LA 3'-PHOSPHONO-THYMIDINE ET 3'-DESOXY-3'-
PHOSPHONO-ADENOSINE EN SERIE 2-DESOXY-RIBONUCLEOSIDIQUE
La synthèse précédente permet l'obtention des nucléosides d'anomérie 13 de configuration souhaitée Ces produits constituent de bons
composés de départ pour passer à la série 2'-désoxy (schéma 8).
B oBz B,o 1MeQP"O MeO POOAc s Oi MeO r MeO Ox
31 1 0 \,>
H 0 B o B MeO1 = Me \xilx
H 0B
Ho NHt 0' ix: NH2NH2.H20 / AcOH / pyridine / tamb x I)PhOC(S)CI / DMAP / CH2C12 / tamb 2) Bu3SdH / AIBN / toluène / reflux xi: NEt3 / H20 / MeOH / tamb xii: 1) BrSIMe3 I pyridlie / acétoulnitrile / tamb 2) H20 / pyridibe / tamb (NH4OH) Schéma 8
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II.1) DEPROTECTION bLECTIVd DE L'ALCOOL EN POSITION 2' Les composés 3T et 3A ont été d6sacétylés sélectivement par action d'hydrazine monohydratée dans un mélange d'acide acétique et de pyridine à température ambiante. Après traitement et purification par chromatographie sur colonne de gel de silice les composés 10T et, 10A ont
été isolés avec des rendements respectifs de 70 et 67 %.
II.2) DESOXYGENATION
De nombreuses méthodes de désoxygénation d'alcools secondaires ont été développées dans la littérature. Nous avons opté pour la réduction radicalaire de Barton4 largement développée dans la chimie des i5 nucléosides. Elle consiste à substituer l'hydrogène de la fonction alcool par un groupement C(S)X (X= imidazole, phénoxy...) puis à réduire la fonction ROC(S)X par rupture homolytique au moyen de Bu3SnH et d'AIBN. Les composés O10T et 10A ont été traités par du chlorure de phénoxythiocarbonyle en présence de 4-(DMAP) dans le dichlorométhane à température ambiante pour conduire aux intermédiaires thiocarbonylés correspondants. Ces derniers, traités par de l'hydrure de tributyl étain en
présence d'AIBN dans le toluène à reflux, conduisent aux composés 2'-
désoxy recherchés. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice les composés 1 1T et 1 1A ont été obtenus avec des rendements de 83 et 52%.;
II.3) DEPROTECTION DE L'ALCOOL PRIMAIRE
Les composés I 1T et 12A ont été débenzoylés par de la triéthylamine dans un mélange d'eau et de méthanol. Après purification sur plaque préparative les composés 121 et 12A ont été obtenus avec un
rendement de 55%.
II.4) DEPROTECTION DU PHOSPHONATE
Les composés 12T et 12A traités par le bromotriméthylsilane comme précédemment ont permis l'obtention des produits 1 bT et I bA
sous forme de sel d'ammonium.
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III) PARTIE EXPERIMENTALE
EXEMPLE 1:
1,2.isopropylidène-5-O-benzoyl-a-D-xylofurannose 5 A une solution de 1, 2-isopropylidène-a-D-xylofurannose (10 g, 52,6 mmoles) dans 230 ml de pyridine, est ajouté goutte à goutte à 0 C du chlorure de benzoyle (6,1 ml, 1 éq) dissous dans 30 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure en laissant la température s'élever lentement La solution est concentrée sous vide, les traces de pyridine sont coévaporées avec du toluène. Le brut réactionnel est dissous dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement à l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, avec une solution d'acide citrique à 5 %, et enfin à l'eau, avant d'être séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile résultante est chromatographiée sur colonne de gel de silice (éluant: CH2C12 / MeOH 98/2). Apres purification le produit est précipité par un mélange d'AcOEt et d'hexane pour conduire à une poudre blanche (14 g, Rdt = 91 %) F = 85 C (AcOEt / Hexane) Rf = 0,74 (AcOEt) Spectre de masse (matrice GT), FAB >0: 295 (M+H)+, 237 (M-C3H60+ H)+
RMN IH (CDC13), 8: 1,4 (s, 3H, CH3); 1,6 (s, 3H, CH3); 3,4 (d, 1H, OH, JOH-
H3=4Hz); 4,25 (m, 1H, H3); 4,4 (m, 2H, H5 et H4); 4,65 (d, 1H, H2, J1. 2=3,63Hz);
4,8 (dd, 1H, H5', JHS.H5'=12,7Hz et JHS.H4=9,19Hz); 6,1 (d, 1H, HI, JHI-
H2=3,63Hz); 7,5 (m, 2H, arom méta); 7,65 (nd,1H, arom para); 8,15 (m, 2H, arom ortho)
EXEMPLE 2:
1,2.1sopropylidène-5.O-benzoyl-a.D-furanose-3-ulose 6 Au composé. (14 g, 47,6 mmoles), dissous dans un mélange de 100 mil de DMSO et 100 ml de benzène sont ajoutés l'EDC (12,7 g, 1,4 éq) puis de l'acide dichloroacétique (2 ml, 0,5 éq) à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure puis lavé avec une solution saturée en NaCI et à l'eau. La phase
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organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche (12 g, Rdt = 87%). Une quantité analytique du composé
est recristallisée dans l'éther éthylique pour la caractérisation.
