FR2710840A1

FR2710840A1 - Compositions viscoélastiques hautement concentrées en composés fluorés, leur préparation et leurs utilisations dans le domaine médical et en cosmétique.

Info

Publication number: FR2710840A1
Application number: FR9311786A
Authority: FR
Inventors: Krafft Marie-Pierre; Jean G Riess
Original assignee: APPLIC TRANSFERTS TECHNOLO
Current assignee: APPLIC TRANSFERTS TECHNOLO
Priority date: 1993-10-04
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 1995-04-14
Anticipated expiration: 2013-10-04
Also published as: DE69418468T2; AU688800B2; DK0722313T3; US5573757A; DE69418468D1; ES2134359T3; FR2710840B1; GR3030528T3; EP0722313B1; AU7854194A; CA2173321A1; WO1995009606A1; EP0722313A1; ATE179884T1; JPH09503802A

Abstract

L'invention concerne des compositions viscoélastiques hautement concentrées en composés organiques hautement fluorés ou perfluorés, leur préparation et leurs utilisations en pharmacie et en cosmétique. Ces compositions comprennent une phase huileuse à base de composé(s) organique(s) hautement fluoré(s) ou perfluoré(s), par exemple de fluorocarbure(s), un ou plusieurs agents tensioactifs perfluoroalkylés ou hydrocarbonés tels que les oxydes d'amines et les dérivés de phosphocholine, et une phase aqueuse. Elles sont caractérisées par une très forte concentration en composé hautement fluoré ou perfluoré organique, dépassant généralement 70 % en volume et pouvant atteindre 99% en volume. La quantité de tensioactif utilisée est faible et la quantité d'eau peut être ajustée dans une gamme de concentrations allant de 0,3 à 25% en volume. Ces compositions peuvent être utilisées en cosmétique ou en pharmacie, en tant que films protecteurs, perméables à l'oxygène, et éventuellement transporteurs de principes actifs, par exemple pour le traitement des blessures et brûlures.

Description

Compositions viscoélastiques hautement concentrées en

composés fluorés, leur préparation et leurs utilisa-

tions dans le domaine médical et en cosmétique.

La présente invention a pour objet des composi- tions de composés organiques fluorés sous la forme de compositions viscoélastiques, hautement concentrées en composés hautement fluorés ou perfluorés, par exemple en fluorocarbures, utilisables dans divers domaines et plus particulièrement en médecine, en pharmacie, en

cosmétique et en biologie.

Les fluorocarbures ont de nombreuses applications

biomédicales en raison de leurs caractéristiques essen-

tielles qui sont de présenter une grande inertie chimi-

que et biologique et d'avoir une capacité de solubili-

sation importante des gaz, en particulier de l'oxygène, du dioxyde de carbone et de l'air. En effet, à 37 C et sous atmosphère d'oxygène pur, un fluorocarbure peut

solubiliser environ 50% d'oxygène en volume.

On peut aussi utiliser des compositions de fluoro-

carbures pour le traitement des blessures, par exemple

des brûlures, comme il est décrit dans US-A- 4 366 169.

Dans ce cas, on met en contact la blessure directement avec un fluorocarbure liquide, ou indirectement avec

celui-ci par l'intermédiaire d'un pansement, par exem-

ple une éponge, une gaze, une mousse, une dispersion ou un gel le contenant. Toutefois, aucune formulation ni aucun procédé permettant d'obtenir un gel riche en

fluorocarbure ne sont mentionnés dans ce document.

Pour des applications topiques, il est d'un grand

intérêt d'utiliser des compositions hautement concen-

trées en fluorocarbures pour augmenter la capacité de

transfert de gaz de la composition, améliorer ses ef-

fets thérapeutiques et protéger les tissus enduits. Il est également désirable d'obtenir des préparations à haute viscosité permettant une application aisée sur les tissus lésés. Cependant, il n'a pas été possible

jusqu'à présent, d'obtenir des compositions de fluoro-

carbures sous la forme de gels stables, ayant une te-

neur en fluorocarbure supérieure à 50% en volume. De ce fait, on a généralement utilisé ces fluorocarbures sous

la forme d'émulsions ou de gels riches en eau.

