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FR2710059A1 - Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. - Google Patents

Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. Download PDF

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FR2710059A1
FR2710059A1 FR9310850A FR9310850A FR2710059A1 FR 2710059 A1 FR2710059 A1 FR 2710059A1 FR 9310850 A FR9310850 A FR 9310850A FR 9310850 A FR9310850 A FR 9310850A FR 2710059 A1 FR2710059 A1 FR 2710059A1
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FR
France
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formula
group
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
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Pending
Application number
FR9310850A
Other languages
English (en)
Inventor
Nadler Guy Marguerite M Gerard
Cham Laboratoi Pharmaceutiques
Martin Michel Jean Roger
Atoires Pharmaceutiques
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Original Assignee
SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques filed Critical SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority to FR9310850A priority Critical patent/FR2710059A1/fr
Priority to AU76943/94A priority patent/AU7694394A/en
Priority to PCT/EP1994/002959 priority patent/WO1995007884A1/fr
Priority to ZA946989A priority patent/ZA946989B/xx
Priority to TW083108466A priority patent/TW274083B/zh
Publication of FR2710059A1 publication Critical patent/FR2710059A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

Un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle: A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène en C1 - 4 , dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 - 6 ; C représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou cycloalkyle; D représente un groupe CO, SO2 , NH-CO ou CH2 CO; Z représente une liaison, un groupe CH2 , (CH2 )2 ou X-CH2 CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; R1 , R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy, ou s'ils sont fixés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1 , R2 et R3 avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés peuvent former un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes, dans lequel 1, 2 ou 3 de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote: R4 représente un groupe alkylsulfonamido, alkylamido ou imidazo; et Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les groupes R1 , R2 et R3 définis plus haut. un procédé pour préparer ces composés, une composition pharmaceutique contenant un tel composé et l'utilisation d'un tel composé en médecine.

Description

NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
La présente invention est relative à certains composés nouveaux, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs.
Le brevet EP-0.233.762 décrit une classe de composés de formule (A)
Figure img00010001

dans laquelle R1 et R4 sont indépendamment un groupe phényle éventuellement
substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les atomes
d'halogène, les groupes trifluorométhyle, alcoxy en C1-4, alkyle en
C1-4, cyano, hydroxy, nitro, NRsR6 ou 02SNRsR6, dans lesquels R5
et Rg sont independamment un atome d'hydrogène ou un groupe
alkyle en C1-6, ou forment ensemble un groupe polyméthylène en
C3-6, ou bien disubstitué sur des atomes de carbone adjacents par
un groupe alkylènedioxy en C1-4, ou éventuellement davantage
substitué par l'un des groupes ci-dessus;
R2 est choisi parmi les groupes (CH2)zCN dans lesquels z est zéro ou
un entier de 1 à 4, alkyle en C1-12, cycloalkyle en C3.7, cycloalkyl
(en C3.7)-alkyle en C1-4, phényl-alkyle en C1-4, pyridyle, pyridyl
alkyle en C1-4, COR7, COCH2COR7, S02R7, C02R7, CONHR7 et
CSNHR7, dans lesquels R7 est choisi parmi les groupes alkyle en
C3-12, cycloalkyle en C3 7, cycloalkyl-(en C3.7)-alkyle en C1-4,
phényle et phényl-alkyle en C1-4, une quelconque partie alkyle dans
R7 étant éventuellement substituée par un groupe hydroxy ou
alcanoyloxy en C1-4, une quelconque partie pyridyle ou phényle
dans R2 étant éventuellement substituée de la façon définie pour R1
et R4, et une quelconque partie cycloalkyle dans R2 étant
éventuellement substituée par un ou deux groupes alkyles en
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-4,
A représente un groupe alkylène en C2-5; et
B représente un groupe alkylène en Cri.4.
Il est décrit que ces composés possèdent une activité cardiovasculaire, en particulier une activité antagoniste du calcium, ce qui indique qu'ils présentent une utilisation potentielle dans la traitement de l'angine de poitrine.
On a maintenant découvert que certaines nouvelles diamines aromatiques manifestent un effet d'allongement du potentiel d'action cardiaque et l'on considère donc qu'elles offrent un intérêt prometteur en tant qu'agents anti-arythmiques, en particulier dans le traitement d'arythmies ventriculaires.
En conséquence, la présente invention concerne un composé de formule (I)
Figure img00020001

ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle
A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène
en C1-4, dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement
substitué par un groupe alkyle en C 1-6;
C représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou
cycloalkyle;
D représente un groupe CO, S02, NH-CO ou CH2CO;
Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2CH2 dans
lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;
R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe aikyle, hydroxy ou alcoxy, ou s'ils sont
fixés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1,
R2 et R3 avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés
peuvent former un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes,
dans lequel 1, 2 ou 3 de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou
d'azote:
R4 représente un groupe alkylsulfonamido, alkylamido ou imidazo; et
Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel
les substituants éventuels sont les groupes R1, R2 et R3 définis plus
haut.
Convenablement, A représente un groupe (CH2)3.
Convenablement, B représente un groupe CH2CH2.
Convenablement, C représente un groupe CH3.
Convenablement, D représente un groupe CO, S02 ou
NH-CO ou CH2CO.
Convenablement, un ou deux des R1, R2 et R3 représentent un groupe alcoxy, par exemple méthoxy, le ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène.
Des exemples de R4 incluent les groupes 4-méthylsulfonamido, acétamido et 1-imidazo.
Le terme "alkyle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 12, avantageusement 1 à 6 atomes de carbone et comprendra ces groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes, comme des groupes alcoxy ou arylalkyle.
Le terme "alcényle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes alkylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 12, avantageusement 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons.
Le terme "aryle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes phényle et naphtyle, de préférence phényle.
Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend, sauf indication contraire, des groupes cycloalkyles en C3-8, de préférence en C3-6.
L'expression "atome d'halogène" utilisée ici comprend les atomes de fluor, de chlore ou de brome.
L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici se rapporte à une quelconque variation par rapport au rythme normal des battements du coeur, incluant, sans limitation, l'arythmie sinusale, le battement cardiaque prématuré, le bloc cardiaque, la fibrillation, le flutter, la tachycardie, la tachycardie paroxystique et les contractions ventriculaires prématurées.
Les composés de formule (I) peuvent possèder des atomes de carbone chiraux et peuvent donc exister sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être séparées les unes des autres ou résolues par des méthodes classiques, ou un quelconque isomère peut être obtenu par des synthèses stéréospécifiques ouasymétriques classiques.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acide formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane-sulfonique, a -céto-glutarique, a - glycérophosphorique et glucose- l-phosphorique. Le sel d'addition est de préférence un chlorhydrate.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés de formule RZ-T, dans laquelle RZ est un groupe alkyle en C1-6, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C5-7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de RZ comprennent des groupes méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, et des groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T est un halogénure comme un chlorure, un bromure et un iodure.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et la présente invention s'étend à ceux-ci.
Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et l'invention englobe ceuxci et en particulier, les solvates acceptables du point de vue pharmaceutique.
Les sels des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles en tant qu'intermédiaires dans la préparation des sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (Il)
Figure img00050001

dans laquelle A, B, C, Z, R1, R2, R3 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III)
Figure img00050002