F=85 C(Et20) Spectre de masse (matrice GT), FAB > 0: 293 (M+H)+, 235 (MC3H60+H)+ RMN IH (CDCI3), È: 1,45 (s, 3H, CH3); 1,55 (s, 3H, CH3); 4,45 (dd et d, 2H, H2 et H5 JH.1 H2=4,37HZ, JH5-H5'=1 1,7Hz et JH5-H4=4,3 Hz); 4,7 (m, 2H, H5' et H4); 6,15 , (d, IH, Hi, JH. -H2=4,37Hz); 7,45 (m, 2H, arom méta); 7,6 (m, 1H, arom para); 8 (m, 2H, arom ortho) Analyse élémentairepour C 15H1606 s calculée: C: 61,64 H: 5,48 trouvée: C: 61,70 H: 5,83
EXEMPLE 3:
1-2-isopropylidène-3-C-diméthylphosphono-5-O-benzoyl-a-D-
ribofurannose 7 Au composé 6_ (10 g, 34,2 mmoles) sont ajoutés 100 ml de diméthylphosphite puis de la triéthylamine (4,8 mi, 1 éq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures puis concentré au rotavapor. L'huile obtenue est dissoute dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, avec une solution d'acide citrique à 5 %, puis à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 / MeOH 100/0 puis 99/1). Le composé 7 est obtenu sous forme de poudre blanche (13,1 g, Rdt = 95 %)
F=58 C
Rf = 0,25 (CH2C12 / MeOH 97/3) [a]D20=+5,7 (c=1,4, CHCI3)
2711655
Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 403 (M+H)+, 425 (M+Na)+,345 (M-
C3H60+H)+, 805 (2M+H)+
t RMN 31p (CDCI3), d: 21,85 RMN IH (CDCI3), d: 1,4 (s, 3H, CH3); 1,6 (s, 3H, CH3); 3,3 (d, 1H, OH, JH-.=20,9 Hz); 3,88 (d, 3H, POCH3, JH.P=10, 6Hz); 3,89 (d, 3H, POCH3, JH.p=10,6Hz); 4,3
(ddd, 1H, H4, JH4.p=27,5Hz,JH4.H.-8,8 Hz et JH4.H5=2,78Hz); 4,6 (dd,lH, H5, JHS.
H4=8,8Hz et JH5.HS5=12Hz); 4,85 (dd, 1H, H5', JHS,.H4=2,8Hz et J[.-H., =12'Hz); 4,78 (dd, IH, H2, JHl.H2=3,9Hz et JH2-P=8,8Hz); 5,95 (d, 1H, HI, JHI.-H2=3,9Hz); 7,4 (m, 2H, arom méta); 7,6 (m, lH, arom para); 8,1 (m, 2H, arom ortho) Analyse élémentaire pour C17H2309P calculé: C: 50, 75 H: 5,72 trouvé: C: 50,56 H: 5,86
EXEMPLE 4: 0 1-2-isopropylidène-3-désoxy-3-C-diméthylphosphono.5-O.benzoyl.a-D.
ribofuranose 8 Au composé 7( 13 g, 32,3 mmoles) en solution dans 100 ml d'acétonitrile sont ajoutés de la 4-(DMAP) (5,9 g, 1,5 éq) et du chlorure d'acide monométhyloxalique (1,7 2 mi, 1,2 éq) goutte à goutte en refroidissant avec un bain d'eau. Après 10 mn d'agitation la solution est concentrée puis l'huile résultante est dissoute dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et à l'eau, puis elle est s6échée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est coévaporé 2 fois avec du toluène et dissous dans 100 ml de toluène. De l'hydrure de tributylétain (12,9 ml, 1,5 éq) et de l'AIBN (1,3 g, 100 mg par g de produit) sont ajoutés successivement puis la solution est agitée pendant 2 heures à 100 C. Le mélange réactionnel est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 / MeOH 98/2). Le composé 8 est obtenu sous forme d'huile (1 1,7 g, Rdt = 93 %) Rf = 0, 35 (CH2C12 I MeOH 97/3) [a] 20 =+53,6 (c= 1,4, CHCI3) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 387 (M+H)+, 329 (M-C3H6O+H)+,105 (PhCO) RMN 31p (CDCI3), 8: 25,06
RMN IH (CDCI3), 8: 1,35 (s, 3H, CH3); 1,6 (s, 3H, CH3); 3,7 (d, 3H, POCH3, JH-
p=llHz); 3,85 (d, 3H, POCH3, JH.p=IIHz); 2,6 (ddd, 1H, H3, JIH3.p=19,1Hz, JH3-
H4=10,4Hz, J.H3-H2=4,6Hz); 4,35 (dd, 1H, H5, JH-5..4=4,5Hz et JHS.HS,=12, 3Hz); 4,6
(ddd, 1H, H4, JH5.H4=4,5Hz, JHS.H4=1,8Hz, JH3.H4=10,4Hz); 4,7 (dd,lH, H5', JHS-
H5"=12,5Hz); 4,98 (d, 1H, H2, J=4,16Hz); 5,88 (d, 1H, HI, JHl.H2=3,67Hz); 7,45 (m, 2H,arom méta); 7,6 (m, lH, arom para); 8 (m, 2H, arom ortho) Analyse élémentaire pour C17H23OsP calculée: C: 52,85 H: 5,96 trouvée: C: 52,38 H: 6,07
EXEMPLE 5:
1,2.di-.O.acétyl-3.désoxy.3-C-diméthylphosphono- S-O.benzoyI-a-D-
ribofurannose 2 Le composé ---(13 g, 33,7 mmoles) est dissous dans 36 ml d'acide acétique à % dans l'eau, puis la solution est chauffée à.oC. De l'acide sulfurique concentré (1 ml) est ajouté progressivement en suivant la réaction sur CCM. Le mélange réactionnel est concentrée de moitié après 5 heures d'agitation. De la pyridine (7,64 ml, 2,5 éq) et de l'anhydride acétique (61ml) sont ajoutés, puis la solution est agitée pendant 30 mn à 'C. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, redissous dans de l'acétate d'éthyle, la phase organique est ensuite lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate dc sodium et à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le brut réactionnel est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 / MeOH 9713). Le
produit 2 est obtenu sous forme d'huile ( 11 g, Rdt = 76%).