Ainsi, le document US-A- 5 073 378 décrit des com-

positions pour le traitement des brûlures, obtenues à partir de solutions de collagène et de facteur de croissance dérivé de plaquettes, additionnées d'une émulsion de perfluorocarbure dont la teneur en perfluorocarbure est faible. WO 93/01798 décrit des compositions contenant du fluorocarbure pour des applications de transport d'oxygène ou de médicaments, d'agents de contraste ou de diagnostic. Parmi celles-ci des gels ont été mentionnés. Cependant, ces compositions nécessitent l'addition d'un composé mixte

fluoré/hydrocarboné indispensable à leur stabilisation.

Enfin, ces préparations contiennent au maximum 65% v/v

en fluorocarbure.

Le document US-A- 4 917 930 décrit des composi-

tions sous la forme d'émulsions de fluorocarbures com-

prenant au plus 50e en poids, soit environ 25% en vo-

lume de fluorocarbure. Ces compositions sont obtenues en préparant une dispersion initiale comprenant un

fluorocarbure et un tensioactif complexé avec le fluo-

rocarbure, en concentrant la phase fluorocarbure de la dispersion, par exemple par centrifugation et, après

séparation, en redispersant cette phase riche en fluo-

rocarbure dans un milieu aqueux contenant un agent tensioactif ou non. Ce procédé bien qu'il permette de limiter la quantité d'agent tensioactif utilisée ne permet pas d'atteindre des concentrations en

fluorocarbure supérieures à 50% en poids.

Le document US-A- 4 569 784 décrit un gel stable de fluorocarbure comprenant également au plus 50% en

volume de fluorocarbure, qui nécessite de plus la pré-

sence de quantités importantes d'agent tensioactif. Ce gel est préparé par un procédé complexe de concentra- tion d'une émulsion par centrifugation et nécessite des

appareillages à haute pression ou l'emploi d'ultrasons.

Le document FR-A- 2 630 347 décrit des gels de fluorocarbures qui comprennent au contraire une très forte proportion d'eau, de l'ordre de 60 à 98% en poids d'eau. Obraztsov (Communication par affiche lors du Vth ISBS, San Diego California, USA, Mars 1993) décrit une émulsion préparée à partir d'un mélange de perfluorodécaline (80% p/v, 40% v/v) et de

perfluorométhyltricyclopipéridine (ou de perfluorotri-

butyl amine) (20% p/v, 10% v/v), émulsifié à l'aide

d'un copolymère de type polyoxyéthylène / polyoxypropy-

lène (Proxanol 268) et gélifié par du 1,2-propylènegly-

col. Des études préliminaires ont montré que cette

émulsion a un effet bénéfique sur la vitesse de cica-

trisation de brûlures et de plaies chirurgicales (activation des kératinocytes) et serait plus efficace que les médicaments biostimulants traditionnellement utilisés (méthyluracyl et solkoséryl). Mais la teneur en fluorocarbures de ces préparations n'excède pas 50%

en volume.

La présente invention a pour objet des composi-

tions de composés organiques hautement fluorés ou per-

fluorés, sous la forme de gels viscoélastiques, qui comportent une quantité beaucoup plus importante de fluorocarbures que les compositions connues, et qui présentent par ailleurs l'avantage d'être stables sans

l'ajout d'aucun agent stabilisant, facilement stérili-

sables par la chaleur et faciles à préparer sans néces-

siter la mise en oeuvre d'une étape de concentration d'une émulsion, ni un épaississement par addition d'un

agent gélifiant.