dans laquelle R5 est R4 tel que défini en relation avec la formule (I) ou un groupe pouvant être converti en R4, à condition que (a) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle D
est un groupe CO, CH2CO ou S02, X représente CO.L1, CH2CO.L1
ou S02.L1, respectivement, dans lesquels Li est un groupe ou
atome mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle D
est un groupe NH-CO, X représente le groupe N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes (i) pour des composés dans lesquels R5 n'est pas R4, conversion de Rs en R4; (ii) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (iii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un
solvate de celui-ci.
Convenablement, lorsque R4 dans le composé requis de formule (I) est un groupe imidazo, R5 est un groupe imidazo.
Convenablement, lorsque R4 dans le composé requis de formule (I) est un groupe alkylsulfonamido ou alkylamido, R5 est un groupe pouvant être converti en R4.
Des groupes convenables pouvant être convertis en groupes alkylsulfonamido ou acylamido sont des groupes amino, de préférence sous une forme protégée, ou des groupes qui peuvent être facilement être convertis en groupes amino sans affecter le restant de la molécule, comme les groupes nitro.
Lorsque R5 est un groupe amino protégé ou un groupe qui peut être facilement converti en groupe amino, un tel groupe est d'abord converti en groupe amino et le groupe amino ainsi formé est entre converti en groupe alkylsulfonamido ou alkylamido requis, commodément par réaction avec un composé de formule (in):
R6-L2 (IV) dans laquelle R6 est un groupe alkyl-(en Ci-6)-SO2- ou alkyl-(en C1-6)
CO- et L2 est un groupe ou atome mobile, comme un atome d'halogène.
Les conditions de réaction utilisées pour faire réagir les composés de formule (II) et soit le composé de formule (III) ou le composé de formule (IV), sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif mis en oeuvre; cependant en général, la réaction est conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable capable de fournir une vitesse de formation commode du produit désiré, comprise en général entre la température ambiante et une température élevée, commodément à la température de reflux du solvant utilisé et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine.
Des groupes protecteurs convenables pour la fonction amino comprennent ceux qui sont utilisés dans la synthèse des peptides, comme des groupes carbamates. La déprotection des groupes amino peut être réalisée suivant l'une quelconque des procédures classiques.
Lorsque R5 est un groupe qui est facilement converti en groupe amino, un tel groupe est converti en un groupe amino par une quelconque méthode appropriée. Ainsi, lorsque R5 est un groupe nitro, le groupe nitro peut être converti en groupe amino par des méthodes de réduction classiques, utilisant par exemple, un sel stanneux comme le chlorure stanneux dans un solvant alcanolique, comme l'éthanol, à une quelconque température convenable capable de fournir une vitesse de formation commode du produit désiré, comprise en général entre la température ambiante et une température élevée, commodément à la température de reflux.
Les composés de formule (II) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple telles que décrites dans EP-0.233.762.
Les composés de formule (III) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple telles que décrites dans Organic Synthesis, Collective Volume I, page 394 et
Organic Synthesis, Collective Volume II, page 47. Les composés de formule (III) dans laquelle X représente un groupe CO.Cl ou S02.Cl et R5 est N02, sont des composés connus, disponibles dans le commerce.
On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, un quelconque groupe réactif dans la molécule de substrat peut être protégé, selon une pratique chimique classique.
Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont utilisés habituellement dans l'art. Les procédures de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont des méthodes classiques appropriées à la molécule à protéger.
Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont des propriétés thérapeutiques utiles.
La présente invention fournit en conséquence un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active.
Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être administré per se ou de préférence, sous forme de composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour celui-ci.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, est normalement administré sous forme de dose unitaire.
Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention. Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/kg/jour, plus généralement de 1 à 30 mg/kg/jour, par exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour.
Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de l'invention.
Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médecine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration.
Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.
Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants.
Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art.
Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium.
Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art.
Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfums classiques.
Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. Il est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule des agents adjuvants comme un anesthésique local, des conservateurs et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.
Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Il est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif.
Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's
Cosmeticology" (Leonard Hill Books).
De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.
Comme cela est de pratique courante, les compositions sont usuellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé pour le traitement médical concerné.
L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" telle qu'elle est utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire.
La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.
Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être pris en des doses telles que décrites plus haut, une à six fois par jour en une quantité comprise dans la gamme de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 mg/kg à 5 mg/kg, de telle sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg, se trouve en général dans la gamme de 0,7 mg à 6300 mg et plus habituellement d'environ 7 à 2100 mg.
Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammiferes non humains.
Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.
Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon.
Descnnti on 1
Dichlorhydrate de 4-amino-N-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4- diméthoxyphényl)- éthyl] -méthylamino]-propyl] -benzamide
Figure img00130001
Un mélange de chlorhydrate de N-(3,4 diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxyphényl )-éthyl]- méthylamino]-propyl]-4-nitro-benzamide (1,12 g, 2,0 mmoles) (décrit dans EP-233.762) et de 2,25 g (10 mmoles) de chlorure stanneux dihydraté dans 15 ml d'éthanol, est chauffé à reflux sous agitation pendant 30 minutes. Le solvant est concentré à siccité et le résidu est repris dans l'eau. Le mélange aqueux est rendu basique avec une solution aqueuse de NaHCO3 et extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. La solution organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide à siccité. La base brute (0,88 g) est reprise dans du méthanol et une solution de HCl anhydre 5,5 N dans de l'éther diéthylique est ajoutée. La partie principale du solvant est éliminée sous pression réduite et de l'éther diéthylique anhydre est ajouté pour faire précipiter le dichlorhydrate désiré (0,89 g, 77%); p.f. = 135-40"C.
RMN de 1H (DMSO-d6) : 6 = 1,82-2,04 (m, 2H, CH2); 2,78 (d, 3H, J = 4,3
Hz, CH3NH); 2,86-2,99 (m, 2H, CH2); 3,04-3,37 (m, 4H, 2 CH2); 3,663,69, 3,72 et 3,75 (4 s, 12H, 4 CH30); 3,78-3,94 (m, 2H, CH2); 6,60-6,93 (m, 8H, Ar); 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar); 10,36 (s, 1H, échange avec
D2O, NH+) ppm.
Descrlption 2
Chlorhydrate de N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4- diméthoxyphényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-N'-(4-nitrophényl)urée
Figure img00140001
Une solution de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N'-[2-(3,4 diméthoxyphényl)-éthyl]-N'-méthyl-1,3-propane diamine (1 g, 2,6 mmoles) et de 0,48 g (3 mmoles) d'isocyanate de 4-nitrobenzène dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre, est agitée à température ambiante pendant 15 heures. Le précipité est filtré et purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, fournissant 0,83 g d'un solide jaune qui est salifié dans du méthanol par addition de HCl 5,5 N anhydre dans de l'éther diéthylique. Le sel brut est trituré dans de l'éther diéthylique pour fournir 0,8 g (55,7 %) d'un solide jaune; p.f. d'environ 115"C.
RMN de 1H (DMSO-d6) : 6 = 1,80-1,98 (m, 2H, CH2); 2,78 (d, 3H, J = 4,5
Hz, CH3NH+); 2,86-3,02 (m, 2H, CH2); 3,08-3,43 (m, 4H, 2 CH2); 3,683,87 (m, 2H, CH2); 3,72, 3,74, 3,77 et 3,79 (4 s, 12H, 4 CH30); 6,72-7,07 (m, 6H, Ar); 7,76 (d, 2H, J = 9,3 Hz, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 9,3 Hz, Ar); 8,48 (s, 1H, échange avec D2O, NH); 10,27 (s large, 1H, échange avec
D2O, NH+) ppm.
Exemple 1
Chlorhydrate de N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-(4-méthylsulfonylamino )benzènesulfonamide
Figure img00150001
Une solution agitée de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N'-[2 (3 ,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N'-méthyl- 1,3-propane diamine (1 g, 2,6 mmoles) et de 0,26 g (2,6 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme, est additionnée goutte-à-goutte de 0,7 g (2,6 mmoles) de chlorure de 4-(méthylsulfonylamino)-benzène sulfonyle et le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit.
Du chlorure de méthylène (50 ml) est ajouté et la phase organique est lavée à trois reprises avec 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Une purification par chromatographie flash sur un gel de silice avec un mélange 80:10:10 d'acétate d'éthyle, de chlorure de méthylène et d'éthanol fournit 0,52 g de produit. Celui-ci est purifié davantage par chromatographie flash sur un gel de silice avec un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol pour fournir 0,43 g (0,6 mmole) de produit. Le produit est ensuite dissous dans 20 ml d'acétonitrile, filtré à travers un filtre millipore, acidifié avec 0,25 ml de HCl 5,5 N anhydre dans de l'éther diéthylique et concentré à siccité sous vide pour fournir 0,43 g (26%) de mousse solide.
RMN de 1H (DMSO-d6): 6 = 1,74 (m, 2H, CH2); 2,74 (s, 3H, NCH3); 2,88 (t, 2H, CH2); 3,17 (m, 7H, SO2 CH3 + CH2 x 2); 3,59-3,74 (m, 14H, OCH3 x 3 + CH2NSO2); 6,63 (d, 1H, Ar); 6,71 (m, 2H, Ar); 6,88 (m, 3H, Ar); 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar); 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar); 10,28 et 10,48 (2 s large, 2H, échange avec D2O, NHSO2 et NH+) ppm.
Exemple 2
Chlorhydrate de N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-(4-méthylSulfonylamino)- benzamide
Figure img00160001
Une solution de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N'-[2-(3,4- diméthoxyphényl )-éthyl]-N'-méthyl- 1,3-propane diamine (0,91 g, 2,3 mmoles) et de 0,27 g (2,7 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chloroforme anhydre, est additionnée goutte-à-goutte dans une suspension agitée et refroidie par de la glace, de 6,31 mg (2,7 mmoles) de chlorure de 4-(méthylsulfonylamino)-benzoyle dans 20 ml de chloroforme anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante, puis lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré
Exemple 3
Dichlorhydrate de N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxy- phényl )-éthyl]-méthylamino]-propyl] -4-( iH-imidazol- i-yl )-benzamide
Figure img00170001
De la N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N'-[2-(3,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-N'-méthyl-1,3-propane diamine (0,98 g, 2,5 mmoles) est traitée avec 0,54 g (2,6 mmoles) de chlorure de 4-(lH-imidazol-1-yl)- benzoyle selon la procédure décrite dans l'exemple 2. On obtient 0,56 g (35,5%) du composé du titre sous forme d'un solide beige, qui est purifié de la façon décrite dans l'exemple 2.