Rf = 0,35 (CH2C12 I MeOH 97/3) [a]D20=-10 (c=1l, CHC13) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 431 (M+H)+, 371 (M-OAc), 329 (M-2 OAc), 105 (PhCO) ÀRMN 31p (CDCI3), 6: 24,64
RMN IH (CDC13), È: 1,85 (s, 3H, OAc); 2,15 (s, 3H, OAc); 3,05 (ddd, 1H, H3, JH3-
p=14,7HZ,JH3.H4=10,2Hz, JH3.H2=4,7Hz); 3,75 (t, 6H, POCH3, JH.p=10,8Hz); 4,3 (dd, IH, H5, JH.5H4=4,4Hz et JH5.5H3=12,3Hz); 4,75 (dd,lH, H5', JHS. HS=12,3Hz et JH4.H5'=2,4Hz); 4,85 (m, 1H, H4); 5,5 (d, 1H, H2, JH-2.H3=4, 6Hz); 6,1 (d, 1H, HI, JHI-p=2Hz); 7,4 (m, 2H, arom méta); 7,5 (m, 1H, arom para); 8,1 (m, 2H, arom ortho) Analyse élémentaire pour Ci8HOioP calculée: C: 50,23 H: 5,35 trouvée: C: 50,60 H: 5,58
EXEMPLE 6:.
1 -(2-O.acétyl.3.désoxy.3-C.dlméthylphosphono.S.O.benzoyl.-. D. ribofurannosyl) thymine 3T Au composé 2 (2,7 g, 6,3 mmoles) dans 20 ml d'acétonitrile est ajouté de la thymine (790 mg, I éq), de I'HMDS (0,96 ml, 0,8 éq), du TMSCI (0,63ml, 0,8éq) et du tétrachlorure d'étain (0,9 ml, 1,2 éq). Le mélange réactionnel est porté à reflux à l'abri de l'humidité pendant 30 mn, puis refroidi rapidement et neutralisé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après filtration sur célite le produit est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile résultante est chromatographiée sur colonne de gel de silice (éluant gradiant de MeOH dans CH2C12 de 0 à 2%). Le nucléoside est obtenu sous forme de mousse blanche (900 mg, Rdt = 29 %) Rf = 0,35 (CH2C12 / MeOH 93/7) falD0 =-7 (c=-l, CHCI3)
Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0 497 (M+H)+, 371(M-base+H)+, 437 (M-
OAc) RMN 3 Ip (CDC13), 8: 23,9 RMN IH (CDC13),:1,65 (d, 3H, CH3 en 5, JHI-lHz); 2,15 (s, 3H, OAc); 3,3 (m, 1H, H3'); 3,75 (d, 3H, POCH3, JH.p=l 1,O9Hz); 3,8 (d, 3H, POCH3, JH.p=11,03Hz); 4,45 (dd, IH, HS, JHS,.H4,=4, 41Hz et JHS-..IH,=12,8Hz); 4,75 (m, 2H, HS" et H4'); ,7 (m, 2H, HI' et H2'); 7 (d, 1H, H6, JH_.H6=lHz); 7,5 (m, 2H,arom méta); 7,6 (m,IH, arom para); 8,05 (m, 2H, arom ortho); 9,7 (si, IH, NH) RMN 13C (CDCI3), È:12, 2 ( CH3 en 5); 20,9 ( CH3 acétate); 40 (d, C3', JC.p= ,3Hz); 53,1 (m, P(OCH3)2); 63,9 (C5'et C5"); 75,8 (d, C2'; Jc.p= 6,23 Hz); 78.2 (d, C4', Jc-p= 2,45Hz); 91,6 (d, CI', JC.-p= 8,36Hz); l 1,5 (C5); 128,7 (arom méta); 129,5 (arom ipso); 129,6 (arom ortho); 133,5 (arom para); 136,2 ( C6); 150,0, 163,7,
166,0, 169,8 (4 CO)
Analyse élémentaire pour C21H25N2O0oP calculée: C:50,80 H: 5,04 N: 5,64 trouvée: C: 50,43 H:5,00 N:5,41 UV (EtOH 95%) Xmin = 228 nm Arnax = 262 nm (HCI 1M) kmin = 231 nmn Amax = 265nm (KOH 1M) min = 224 nm xmax= 267 nm
EXEMPLE 7:
N-9. (2- O.acétyl.3-désoxy-3-C-diméthylphosphono-.-O-benzoyI-p-D-
ribofurannosyl) adénine 3A Le composé2 (3 g, 7 mmoles) dissous dans 15 ml d'acétonitrile est ajoutée à de l'adénine (940 mg, 1 éq) en solution dans 10 ml du même solvant, ainsi que du tétrachlorure d'étain (1,2 ml, 1,5 éq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 jours, concentré sous vide, redissous dans de l'acétate d'éthyle,
neutralisé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et filtré sur célite.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée.