Selon l'invention, la composition de composé(s) organique(s) fluoré(s) sous la forme de gel viscoélas- tique, stable et perméable aux gaz, comprend: - une phase huileuse comprenant au moins un composé

organique hautement fluoré ou perfluoré, le(s) compo-

sé(s) organique(s) hautement fluoré(s) ou perfluoré(s)

représentant 70 à 99% en v/v (volume/volume) de la com-

position, - au moins un agent tensioactif choisi parmi les agents tensioactifs perfluoroalkylés, seul ou en mélange avec un ou plusieurs agents tensioactifs hydrocarbonés, le(s) agent(s) tensioactif(s) représentant au total 0,1 à 10% en p/v (poids/volume) de la composition, et - une phase aqueuse représentant 0,3 à 25% (en v/v) de

la composition.

Dans la présente description, le terme "gel" dési-

gne une substance semi-solide et apparemment homogène

pouvant avoir la consistance de la gélatine.

Les termes "composé organique hautement fluoré ou perfluoré" désignent des hydrocarbures linéaires ou cycliques, saturés ou insaturés, ou des dérivés de ceux-ci contenant un ou plusieurs hétéroatomes et/ou des atomes de H, Br, Cl ou I, qui sont totalement ou partiellement fluorés. Le terme "partiellement" signifie qu'au moins 30% des atomes d'hydrogène de l'hydrocarbure ou du dérivé de celui-ci ont été

remplacés par des atomes de fluor.

Ainsi, le composé organique fluoré peut être choi-

si, par exemple, parmi les fluorocarbures et autres

composés perfluorés tels que les perfluoroalcanes li-

néaires, cycliques ou polycycliques, les perfluoroé-

thers, les perfluoroamines, les bromures de perfluo-

roalkyle et les dérivés mixtes partiellement fluorés et

partiellement hydrogénés.

De préférence, le composé hautement fluoré ou per-

fluoré utilisé comprend de 6 à 20 atomes de carbone, et mieux encore de 8 à 20 atomes de carbone. De préférence, selon l'invention, on utilise un composé hautement fluoré ou perfluoré présentant un point d'ébullition élevé, par exemple supérieur à C, pour que son évaporation soit lente et qu'il

soit bien adapté à une utilisation sous la forme d'on-

guent ou de pommade.

A titre d'exemple de tels composés, on peut citer le perfluoroperhydrophénanthrène (point d'ébullition:

215 C)., le perfluoroperhydrofluoranthène (point d'ébul-

lition: 240 C), la perfluoro-tributylamine (Eb:178 C), le bis(perfluoro-hexyl)1,2-éthène (Eb: C), le perfluorofluorène (Eb: 194 C), la perfluorodécaline et le APF-260Tm (Air Products, USA) (Eb:260 C). A titre d'exemple d'un autre composé hautement fluoré utilisable dans l'invention, on peut citer C10lF21HÀ Les agents tensioactifs utilisés dans l'invention peuvent être des tensioactifs perfluoroalkylés seuls ou

en mélange avec un(des) tensioactif(s) hydrocarboné(s).

Ils peuvent être non ioniques, anioniques, cationiques

ou zwitterioniques.

Pour des applications dans le domaine biomédical ou en cosmétique, on utilise les agents tensioactifs

les plus biocompatibles.

Aussi, selon l'invention, on utilise de préférence

des agents tensioactifs perfluoroalkylés qui sont géné-

ralement beaucoup plus efficaces que leurs analogues

hydrocarbonés et moins toxiques, leur activité hémoly-

tique étant en particulier très réduite. (J.G. Riess et ai, Adv. Mat., 3,249-251 (1991)) Par exemple, les composés de formule I peuvent être tolérés jusqu'à 1,25g/kg après injection intravasculaire chez la souris d'une dispersion de ces produits dans de l'eau physiologique.