RMN de 1H (DMSO-d6) : 6 = 1,86-2,00 (m, 2H, CH2); 2,78 (d, 3H, J = 3,5
Hz, CH3-NH); 2,92-3,02 (m, 2H, CH2); 3,05-3,50 (m, 4H, 2 CH2); 3,66, 3,68, 3,72 et 3,75 (4 s, 12H, 4 CH30); 3,84-3,99 (m, 2H, CH2); 6,68-7,08 (m, 6H, Ar); 7,56 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar); 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz, Ar); 7,89 (s, 1H, Ar); 8,29 (s, 1H, Ar); 9,73 (s, 1H, Ar); 10,83 (s, 1H, échange avec D2O, NH+) ppm.
Exemple 4
Chlorhydrate de 4-acétylamino-N-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4- diméthoxyphényl)-éthyl] -méthylamino]-propyl] -benzamide
Figure img00170002
Un volume de 110 Al (1,5 mmole) de chlorure d'acétyle est ajouté goutte-à-goutte à une solution glacée agitée de 0,70 g (1,38 mmole) de 4-amino-N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2 -(3 ,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-benzamide (description 1) et de 0,42 ml (3 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant deux heures, puis deux gouttes de chlorure d'acétyle sont encore ajoutées et le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est lavé deux fois à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et de méthanol pour fournir 0,55 g d'un composé qui est repris dans du chlorure de méthylène, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide à siccité. Le résidu est salifié dans du méthanol par addition de HCl 5,5
N anhydre dans de l'éther diéthylique, pour fournir 0,575 g (71%) du composé du titre sous forme d'une mousse. Le point de fusion est voisin de 125"C.
RMN de 1H (DMSO-d6) : = 1,84-2,05 (m, 2H, CH2); 2,00 (s, 3H,
CH3CO); 2,78 (d, 3H, CH3NH); 2,84-2,99 (m, 2H, CH2); 3,04-3,40 (m, 4H, CH2 x 2); 3,65, 3,68, 3,72 et 3,75 (4 s, 12H, 4 CH30); 3,82-3,94 (m, 2H,
CH2); 6,58-6,94 (m, 6H, Ar); 7,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 7,42 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 10,08 (s, 1H, échange avec D2O, NHCO); 10,15 (s, 1H, échange avec D2O, NH+) ppm.
Exemple 5
Chlorhydrate de N-(3 ,4-diméthoxyphényl )-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino] -propyl]-N'- [4-(méthylsulfonylamino)- phényl]-urée
Figure img00180001
(a) De la N-(3,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4diméthoxyphényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-N'-(4-nitrophényl)urée (D2) (0,4 g, 0,7 mmole) est traitée selon la procédure de la description 1 pour fournir 0,27 g (71%) de N-(3,4-diméthoxyphényl)-N [3-[[2-(3 ,4-diméthoxy-phényl)-éthyl]-méthylamino]-propyl]-N'-(4- aminophényl)-urée. Le spectre RMN de 1H étant en accord avec la structure attribuée, ce composé est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(b) Une solution de 0,27 g (0,5 mmole) de l'amine ci-dessus et de 0,08 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène est additionnée d'une solution de 0,08 g de chlorure de méthane sulfonyle dans 2 ml de chlorure de méthylène en une période de 5 minutes sous agitation. L'agitation est poursuivie pendant 4 heures à la température ambiante et le mélange est concentré sous vide. Le produit brut résultant est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide à siccité.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 90:10 de chlorure de méthylène et de méthanol.
Le composé pur est dissous dans un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène et salifié avec un équivalent de HCl 5,5 N anhydre dans de l'éther diéthylique, pour fournir 0,12 g (38%) du composé du titre sous forme d'un solide jaunâtre. Le point de fusion est voisin de 125"C.
RMN de 1H (DMSO-d6): 6 = 1,83-1,98 (m, 2H, CH2); 2,78 (s large, 3H,
CH3-NH+); 2,82-3,03 (s, 3H, CH3SO2 et m, 2H, CH2); 3,05-3,4 (m, 4H, 2
CH2); 3,72-3,79 (4 s, 12H, 4 OCH3 et m, 2H, CH2); 6,70-7,10 (m, 8H, Ar); 7,35-7,40 (d, 2H, Ar); 7,67 (s, 1H, échange avec D2O, NH); 9,44 (s, 1H, échange avec D2O, NH); 10,1 (s large, 1H, échange avec D2O, NH+) ppm.
Exemple 6
Chlorhydrate de N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxy- phényl )-éthyl]-méthylamino]-propyl] -4-(méthylsulfonylamino)- benzène acétamide
Figure img00200001
(a) Du N-(3 ,4-diméthoxyphényl)-N-[3-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)- éthyl]-méthylamino]-propyl]-4-nitrobenzène acétamide (1,1 g, 2 mmoles) est traité selon la procédure de la description 1 pour fournir 0,4 g (38%) de N-(3 ,4-diméthoxyphényl )-N-[3-[[2-(3 ,4-diméthoxyphényl)- éthyl]-méthylamino]-propyl]-4-aminobenzène acétamide.
RMN de 1H (DMSO-d6) : 6 = 1,43-1,75 (m, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, CH3N); 2,30-2,65 (m, 6H, 3 CH2); 3,16 (s, 2H, CH2CON); 3,48-3,83 (m, 14H, 4
CH30 et CH2NCO); 4,88 (s large, 2H, échange avec D2O, NH2); 6,357,02 (m, 10H, Ar) ppm.
(b) Une quantité de 0,4 g du dérivé amino brut ci-dessus est traitée selon la procédure (b) de l'exemple 5 pour fournir 0,18 g (36%) du composé du titre sous forme d'un solide orange. Le point de fusion est voisin de 95"C.
RMN de 1H (DMSO-d6): 6 = 1,70-2,02 (m, 2H, CH2); 2,77 (d, 3H, J = 4,2
Hz, CH3-NH+); 2,82-3,00 (m, 2H, CH2 et s, 3H, CH3SO2); 3,05-3,30 (m, 4H, 2 CH2); 3,36 (s, 2H, CH2CO ); 3,55-3,9 (m, 14 H, 4 CH30 et CH2); 6,63-7,2 (m, 10H, Ar); 9,66 (s, 1H, échange avec D2O, NHSO2); 10,23 (s large, 1H, échange avec D2O, NH+) ppm.
Données pharmaologiques
Méthodologie
Des cobayes (300-350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Des muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée maintenue à 37floC.
La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM) : NaCl 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24;
NaH2PO4 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% CO2.
Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes en platine bipolaires placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).
Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.
Le potentiel membranaire au repos (RMP), l'amplitude du potentiel d'action (APA) et les durées du potentiel d'action sont mesurés à une repolarisation de 30%, 50% et 90% (APD 30, APD 50 et
APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse.