La mousse obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2CI2 / MeOH 100/0 puis 98/2). Le produit 3a est obtenu sous forme de mousse blanche (1 g, Rdt = 28 %)
271 1655
Rf = 0,22 (CH2C12 / MeOH 93/7) [alD2 =+5 (c=l1, CHCI3) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 506 (M+H)*, 371(M-base+H)+, 105 (PhCO) RMN 3 Ip (CDC!3), a: 24,1 RMN IH (CDC!3), 6: 2,2 (s, 3H, OAc); 3,8 (t, 6H, POCH3, JH-p=1 1,2Hz); 4,5 (ddd,
1H, H3', JH3,-H4,=10,1HZ. JH3.-p=19,3Hz et JH3IU, H=5,8Hz); 4,45 (dd, 1H, H5', JH.
H4'=4,6Hz et JHs,.Hs,=12,5Hz); 4,75 (dd, IH, H5", JHS,,H4'=2,1HZ et JH5"-
H5'=12,5Hz); 4,88 (m, 1H, H4'); 6 (si, IH, HI'); 6,2 (m, IH, H2'); 6.55 (sl, 2H, NH2); 735 (m, 2H, arom méta); 7,5 (m,lH, arom para); 7,85 (m, 2H, arom ortho); 7,9 (s, 1H, H8); 8,2 (s, 1H, H2)
RMN 13C (CDCI3), 6: 21,3 (CH3 acétate); 39 (d, C3', JC.p= 150Hz): 52-53 (m.
P(OCH3)2); 63,6 (C5'et C5"); 76 (d, C2'. Jc.pl 5,8Hz); 79 (d. C4', JC-I= 4.3Hz): 90 (d, Cl', Jc.p= 11Hz); 120,24 (C6); 128,41 (arom méta); 129.42 (arom Jpso): 129,71 (arom ortho); 133,29 (arom para); 140,3 (C8); 148,98 (éthylénique C4 ou C5); 152,44 (C2); 155,36 (éthylénique C4 ou C5); 166, 05 et 169,89 (2 CO) Analyse élémentaire pour C2lH24O8NsP calculée: C: 50, 00 H: 4,7 N: 13,9 trouvée: C: 50,21 H: 4,82 N: 13,3; UV (EtOH 95%) Amin = 233 nm),max = 258,5 nm (HCI 1M) Lnin = 238 nm Xmax = 258 nm (KOH IM) Xmin = 233 nm Xnax= 259 nm Procédé général pour la préparation des composés 2'-O-déacétylés Au composé 3T (780 mg, 1,6 mmoles) ou 3A (850 mg, 1,7 mmoles) est ajouté de l'hydrazine monohydratée (1,5 éq) en solution dans l'acide acétique et la pyridine (22 mmoles d'hydrazine pour 66 ml de mélange pyridine / acide acétique: v/v 4/1). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, 10 ml d'acétone sont ajoutés, l'agitation est poursuivie pendant 2 heures. La solution est concentrée et le résidu partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et - concentrée. La purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 / MeOH, gradient de 98/2 à 95/5) permet l'obtention de mousses blanches (I0T 450 mg, Rdt = 70 % et 10A 520 mg, Rdt = 66,7%)
EXEMPLE 8:
* N-1 -(3-désoxy-3-C-diméthylphosphono-5-O-benzoyl-p-D-
ribofuranosyl) thymine 1OT Rf = 0,23 (CH2C12 / MeOH 93/7) []ID20 =+30 (c= I, CDCI3) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 455 (M+H)+, 329(Mbase+H)+,105 (PhCO) RMN 31P (CDCb3), 6: 25,37 RMN IH (CDC13), 6: 1,6 (s, 3H, CH3 en 5); 2,75 (ddd, 1H, H3'); 3,7 (d,3H, POCH3, JH.p=11,17Hz); 3, 85 (d, 3H, POCH3, JH.p=l1,09Hz); 4,5 (dd, 1H, H5', JHS' H4'=3,67Hz et JiH.t-.=I13,12Hz); 4,7 (sl, 1H, H2); 4,8 (m, 2H, H5" et H4'); 5,7 (si, 2H, HI' et OH); 7,4 (s, 1H, H6); 7,5 (m, 2H, arom méta); 7,6 (m,lH, arom para); 8 (m, 2H, arom ortho); 10,55 (sl, 1H, NH)
EXEMPLE 9:
N-9.(3.dâsoxy.3.C.diméthylphosphono S-O-benzoyl-'D-
ribofuranosyl)adénlne 10A Rf = 0,26 (CH2C12 / MeOH 90/10) [a]D20 =+4 (c=l 1, CHCI3) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 464 (M+H)+, 329 (M-base+H)+, 105 (PhCO)
RMN 31P (CDCI3),: 26,8
RMN 1H (CDCI3), ô: 3,4 (ddd, 1H, H3'); 3,75 (d, 3H, POCHI3, JH.P= 1,1Hz); 3,98
(d, 3H, CH3 sur P, JH.p=11,02Hz); 4,55 (dd, 1H, H5', JHS'-H4'=4,3Hz et JH5".