A titre d'exemple d'agents tensioactifs perfluo-

roalkylés susceptibles de convenir, on peut citer les

oxydes d'amines décrits dans US-A- 3 828 085, en parti-

culier ceux de formule:

R2

RFCONH - R1 - N ()

$ \R3 o0 dans laquelle

- RF est un groupe perfluoroalkyle de 4 à 12 ato-

mes de carbone,

- Rl est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de car-

bone, et

- R2 et R3 qui peuvent être identiques ou diffé-

rents, sont des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de car-

bone ou des groupes alkyle à terminaison hydroxyle de 2 à 16 atomes de carbone, et les dérivés phosphorés décrits dans WO-A- 90/5807, en particulier les dérivés de phosphocholine répondant à la formule:

R4 - CH2

I (R5 -CH)m O R6

CH2-O-P-O(CH2)2 N+ R7 (II)

O- R8

dans laquelle - R4 représente un groupe fluoré de 4 à 12 atomes de carbone, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe fluoré de 4 à 12 atomes de carbone,

- R6, R7 et R8 qui peuvent être identiques ou dif-

férents sont des groupes alkyle de 1 à 4 atomes de car- bone, et - m est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 10. Les quantités d'agents tensioactifs utilisées dans l'invention sont faibles (0,1 à 10% en p/v) et elles sont choisies en fonction de la quantité de phase aqueuse utilisée de façon telle que le rapport en poids agent tensioactif / phase aqueuse soit de 1/10 à 1/1,

de préférence de 1/5 à 1/3.

Les compositions de l'invention peuvent être pré-

parées par des techniques d'homogénéisation, en parti-

culier par des techniques à basse énergie qui sont beaucoup plus simples à mettre en oeuvre que celles utilisées antérieurement pour la préparation de gels de fluorocarbures (sonication et homogénéiseurs à haute énergie).

Aussi, l'invention a également pour objet un pro-

cédé de préparation de la composition de composé(s) organique(s) fluoré(s) décrite ci-dessus, qui comprend les étapes suivantes: a) disperser le ou les agents tensioactifs dans la phase aqueuse par agitation mécanique,

b) ajouter progressivement sous agitation la quan-

tité voulue de phase huileuse à cette dispersion pour former un gel de composé(s) fluoré(s), et c) éventuellement soumettre le gel ainsi obtenu à

un traitement de dégazage.

Le dégazage peut être obtenu par exemple par cen-

trifugation à la température ambiante.

Ainsi, par ce procédé, on obtient directement un gel concentré sans qu'il soit nécessaire de passer par une étape intermédiaire de préparation d'une émulsion que l'on concentre par centrifugation ou que l'on épaissit ensuite au moyen de techniques coûteuses comme

il est décrit dans l'art antérieur.

Lorsque la composition de l'invention est destinée à des applications biomédicales, on soumet de plus le gel à un traitement de stérilisation, qui peut être effectué, par exemple par chauffage dans un autoclave statique. Lorsque la composition comprend des additifs, on peut ajouter ceux-ci à la phase aqueuse, à la phase

huileuse ou aux deux phases.

Les additifs peuvent être des sels minéraux, des agents tampons, des agents oncotiques et osmotiques,

des agents nutritifs, des principes actifs, des subs-

tances médicamenteuses, des substances filtrantes vis-

à-vis de certains rayonnements en particulier, ou d'au-

tres ingrédients qui permettent d'améliorer les carac-

téristiques, la stabilité, l'efficacité et la tolérance

des compositions.

Les compositions de composés fluorés de l'inven-

tion présentent des caractéristiques très différentes

de celles des émulsions et gels de fluorocarbures con-

nus. En effet, la concentration en composé perfluoré des compositions est beaucoup plus élevée (70 à 99, en v/v) alors que la concentration maximale est de 50%

(v/v) dans les compositions connues.

Les compositions de l'invention se présentent

souvent sous la forme de gels transparents.

Le rapport de l'agent tensioactif au(x) composé(s) hautement fluoré(s) ou perfluoré(s), nécessaire pour la

préparation de la composition est très inférieur à ce-

lui utilisé dans l'art antérieur.