Claims (4)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure img00220001
ou sel de celui-ci, ou solvate de ceux-ci, dans laquelle
A et B représentent chacun indépendamment un groupe n-alkylène
en C1-4, dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement
substitué par un groupe alkyle en C1-6;
C représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou
cycloalkyle;
D représente un groupe CO, SO2, NH-CO ou CH2CO;
Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2CH2 dans
lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;
R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy, ou s'ils sont
fixés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des R1,
R2 et R3 avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés
peuvent former un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes,
dans lequel 1, 2 ou 3 de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou
d'azote:
R4 représente un groupe alkylsulfonamido, alkylamido ou imidazo; et
Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel
les substituants éventuels sont les groupes R1, R2 et R3 définis plus
haut.
2. Procédé pour préparer un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci ou un solvate de ceuxci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (Il)
Figure img00230001
dans laquelle A, B, C, Z, R1, R2, R3 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III)
Figure img00230002
dans laquelle R5 est R4 tel que défini en relation avec la formule (I) ou un groupe pouvant être converti en R4, à condition que (a) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle D
est un groupe CO, CH2CO ou SO2, X représente CO.L1, CH2CO.L1
ou SO2.L1, respectivement, dans lesquels L1 est un groupe ou
atome mobile comme un atome d'halogène; ou (b) pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle D
est un groupe NH-CO, X représente le groupe N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes (i) pour les composés dans lesquels R5 n'est pas R4, conversion de
R5 en R4; (ii) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (iii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un
solvate de celui-ci.
3. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active.
4. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique..
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EP0233762A2 (fr) * 1986-02-15 1987-08-26 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Utilisation de diamines aromatiques pour le traitement de l'angine de poitrine et diamines à cet usage
WO1988002362A1 (fr) * 1986-10-02 1988-04-07 Schering Aktiengesellschaft Aryl-n-aminoalkyl-4-(sulfonamido)benzamides, agents antiarhytmiques et leurs compositions

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