Hs5î12,6Hz); 4,75 (d, 1H, H5", JHS,,.Hj,=12,SHz); 4,95 (m, 1H, H4); 5,15 (sl, IH, H2'); 6,05 (s, IH, Hl'); 6,5 (sl, 2H, NH2); 7,12 (si, IH, OH); 7,45 (m, 2H, arom méta); 7,5 (m,lH, arom para); 7,9 (m, 2H, arom ortho); 8,05 (s, 1H, H8); 8,18 (s, 1H, H2) Procédé général pour la désoxygénation de la position 2' A une solution de composé IOT (400 mg, 0,9 mmole) ou Q10A (450 mg, 0,97 mmole) dans 9 ml de dichlorométhane sont ajoutés du chlorure de phénoxythiocarbonyle (2 éq) et de la 4- (DMAP) (4 éq). Après une heure d'agitation à température ambiante, les mélanges réactionnels sont dilués avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées successivement à l'eau, avec une solution d'acide chlorhydrique 0,2 N, à l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau. Elles sont ensuite séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec. Les résidus sont 2 coévaporés avec du toluène avant d'être redissous dans 22 ml de toluène, traités par de l'hydrure de tributylétain ( 2,7 éq) et de I'AIBN ( 0,3 éq). Les mélanges reactionnels sont agités à 80 C pendant I heure. Après évaporation du solvant les bruts réactionnels sont chromatographiés sur colonne de gel de siliçe (éluant: gradiant de MeOH dans le dichlorométhane de 0 à 2%). Les composés 1lT et 11A sont obtenus sous forme de 2 mousse ( 385 mg, Rdt = 83% et 230 mg, Rdt = 52%)
EXEMPLE 10:
N- 1-(2-3-didésoxy-3-C-diméthylphosphono.S.O-benzoyl-.D-
ribofuranosyl) thymine 1 1T Rf = 0,34 (CH2C12 / MeOH 93/7) [a]c20=o (c=l, CHCI3) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 439 (M+H)*, 313 (M- base), 105 (PhCO) RMN 3 Ip (CDCI3),: 28 RMN IH (CDCI3), ô: 1,6 (d, 3H, CH3 en 5, JI-.H6=lHz); 2,4 (m, 1H, H29; 2,8 (m, 2H, H2" et H3'); 3,85 (d, 6H, POCH3, JH.p=10,8Hz); 4,6 (m, 2H, H4' et H5'; 4,85 (dd,lH, H5", JH. vS-Hi,=13,2Hz et JHSH4I-2,9Hz); 6,1 (dd 1H, HI', JH1,.H2,=6,7Hz et JHI- H2,,=4Hz); 7,25 (d, 1H, H6, JH5.H6=1,08Hz); 7,45 (m, 2H, arom méta); 7,6 (m, lH, arom para); 8,05 (m, 2H, arom ortho); 8,6 (sl, 1H, NH) Analyse élémentaire pour Cl9H23N20P calcule: C:52,05 M 5,25 N: 6,39 trouvée: C:52,20 H: 5,30 N: 6,50
EXEMPLE 11:
1S N-9-(2.3-didésoxy-3-C-diméthylphosphono-5-0-benzoyl-bêta-D-
ribofuranosyl)adénine 11A Rf = 0,47 (CH2CI2 / MeOH 90/10) 2) [a]D20= 0 (c=-1, CHCI3) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 448 (M+H)+, 313(M-base+H)+, 105 (PhCO) RMN 31p (CDCI3), ô: 29,64 RMN 1H (CDCI3),: 2, 8 (m, 1H, H2); 3,1 (m, 1H, H2'"); 3,3 (m, 1H, H3'); 3,8 (d, 6H, POCH3, JH.p=10,8Hz); 4,5 (dd, 1H, HY, JHS,.H4'=4,8Hz et JHS,,.H,= 12, 1Hz); 4, 65 (m, 2H, HS" et H4'; 6,1 (si, 2H, NH2); 6,3 (m, 1H, HIg; 7,4 (m, 2H, Harom méta); 7,6 (m,lH, arom para); 7,9 (m, 2H, arom ortho); 8,0 (s, 1H, H8); 8,35 (s, 1H, H2) Analyse élémentaire pour C19H2206NP calculée: C:51,00 H: 4,92 N: 15,66 trouvée C:49,80 HM 4,72 N: 15,51 Procédé général pour la déprotection des alcools 2' et 5' Le composé 3T (380 mg, 0,8 mmole) ou 3A (280 mg, 0,5 mmole) est traité par une solution de méthylate de sodium dans le méthanol 0,3 M (8 ml pour 3T et 6 ml pour A). Le méthylate de sodium est neutralisé avec de la résine dowex 50WX2 sous forme pyridinium après 35 mn pour 3T et 20 mn pour 3A. Les bruts réactionnels sont filtrés, la résine est lavée avec du méthanol chaud. Les solutions sont concentrées, coévaporées avec du toluène. Les produits sont purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12 / MeOH 95/5) et obtenus sous forme de mousse (91 200 mg, Rdt = 74,6% et 9A 170 mg, Rdt = 85%)