La quantité d'eau pouvant être incorporée au gel

est variable et peut être adaptée à l'application envi-

sagée. En effet, on peut avoir des compositions conte-

nant seulement 0,3% d'eau, mais également des composi-

tions contenant des quantités d'eau plus importantes

allant jusqu'à 20 - 25% (en v/v). Dans ce cas, on uti-

lise généralement des quantités plus importantes de

tensioactif car pour une concentration donnée en ten-

sioactif, la viscosité du gel diminue si la quantité d'eau augmente. Un rapport tensioactif sur phase

aqueuse de 1/5 permet en général d'atteindre une visco-

sité satisfaisante.

La préparation des gels est beaucoup plus simple que celle décrite dans US-A- 4 569 784 puisque les techniques de dispersion à basse énergie suffisent alors que pour la préparation d'émulsions classiques,

il est nécessaire d'utiliser des homogénéiseurs mécani-

ques à haute pression du type microfluidiseur ou Man-

ton-Gaulin ou les ultrasons.

De plus, la préparation des gels de l'invention ne nécessite pas l'addition d'un agent gélifiant et ces gels peuvent être stérilisés par la chaleur dans des conditions standard, et conservés pendant plusieurs

mois à la température ambiante, sans dégradation appa-

rente. Les compositions de composés hautement fluorés ou perfluorés de l'invention peuvent trouver de nombreuses

applications, en particulier en cosmétique et en phar-

macie. On peut également envisager leur utilisation en ophtalmologie.

On peut ainsi les utiliser en applications cuta-

nées pour la cicatrisation de blessures, brûlures, ec-

chymoses et meurtrissures, et pour la réduction des

cicatrices hypertrophiées. En effet, les composés hau-

tement fluorés ou perfluorés, grâce en particulier à leur caractère à la fois hydrophobe et lipophobe, ont,

s'ils sont étendus sur la peau (la blessure), la pro-

priété d'isoler la peau et de former une barrière à toute forme de contamination et aux poussières, tout en

demeurant perméables aux gaz et en particulier à l'oxy-

gène. Une protection efficace peut aussi être obtenue avec de minces films de gel de composé(s) hautement

fluoré(s) ou perfluoré(s). Par ailleurs, ces gels peu-

vent contenir de plus des médicaments, par exemple des facteurs de croissance, des antibiotiques, des éléments nutritifs ou d'autres substances souhaitables, par exemple des agents hydratants, qui seront ainsi délivrés à l'endroit voulu. Les gels de composés hautement fluorés ou perfluorés ont de plus des propriétés lubrifiantes, améliorent la glisse et

réduisent les frottements.

Les compositions de l'invention se prêtent par

ailleurs à la réalisation de formulations plus com-

plexes permettant de délivrer simultanément des médica-

ments hydrophiles et lipophiles.

Les compositions de l'invention peuvent également être incorporées dans un pansement à appliquer sur la peau. Le terme pansement signifie ici tout matériel médical destiné à maintenir le gel en contact avec la peau et éventuellement à appliquer une pression, pour des traitements topiques dans le domaine biomédical ou

en cosmétique.

Les compositions de l'invention peuvent également

être utilisées dans toute application liée aux pro-

priétés particulières des compositions et en particu-

lier à leur caractère hautement viscoélastique, leur transparence, leur caractère tensioactif, leur inertie

chimique, leur perméabilité à l'oxygène, et éventuelle-

ment à celles d'autres additifs présents dans la compo-

sition.

D'autres caractéristiques et avantages de l'inven-

tion apparaitront mieux à la lecture des exemples sui-

vants donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemples 1 à 5: Préparation de gel de

perfluorodiisopropyldécaline (APF-240)TM.

Dans ces exemples, on utilise comme agent tensio-

actif l'oxyde de pentadécafluoroheptylamidopropyl-

diméthylamine (F7AO).

Les gels obtenus dans les exemples 1-5 n'ont présenté aucune modification d'aspect après 7 mois de

conservation à température ambiante.

Exemple 1.

Dans cet exemple, on utilise une teneur très éle-

vée en fluorocarbure (99% v/v).