EXEMPLE 12:
N-i-(3-désoxy-3-C-dlméthylphosphono-.-D- ribofuranosyl) thymine 9T Rf = 0,14 (CH2C12 / MeOH 90/10) [a]D20= + 14.5 (c = 1, D:S0) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > O. 351 (M+H)+, 225 (M-base),373 (M+Na)+ RMN 31P (DMSO d6), 6: 28,1 RMN 1H (DMSO d6), 6: 1,7 (s, 3H, CH3 en 5); 2, 7 (ddd, 1H, H39; 3,5 (dl, 1H, H5', JHS-Hs-10OHz); 3,6 (d, 6H, POCH3, JH. p=l lHz); 3,8 (dl, 1H, H5", JHyS Hy,=12Hz);
4,3 (m, 2H, H2' et H4); 5,2 (sl, 1H, OH59; 5,I (s, 1H, H1); 6,2 (d, 1H, OH3', JOHi.
H3=5,3Hz); 7 85 (s, 1H, H6); 11,3 (s, 1H, NH) Analyse élémentaire pour C12HfgN2OgP calculée: C:41,14 H: 5,43 N: 8,00 trouvée C:41,10 H: 5,75 N: 7,70
EXEMPLE 13:
N-9-(3-désoxy-3-C-dlméthylphosphono-.D.ribofuranosyl) adénine 9A Rf = 0,1 (CH2C12 / MeOH 93/7) [aiD = -2 7 (c = 1, DMSO) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 360(M+H)+, 225 (M-base), 382 (M+Na)+ RMN 31p (DMSO d6), 6: 28,42 Analyse élémentaire pour C12Hl8NsO56P calculée C:40, 11 H: 5,01 N: 19,50 trouvée: C:39,97 H 5,42 N: 19,30 RMN IH (DMSO d6), È: 3,1 (ddd, 1H, H3'); 3,5 (m, IH, H515'); 3,7 (2d imbriqués, 6H, POCH3, JH.p=10,7Hz); 3,8 (m, 1H, H5"); 4,4 (m, 1H, H4'); 4,8 (m, 1H, H2'); 5, 25
(t, 1H, OH5', JoH.H' et H-s"=5,5Hz); 5,95 (si, 1H, HI'); 6,35 (d, 1H, OH3', JOH.
H3'=5,3Hz); 7,3 (sl, 2H, NH2); 8,1 (s, 1H, H8); 8,4 (s, 1H, H2) Procédé général pour la débenzoylation de l'alcool S' Les composés 5'-O- benzoylés 11T (80 mg, 0,18 mmole) et 11 (100 mg, 0,22 mmole), sont dissous dans 4 ml de mélange eau / MeOH (v/v 1/1). De la triéthylamine est ajoutée à température ambiante (100 gi pour 11T et 240 idl pour 11A). L'agitation est pousuivie 2 pendant 10 heures, puis la solution est concentrée sous vide. Les produits sont purifiés par plaques préparatives (éluant CH2C12 / MeOH 90/10), ils sont obtenus sous forme d'huile (32mg del2= Rdt = 55% et 52mg de 12A.I Rdt = 55%)
EXEMPLE 14:
N-1-(2-désoxy-3-désoxy-3-C-diméthylphosphono-fD-
ribofuranosyl)thymine 12T Rf = 0,4 (CH2CI2 / MeOH 90110) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 335 (M+H)+, 209 (M-base),357 (M+Na)+,
669 (2M+H)+
RMN 31 p (CDC!3), 6: 30,08 RMN 1H (CDCI3), b: 1,8 (d, 3H, CH3 en 5); 2,3 (m, 1H, H3'); 2,7 (m, 2H, H2' et H2"); 3,7 (2d imbriqués, 6H, POCH3, JH. p=13Hz et m, 1H, H5'); 4 (dd, 1H, H5"JHS"-H5=12HzJHS,.H4,=2,6Hz); 4,2 (m, 1H, H4'); 5,95 (q. 1H, Hl', J=3,5Hz); 7,55 (d, 1H, H6, JH.5H6=1Hz); 9 (si, 1H, NH); S
EXEMPLE 15:
N-9-(2-3-dldésoxy-3-C-diméthylphosphono-p-..D.-ribo furanosyl) adénine 12A Rf = 0,25 (CH2CI2 / MeOH 90/10) Spectre de masse (matrice NBA), FAB > 0: 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+ RMN 31p (DMSO-d6), 8: 31,80 RMN 1H (CDCI3), 6: 2,7 (m, 2H, H2' et H3'); 3,1 (m, IH, H2"); 3,5 (m, 2H, H5' et H15"); 3,7 (d, 6H, POCH3, JH.p=10,7Hz); 4,2 (m, 1H, H4'); 5,2 (sl, 2H, NH2); 6,3 (q. 1H, HI', J=3,7Hz); 8,1 (s, 1H, H8); 8,4 (s, 1H, H2) Procédé général de déprotection des groupements phosphonates Les composés T, 9A, 12T et 12A sont dissous dans l'acétonitrile (2 ml pour 50 mg de nucléoside), de la pyridine est ajoutée en quantité catalytique, puis le mélange réactionnel est traité par du bromotriméthylsilane (10 4q) à l'abri de l'humidité. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à température ambiante, puis il est traité par de la pyridine (0,5 ml pour 50 mg de nucléoside) et de l'eau (1 ml pour 50 mg). L'agitation est
poursuivie pendant 2 heures, la phase aqueuse est lavée 2 fois à l'éther puis concentrée.
Les produits sont purifiés par plaques préparatives (éluant: 2-propanol / NH4OH / H20
7/1/2)
EXEMPLE 16:
N-1.(3.désoxy.3.C-dihydroxyphosphono-p-D-cibofuranosyl) thymine (mono sel d'ammonium) laT Rf = 0,5 (2-propanol / NH4OH / H20 7/1/2) Spectre de masse (matrice G), FAB < 0: 343 (anion+Na+), 321 (anion)
RMN31P(D20), 8: 16,80
$ RMN tH (D20),6:1,9 (d, 3H, CH3 en 5); 2,6 (m, 1H, H3'); 3,9 (d, 1H, H5'); 4,15 (d, 1H, H5",JHS"-.H5= --Hz); 4,6 (m, 2H, H2' et H4'); 5,85 (s, 1H, Hi'); 7,9 (s, 1H, H6); 9 (si, 1H, NH);
EXEMPLE 17:
N-9.(3-désoxy-3-C-dihydroxyphosphono- -D-ribofuranosy1)adénine (rrorn sel d'ammonium) laA Rf = 0,3 (2-propanol / NH40OH / H20 7/1/2) Spectre de masse (matriceG), FAB < 0:330 (anion) RMN 31p (D20),: 14,66
RMN IH (D20), 6: 3,2 (ddd, 1H, H3'); 4,5 (dd, 1H, H5', JHS.j-l,=12,3Hz et JH4'-
H5=4,6Hz); 4,7 (dd, 1H, H5", JHSy-HS,=12,37Hz et JH4e.HS,=3,5Hz); 5,3 (m, 1H, H14'); 5,6 (m, 1H, H2'); 6,8 (s, 1H, HI'); 9 et 9,1 (2s, 2H, H2 et H8)
EXEMPLE 18:
N-9-(2-3-dldEsoxy-3-C-dlhydroxyphosphopo-p-D-ribofurarnosyl) thymine (mono sel d'ammonium) IbT Rf = 0,3 (2-propanol I NH4OH / H20 7/1/2)
RMN31P(D20),ô: 19,5
RMN IH (D20), & 2,5 (3m, 3H, H2', H2" et H3'); 3,8 (2d, 2H, HS' et HS"); 4,3 (m, 1H, H4'); 6,3 (m, 1H, HI'); 7,8 (s, 1H, H5)
EXEMPLE 19:
N-9-(2-3.didésoxy-3-C-dihydroxyphosphono-p-D-ribofurarnosyl) adénine (mono sel d'ammonium) IbA ! Rf = 0,3 (2-propanol / NH4OH / H20 7/1/2) Spectre de masse (matriceG), FAB < 0: 314 (anion)
RMN31P(D20), 8: 17,66
RMN 1H (D20), d: 2-3 (3sl, 3H, H2', H2" et H3'); 3,7 (d, 1H, H5', JHsH$5, =12,4); 3,9 (d, 1H, H5", JHS5'H5"=12,2Hz); 4,4 (m, 1H, H4); 6,3 (s, 1H, Hi'); 8,2 (s, IH, H8); 8,4 (s, 1J, H2) j,
BIBLIOGRAPHIE
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Claims (13)
1. Procédé de préparation d'un composé de formule
H B
S H,/O B
(Ia) HOs x dans laquelle: y - B représente une base purique ou pyrimidique - X représente H ou OH - Y représente H, OH ou CH3, caractérisé en ce que 1) on effectue une réaction de condensation d'un composé de formule (II) ci-après, avec une base purique ou pyrimidique protégée B' pour obtenir un composé protégé (I') selon le schéma: o z R B
(II) + B' ---Y (I')
B 7- x! Y y s formules dans lesquelles - X' représente H ou OR", R"étant un groupement protecteur de la fonction OH - B' représente la base B dont les fonctions exocycliques NH2 sont, le cas échéant, protégées - Z représente un groupe partant tel qu'un halogène ou un groupe OR' - R et R' sont des groupements protecteurs de la fonction OH, et
2) on déprotège le composé (I').