On disperse par agitation mécanique 0,045g (0,2% p/v) d'agent tensioactif F7AO dans 0,225g (1% v/v)

d'eau pour préparation injectable (ppi) à une tempéra-

ture de 20 à 30 C jusqu'à l'obtention d'un gel vis-

queux. On ajoute alors lentement 22,28ml (44,55g, 99% v/v) de perfluorodiisopropyldécaline sous courant d'azote à 20-30 C, en agitant avec un mixeur, et on poursuit l'agitation pendant 10 min.

On obtient ainsi un gel que l'on dégaze par cen-

trifugation à 1000 tours/min, pendant 15 min à tempé-

rature ambiante, puis on le conditionne dans des fla-

cons de 5 ml et on le stérilise dans un autoclave statique à 121 C pendant 15 min sous une pression de

105Pa (105N/m2).

On détermine la viscosité du gel à 25 C à l'aide

d'un rhéomètre Bohlin CS (cellules de 3ml).

Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau

Exemple 2.

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1

pour préparer un gel en utilisant 0,112g d'agent ten-

sioactif F7AO, 0,562g d'eau ppi et 21,94ml (43,88g) de perfluorodiisopropyldécaline. On obtient ainsi un gel contenant 97,5% v/v de fluorocarbure, 2,5% v/v d'eau et 0,5% p/v d'agent tensioactif. La composition du gel et sa viscosité sont données dans le tableau I.

Exemple 3.

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de 0,225g d'agent tensioactif F7AO, 1,125g d'eau ppi et 21,37ml (42,75g) de perfluorodiisopropyldécaline. La composition du gel et sa viscosité sont données dans le tableau I.

Exemple 4.

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1

pour préparer un gel en utilisant 0,187g d'agent ten-

sioactif F7AO, 0,560g d'eau ppi et 21,94ml (43,88g) de perfluorodiisopropyldécaline. La composition du gel et sa viscosité sont données dans le tableau I.

Exemple 5.

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de 0,750g (3,33% p/v) de F7AO, 2,250g (10%

v/v) d'eau ppi et 20,25ml (40,50g, 90% v/v) de perfluo-

rodiisopropyldécaline.

La composition du gel obtenu et sa viscosité sont données dans le tableau I.

Exemple 6:

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de 0,9 g (4 % p/v) de F7AO, 4,5 g (20 % v/v) d'eau ppi et 18,00 ml (20 % v/v) de perfluorodiisopropyldécaline. La composition du gel et sa viscosité sont données dans le tableau I. Le gel obtenu dans l'exemple 6 n'a présenté aucune modification d'aspect après 7 mois de conservation à

température ambiante.

Exemple 7: Préparation de gel de perfluoroperhydrophé-

nantrène et de perfluoro n-butyldêcaline (APF-215)TM.

On prépare un gel de perfluoroperhydrophénantrène et de perfluoro nbutyldécaline concentré à 99% en volume en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant les composants suivants: perfluoroperhydrophénantrène et perfluoro n-butyldécaline: 22, 27ml (44,55g) - eau ppi: 0,225g (1% v/v) - agent tensioactif F7AO: 0, 045g (0,2% p/v) La composition du gel et sa viscosité sont données dans le tableau I. Le gel obtenu dans l'exemple 7 n'a présenté aucune modification d'aspect après 7 mois de

conservation à température ambiante.

Exemple 8: Préparation de gel de bis(perfluoro-

hexyl)1,2-éthène. On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer un gel concentré à 99% en volume de

bis(F-hexyl)l,2-éthène en utilisant les composants sui-

vants: - bis(F-hexyl)l,2-éthène: 22,27ml - eau ppi: 0,225g (1% v/v)

- agent tensioactif F7AO: 0,045g (0,2% p/v).

* La composition du gel et sa viscosité sont données dans le tableau I. Le gel obtenu dans l'exemple 8 n'a présenté aucune modification d'aspect après 7 mois de

conservation à température ambiante.

Exemples 9 à 11: Préparation de gels de divers fluoro-

carbures concentrés à 95% en volume, en utilisant F7AO

comme agent tensioactif.