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé de formule (II) est obtenu par les étapes suivantes: 1) on fait réagir un composé de formule (III) ci-après avec un dérivé phosphoré de degré d'oxydation III de type phosphite ou
phosphonite tel qu'un phosphite dialkyl de formule (IV) ci-
après, en milieu basique pour obtenir un composé 3'hydroxyphosphonate de formule (II') selon le schéma suivant: R o Z RO Z (III")t+(alk 0)2-e- Y (IV)- HO(I HO
"%[, ',
y formules dans lesquelles Z, R, R', X', et Y ont les significations données dans la revendication 1 et alk représente un groupe alkyle; et 2) on effectue une réaction de désoxygénation en position 3 du
composé (II') pour obtenir le composé de formule (II).
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction de désoxygénation en position 3 du composé (II') comprend: 1) la préparation d'un composé intermédiaire consistant en un composé correspondant à un composé (II') portant un groupe ester oxalique en position 3, et 2) la réduction dudit composé portant un groupe ester oxalique en position 3 par de l'hydrure de tributylétain en présence d'azoisobutyronitrile.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en
ce que les groupes protecteurs des fonctions hydroxyles en positions 5('), 3('), 2(') et 1 sont choisis parmi les groupes alkyle, acyle, benzyle,
benzoyle, trityle, ou silyle.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en
ce qu'on prépare les composés de formule (Ia) dans lesquels X représente H selon les étapes suivantes: 1) on prépare un composé de formule (I') dans lequel X' représente OR', R' étant un groupement protecteur différent de R; 2) on effectue une déprotection sélective du composé (I') en position 2'; 3) on effectue une déshydroxylation en position 2' du composé obtenu à l'étape 2), et 4) on déprotège la base et l'alcool en position 5' du composé obtenu
à l'étape 3).
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en
ce que X' représente OR" et R" est un groupe acyle tel que acétyle.
7. Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé en
ce que, dans le composé de formule (III), X' représente OR" et R' et R" forment ensemble un reste divalent alkylidène protégeant les fonctions
hydroxyles en positions 1 et 2, notamment un groupe isopropylidène.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en
S15 ce que, dans les composés de formule (II), (II') et (III), X' représente OR",
et R' et R" représentent un groupe acyle.
9. Composé 3'-phosphono-nucléoside de formule générale P\20RO W B (lb) HO2 P=O X dans laquelle: x/ - B est une base purique ou pyrimidique - R représente H ou un groupe précurseur de la fonction hydroxyle in vivo tel que R1- C = O, R1 étant un alkyl en C1 à C20, de préférence C7 à
O O
C20,ou un groupe -P-)-P-OH avec n = O, 1, ou 2 C20, 4 1,-0 n I
OH (C- C
- X = H OH,N3, F ouNH2
- Y=H, OHouCH3.
10. Synthon nucléotidique utile dans la synthèse d'analyse d'oligonucléotides selon la méthode dite avec phosphoramidite, caractérisé en ce qu'il répond à la formule
R- (CH2)-- 0 B
i*4 nt (v) *tp X dans laquelle: - p=Ooul - R est un groupe protecteur conventionnel de la fonction 5'-OH tel qu'un groupe trityle lorsque p = 0, ou un groupe partant tel qu'un halogène lorsque p = 1 - B est une base purique ou pyrimidique dont la fonction amine exocyclique est, le cas échéant, protégée - R1 représente un groupe protecteur tel que -(CH2)2 C=N
- R2 est un groupe aminodisubstitué -N(alk)2 avec notamment alk = -
CH2(CH3)2
- X est H ou OR3 avec R3 qui représente un groupe protecteur de fonction
hydroxyle tel que alkyle, benzyle, acétyle ou benzoyle.
11. Analogues d'oligonucléotides constitués par l'enchaînement de 3'phosphonucléosides caractérisés en ce que l'enchaînement internucléotidique répond à la formule O I
- P - CH2 - (VI)
dans laquelle Y représente H, OH ou CH3.
12. Analogues d'oligonucléotides constitués par l'enchaînement de 3'phosphonucléosides caractérisés en ce que l'enchaînement internucléotidique répond à la formule
B B B
N91 Il HO o P- oH (VII) y avec n=Oà50 p= Oou 1 B représente une base purique ou pyrimique X représente H ou OH
y représente H, OH ou CH3.
B Lx
La formule - CH2 - O -
Y
est une représentation schématique de la formule développée suivante:
- CH2- O O B
Y-P=O x
13. Composés selon l'une des revendications 9 à 12
caractérisés en ce que B est choisi parmi l'adénine, la guanine, la
thymine, la cytosine, l'hypoxanthine.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9312557A FR2711655A1 (fr) | 1993-10-21 | 1993-10-21 | Composés 3'-phosphononucléosides et procédé de préparation. |
| PCT/FR1994/001221 WO1995011252A1 (fr) | 1993-10-21 | 1994-10-20 | Composes 3'-phosphononucleosides et procede de preparation |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR9312557A FR2711655A1 (fr) | 1993-10-21 | 1993-10-21 | Composés 3'-phosphononucléosides et procédé de préparation. |
Publications (1)
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ID=9452077
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
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-
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-
1994
- 1994-10-20 WO PCT/FR1994/001221 patent/WO1995011252A1/fr not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3560478A (en) * | 1968-06-14 | 1971-02-02 | Terrell C Myers | Analogues of nucleoside phosphates |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995011252A1 (fr) | 1995-04-27 |
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