Dans ces exemples, on utilise différents fluoro-

carbures et les mêmes proportions de fluorocarbure (95%

v/v), d'eau (5% v/v) et d'agent tensioactif (1% p/v).

Exemple 9

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer un gel de fluorocarbure mais en utilisant comme fluorocarbure le APF-260TM, soit un mélange de perfluorodixylylméthane et de perfluorodixylyléthane. Les quantités de fluorocarbure, d'eau et d'agent tensioactif fluoré sont les suivantes: - fluorocarbure APF-260: 21,37ml; 42,75g, - eau ppi: 1,125g, et

- agent tensioactif F7AO: 0,225g.

La composition et la viscosité du gel obtenu sont données dans le tableau I.

Exemple 10.

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer un gel de perfluorodécaline en utilisant les composés suivants: - perfluorodécaline: 21,37ml, 41,46g, - eau ppi: 1,125g, et

- agent tensioactif F7AO: 0,225g.

La composition et la viscosité du gel obtenu sont données dans le tableau I.

Exemple 11.

On prépare un gel de bromure de perfluorooctyle en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, mais en utilisant les composants suivants: - bromure de perfluorooctyle: 21,37ml, 41,03g, - eau ppi: 1, 125g, et

- agent tensioactif F7AO: 0,225g.

La composition et la viscosité du gel sont données dans le tableau I.

Exemple 12.

Préparation d'un gel de bromure de perfluorooctyle

en utilisant comme agent tensioactif la 2-

(heptadécafluorooctyle))éthylphosphocholine (F8C2PC).

On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour préparer ce gel de bromure de perfluorooctyle en utilisant les composés suivants: - bromure de perfluorooctyle: 21,37ml, 41,03g, (95% v/v) - eau ppi: 1,125g (5% v/v), et

- agent tensioactif F8C2PC: 0,225g (1% p/v).

La composition et les propriétés du gel obtenu sont données dans le tableau I.

TABLEAU I

Ex Fluorocarbure Eau Agent Rapport Viscosité % v/v) (% vN) tensioactif tensioactif/ (Pa.s) (% pN) eau à 0,1 s-1 1 perfluorodiiso- I F7A0 1/5 140,2 propyldécaline 0,2 2 perfluorodiiso- 2, 5 F7A0 1/5 83,2 propyldécaline 0,5 97,5 3 perfluorodiiso- 5 F7A0 1/5 56,5 propyldécaline 1 I 4 perfluorodiiso- 2,5 F7A0 1/3 203,5 propyldécaline 0,83

97,5 06

perfluorodiiso- 10 F7A0 1/3 122.7 propyldécaline 3,33 6 perfluorodiisoF7A0 1/5 57, 9 propyldécaline 4 7 perfluoroper- 1 F7A0 1,5 64, 07 phénanthrène et 0,2 perfluoro n-butyldécaline 8 Bis(perfluoro- 1 F7A0 1/5 hexyl)1,2-éthène 0,2 9 Perfluorodixylyl 5 F7AO 1/5 méthane et 1 perfluorodixylyl éthane Perfluorodécaline 5 F7AO 1/5

1

11 Bromure de 5 F7AO 1/5 perfluorooctyle 1 12 Bromure de 5 F8C2PC 1/5 perfluorooctyle 1

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition de composé(s) organique(s) fluo-

ré(s), sous la forme de gel viscoélastique, stable et perméable aux gaz, caractérisée en ce qu'elle comprend: - une phase huileuse comprenant au moins un composé

organique hautement fluoré ou perfluoré, le(s) compo-

sé(s) organique(s) hautement fluoré(s) ou perfluoré(s) représentant 70 à 99% (en v/v) de la composition, - au moins un agent tensioactif choisi parmi les agents tensioactifs perfluoroalkylés, seul(s) ou en mélange avec un ou plusieurs agents tensioactifs hydrocarbonés, le(s) agent(s) tensioactif(s) représentant au total 0,1 à 10% (en p/v) de la composition, et - une phase aqueuse représentant 0,3 à 25% (en v/v) de

la composition.

2. Composition selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que le composé organique hautement fluoré

ou perfluoré comprend de 6 à 20 atomes de carbone.

3. Composition selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que le composé hautement fluoré ou per-

fluoré est choisi parmi les fluorocarbures ou leurs

dérivés ayant un point d'ébullition supérieur à 140 C.

4. Composition selon la revendication 3, caracté-

risée en ce que le composé perfluoré est le perfluo-

roperhydrofluoranthène, le bromure de perfluorooctyle, la perfluorodécaline, le perfluoroperhydrophénantrène, le bis(perfluorohexyl)l,2-éthène, un mélange de perfluorodixylylméthane et de perfluorodixylyléthane, la perfluoroisopropyl décaline ou un mélange de perfluoroperhydrophénanthrène et de perfluoro n-butyl décaline.

5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé hautement fluoré est ClOF21H.

6. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé hautement fluoré est un hydrocarbure ou un dérivé d'hydrocarbure dans lequel au moins 30 % des atomes d'hydrogène sont remplacés par

des atomes de fluor.

7. Composition selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 6, caractérisée en ce que l'agent tensioac-

tif est: - un oxyde d'amine répondant à la formule R2

RFCONH - R1 - N (I)

1

O R3

dans laquelle

- RF est un groupe perfluoroalkyle de 4 à 12 ato-

mes de carbone,

- R1 est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de car-

bone, et

- R2 et R3 qui peuvent être identiques ou diffé-

rents, sont des groupes alkyle de 1 à 6 atomes de car-

bone ou des groupes alkyle à terminaison hydroxyle de 2 à 16 atomes de carbone, ou

- un dérivé de phosphocholine répondant à la for-

mule II:

R4 - CH2

I (R5 -CH)m O R6

I /

CH2-O-P-O(CH2)2 N+ R7 (II)

I\

1- " R8

dans laquelle 3 5 dans laquelle - R4 représente un groupe fluoré de 4 à 12 atomes de carbone, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe fluoré de 4 à 12 atomes de carbone, et

- R6, R7 et R8 qui peuvent être identiques ou dif-

férents sont des groupes alkyle de 1 à 4 atomes de car-

bone, et - m est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 10.

8. Composition selon la revendication 5, caracté-

risée en ce que l'agent tensioactif est l'oxyde de pen-

tadécafluoroheptylamidopropyldiméthylamine ou la 2-

(heptadécafluorooctyl)éthylphosphocholine.

9. Composition selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 8, caractérisée en ce que le rapport en

poids tensioactif / phase aqueuse est de 1/10 à 1/1.

10. Composition selon l'une quelconque des

revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le rapport

en poids agent tensioactif / phase aqueuse est de 1/5 à 1/3.

11. Composition selon l'une quelconque des reven-

dications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs additifs présents dans l'une des deux phases aqueuse et huileuse ou dans chacune de

ces deux phases.

12. Composition selon la revendication 11, carac-

térisée en ce que l'additif est choisi parmi les prin-

cipes actifs, les agents nutritifs, les substances mé-

dicamenteuses, les sels minéraux, les agents oncotiques et osmotiques, les agents tampons et les substances

filtrantes vis-à-vis de certains rayonnements.

13. Procédé de préparation d'une composition de composé(s) fluoré(s) organique(s) sous la forme de gel

viscoélastique selon l'une quelconque des revend-

ications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) disperser le ou les agents tensioactifs dans la phase aqueuse par agitation mécanique, et b) ajouter progressivement sous agitation la quantité voulue de phase huileuse à cette dispersion pour

former un gel de composé(s) fluoré(s).

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé

en ce que l'on soumet ensuite le gel à une stérilisa-

tion thermique.

15. Matériel médical comprenant une composition

selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, des-

tiné à des traitements topiques dans le domaine biomé-

dical ou cosmétique.

16. Produit pharmaceutique ou cosmétique, caracté-

risé en ce qu'il comprend une composition de fluorocar-

bure selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.